PL113056B1 - Process for preparing 2-chlorosulfinyloazetidin-4-ones - Google Patents
Process for preparing 2-chlorosulfinyloazetidin-4-ones Download PDFInfo
- Publication number
- PL113056B1 PL113056B1 PL1978209329A PL20932978A PL113056B1 PL 113056 B1 PL113056 B1 PL 113056B1 PL 1978209329 A PL1978209329 A PL 1978209329A PL 20932978 A PL20932978 A PL 20932978A PL 113056 B1 PL113056 B1 PL 113056B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- sulfoxide
- ester
- acid
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- -1 cyanomethyl Chemical group 0.000 claims description 89
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 74
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 39
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 31
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 23
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 17
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 claims description 16
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 13
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 12
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical group CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- WDRFYIPWHMGQPN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Cl)C(=O)C2=C1 WDRFYIPWHMGQPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 4
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical class N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N 0.000 description 4
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- RVEZZJVBDQCTEF-UHFFFAOYSA-N sulfenic acid Chemical compound SO RVEZZJVBDQCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEWUUUAOFGCFHK-UHFFFAOYSA-N 2-oxoazetidine-1-sulfinyl chloride Chemical compound ClS(=O)N1CCC1=O HEWUUUAOFGCFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICDQOGMPYSAZFB-UHFFFAOYSA-N ethyl n-chlorocarbamate Chemical class CCOC(=O)NCl ICDQOGMPYSAZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N isoamyl acetate Chemical compound CC(C)CCOC(C)=O MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- DNPOVSLJNLLGMA-NCQUQDSPSA-N (2S,4R,5R,6R)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4lambda4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C([S@]2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)COC1=CC=CC=C1 DNPOVSLJNLLGMA-NCQUQDSPSA-N 0.000 description 1
- DXIXQMDZEZETJS-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) n-chlorocarbamate Chemical compound CC1=CC=C(OC(=O)NCl)C=C1 DXIXQMDZEZETJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Epoxybutane Chemical compound CCC1CO1 RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYBJXVMKLFINFS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-1,3-diphenylurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=CC=CC=C1 LYBJXVMKLFINFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJBAWHUBZXMVOC-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-1-(4-methylphenyl)-3-propan-2-ylurea Chemical compound CC(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=CC=C(C)C=C1 MJBAWHUBZXMVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUWAJIBWQYNAV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-1-(4-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=C(N(Cl)C(=O)NCl)C=C1 HGUWAJIBWQYNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGAJRUFQINAARK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-1-cyclohexyl-3-ethylurea Chemical compound CCN(Cl)C(=O)N(Cl)C1CCCCC1 PGAJRUFQINAARK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOVGRIDEZYYAEV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-1-methylurea Chemical compound CN(Cl)C(=O)NCl GOVGRIDEZYYAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOUCRJBCRWRTKG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-1-phenyl-3-propylurea