DE2305940A1 - Unterbindung der blutplaettchenaggregation - Google Patents

Description

Die Rlutplättchenaggregation in vivo wird weder durch Heparin- noch durch Cumarindropen beeinflußt, wie sie heute allgemein zui" Jehandlung von thromboeraboli sehen Erkrankungen verwendet werden. Diese Arzneimittel vermögen allenfalls durch ihre Einwirkung auf die Blutkoagulation die Ausdehnung eines Thrombus zu verhindern. Aui; vo raufi/e^anpenen Untersuchungen weiß man jedoch schon" peit geraumer Zeit, daf^J, Gl yceryl guajacol at die durch Adeno sindiphosphfit (i^r'. folgenden kurz ADP) au ogelöste Blutplättchenaggregation in vivo hemmt («J .L. Silvorman und H.A. Wurzel, Am. J. Me d. Sc, ?54, 491-49'), I'l67). Angesichts der wahrscheinlichen Bedeutung der BIu t;il?i fctchenapgre^ation für die /itiologie der thromboemboli sehen hrkrankungen wurden weitere Studien durchgeführt, um die im 1-eben- Ίαη Organismus festzustellenden Auswirkungen von Glycerylguajacolat

auf

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auf die IDP-induzierte Blutplättchenaggregation-zu Taestimmen (J.L. Silverman und H.A. Wurzel, Am. J. Gliii. Path., 51, 35-40, I969).

Bei der 19'69 von Silverman und Wurzel durchgeführten Untersuchung wurde die Behandlung so vorgenommen, daß streckmittelfreie Glycerylguajacolatkapseln sieben Tage, lang viermal täglich in 100-MlIi gramia-Do sie rung in vivo oral eingegeben wurden. Der einen Versuchsperson wurde der gleiche Glycerylguajacolatansatz sieben 'Tage lang viermal täglich in einer Dosierung von 200 mg .oral verabreicht. Bei dieser Untersuchung war zwischen den einzelnen Versuchspersonen in dem durch die Behandlung mit Glycerylguajacolat erreichten Grad der Verringerung der Blutplättchenaggregation kein Unterschied festzustellen. Die Versuchspersonen wurden periodisch untersucht und die Ergebnisse wurden korreliert, um, die Auswirkung des Glycerylguajacolats auf die durch ho.he und niedere ADP-Konzentrationen hervorgerufene maximale Blutplättchenaggregation bei den sieben Versuchspersonen aufzuzeigen, die sieben Tage lang viermal täglich 100 oder 200 mg Glycerylguajacolat einnahmen. Bei einer Versuchsperson, der ein hoher ADP-Anteil~ verabfolgt worden war,' war die maximale Aggre gation stärker als im Kontrollversuch bei einer anderen Versuchsperson, und bei zwei weiteren Versuchspersonen, denen der gleiche hohe ADP-Anteil verabreicht wurde, war die beobachtete Abnahme der maximalen Aggregation nach der Behandlung mit Glycerylguajacolat sehr gering. Bei vier der Versuchspersonen zeigte sich eine signifikante Abnahme in der maximal erzielbaren ADP-induzier te η Blutplättchenaggregation.

£s sind bislang jedoch noch keine GIy ce ryl gua j acolatansätze für die therapeutische Anwendung zur Hemmung der BIutklümpchenbildung zusammengestellt worden. Durch die Erfindung wird ein Verfahren zur Eingabe von Glycerylguajacolat geschaffen, durch das diejenigen Schwierigkeiten ausgeschaltet werden, die nach dem bisherigen Wissensstand in ihrem Wesen nicht erkannt oder nicht gelöst werden konnten* es wird ferner ein Ansatz zur verzögerten Freisetzung geschaffen, der die Eingabe von Glycerylguajacolat nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ermöglicht.

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Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Hemmung der Blutklümpehenbildung bei Säugetieren in vivo, indem zu diesem Zweck dem anfälligen Säugetier eine tägliche Dosis Glycerylguajacolat (3-|_o-I,iethoxyphenoxy]-l,2-propandiol) verabfolgt und eine Höhe der Glycerylguajacolateingabe eingehalten wird, die hinreicht, um den Glycerylguajacolatpegel im Blut bei einem Verhältnis von mindestens 4 mg Glycerylguajacolat je Milliliter Blut des Säugetierindividuums zu halten, Es hat sich gezeigt, daß die BIutklümpchenbildung unterbunden wird, wenn man für die Aufrechterhaltung dieses GIycerylgua-,-jacolat-Blutpegels Sorge trägt.

Ein Glycerylguajacolat-Blutpegel unter 4 mg/ml vermag die BIutplättchenaggregation zwar teilweise zu unterbinden, doch wurde festgestellt, daß die Aufrechterhaltung solcher Blutpegelwerte nicht hinreicht, um die dies begleitende BIu tklümpchenbil dung zu hemmen. Durch Aufrechterhaltung eines GIycerylguajacolat-Blutpesrels von 4 mg/ml i st e s demgegenüber durchaus möglich, sowohl die Blutplättchenaggregation als auch die Klumpchenbildung beim Menschen im wesentlichen zu verhindern.

Es wurde ferner festgestellt, daß Glycerylguajacolat nur unter be stimmten Modalitäten einer verzögerten Freisetzung eingegeben werden darf, wenn die im Rahmen der Erfindung vorgesehenen kritischen Blutpegel eingehalten werden sollen. Überraschenderweise scheidet reines Glycerylguajacolat aus dem Blutkreislauf des Menschen im typischen Fall wieder aus, bevor die inhibierenden Pegelwerte über 4 mg 3-lycerylguajacolat je Milliliter Blut beobachtet werden können. Wenn das aktive Medikament mit den üblichen Bindemitteln zur Herstellung herkömmlicher Dosierungseinheiten vermischt wird, können Blutpegel werte von mindestens 4 mg/ml zudem noch nicht einmal eine Stunde lang aufrechterhalten werden. Ein weiteres Erfindungsmerkmal liegt demgemäß in der Schaffung von GIycerylguajacolatansätzen mit verzögerter Freisetzung, bei denen nach der Eingabe ein 31utpegel von mindestens 4 mg/ml aufrechterhalten bleibt, wie er sich im fiahmen der Erfindung als kritisch erwiesen hat.

Mach dem bisherigen Stand des Wissens war zwar bekannt, daS die Blutplllttchenaggregation bei Säugetieren durch Eingabe von

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Glycerylguajacolat unterbunden werden kann_s doch, wurde nicht erkannt, daß sich eine ausgeprägte und überraschende Inhibitionswirkung erzielen läßt, wenn man eine entsprechende Pegeleinstellung vornimmt und die Form sowie die Modalitäten der Eingabe des Glycerylguajacolats so wählt, wie dies im Rahmen der Erfindung vorgesehen ist. Auch war nach dem Stand des pharmazeutisch-technischen Wissens der kritische Glycerylguajacolat-Blutpegel unbekannt, bei dessen Überschreitung die intravaskulare KLümpehen- und Embolusbildung unterbunden werden kann, wie ebenso auch die Dosi&xungsformen nicht bekannt waren, die zur Aufrechterhaltung dieses kritischen Blutpegels in Anwendung kommen können.

