DE60024132T2 - Einen histamin h 2 antagonisten enthaltende brausezusammensetzung - Google Patents

Einen histamin h 2 antagonisten enthaltende brausezusammensetzung Download PDF

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Description

  • FACHGEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft Brausezusammensetzungen, die Histamin H2-Antagonisten enthalten, die mit Säuerungsmitteln unverträglich sind, und insbesondere betrifft sie Histamin H2-Antagonisten enthaltende Zusammensetzungen, die bestimmte Säuerungsmittel enthalten, von denen man herausgefunden hat, dass sie mit solchen Antagonisten verträglich sind.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Brausezusammensetzungen umfassen im Allgemeinen Excipienten, aktive Bestandteile und eine Kohlenstoffdioxidquelle, die typischerweise als ein Brausepaar bezeichnet wird. Brausepaare sind im Allgemeinen aus einem alkalischen Bicarbonat oder Carbonat und einer Säure zusammengesetzt. In Gegenwart von Wasser erzeugen das alkalische Bicarbonat oder Carbonat und die Säure Kohlendioxid. Daher sind Brausezusammensetzungen Feuchtigkeit gegenüber extrem sensitiv. Dies macht spezielle Schritte notwendig, um die unverarbeiteten Materialien und die fertige Formulierung vor dem Kontakt mit Feuchtigkeit während des Herstellungsprozesses und danach zu schützen. Wasserfreie Citronensäure ist das am häufigsten verwendete Säuerungsmittel bei der Herstellung von Brausezusammensetzungen. Wasserfreie Citronensäure ist jedoch extrem hygroskopisch. Dies gilt ebenfalls für die am häufigsten verwendeten Quellen von Kohlendioxid, das heißt die alkalischen Bicarbonate und Carbonate.
  • Die vorstehend erwähnten Probleme sind erschwert, wenn eine Brausezusammensetzung einen Histamin H2-Antagonisten als den aktiven Wirkstoff enthalten soll. Histamin H2-Antagonisten sind mit Säuren unverträglich, besonders mit den Säuren, die in Brausezusammensetzungen verwendet werden. Die veröffentlichte EP-Patentbeschreibung Nr. 233853 offenbart, dass die Verwendung von Citronensäure in Brausezusammensetzungen, die einen Histamin H2-Antgonisten enthalten, die Unverträglichkeit des H2-Antagonisten mit den Säuren, die in der Brausezusammensetzung enthalten sind, nachweist. In einem Bestreben dieses zu lösen, wurde die Citronensäure durch ein Gemisch von alkalischen Mono- und Di-Citraten ersetzt.
  • Das U.S.-Patent 4,824,664 lehrt, dass Histamin H2-Antagonisten mit den Säuren, die in Brauseprodukten enthalten sind, nicht stabil sind. Sie bemühen sich, diese Instabilität durch das Granulieren des Brausegemisches zu überwinden, und während einer solchen Granulierung ein Gemisch von Mono- und Di-Alkalicitrat in einem spezifischen Verhältnis herzustellen.
  • EP 0474040 A1 betrifft eine saure sprühgetrocknete Brausekomponente, die im Wesentlichen kugelförmig ist und die für das direkte Tablettieren geeignet ist.
  • Das U.S.-Patent 5,102,665 lehrt die Herstellung eines stabilen Brause-Ranitidin unter der Verwendung von Mono-Alkalicitrat als das einzige Säuerungsmittel. Das darin offenbarte Brausesystem wird vor der Herstellung der Zusammensetzung in Alkohol granuliert.