Chemical compound CCCN(Cl)C(=O)N(Cl)C1=CC=CC=C1 OOUCRJBCRWRTKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQCXXYUMOIHKA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-1-phenylurea Chemical compound ClNC(=O)N(Cl)C1=CC=CC=C1 TUQCXXYUMOIHKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFIFDHDLIZVFW-UHFFFAOYSA-N 1-chloropiperidine-2,6-dione Chemical compound ClN1C(=O)CCCC1=O ADFIFDHDLIZVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYKSPIBLOMDDGD-UHFFFAOYSA-N 2-(chlorocarbamoyl)benzenesulfonic acid Chemical compound ClN=C(O)C1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O AYKSPIBLOMDDGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- NZFIRLLOEUJXNX-UHFFFAOYSA-N 4-(chloroamino)-4-oxobutane-1-sulfonic acid Chemical compound ClN=C(O)CCCS(O)(=O)=O NZFIRLLOEUJXNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical class ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHTNHYRHHHFFBV-UHFFFAOYSA-N ClNS(=O)=O Chemical class ClNS(=O)=O WHTNHYRHHHFFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- NXTVQNIVUKXOIL-UHFFFAOYSA-N N-chlorotoluene-p-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NCl)C=C1 NXTVQNIVUKXOIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N Phenyl glycidyl ether Chemical compound C1OC1COC1=CC=CC=C1 FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCTKUENARPWTAY-UHFFFAOYSA-N ac1l9mss Chemical class OS(Cl)=O WCTKUENARPWTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- DSJSTZRIFMQDHV-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl n-chloro-n-(4-nitrophenyl)carbamate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N(Cl)C(=O)OC1CCCCC1 DSJSTZRIFMQDHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJUFCZFKGZMCDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl n-chloro-n-cyclohexylcarbamate Chemical compound C1CCCCC1OC(=O)N(Cl)C1CCCCC1 UJUFCZFKGZMCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- LWDBCTRJOMGAPB-UHFFFAOYSA-N dichlorocarbamic acid Chemical compound OC(=O)N(Cl)Cl LWDBCTRJOMGAPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000007323 disproportionation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- GCFVRZICQMJVAZ-UHFFFAOYSA-N ethene;dihydrobromide Chemical group Br.Br.C=C GCFVRZICQMJVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PCGGNOFZZFFFLU-UHFFFAOYSA-N ethyl n,n-dichlorocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N(Cl)Cl PCGGNOFZZFFFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDPVPXHQPQQRFB-UHFFFAOYSA-N ethyl n-chloro-n-cyclohexylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)N(Cl)C1CCCCC1 CDPVPXHQPQQRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229940117955 isoamyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HXSLDKNUBFXDRG-UHFFFAOYSA-N methyl n,n-dichlorocarbamate Chemical compound COC(=O)N(Cl)Cl HXSLDKNUBFXDRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRWXAONSPQSLTH-UHFFFAOYSA-N methyl n-chlorocarbamate Chemical compound COC(=O)NCl WRWXAONSPQSLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- APZTZCAKUURTTG-UHFFFAOYSA-N n,3-dichloro-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CN(Cl)S(=O)(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 APZTZCAKUURTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZYWTQNZACMDPS-UHFFFAOYSA-N n,4-dichlorobenzamide Chemical compound ClNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 KZYWTQNZACMDPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARGDYOIRHYLIMT-UHFFFAOYSA-N n,n-dichloro-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N(Cl)Cl)C=C1 ARGDYOIRHYLIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROVVHEKSEBLOOM-UHFFFAOYSA-N n,n-dichloroacetamide