Als Träger für die Eingabe von Glycerylguajacolat nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine zur Verzögerung der Freisetzung geeignete Masse besonders bevorzugt, von der das Glycerylguajacolat nach und nach in den Blutkreislauf von Säugetieren abgegeben wird. Die zur Verzögerung der Freisetzung geeignete Masse ermöglicht eine besonders wirksame Form der Eingabe von Glycerylguajacolat entsprechend, dem durch die Erfindung geschaffenen Verfahren, doch stellt darüber hinaus die zur Verzögerung der Freisetzung geeignete Masse als solche eine wirksame Eingabeform für therapeutische Mittel mit einem Gehalt pharmazeutisch aktiver Bestandteile dar, bei denen es sich nicht um Glycerylguaja'colat zu handeln braucht oder die zusätzlich zu diesem verabreicht werden, um damit in der therapeutischen Anwendung anderen Zwecken als den im Rahmen der Erfindung ver-" folgten zu dienen.

Das zur verzögerten Freisetzung geeignete Mittel kann zur allmählichen Freigabe eines jeden pharmazeutisch aktiven Bestandteils benutzt werden, für den eine Tablette zur oralen Dosierung hergestellt werden kann. Das Mittel zur verzögerten Freisetzung enthält den pharmazeutisch aktiven Bestandteil in einer. Vielzahl ge sonde rter· Partikel, die in einer getrennten porösen Matrix dispergiert sind. Die in der Matrix dispergieren gesonderten Partikel sind jeweils einzeln mit einem filmbildenden, harzartigen, lösungsbeständigen Arzneimittel träger beschichtet, der die Freisetzung des in dem Einzelteilchen enthaltenen aktiven Bestandteils entsprechend hinaus -

zögert

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zögert.

Weitere Erfindungsziele und die Vorteile des beschriebenen erfindungs gemäße η Verfahrens zur Unterbindung der Bildung von Blutklümpchen und der für die Durchführung dieses Verfahrens ohne toxische Bebemrirkungen auch bei hoher Dosierung geeigneten Mittel zur verzögerten Freisetzung ergeben sich aus dem Zusammenhang der nachfolgenden Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen der Erfindung.

Zur Aufrechterhaltung· eines Glycerylguajaeolat-Blutpegels, der oberhalb des kritischen Werts von 4 mg/ml liegt, der erfindungsgemäß zur Unterbindung der BIutplättchenaggregation nötig ist, wird die aktive Verbindung im typischen Fall eines Menschen mit einem Körpergewicht von 68 kg in liengenanteilen von mindestens l600 mg und vorzugsweise von l600 bis 2400 mg täglich eingegeben. Diese tägliche Gesamtdosis wird vorzugsweise in vier bis sechs Einzalgaben verabreicht, beispielsweise zu je 400 mg mit einem Mittel zur verzögerten Freisetzung.

Das Mittel, in dem das Glycerylguajacolat enthalten ist, kann entweder in flüssiger oder in fester Form vorliegen, beispielsweise also in Form trookengefüllter Kapseln, in Form von Dragles, Pillen, Suppositorien, Suspensionen, Pulvern u.dgl. Diese Mittel können in bekannter Weise oral verabfolgt werden, durch Injektion oder durch örtliche Aufbringung auf die Schleimhäute. Das Glycerylguajacolat kann beispielsweise mit gutem Erfolg oral eingegeben werden, nachdem es mit einem pharmazeutisch verträglichen Arzneimittel träge r-Bindemittel beschichtet und in einer Matrix abgebunden worden ist. Als Beispiele von Arzneimittel träge r-Bindemitteln, die zur Erzeugung eines für die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren vorgenommene Eingabe geeigneten Produkts verwendet werden können, seien genannt» Äthylcellulose , Methyl eel IuI ο se , Celluloseacetat-phthalat, Schellack, Hydroxyäthylcellulose und eine wässerige Lösung eines Carboxyvinylpolymeren.

Wenngleich das Glycerylguajacolat beliebig in einer zur verzögerten Freisetzung geeigneten Form eingegeben werden kann, so wird die zur Verzögerung der Freisetzung geeignete Mischung besonders bevorzugter Weise jedoch so angesetzt, daß man eine Vielzahl ge son-

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derter Glycerylguajacolatteilchen in einer getrennten, porösen Matrix dispergiert, bestehend aus einem. Gemisch eines pharmazeutisch verträglichen, praktisch indifferenten Bindemittels und &ines gleichfalls pharmazeutisch verträglichen, praktisch indifferenten Gleitmittels mit einem chemisch empfindlichen De sintegrans»

Die relative Ungiftigkeit des GIy ce ry 1 guajacol at s in Dosierungen, wie sie für die Eingabe nach dein erfindungsgemäßen Verfahren in Betracht kommen, stellt ein hervorstechendes Merkmal - dar. Unbeschadet der im Rahmen der Erfindung vorgesehenen verhältnismäßig hohen Dosierungswerte des Glyeerylguajacolats treten hierbei keine Toxizitätsprobleme auf» Bei der Anwendung der erfindungsgemäßen therapeutischen Methode braucht man demgemäß keine unerwünschten Nebenwirkungen, zu befürchten, wie dies sonst häufig bei unbeabsichtigter Übe rdo sie rung von Substanzen mit hoher Wirksamkeit der Fall ist, beispielsweise beim Adenosin, '

Die zur verzögerten Freisetzung geeignete Mischung kann. angesetzt werden, indem man einleitend zunächst den pharmazeutisch aktiven Bestandteil, beispielsweise als das Glycerylguajacolat, in einer üblichen Zerkleinerungsvorriehtung vermählet, worauf das feinzerteilte Material in üblicher Weise tablettiert wird.» Die Tabletten können zerdrückt oder in sonstiger Weise zerkleinert werden, um Teilchen oder Körnchen zu erzeugen, die ausgesiebt werden, um anschließend die Siebfraktion mit einer Teilchengröße entsprechend dem Bereich zwischen den U S- Standard si eben mit 8 und mit 30 Maschen je Zoll (ca. 2,4 bis 0,6 mm) zu beschichten. Das Material, das auf einem ÜS-Standardsieb mit 8 Maschen je Zoll zurückbleibt, kann erneut zerkleinert und durch den Siebsatz gegeben werden. Die nach dem voraufgehenden Zerkleinern und Aussieben beispielsweise auf einem Sieb mit 30 Maschen je Zoll zurückbleibende Teilchen-ο der Körnchenmasse wird daher feste Teilchen mit unterschiedlichem Verfestigungsgrad oder mit unterschiedlicher Durchlässigkeit für die Verdauungsflüssigkeiten des menschlichen Körpers enthalten.