  • Das U.S.-Patent 5,728,401 bezieht sich auf Ranitidin-Brausezusammensetzungen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Im Zusammenhang mit den vorstehenden Lehren des Fachgebiets würde ein Fachmann im Hinblick auf die bekannte Unverträglichkeit von Histamin H2-Antagonisten und besonders Ranitidin mit Säuren, die in Brauseprodukten verwendet werden, die Herstellung einer solchen Kombination unterlassen. Überraschend und unerwartet haben die hier genannten Erfinder entdeckt, dass bestimmte Säuren (das heißt keine Hydroxygruppe enthaltende Säuerungsmittel) in Brausezusammensetzungen, die Histamin H2-Antagonisten enthalten, aufgenommen werden können und dass die so erhaltenen Zusammensetzungen stabil sind. Anders ausgedrückt, die Histamin H2-Antagonisten sind überraschend und unerwartet in den Brausezusammensetzungen der vorliegenden Erfindung stabil.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Säuerungsmittel, die bei der Herstellung von Histamin H2-Antagonisten enthaltenden Brausezusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Säuerungsmittel, die keine Hydroxygruppe enthalten. Zum Beispiel Adipinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure oder ein Derivat davon, die/das hydrolysiert, um keine Hydroxygruppe enthaltende Säuerungsmittel wie zum Beispiel Bernsteinsäureanhydrid zu bilden.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist frei von einem Säuerungsmittel, das eine Hydroxygruppe enthält.
  • Wie vorstehend beschrieben wurde, haben die hier genannten Erfinder entdeckt, dass Citronensäure, ein eine Hydroxygruppe enthaltendes Säuerungsmittel, das typischerweise in Brausezusammensetzungen verwendet wird, mit Histamin H2-Antagonisten unverträglich ist, wenn sie in Brausezusammensetzungen aufgenommen werden. Des weiteren stellen Äpfelsäure und, andere eine Hydroxygruppe enthaltende Säuerungsmittel noch größere Probleme als Citronensäure dar. Weinsäure stellt ebenfalls ein Verträglichkeitsproblem dar, aber weniger stark als Citronensäure.
  • Überraschend und unerwartet entdeckten die hier genannten Erfinder, dass, wenn das eine Hydroxygruppe enthaltende Säuerungsmittel (wie z.B. Citronensäure oder Weinsäure), das in einer Brauseformulierung, die einen Histamin H2-Antagonisten enthält, als Teil des Brausepaares verwendet wird, durch ein keine Hydroxygruppe enthaltendes Säuerungsmittel (wie z.B. Adipinsäure oder Bernsteinsäure) in einer Menge, die zu dem eine Hydroxygruppe enthaltenden Säuerungsmittel äquivalent ist, ersetzt wird, das so erhaltende Brauseprodukt einen akzeptierbaren Geschmack, Stabilität und Sprudeln besitzt. Daher ermöglicht die vorliegende Erfindung die Herstellung von Brauseprodukten, die einen Histamin H2-Antagonisten enthalten, durch einfaches trockenes Mischen der Bestandteile ohne die Notwendigkeit eines alkalischen Mono- oder Di-Metallcitrats (entweder als solches dazu gegeben oder durch eine feuchte Granulierung in dem Brause-System hergestellt) und ohne die Notwendigkeit, dass das Brausepaar Citronensäure enthält.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten als einen aktiven Wirkstoff einen Histamin H2-Antagonisten. Der Histamin H2-Antagonist wird vorzugsweise von der Gruppe ausgewählt, die aus Ranitidin, Cimetidin, Famotidin und Nizatidin und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon besteht. Ranitidin und Cimetidin werden stärker bevorzugt. Ranitidin und sein pharmazeutisch verträgliches Salz werden am stärksten bevorzugt.
  • Die Menge an Ranitidin in der Form seines Salzes kann zwischen 40 bis 300 mg liegen, vorzugsweise in dem Bereich von 50 bis 150 mg und am stärksten bevorzugt von 50 bis 75 mg pro Dosierungseinheit.
  • Der Histamin H2-Antagonist liegt im Allgemeinen in der Zusammensetzung in einer solchen Menge vor, dass eine Dosis der Zusammensetzung eine solche Menge des Histamin H2-Antagonisten enthalten wird, wie von der ausführenden Gesundheitsbehörde der Regierung für die Verwendung in verschreibungspflichtigen Medikamenten („Rx") oder in freiverkäuflichen Medikamenten („over-the-counter", „OTC") genehmigt wurde. In den Vereinigten Staaten sind solche Mengen wie nachfolgend:
  • Figure 00040001
  • Das Brausepaar, das in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet wird, umfasst eine alkalische Komponente und ein Säuerungsmittel. Die alkalische Komponente und das Säuerungsmittel reagiert in der Gegenwart von Wasser unter Erzeugung von Kohlendioxid (das heißt Sprudeln). Wie vorstehend beschrieben wurde, sollte das Säuerungsmittel ein oder mehrere Säuerungsmittel umfassen, das/die keine Hydroxygruppe enthält/enthalten. Adipinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure und Bernsteinsäureanhydrid werden bevorzugt. Bernsteinsäureanhydrid hydrolysiert unter Bildung von Bersteinsäure.