Chemical compound CC(=O)N(Cl)Cl ROVVHEKSEBLOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJBJJXCZRAHMCK-UHFFFAOYSA-N n,n-dichlorobenzenesulfonamide Chemical compound ClN(Cl)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PJBJJXCZRAHMCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGRUXRBLCZEODA-UHFFFAOYSA-N n,n-dichlorocyclohexanesulfonamide Chemical compound ClN(Cl)S(=O)(=O)C1CCCCC1 DGRUXRBLCZEODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWNGUCWYPXWOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dichloromethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N(Cl)Cl GAWNGUCWYPXWOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIJTTWJQVXJEFE-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromophenyl)-n-chlorobutanamide Chemical compound CCCC(=O)N(Cl)C1=CC=CC(Br)=C1 WIJTTWJQVXJEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTMXHYUPALBXFG-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n,4-dimethylbenzenesulfonamide Chemical compound CN(Cl)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 DTMXHYUPALBXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZOXUQBSBWDWQQ-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-(4-methylphenyl)propane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)N(Cl)C1=CC=C(C)C=C1 KZOXUQBSBWDWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJTUFLWJRSZJPA-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-(4-nitrophenyl)cyclohexanesulfonamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N(Cl)S(=O)(=O)C1CCCCC1 NJTUFLWJRSZJPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMXQDTBJZLOVSV-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-cyclohexylacetamide Chemical compound CC(=O)N(Cl)C1CCCCC1 PMXQDTBJZLOVSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTYAPSXIGOPIOH-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-cyclohexylcyclohexanesulfonamide Chemical compound C1CCCCC1S(=O)(=O)N(Cl)C1CCCCC1 YTYAPSXIGOPIOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEXVRBUZIOSARW-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-cyclohexylethanesulfonamide Chemical compound CCS(=O)(=O)N(Cl)C1CCCCC1 YEXVRBUZIOSARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGJCTKGHKMARPX-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-ethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CCN(Cl)S(=O)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FGJCTKGHKMARPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIPUMDPIRXQLCZ-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-ethylacetamide Chemical compound CCN(Cl)C(C)=O RIPUMDPIRXQLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPTJWKPOBFHDHX-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-ethylbenzamide Chemical compound CCN(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 XPTJWKPOBFHDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQJHFILPJKSLJW-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-phenylbenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(Cl)C1=CC=CC=C1 WQJHFILPJKSLJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKLUHJIBJTXOQU-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-phenylpropanamide Chemical compound CCC(=O)N(Cl)C1=CC=CC=C1 RKLUHJIBJTXOQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFICRBPXWFJZFC-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-propylbenzenesulfonamide Chemical compound CCCN(Cl)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UFICRBPXWFJZFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N n-chloroacetamide Chemical compound CC(=O)NCl HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHVZPRDGLWBEMJ-UHFFFAOYSA-N n-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound ClNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CHVZPRDGLWBEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFKMOYYBYVVHQQ-UHFFFAOYSA-N n-chloromethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCl KFKMOYYBYVVHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPSNOKIUEULXHF-UHFFFAOYSA-N n-chloropropanamide Chemical compound CCC(=O)NCl UPSNOKIUEULXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- QRUSAMIBASLVND-UHFFFAOYSA-N phenyl n,n-dichlorocarbamate Chemical compound ClN(Cl)C(=O)OC1=CC=CC=C1 QRUSAMIBASLVND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXVSGQIVJIHVKH-UHFFFAOYSA-N phenyl n-chloro-n-phenylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(Cl)C(=O)OC1=CC=CC=C1 WXVSGQIVJIHVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAIWRIKKCCMYIX-UHFFFAOYSA-N phenyl n-chloro-n-propylcarbamate Chemical compound CCCN(Cl)C(=O)OC1=CC=CC=C1 LAIWRIKKCCMYIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJVNNOMOBHNDRT-UHFFFAOYSA-N phenyl n-chlorocarbamate Chemical compound ClNC(=O)OC1=CC=CC=C1 FJVNNOMOBHNDRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- CYAFWKWGHFXITJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-chloro-n-(4-methylphenyl)carbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(Cl)C1=CC=C(C)C=C1 CYAFWKWGHFXITJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N sulfur dichloride Chemical compound ClSCl FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001149 thermolysis Methods 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 2- -chlorosulfinyloazetydynonów-4, nazywanych tak skróto¬ wo, których pelna nazwa brzmi: estry kwasu 2-metylo-l- - (2-chlorosulfinylo-4-keto-3-acyloamidoazetydynylo-l)- -propeno-2-karboksylowego-l. 5 Wytwarzane zwiazki okreslone sa wzorem 1, w którym Ac oznacza reszte acylowa kwasu karboksylowego, a Ri oznacza grupe chroniaca grupe karboksylowa.Estry o wzorze 1 sa uzyteczne jako pólprodukty do wytwarzania sulfotlenków estrów kwasu 7-acyloamido- 10 -3-egzometylenocefamokarboksylowych-4.Kukolja i wsp. opisali w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3843682, wytwarzanie dwu- acyloamidochlorosulfinyloazetydynonów w reakcji sulfo- tlenku estru penicyliny 6-dwuacyloamidowej, np. sulfo- 15 tlenku estru p-nitrobenzylowego kwasu 6-ftalimido-2,2- -dwumetylopenamokarboksylowego-3, z chlorkiem sulfu- rylu, w obojetnym rozpuszczalniku weglowodorowym, takim jak benzen.Kukolja opisuje w opisie patentowym Stanów Zjedno- 20 czonych Ameryki nr 4081440, konwersje estrów sulfo¬ tlenków penicylin 6-acyloamidowych w acyloamido-2- -chlorosulfinyloazetydynony-4, o wzorze 1, w reakcji sulfotlenku penicyliny z N-chlorowym czynnikiem chlo¬ rowcujacym, takim jak N-chlorosukcynimid, prowadzonej 25 w obecnosci tlenku alkilenu, takiego jak tlenek propyle¬ nu lub butylenu. Sposób ten rózni sie od sposobu opisa¬ nego w cytowanym powyzej opisie nr 3843682, w którym tylko sulfotlenki estrów penicylin 6-dwuacyloamidowych - przeksztalcono w 2-chlorosulfinyloazetydynony. W prze- 30 ciwienstwie do tego, w drugim sposobie Kukolji stosuje sie ester sulfotlenku 6-monoacyloamidopenicyliny, który u- przednio nie byl przeksztalcany w zwiazek typu azety- dynonu.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4075203, Ta-Sen Chou opisal ulepszony w stosunku do opisanego przez Kukolje sposób wytwarzania acylo- amido-2-chlorosulfinyloazetydynonów-4 w duzej skali.Ulepszenie sposobu polega na zastosowaniu tlenku wap¬ nia lacznie z jednym z tlenków alkilenowych opisanych przez Kukolje, dzieki czemu uzyskuje sie wyzsza wydaj¬ nosc zwiazków 2-chlorosulfinowych, zwlaszcza przy prowadzeniu procesu w duzej skali.