Bestimmte wasserlösliche oder in Lösemitteln lösliche Harze oder sonstige Modifikationsmittel können dem gepulverten, pharmazeutisch wirksamen Mittel während des Granulierungsvorgangs

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zugesetzt werden, um eine geeignete Teilchenbildung zu erleichtern. In Lösemitteln lösliche Harze, die dazu dienen können, die Teilchen-Mldung beim Granulierungsvorgang zu erleichtern, sind u.a. Schellack, Äthyl cellulose , Hy droxyäthyl cellulose und Me thy Ice I IuI öse . Diese Harzmaterialien können in nichtwässerigen Lösungsmitteln wie beispielsweise Äthanol solubilisiert werden. Verwendbar sind auch verschiedene wasserlösliche Harze, so u.a. Acacin, Tragantgummi, Methyl cellulose und modifizierte Stärke. Die zur Erleichterung der Teilchenbildung benutzten Harze können auch Modifikationsmittel enthalten, die vielleicht die chemischen und physikalischen Eigenschaften ändern und eine noch bessere Eignung der Harze für den CJranulierungsvorgang bewirken. Als Modifikationsmittel, die den verschiedenen geeigneten Harzen zugesetzt werden können, seien genannt j Natriumläurylsulfat, BLbutylphthalat, Glycerin oder Polysorbat 80 (USAN), das letztere bestehend aus ungefähr 97 Prozent eines Gemisches von Estern der Ölsäure mit Sorbit und deren Mono- und Dianhydriden, das eine Säure zahl unter 7>5 und einen Wassergehalt unter 0,2 Prozent hat und das mit etwa 20 Mol Äthylenoxid pro Mol Sorbit kondensiert ist.

Die bei dem Granuli erungsvor gang gebildeten Körnchen oder Teilchen können hierauf beschichtet werden. Vorzugsweise wird jedes gesonderte Teilchen oder Körnchen einzeln mit einer filmbildenden, harzartigen, lösungsbeständigen Bindemittelschicht für den Arzneimittelträger überzogen. Zur Beschichtung der Teilchen kann man sich unterschiedlicher Verfahrensweisen bedienen. So können die Teilchen beispielsweise in einem Pilzmischer umgewälzt werden und während des ümwälzvorgangs kann man die Teilchen mit einer dünnen, zusammenhängenden Schicht von Äthyl cellulose , Schellack, Hydroxyäthylcellulose oder mit einer wässerigen Carboxyvinylpolymerlösung beschichten. Die harzartige Schicht kann wasserhaltig oder wasserfrei und wasserunlöslich oder wasserlöslich sein. Ein geeignetes harzartiges Beschichtungsmaterial wie beispielsweise Celluloseacetatphthalat kann in Aceton, einem nichtwässerigen Lösungsmittel, solubilisiert werden, und die Lösung kann beispielsweise durch Aufsprühen über die Teilchen oder Körnchen verteilt werden, die in dem Pilzmischer umgewälzt werden.

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Di© Harae für die Beschichtung der Teilchen oder Körnchen können xieiuhgsstellt oder in sonstiger Weise modifiziert werden, bevor man sie aufsprüht oder auf eine andere Art und Weise als Be= . sch! eh tungstate-rial "auf die" (Bsliehen oder Körnchen aufbringt. Als geeignete Modifikationsmittal, die dsn harzartigen Materialien zugesetzt werden könne η _t kommen u._ea«' in Betrachts oberflächenaktive Mittel wie etwa Iatriumlauryl sulfat, Dioctylsulfonatriumsuccinat, Polysorbat 80 und Propylenosid-Propylenglyeol-Eondensate § Weichmacher wie etwa Dibutylphthalat, Diäthylphthalatglycerin, Propylenglycol, Sorbit und Mannit^ und hydrophobe Mittel wie etwa Fettsäuren, Alkohole und Uster. Auch andere bekannte und übliche Mittel, die das Be Schichtungsmaterial solubilisieren oder ihm in sonstiger ₍ Y/eise erwünschte !Freisetzungseigenschaften verleihen, können zu dem harzartigen Material hinzugegeben werden. -

Nachdem die anfänglich aufgebrachte Schicht gründlich getrocknet ist, können die Teilchen mit einer zweiten", zusätzlichen Schicht des gleichen harzartigen Materials oder einer modifizierten Form dieses harzartigen Materials überzogen werden. Fach dem Trocknen der zweiten Schicht kann ein Anteil der mehrfach beschichteten Teilchen sogar nooh ein drittes Mal beschichtet werden» Die Mehrfachbe Schichtungen zögern die Freisetzung des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils hinaus und verlängern die Zeitdauer der Wirksamkeit des Arzneimittels im Hrto Die Mehrfach schichte η können selektiv in eine Wechselwirkung mit Enzymen oder mit der shemischen Umgebung treten, wie sie bestimmten Teilen des Säugetierorganismus zueigen ist. So kann es sich beispielsweise bei der einen der Mehrfach schichten um eine Schicht handeln, die dem Zerfall im gastrischen System widersteht, wie etwa Celluloseacetatphthalat, um. dann jedoch eine Wechselwirkung mit den verschiedenen Agenzien in dem alkalischen Inte stinal system einzugehen, so daß nun das Arzneimittel, herausgelöst werden kann.

Die beschichteten Teilchen oder Körnchen können eine Teilchengröße entsprechend etwa dem Bereich zwischen den US-Standardsieben mit 8 und mit 30 Maschen je Zoll haben (ca.2₉4 bis O₅6 mm), wobei eine [teilchengröße entsprechend etwa dem Bereicn zwisehen den

- ■ Standardsieben

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Standard si eben mit 8 und mit ΙΘ Maschen je Zoll (oa. 2,4 bis 1,0 mm) bevorzugt wird, da größere Körnchen den aktiven Bestandteil unter Umständen nicht innerhalb der vorgesehenen Zeitspanne in einer geeigneten Weise freigeben und da kleinere Körnchen äußerst schwer zu beschichten eind.