  • Als die alkalische Komponente des Brausepaares kann Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Natriumglycincarbonat und Gemische davon verwendet werden.
  • Die Mengen der Säure und des alkalischen Bicarbonats oder Carbonats können jeweils einzeln 25 bis 60 Gewichtsprozent, stärker bevorzugt 30 bis 50 Gewichtsprozent der Brausezusammensetzung betragen. Das Äquivalent oder das stöchiometrische Verhältnis der Säure zum alkalischen Carbonat oder Bicarbonat kann in dem Bereich von 1:2 bis 2:1 liegen.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann Süßstoffe wie z.B. Saccharose, Aspartam, Salze der N-(Cyclohexyl)aminosulfonsäure, Acesulfam-K, Saccharinsäure oder ihre Salze und Gemische davon einschließen. Füllstoffe und den Fluss fördernde Materialien wie zum Beispiel Siliciumdioxid können ebenfalls verwendet werden.
  • Um den Nutzen der vorliegenden Erfindung zu zeigen, wurde eine Brauseformulierung gemäß Beispiel 1 hergestellt, wie nachfolgend beschrieben wird. Die Menge von Ranitidinhydrochlorid, die in allen Beispielen verwendet wird, ist äquivalent zu 75 mg Ranitidin, das heißt die OTC-Dosis in den Vereinigten Staaten. Das Säuerungsmittel wurde variiert, wie in den Beispielen 2 bis 6 gezeigt wird, welche nachfolgend beschrieben werden.
  • Beispiel 1
  • Der nachfolgende Prototyp einer einen Histamin H2-Antagonisten enthaltenden Brausezusammensetzung in Pulverform wurde hergestellt. Obwohl jeder Histamin H2-Antagonist mit ähnlichen Ergebnissen verwendet werden kann, wurde Ranitidinhydrochlorid in allen Beispielen verwendet.
  • Die Zusammensetzung wurde durch das Mischen aller Bestandteile in einem Doppeltrommel-Mischer hergestellt, bis eine gleichmäßige Zusammensetzung erhalten wurde. Die Zusammensetzung besaß die Formulierung:
  • Figure 00060001
  • Beispiel 2
  • Die Zusammensetzung wurde hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben wurde, mit der Ausnahme, dass anstatt 2,22 g/Beutel Adipinsäure, 1,95 g/Beutel Citronensäure verwendet wurde.
  • Beispiel 3
  • Die Zusammensetzung von Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme hergestellt, dass anstatt 2,22 g/Beutel Adipinsäure, 2,04 g/Beutel Äpfelsäure verwendet wurde.
  • Beispiel 4
  • Die Zusammensetzung von Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme hergestellt, dass anstatt 2,22 g/Beutel Adipinsäure, 2,29 g/Beutel Weinsäure verwendet wurde.
  • Beispiel 5
  • Die Zusammensetzung von Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme hergestellt, dass anstatt 2,22 g/Beutel Adipinsäure, 1,80 g/Beutel Bernsteinsäure verwendet wurde.
  • Es sollte erwähnt werden, dass die Menge des Säuerungsmittel, das in jedem der Beispiele 2 bis 5 verwendet wurde, einer Menge entspricht, die äquivalent zu der Menge der Adipinsäure war, die in Beispiel 1 verwendet wurde. Mit anderen Worten, in jedem der Experimente wurden die stöchiometrisch äquivalenten Mengen von Säuerungsmittel verwendet.
  • Beispiel 6
  • Äquivalente Mengen von jeder der Zusammensetzungen der Beispiele 1, 2, 3, 4 und 5 wurden bei Umgebungstemperatur gelagert und der Atmosphäre ausgesetzt. Das äußere Erscheinungsbild jeder Zusammensetzung wurde nach 12 Tagen einer solchen Lagerung bestimmt.