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4052387, Kukolja opisuje sposób przeksztalcania acy- loamido-2-chlorosulfinyloazetydynonów^4 w reakcji wew- natrzczasteczkowej cyklizacji katalizowanej katalizatorem Friedela Craftsa, kwasem Lewisa, w sulfotlenki estrów kwasu 7-acyloamido-3-egzometylenocefamokarboksylowe- go-4 o wzorze 2.Sposób wedlug wynalazku dotyczy przeksztalcania estru sulfotlenku penicyliny 6-acyloamidowej w odpo¬ wiedni przejsciowy 3-acyloamido-2-chlorosulfinyloazety- dynon-4. Dotychczas, sulfotlenek penicyliny 6-monoacy- loamidowej stosowany w znanych sposobach mial konfi¬ guracje /? okreslona czesciowym wzorem strukturalnym 3 t^-sulfotlenek(S)].We wzorze 3 odmiany /?, atom tlenu sulfotlenku jest wysuniety ponad plaszczyzna rysunku. 113056113 056 Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, sulfotlenek estru kwasu 6-acyloamido-2,2-dwumetylopenamokarboksy- lowegp-3 majacy konfiguracje a o wzorze 4 [a-sulfotle- nek(R)], stosuje sie w powyzej opisanym procesie i otrzy¬ muje sie przejsciowy 2-chlorosulfinyloazetydynon-4 z wyzsza wydajnoscia. 2-Chlorosulfinyloazetydynon-4 prze¬ ksztalca sie w ester sulfotlenku 3-egzometylenocefamu z wyzsza wydajnoscia r otrzymuje sie bardziej czysty pro¬ dukt, niz to ma miejsce w znanym sposobie, w którym wykorzystuje' sie sulfotlenek penicyliny o konfiguracji /?.Jesli ^-sulfotlenek poddaje sie reakcji w toluenie jako korzystnym rozpuszczalniku w celu otrzymania estru sul¬ fotlenku 3-egzometylenocefamu, to wydajnosc produktu wynosi 60—63 %, a jego czystosc 90—93 %, natomiast jezeli a-sulfotlenek poddaje sie reakcji w benzenie jako korzystnym rozpuszczalniku, w warunkach analogicznych do stosowanych w przypadku jft-sulfotlenku, to produkt, ester . sulfotlenku 3-egzometylenocefamu otrzymuje sie z wydajnoscia 75% i o czystosci 99,5%. Tak wiec sulfo¬ tlenek stosowany zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku daje produkt o wyzszej czystosci i z wieksza wydajnoscia przy korzystnych warunkach prowadzenia procesu.Dodatkowo, parametrem jest czas reakcji. Przeksztal¬ cenie a-sulfotlenku w przejsciowy 2-chlorosulfinyloazety- dynon-4 trwa zaledwie 5 minut lub mniej, natomiast uzycie w tych samych warunkach reakcji ^-sulfotlenku wymaga czasu 100 minut lub wiecej do wytwarzania przej¬ sciowego 2-clilorosulfinyloazetydynonu-4.Zgodnie z proponowanym przebiegiem opisanej reakcji, najpierw zachodzi termoliza pierscienia tiazolidynowego penicyliny, w wyniku której po otwarciu pierscienia pow¬ staje kwas sulfenowy o wzorze 6 wedlug schematu 1 na rysunku. Przejsciowy kwas sulfenowy poddaje sie nas¬ tepnie reakcji z N-chlorowym czynnikiem chlorowcuja¬ cym, np. z N-chlorosukcynimidem i otrzymuje sie 2- -chlorosulfinyloazetydynon-4 zgodnie ze schematem 2 na rysunku.Chlorek sulfinylu o wzorze 1 poddaje sie reakcji Frie- dela-Craftsa z kwasem Lewisa jako katalizatorem, takim jak chlorek cynowy, w wyniku czego zachodzi wewnatrz- czasteczkowa-cyklizacja z wytworzeniem sulfotlenku estru kwasu 7-acyloamido-3-egzometylenocefamokarboksylowe- go-4 o konfiguracji /? (wzór 7). Reakcja zachodzi wedlug schematu 3 przedstawionego, na rysunku.Stwierdzono, ze a-sulfotlenek penicyliny ulega latwiej otwarciu do kwasu sulfenowego o nizszej temperaturze, niz ^-sulfotlenek. Ponadto stwierdzono, ze N-chlorowy czynnik chlorowcujacy reaguje natychmiast z kwasem sulfenowym z wytworzeniem chlorku sulfinylu.Zastosowanie a-sulfotlenku pozwala na prowadzenie procesu w nizszych temperaturach i w krótszym okresie czasu niz w przypadku odpowiedniego ^-sulfotlenku.Np. a-sulfotlenek estru penicyliny V ulega konwersji w ciagu 2 godzin do chlorku sulfinylu, w temperaturze okolo 78 °C, natomiast dla przeksztalcenia ^-sulfotlenku estru penicyliny V w chlorek sulfinylu potrzebne jest ogrze¬ wanie w ciagu okolo 2 godzin, w temperaturze