Gemische von einfach und mehrfach beschichteten pharmazeutisch wirksamen Teilchen können je nach dem Situs und der gewünschten Schnelligkeit der Freisetzung in bestimmten Anteilen zusammengestellt werden. Die einfach und mehrfach beschichteten !Beilchen werden in den gewählten Anteilen in einer gesonderten porösen Liatrix dispergiert. Die Teilchen können in der Gesamtheit der Matrix beliebig nach einer üblichen Verfahrensweise dispergi.ert werden, die die Gewähr bietet, daß die Kontinuität oder Integrität des die Körnchen des pharmazeutisch wirksamen Mittels umhüllenden Earzfllms odey der Harzfilme nicht gesprengt wird*

Die gesonderte poröse Matrix besteht vorsr:gtwsise «ν π si« ner Kambination oder einem Gemisch eines Bindemittels und eirifoE Gleitmittels mit einem chemisch empfindlichen Desintegrans. 3ei des Bindemittel- und dem Gleitmittelbestandteil kann es sich jeweils um bekannte Mittel unterschiedlicher Art handeln, die pharmazeutisch verträglich und praktisch indifferent sind. In bestimmten Fällen kann die Matrix einen kleinen, aber wirksamen Ilengenanteil des pharmazeutisch aktiven Ingredienzes enthalten, das gekörnt und in der Matrix dispergiert wurde. Zumindest in einigen Fällen kann die Matrix sogar vorwiegend aus dem gleichen pharmazeutisch aktiven Mittel bestehen, das in Teilchenform gebracht und anschließend mit einem geeigneten Harzmaterial beschichtet wurde.

Die jeweilige Kombination der die Matrix bildenden Hilfsstoffe stellt ein Zwischengemisch dar, das an den Grenzflächen der beschichteten, pharmazeutisch wirksamen Teilchen mit dem Matrixmaterial eine hinreichende Gleitfähigkeit des Teilchengefüges vermittelt, um weitestgehend die Möglichkeit auszuschalten, daß die Kontinuität der jedes einzelne Teilchen umhüllenden Beschichtungsaeterialien durchbrochen werden könnte. Diese jeweilige Kombination von Eilfsstoffen verleiht der fertigen DosierungsfoiE auch hinreichende Halt-

barb.⁵1" f- ^önsüüafj^n

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barkeitseigenschaftens, während gleichzeitig die Dosierungsform in siner vorbestimmten lSfeise selektiv zum Zerfall gebracht oder zersstzt werden kann. > . ■

Die Matrix kann verschiedene Produkte enthalten, die pharmazeutisch verträglich sowie praktisch indifferent sind und die entsprechende Bindeeigenschäften besitzen. Produkte dieser Art sind u.a_o modifizierte Hydratstärke, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Acacin, Methylcellulo se ,-Schellack, Celluloseacetatphthalat und JLthy 1 cellulose. Einige dieser Produkte können eine Doppelfunktion haben und können als Beschichtungsmittel oder Bindemittel für den Arzneimittelträgsr und als Matrixbindemittel für die Granulierung dienen,, Zu dieser Gruppe von Produkten gehören Schellack, Xthyl cellulose und Celluloseacetatphthalat.

JH s tgrpische, pharmazeutisch verträgliche, praktisch indifferente Gleitmittel, die mit dem Bindemittel und mit dem chemisch ,empfindlichsn lesintegrans zu einem Zwischengemisch verarbeitet werden, können, seien genanntg Rindertalg, Magne siumstearat, Stearylalkoholp Getylalkohol und Mineralöl.

Als allgemeine Desintegransverbindungen, die in das Matrix-Zwi sehenge mi sch eingebracht werden können und die für eine' bestimmte chemische Umgebung empfindlich sind und in dieser zerfallen _r so daß der in der Matrix sowie in der Arzneimittel träge r-Bindemittel schicht gebundene, pharmazeutisch aktive Bestandteil periodisch freigegeben wird, sind u.a. wasserfreie Stärke, mikrokristalline Cellulose und feinstzerkleinerte Süicamassen zu nennen. Weitere zusätzliche Verbindungen können dem Matrix-Zwischengemisch zugesetzt werden, um die Dosierungsform schmackhafter, äußerlich ansprechender oder gleitfähiger zu machen. Bekannte, pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe , die diesen Zwecken dienen, kann man dem Produkt beliebig beigeben, ohne seine therapeutischen Eigenschaften in irgendeiner Weise zu beeinträchtigen.

Die Blutplättchenaggregation und die Blutgerinnselbildung können durch periodische Eingabe eines solchen Stoff gemisches mit verzögerter Freisetzung verhindert vjerden, das nur 50 Gewichtsprozent ßlycerylguajaeolat enthält. Allgemein können solche Massen mit

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verzögerter Freisetzung etwa 50 bis etwa 96 Gewichtsprozent des therapeutisch wirksamen Glycerylguajacolats und etwa 4 .bis 50 Gewichtsp ro ze nt the rapeu ti sch i nak ti ve, die Fre i se t zung be wirke nde Ye rbi ndungen enthalten. Vorzugsweise enthalten die zur verzögerten Freisetzung geeigneten Produkte etwa 55 "bis 36 Gewichtsprozent Glycerylguajacolat und etwa 4 bis 45 Gewichtsprozent inaktive, die Freisetzung bewirkende Ye rbi ndungen.

Ein mit typischer Wirksamkeit zur verEögerten Freisetzung geeigneter Ansatz kann beispielsweise die folgende gewichtsmäßige Zusammensetzung haben:

Bestandteile Gewichtsteile

Gl yceryl guajacol at 50,0 - 96 »0

Schellack (Keinheitsgrad für Arzneien 2,6 - 11,7

und liahrung smi t te 1)

Sorbitanmonolaurat 0,16- 0,71

IthyleelIuIοse 2,0 - 9»0

Celluloseacetatphthalat, USP 0,6 - 2,7

Diäthylphthalat 0,06- 0,27

Magnesium s te ar at, USP 0,8 - 3 »6

Rindertalg 1,2 - 5,25

feinstzerkleinerte Silicamasse 0,2 - 0,9

Talkum, USP 0,4 - 1,8

Die bei einigen Bestandteilen erscheinende Abkürzung USP weist darauf hin, daß diese den Eichtlinien des amerikanischen Arzneibuches United States Pharmacopoeia entsprechen sollen. Den Ingredienzien können zur Färbung Spurenmengen eines handelsüblichen Farbstoffes beigemengt werden, wie man ihn für Hahrungs- und Arzneimittel sowie für kosmetische Zwecke benutzt.

Die folgenden Ausführungsbeispiele, in denen als "Teile" stets Gewichtsteile zu verstehen sind, sofern nicht fallweise anderweitige Feststellungen getroffen werden, dienen dem Verständnis des Lrfinour.gsaspekts der Anwendung bestimmter, zur verzögerten Freisetzung geeigneter Produkte zur Unterbindung der Blutgerinnselbildung. Diese Ausführungsbeispiele sollen lediglich der Veranschaulichung der Erfindung dienen und sind nicht in einem diese einschränkenden Sinn

„ aufzufassen

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aufzufassen.