  • Es sollte erwähnt werden, dass die Beispiele 1 und 5 Beispiele gemäß der vorliegenden Erfindung sind, während Beispiele 2, 3 und 4 Beispiele sind, in denen das verwendete Säuerungsmittel ein eine Hydroxygruppe enthaltendes Säuerungsmittel ist und als solches nicht gemäß der vorliegenden Erfindung ist.
  • Tabelle 1
    Figure 00080001
  • Es sollte erwähnt werden, dass man die Zusammensetzungen den Beispielen 1 und 5, die entweder Adipinsäure oder Bernsteinsäure enthielten, für weitere 16 Tage mit Kontakt zu der Atmosphäre lagern ließ. In anderen Worten, für einen gesamten Zeitraum von vier Wochen. Die Zusammensetzungen von Beispiel 1 und 5 zeigten weiterhin keine Verklumpung, waren frei fließend und zeigten keine Farbänderung.
  • Beispiel 7
  • Äquivalente Mengen der Zusammensetzungen gemäß der Beispiele 2, 3, 1 und 5 wurden in Phiolen verpackt. Die Phiolen wurden verschlossen und bei 40°C gelagert und anschließend beobachtet. Die Ergebnisse werden nachfolgend in Tabelle 2 gezeigt.
  • Tabelle 2
    Figure 00090001
  • Beispiel 8
  • Wie vorstehend beschrieben wurde, lehrt der Stand der Technik, dass Ranitidin mit Säuren unverträglich ist. Um den Grad dieser Unverträglichkeit zu bestimmen, haben die hier genannten Erfinder binäre Gemische hergestellt, die Ranitidin plus ein Säuerungsmittel in einem Verhältnis von 1:1 enthielten. Diese Gemische wurden anschließend Lagerbedingungen mit verschiedenen Temperaturen und relativer Luftfeuchtigkeiten ausgesetzt, wie nachfolgend in Tabelle 3 gezeigt wird. Tabelle 3
    Figure 00090002
    • * Die Bestimmung wurde nach einer Lagerung von 8 Wochen durchgeführt.
    • ** Die Bestimmung wurde nach einer Lagerung von 6 Wochen durchgeführt.
  • Die Daten von Tabelle 3 wurden erzeugt unter Verwendung eines sehr hohen Verhältnisses von Ranitidin zu Säure. Zusätzlich wurde eine Variation bei der Luftfeuchtigkeit und der Temperatur vorgenommen. Dies wurde durchgeführt, um einen Abbau, der auftreten könnte, zu beschleunigen.
  • Von den Daten aus Tabelle 3 ist es völlig klar, dass sogar unter den extremen Bedingungen, bei denen Ranitidin ausgewertet wurde, Ranitidin deutlich stabiler mit Adipinsäure (ein keine Hydroxygruppe enthaltendes Säuerungsmittel) als mit Citronensäure, Äpfelsäure oder Weinsäure (Hydroxygruppe enthaltende Säuerungsmittel) ist. Dies ist vollkommen unerwartet und überraschend.
  • Beispiel 9
  • Um zu zeigen, dass das Säuerungsmittel, das in der Brausezusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet wird, frei von Säuerungsmitteln sein sollte, die eine Hydroxygruppe enthalten, wurde die nachfolgende Zusammensetzung hergestellt.
  • Figure 00100001
  • Die Zusammensetzung des vorliegenden Beispiels wurde durch das Mischen der Pulver als eine trockene Mischung in einem Doppeltrommel-Mischer hergestellt, bis das Gemisch gleichmäßig war.
  • Unter Verwendung des gleichen Verfahrens wurde eine andere Zusammensetzung hergestellt, die zu der vorstehenden Zusammensetzung identisch war, jedoch wurde die Weinsäure der Zusammensetzung nicht zugegeben. Beide Zusammensetzungen wurden bei 40°C gelagert. Nach 6 Wochen bei dieser Temperatur zeigte die Zusammensetzung, die Ranitidinhydrochlorid, Adipinsäure und Weinsäure enthielt, eine geringe Verfärbung. Die gleiche Zusammensetzung ohne Weinsäure zeigte keine Verfärbung nach sechs Wochen bei 40°C und, was noch wichtiger ist, sie zeigte keine Verfärbung nach einer Lagerung von 13 Wochen bei 40°C. Daher zeigen diese Ergebnisse deutlich, dass das Säuerungsmittel, das in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ausschließlich ein Säuerungsmittel, das keine Hydroxygruppe enthält, umfassen sollte und dass es frei von einem Säuerungsmittel sein sollte, das eine Hydroxygruppe enthält.