Au sführungsbei spiel 1 ■

Zur Erzeugung eines Glycerylguajacolatgranulats wurden 3,75 Gramm eines handelsüblichen Teilesters einer langkettigen Fettsäure mit einem Hexitanhydrid, der als Hauptbestandteil Sorbitanmonolaurat enthält, und 75 ml Schellack in 225 ml Äthanol gelöst. In die Lösung wurden 750 Gramm Glycerylguajacolat eingebracht. Die feuchte Masse wurde durch ein US-SJandardsieb mit 10 Masehen je Zoll ■ (entsprechend einer Teilchengröße von etwa 2,0 mm) gegeben und an der Luft getrocknet. Die getrockneten Körnchen wurden abermals durch das gleiche Standardsieb gegeben.

Die getrockneten, au sge sieb ten. Körnchen wurden in einen Pilzmischer gegeben und mit einer Be schichtungslösung von 50 -Gramm Äthyl eel IuI ο se und 250 ml Schellack in 350 ml Alkohol besprüht, während das Körnchenmaterial durch die Drehbewegung des Pilzmischers umgewälzt wurde. ' , '

Nach dem Be schichten und Trocknen der'Körnchen wurden 50 Gewichtsprozent des beschichteten Körnchenmaterials aus dem Mischer entnommen und das übrige Material, also der im Mischer verbliebene Anteil von 50 Prozent, wurde zur Erzeugung einer im enteri sehen System zerfallenden Schicht noch mit einer zweiten Be schichtungslösung beschichtet, die 10 Gramm Gellulo seacetatphthalat und 1 Gramm Dibutylphthalat in 150 ml Ace"ton enthielt.

Daneben wurde ein Matrixansatz zusammengestellt, bestehend aus 270 Gramm Glycerylguajacolat, 10 Gramm mikrokristalliner Cellulose,. 50 Gramm Polyäthylenglycol und 10 Gramm Rindertalg. Diese Matrixbestandteile wurden mit 105 ml Wasser versetzt, so daß ein Brei entstand. In den Brei wurden zusätzliche Anteile von Glycerylguajacolat, mikrokristalliner Cellulose und Eindertalg eingebracht. Das Zusatzgemisch wurde zur Erzeugung einer paste gründlich durchgemischt, durch ein US-Standardsieb mit 10. Maschen je Zoll (Teilchengröße 2,0 nun) extrudiert, getrocknet und erneut durch das Standardsieb mit 10 Maschen je Zoll ausgesiebt.

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In dem Bxtrudat wurden die einfach beschichteten Körnchen und die (für den Zerfall im enterischen System) mehrfach beschichteten Körnchen dispergiert. Das Gemisch wurde dann zu Tabletten verpreßt, die jeweils 10 Gewichtsprozent Matrixmaterial, 53 Gewichtsprozent einfach beschichtete Körnchen und 57 Gewichtsprozent mehrfach beschichtete Körnchen enthielten.

Ausführungsbeispiel 2

Es wurde ein Torgranulat von Glycerylguajacolat angesetzt. Zur Herstellung dieses Granulats wurde eine alkoholische Lösung des bereits erwähnten handelsüblichen Teilesters einer langkettigen Fettsäure mit einem Hexitanhydrid und einer Menge von 1,8 kg Schellack (pharmazeutische Glasur, für Nahrungsmittel geeigneter Reinheitsgrad, wachsfrei raffiniert, vakuumgetrocknet und gebleicht) unter Durohmischen zu dem Glycerylguajacolat hinzugegeben. Das Gemisch wurde durch ein US-Standardsieb mit 10 Maschen je Zoll in einen Schwinggranulator gegeben. Die beschichteten Körnchen wurden auf einer Schale ausgebreitet, in einen Trockenschrank gegehsn und ~^r.·--!. Raumtemperatur durch Luftumwälzung getrocknet. Die getrockneten I'fc'rncheri wurden in dem Schwinggranulator mit einem US-Standard sieb mit 12 Maschen je Zoll (entsprechend einer Teilchengröße von etwa 1,7 mm) erneut ausgesiebt.

Aus dem Vorgranulat wurde durch Besprühen mit einer Lösung von Schellack und Äthylcellulo se ein Granulat für die intermediäre Freisetzung erzeugt. Die Körnchen des Yorgranulats wurden in einen Pilzinischer gegeben und durch Aufsprühen einer Lösung beschichtet, die durch Auflösen von Schellack, Äthylcellulose und einem handelsüblichen roten Farbstoff in Alkohol bereitet worden war. Zwischen den einzelnen Sprühvorgängen wurde zum Verdampfen des Lösungsmittels Heißluft eingeblasen und die Körnchen wurden mit Talkum (USp) bestäubt,um ein Zusammenbacken zu verhindern. Die fertigen, teilgetrockneten Körnchen des Granulats für die intermediäre Freisetzung wurden unter Verwendung einea US-Standardsiebes mit 12 laschen je Zoll durch einen Stoke s-Granulator gegeben, bevor die Körnchen vollständig ausgetrocknet wurden. Dann wurden die Körnchen auf Schalen

auegebrej tat

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ausgebreitet und der Trockenvorgang wurde In einem Trockenschrank mit Luftumwälzung bei Baumtemperatur rr¹ "& "."■., .-»-führt.

In einem Gewichtsanteil von vier Fünfteln des für die intermediäre Freisetzung wurden die Körnchen zur Erzeugung einer Schicht für die Freisetzung im enterischen System mit einer Beschichtungslösung besprüht, die Celluloseacetatphthalat und Diallylphthalat enthielt. Das übrige Fünftel des Granulats für die intermediäre Freisetzung wurde zur anschließenden Verwendung zunächst beiseite gestellt. Die Lösung zur Erzeugung der Schicht für die Freisetzung im enterischen System wurde durch Auflösen von Cellulo seace tatphthalat und Dibutylphthalat in Aceton bereitet. Das Aufsprühen dieser Lösung auf die Körnchen des Granulats für die intermediäre Freisetzung wurde im Umwälzen des Materials in einem Schwinggranula tor vorgenommen. .Nach dem Beschichten der Körnchen wurde das Granulat zum Verdampfen des Acetons bei 38 C getrocknet, worauf die Körnchen durch ein FS-Standardsieb mit 10 Maschen je Zoll in einen Schwinggranula tor gegeben wurden. Die mit den Schichten zur intermediären Freisetzung und zur Freisetzung im enterischen System überzogenen Körnchen, denen zusätzlich noch GIy ceryl gua ja co lat beigemengt war, wurden zu Tabletten verpreßt. .Die gepreßten Tabletten hatten jeweils ein Gewicht von 500 mg und die.folgenue gewichtsmäßige Zusammensetzung;