  • Obwohl die vorliegende Erfindung mit Bezug auf Pulver und Beuteln beschrieben wurde, ist sie nicht auf diese Dosierungsform begrenzt. Tabletten können ebenfalls hergestellt werden. Das nachfolgende Beispiel 10 zeigt die Herstellung von Tabletten gemäß der vorliegenden Erfindung.
  • Beispiel 10
  • Die Zusammensetzung ist wie nachfolgend:
  • Figure 00120001
  • Die vorstehende Formulierung wurde für eine Menge 50 Tabletten angepasst.
  • Natriumbenzoat wurde in die Formulierung als lösliches Schmiermittel eingebracht. Für einen Fachmann für die Herstellung von Tabletten ist es selbstverständlich, dass auch andere Schmiermittel verwendet werden können.
  • Das Ranitidinhydrochlorid wurde durch ein 40-Mesh-Sieb passiert. Das Siliciumdioxid wurde durch ein 20-Mesh-Sieb passiert. Die übrigen Bestandteile wurden durch ein 30-Mesh-Sieb passiert. Die Bestandteile wurden trocken gemischt und das so erhaltene Gemisch wurde auf einer F3-Einzelstanzpresse zusammengepresst. Die so hergestellten Tabletten waren in jeder Hinsicht befriedigend.

Claims (12)

  1. Pulverzusammensetzung umfassend eine wirksame Menge eines Histamin H2-Antagonisten, ein Säuerungsmittel und ein alkalisches Material, das mit dem Säuerungsmittel in Gegenwart von Wasser unter Erzeugung von Kohlendioxid reagiert, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung frei ist von einem eine Hydroxygruppe enthaltenden Säuerungsmittel, und wobei das Säuerungsmittel ein keine Hydroxygruppe enthaltendes Säuerungsmittel ist, welches unter Umgebungsbedingungen fest ist.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das keine Hydroxygruppe enthaltende Säuerungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Adipinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäureanhydrid und Gemischen davon.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das keine Hydroxygruppe enthaltende Säuerungsmittel Adipinsäure ist.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das keine Hydroxygruppe enthaltende Säuerungsmittel Bernsteinsäure ist.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Histamin H2-Antagonist ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ranitidin, Cimetidin, Nizatidin, Famotidin und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Histamin H2-Rezeptor-Antagonist Ranitidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
  7. Tablette umfassend eine wirksame Menge eines Histamin H2-Antagonisten, ein Säuerungsmittel, ein alkalisches Material, das mit dem Säuerungsmittel bei Kontakt mit Wasser unter Erzeugung von Kohlendioxid reagiert, und ein Gleitmittel, wobei die Tablette frei ist von einem eine Hydroxygruppe enthaltenden Säuerungsmittel, wobei das Säuerungsmittel ein keine Hydroxygruppe enthaltendes Säuerungsmittel ist, welches unter Umgebungsbedingungen fest ist.
  8. Tablette nach Anspruch 7, wobei der Histamin H2-Rezeptor-Antagonist ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ranitidin, Cimetidin, Nizatidin, Famotidin und einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon.
  9. Tablette nach Anspruch 8, wobei der Histamin H2-Rezeptor-Antagonist Ranitidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
  10. Tablette nach Anspruch 7, wobei das keine Hydroxygruppe enthaltende Säuerungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Adipinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäureanhydrid und Gemischen davon.
  11. Tablette nach Anspruch 10, wobei das keine Hydroxygruppe enthaltende Säuerungsmittel Adipinsäure ist.
  12. Tablette nach Anspruch 10, wobei das keine Hydroxygruppe enthaltende Säuerungsmittel Bernsteinsäure ist.
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