Bestandteile - Prozent

Granulat zur intermediären Freisetzung 20,0

Granulat zur Freisetzung im enterischen System 74>00

Glycerylguajacolatpulver ' 0,5

Magne siumstearat 2,0

Eindertalg 3₅OO

feinstzerkleinerte Sllicamasse 0,5

Die Zusammensetzung des Granulats zur intermediären Freisetzung, ausgedrückten Gewichtsprozentanteilen, bezogen auf den Gesamtansatz, war die folgende:

GIy ceryl gua j aco lat

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Glycerylguajacolat 17,2

Schellack (pharmazeutische Glasur, für Nahrungs- 1,42

mittel geeigneter Reinheitsgrad, Vachsfrei raffiniert, vakuumgetrocknet und gebleicht)

Sorbitanmonolaurat 0,086

Ithylcellulo se 1,08

handelsüblicher roter Farbstoff 0,0004

Talk 0,215

Die Zusammensetzung des Granulats für die Freisetzung im enterischen System, ausgedrückt in Gewichtsprozentanteilen, bezogen auf
den Gesamtansatz, war wie folgt:

Glycerylguajacolat 62,234

Schellack (Qualität wie oben) 5,1

Sorbitanmonolaurat 0,31

Äthylcellulose . 3,90

handelsüblicher roter Farbstoff 0,0014

Talk 0,78

Cellulo seace tatphthalat 1,49

Dibutylphthalat 0,148

Ausführungsbeispiel 3

Zur Herstellung von Tabletten mit verzögerter Freisetzung wurden die beiden folgenden Granulate verpreßt, deren Zusammensetzung in Gewicht steilen angegeben ist, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung der Tabletten gleich 100 Gewichtsteile:

Granulat 1, Bestandteile:

Glycerylguajacolat 22,36

Karnaub awach s 11,18

..lagne siumstearat 0,34

Utearylalkohol 11,18

Granulat 2, Bestandteile.

Glycerylguajacolat 22,36

Eindertalg 5,59

Haisstärke 6,72

Cellulo seace tatphthalat, USP 0,45

309833/1147 (Fortsetzung

(Fortsetzung : Granulat 2, Bestandteile)

Schellack (pharmazeutische Glasur, für liahrungs- 0,072

mittel geeigne ter Reinhei t sgrad, raffiniert, wachsfrei, vakuumgetrocknet und gebleicht)

Hagnesiumstearat , 1,118

Der durch gemeinsames Verpressender "beiden Granulate gebildete Tablettenkern wurde mit einer Masse der folgenden gewiohtsmäßigen Zusammensetzung, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung der Tabletten gleich 10Ü Ge wicht steile , beschichtet:

Glycerylguajacolat ' 11,18

Calciumcarbonat 6,ö6

■ Talkum, πSP - . .1,21

gepulvertes Acacin 0,18

Die fertige Tablettensubstanz enthielt anteilsmäßig IQ Gewichtsprozent Be Schichtungsmasse ,. 45 Gewichtsprozent Granulat 1 und 36 Gewichtsprozent Granulat 2. Bei dem Granulat 1 handelt es sich um ein zur intermediären Freisetzung geeignetes Produkt und. bei dem Granulat 2 um ein solches zur Freisetzung im enteri sehen Eftrstem.

Ausführungsbeispiel 4

Zur Herstellung von Tabletten mit verzögerter Freisetzung wurden die drei folgenden Granulate verpreßt, deren Zusammensetzung in Gewichtsteilen angegeben ist, bezogen auf die Ge samtzusammense tzung der Tabletten gleich 100 Ge wicht steile:

Granulat zur unverzüglichen Freisetzung:

Glycerylguajacolat 20,69

vo rge la tinier te Maisstärke ' 1,38

mikrokristalline Cellulose 6,90

Eindertalg " . 1,10

Granulat zur intermediären Freisetzung:

Glyeerylguajacolat . 28 , 34

Schellack (pharmazeutische Glasur, für liahrungs- " 3,88

mittel geeigneter Reinheitsgrad, raffiniert, wachsfrei, vakuumgetrocknet und gebleicht)

- (Fortsetzung'

309833/ 1U7

(Fortsetzung: Granulat zur intermediären Freisetzung)

SorMtanmonolaurat 0,14

Äthyl eel IuI ο se - 0,14

handelsüblicher roter Farbstoff 0,0019

Granulat zur Freisetzung im enterischen System:

Glycerylguajacolat 28,33

Schellack (Qualität wie oben) _ 3,88

Cellulo seace tatphthalat, TJSP 3 »40

Sorbitanmonolaurat 0,14

Äthylcellulose 0,91

handelsüblicher roter Farbstoff 0,0019

Die fertige Tablette η sub stanz enthielt anteilsmäßig 30
Gewichtsprozent Granulat zur unverzüglichen Freisetzung, 33 Gewichtsprozent Granulat zur intermediären Freisetzung und 37 Gewichtsprozent Granulat zur Freisetzung im enterischen System.

Ausführungsbeispiel 5

Zur Herstellung einer weiteren Tablette mit verzögerter
Freisetzung wurden die drei folgenden Granulate verpreßt, deren
Zusammensetzung in Gewicht steile η angegeben ist, bezogen auf das
Ganze der Tablette gleich 100 Gewichtsteile j

Granulat zur unverzüglichen Freisetzung:

Glycerylguajacolat 4>09

Polyäthylenglycol (Molekulargewicht 6000) 4,09

mikrokristalline Cellulose 0,81

Rindertalg 0,81

Granulat zur intermediären Freisetzung:

Glycerylguajacolat 20,63

Schellack (pharmazeutische Glasur, für Nahrungs- 9,9&

mittel geeigneter Reinheitsgrad, raffiniert,
wachsfrei, vakuumgetrocknet und gebleicht)

Sorbitanmonolaurat 0,10

Äthyl cellulo se 2,06

Granulat

309833/ 1 U7

Granulat zur Freisetzung im enterisehen System: . '

Celluloseacetatphthalat, USP ' 4>45

Bibutylphthalat 0,44

Glycerylguajacolat 31|87 ·

Schellack (Qualität wie oben) 15»39

• Sorbitanmonolaurät 0,15

Ithyl cellulo se 3,19

Mineralöl 1»96

Die fertige Tablettensubstanz enthielt anteilsmäßig 10 Gewichtsprozent Granulat zur unverzüglichen Freisetzung, 33 Gewichtsprozent Granulat zur intermediären Freisetzung und 57 Gewichtsprozent Granulat zur Freisetzung im enteri sehen System.

Ausführungsbeispiel β

Zur Herstellung noch einer weiteren Tablette mit verzögerter Freisetzung wurden die drei folgenden Granulate verpreßt, deren Zusammensetzung in Gewichtsteilen angegeben ist, bezogen auf das Ganze der Tablette gleich 100 Gewiohtsteile s

Granulat zur unverzüglichen Freisetzung}

Glycerylguajacolat 27,25

vo_rgela'tinierte Maisstärke - 1,81

mikrokristalline Cellulose 9,08

Bindertalg * 1,45

Granulat zur intermediären Freisetzung:

Äthylcellulose ' 3»50

- Schellack (pharmazeutische Glasur, für Nahrungs- · 7,32

mittel geeigneter Reinheitsgrad, raffiniert, wachsfrei,· vakuum ge trocknet und gebleicht)

handelsüblicher roter Farbstoff 0,0035

Glycerylguajacolat ~ _v 25,39

Sorbitanmonolaurät 0,13

Granulat

309833/1147

Granulat zur Freisetzung im enterisehen System;

Celluloseacetatphthalat 1»52

Dibutylphthalat 0,152

Äthyl cellulose " 2,154

Schellack (Qualität wie oben) 4»5l

handelsüblicher roter Farbstoff 0,0022

Glyeerylguajacolat . 0,0?8

Die fertige Tablettensubstanz enthielt anteilsmäßig 38 Gewichtsprozent Granulat zur unverzüglichen Freisetzung, 36 Gewichtsprozent Granulat zur intermediären Freisetzung und 26 Gewichtsprozent Granulat zur Freisetzung im enteri sehen System.

Die folgende Tabelle dient dem Verständnis des Verfahrensaspekts der Erfindung, also der Methode der Unterbindung der Blutplättehenaggregation und der damit verbundenen Blutklümpeheribildung für die Zeitdauer von mindestens vier Stunden durch Aufrechterhaltung entsprechender Glycerylguajacolat-Blutpegelwerte, wie sie in vivo durch die Eingabe bestimmter glyce ryl guaj acolathal tiger Substanzen in Dosierungsformen, die zur verzögerten Freisetzung geeignet sind, eingestellt werden können.

Blutpegelwerte

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Blutpegaluerte des Glycerylguajacolats nach der Ingestion von einfachen !Tabletten und von Tabletten zur verzögerten Freisetzung

i» tot«

A	800	mg	(3)	E(2)	60	120	240	360	450	0	0	0	0	0 0
B	800	mg	(4)	It	LPl	15	30	60	120	0	2	'8	•4	7 1
C	800-	mg	(3)	It	60	120	240	360	450	0	•0	0	0	0 0
B	400	mg	(5)	Il	120	240	360	480		0,	6	4	1	1
E	Il	19	η	It	ti	ti	It	It		- 0	17	9	5	5'
IP -	It	Il	It	It	st	It	ti	Il		0	7	LPl	LP1	3'
a	It	Il	It	It	It	It	tt	ti		0	9	3	4	0
Ξ	H	Il	tt	it	ti	H	It	.»		0	.4	4	4	0
I	Il	ti	Il	IS	It	It	I!	Il		0	2	■ 4	6	8
J	I!	Il	H	Il	Il	ti	It	It		0	13	4	. 6	3
IC	It	Ii	Il	ti	ti	It	Il	It		0	16		3	5

1) Glycerylguajacolat

2) Zeitpunkt der Dosiseinnahme

3) reines Pulver · '

4) einfache Tablette

5) Tablette mit verzögerter Freisetzung

Als Versuchspersonen xrarden elf Erwachsene ausgewählt, •denen die glycerylguajacolathaltigen Mittel verabreicht wurden. Vor der Einnahme wurden alle Versuchspersonen auf einen etwaigen Glycerylguajacolat-Blutpegel untersucht. Jeder der Versuchspersonen wirde nur eine Dosis Glycerylgaajacol'at oral eingegeben.

Den drei Versuchspersonen A, B und C wurde eine 800-mg-Dosis reine s JJIycerylguajacolat oral eingegeben,, Bei'den beiden Versuchspersonen A und C handelte es sich bei der-einmalig oral eingegebenen Dosis um reines Glycerylguajacolatpulver. A und C wurden danach stündlich auf den. Glyeerylguajacolatgehalt des Blutkreislaufs untersucht, doch ergaben die fünf Tests, die mit diesen beiden Versuchspersonen nach der Einnahme durchgeführt wurden, einen negativen Befund* .

Der Versuchsperson B wurde einmalig eine Dosis von 800 mg reinem Glycerylguajacolat in Tablettenform oral' verabreicht. Bei dieser Versuchsperson wurden in Intervallen von 5, 15, 30, 60 und

309833/1147 —

120 Minuten periodische !Pests vorgenommen. Die in dem Intervallbereich zwischen 15 Minuten und 60 Minuten durchgeführten Tests ergaben ein hinlängliches Glyeerylguajacolat -Blutpe ge !verhältnis von mehr als 4 mg Glycerylguajacolat pro Milliliter Blut. Der nach dem zweiten stündlichen Intervall (120 Minuten nach der Einnahme) durchgeführte Test ließ eine auffällige Abnahme im Blutpe gel verhältnis bis auf 1 mg/ml erkennen, also eine Verringerung auf einen Wert, der weit unter dem zur Unterbindung der BIutplättehenaggregation und der damit verbundenen Blutgerinnselbildung erforderlichen pegelwert liegt.

Acht gesunden Erwachsenen wurde einmalig eine Dosis von 400 Milligramm GIy ceryl guajacol at in einer zur Verzögerung der Freisetzung geeigneten Tablettenform oral eingegeben. Der Versuchsperson F wurde eine 400-Milligramm-Tablette zur oralen Einnahme in der Zusammensetzung des im Ausführungebeispiel 5 beschriebenen Ansatzes zur verzögerten Freisetzung verabreicht,

Bei der Versuchsperson D hatte die 4OO-Milligramm-Tal5lette zur oralen Einnahme die Zusammensetzung des im Ausführungsbeispiel J beschriebenen Ansatzes zur verzögerten Freisetzung, bei den Versuchspersonen S, J und K die Zusammensetzung des im Ausführungsbeispiel 2 beschriebenen Ansatzes und bei der Versuchsperson G die des im Ausführungsbeispiel 6 beschriebenen. Tabletten mit der Zusammensetzung des im Ausführungsbeispiel 4 be schriebenen Ansätze s zur verzögerten Freisetzung wurden den Versuchspersonen H und I eingegeben.

Nach der oralen Hingabe der therapeutisch wirksamen Tablette wurden mit jeder der Versuchspersonen D bis K alle zwei Stunden Tests zur Ermittlung des Glycerylguajacolatpegels im Blut, ausgedrückt in Milligramm Glycerylguajacolat pro Milliliter Blut, durchgeführt. Die Untersuchungsbefunde wurden zur übersichtlichen Darstellung der periodischen Schwankungen tabellarisch zusammengefaßt.

Kit Ausnahme des Befundes für die Versuchsperson G ließ die nach dem vierten stündlichen Intervall durchgeführte Untersuchung· bei allen personen der Gruppe D bis K ein hinreichendes

GIy cerylguajacolat-Blutueft-elveri-al tni s

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το η mindestens 4 Milligramm Glyeerylguajaeolat pro Milliliter Blut erkennen. Bei den drei Versuchspersonen. K₉ I und K waren noch acht Stunden nach der Einnahme der Tablette pegelwerte von 4 Milligramm Glycerylguajacolat oder mehr pro Milliliter Blut zu beobachten. Bei der Versuchsperson G stieg der Glycerylguajacolat-Blutpegel nach sechs Stunden wieder auf 4 mg Glycerylguajacolat pro Milliliter Blut»

Die innerhalb der Testperiode bei. den einzelnen Versuchspersonen der Gruppe D bis K zu ve r ze lehnende η UnterseMedlichkeiten in der Beibehaltung der GIy ceryl guajacol a t-Pe ge !werte mögen auf Faktoren wie etwa periodische Sto ff wechsel sch wankungen, das jeweilige Körpergewicht und die individuelle Systemreaktion auf die Freisetzung des Glycerylguajacolats zurückzuführen sein=

Wie aus der obigen Tabelle hervorgeht, läßt sich der therapeutische Fert des Glycerylgua^acolats nur dann über eine hinreichende Zeitspanne zum Tragen bringen;, wenn bestimmte Eingabeformen'und bestimmte Zusammensetzungen gewahrt sind«,

Es sind Abänderungen und Modifikationen des ITerfahrens zur Unterbindung der Blutklümpehenbildung wie ebenso auch in der Form, im lufbau, in der Anordnung und in der Zusammenstellung des zur verzögerten Freisetzung gaeigneten Mittels im allgemeinen sowie in dessen Anwendung auf die Hervorbringung des mit dem Verfahren ' zur Unterbindung der Blutklümpehenbildung angestrebten Eesultats möglich, die in den Rahmen der Erfindung fallen«

vL· tentauspr Liehe

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Claims (11)

β München 2, 7· Mai 1973 KAUFINQERSTRASSE 8 UNSER ZEICHEN: χ 4 IQO- Κ/vM Patentansprüche :

1. Mittel zur Unterbindung der Blutklümpchenbildung bei Säugetiere.i,

gekennzei chnet durch

einen Gehalt von mindestens 400 Milligramm Glycerylguajacolat als aktiven Bestandteil und durch einen Gehalt eines im Verlauf einer Zeitspanne von mindestens vier Stunden zur allmählichen Abgabe des Glycerylguajacolats in den Blutkreislauf des Säugetiers geeigneten, pharmazeutische verträglichen Arzneimittelträger-Bindemittels.

2. Zur verzögerten Freisetzung geeignetes Mittel für die allmähliche Abgabe eines pharmazeutisch wirksamen Bestandteils, gekennzeichnet durch

einen Gehalt einer Vielzahl von gesonderten Teilchen des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils, wobei die gesonderten Teilchen jeweils einzeln mit einer filmbildenden, harzartigen, lösungsbe.^ andigen Arzneimittelträger-Bindemittelschicht beschichtet sind und wobei die beschichteten Teilchen in einer gesonderten, porösen Matrix dispergiert sind.

3. Zur verzögerten Freisetzung geeignetes Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß es sich bei dem pharmazeutisch wirksamen Bestandteil um Glycerylguajacolat handelt.

4. Zur verzögerten Freisetzung geeignetes Mittel nach Anspruch J>, dadurch gekennzeichnet ,

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daß die Vielzahl der gesonderten Teilchen des Glycerylguajacolats in einen Teilchengrößenbereich etwa entsprechend dem Bereich zwischen den US-Standardsieben mit 8 und mit 30 Maschen je Zoll (etwa 2,4 ram"bis 0,6 mm) fällt.

5. Zur verzögerten Freisetzung geeignetes Mittel nach Anspruch J>,

dadurch gekennzeichnet-, daß die gesonderte, pnröse Matrix.ein Zwischengemisch eines pharmazeutisch verträglichen, praktisch indifferenten Bindemittels und eines pharmazeutisch verträglichen , praktisch indifferenten Gleitmittels mit einem chemisch empfindlichen Desintegrans einbegreifυ,/das zur verzögerten Freisetzung geeignete Mittel zwischen den beschichteten, gesonderten Teilchen und der Matrix eine Grenzfläche von einer für die Beibehaltung und Aufrechterhaltung der Integrität der ein jedes der beschichteten · Teilchen umhüllenden filmbildenden, harzartigen, lösungsbeständigen Arzneimittelträger-Bindemittelschicht hinreichenden Gleitfähigkeit aufweist.

6. Zur verzögerten Freisetzung geeignetes Mittel nach Anspruch 5,-dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem pharmazeutisch verträglichen, praktisch indifferenten Bindemittel um modifizierte Hydratstärke, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Acacin, Schellack, Celluloseacetatphthalat, Methylcellulose oder Äthylcellulose handelt. * "' - ' .

7. Zur verzögerten Freisetzung geeignetes Mittel nach Anspruch 5, dadurch g e k e n^n ζ e i c h η e t , daß es sich bei dem pharmazeutisch verträglichen, praktisch indifferenten Gleitmittel um Rindertalg, Magnesiuraötearat, Calciumstearat, Stearylalkohol, Cetylalkohol. oder Mineralöl handelt.

. -A

3098 33/1147 -

8. Zur verzögerten Freisetzung geeignetes Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem chemisch empfindlichen Desintegrans um wasserfreie Stärke, mikrokistallinie Cellulose oder um eine feinstzerkleinerte Silicamasse handelt.

9. Zur verzögerten Freisetzung geeignetes Mittel nach Anspruch 5, dadurch geke-nnzei chnet , daß die gesonderten Glyeerylguajaeolatteilchen jeweils lückenlos mit einem filmbildenden Material beschichtet sind, bei dem es sich um Schellack, Ä'thylcellulose, Hydroxyäthylcellulose oder um Methylcellulose handeln kann.

10. Zur verzögerten Freisetzung geeignetes Mittel nach Anspruch 9

in Form einer Tablette zur allmählichen Freisetzung von Glycerylguajacolat,

dadurch gekennzei chnet , daß die gesonderten Glycerylguajacolatteilchen in einem Anteil von mindestens 50 Prozent mit einer zweiten, zum Zerfall im enterischen System geeigneten zusammenhängenden Schicht eines filmbildenden, harzartigen, lösungsbeständigen Materials beschichtet sind.

11. Zur verzögerten Freisetzung geeignetes Mittel nach Anspruch 9 in Form einer Tablette zur allmählichen Freisetzung von Glycerylguajacolat,

dadurch gekennzeichnet, daß die verpreßte, gesonderte, poröse Matrix vorwiegend aus Glycerylguajacolat besteht.

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