okolo 110°C.Poniewaz proces moze byc prowadzony szybciej, ulega zmniejszeniu ilosc produktów rozkladu powstajacych lacznie z chlorkiem sulfinylu przy dluzszym czasie reakcji.Np. chlorek sulfinylu moze reagowac z wyjsciowym sul- fotlenkiem tworzac rózne produkty uboczne z otwartym pierscieniem /Maktamowym.Chlorek sulfinylu moze takze ulegac reakcji dyspropor- cjonowania dajac chlorek sulfonylu i nietrwaly chlorek sulfenylu, który ulega dalszemu rozkladowi. Unikanie przedluzonego czasu reakcji wymaganego dla ^-sulfo¬ tlenku penicyliny w znacznym stopniu ogranicza te reak¬ cje uboczne dlatego tez w procesie uzyskuje sie wyzsza 5 wydajnosc przejsciowych chlorków sulfinylowych co z kolei wplywa na uzyskiwanie wyzszych wydajnosci cy- klizowanych /?-sulfotlenków estrów kwasu 7^acyloamido- -3-egzometylenocefamokarboksylowego-4 i ich wieksza czystosc. 10 Sposób wedlug wynalazku wytwarzania 2-chlorosulfi- nyloazetydynonów-4, czyli estrów kwasu 2-metylo-l-(2- -chlorosulfinylo-4-keto- 3 -acyloamidoazetydynylo - 1) - pro- peno-2-karboksylowych-l o wzorze 1, w którym Ac oz¬ nacza reszte acylowa kwasu karboksylowego- a Ri oznacza 15 grupe chroniaca grupe karboksylowa polega na tym, ze a-sulfotlenek estru kwasu 6-acyloarnido-2,2-dwumetylo- penamokarboksylowego-3 o wzorze 5, w którym Ac i Ri maja wyzej podane znaczenie, ogrzewa sie w temperatu¬ rze 70—120 °C, w obojetnym rozpuszczalniku organicz- 20 nym i warunkach bezwodnych, z N-chlorowym czynni¬ kiem chlorowcujacym, w obecnosci tlenku alkilenu.Podobnie jak.w znanym i opisanym przez Kukolje w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4081440 procesie, w którym uzywa sie /?-sulfotlenek pe- 25 f nicyliny, tak i tutaj stosuje sie równiez nie zasadowy sro¬ dek wiazacy kwas. Nie zasadowymi srodkami wiazacymi kwas sa korzystnie tlenki alkilenu, takie jak tlenek etylenu, tlenek propylenu, 1,2-epoksybutan i l,2-epoksy-3-feno- ksypropan. 30 N-chlorowy czynnik chlorowcujacy stosowany w spo¬ sobie wedlug wynalazku okreslony jest wzorem 8, w którym R2 oznacza atom wodoru lub chloru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe cykloheksylowa, fenylowa lub fenylowa podstawiona atomem bromu lub chloru, 35 grupa metylowa lub nitrowa, a R3 oznacza grupe o wzo¬ rze R4-X-, w którym R4 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe cykloheksylowa, fenylowa lub fe¬ nylowa podstawiona atomem chloru, bromu, grupa me¬ tylowa lub nitrowa, a X oznacza grupy o wzorach -NC1- 40 -(CO), -(CO), -O(CO) lub -SO2 lub R2 i R3 tworza lacz¬ nie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, strukture he¬ terocykliczna o wzorze 9, w którym Y oznacza grupe o- -fenylenowa "lub grupe o wzorze -(CH2)n, w którym n oznacza liczbe 2 lub 3 albo R2 i R3 tworza grupe o wzorze 45 10, w którym¦ Y ma wyzej podane znaczenie.Powyzsza definicja obejmuje szereg typów korzystnych zwiazków N-chlorowych, które mozna stosowac w pro¬ cesie wytwarzania chlorków sulfinylu. Naleza do nich * (a) moczniki, (b) amidy, (c) uretany, (d) sulfonamidy, 50 (e) sulfimidy i (f) imidy.Korzystnymi N-chloromocznikami, które mozna sto¬ sowac w sposobie wedlug wynalazku, sa zwiazki o wzorze 11, w którym R2 oznacza atom wodoru lub chloru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe cykloheksylowa, 55 fenylowa lub fenylowa podstawiona atomenv chloru lub bromu, grupa metylowa lub nitrowa, a R4 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe cykloheksylowa, grupe fenylowa lub fenylowa podstawiona atomem chloru lub bromu, grupa metylowa lub nitrowa. 60 Przykladami takich moczników sa: N,N'-dwuchloro-N- -metylomocznik, N,N'-dwuchloro-N-etylo-N'-cykloheksy- lomoeznik, N,N'-dwuchloro-N-fenylomocznik, N,N'-dwu- chloro-N,N'-dwufenylomocznik, N,N'-dwuchloro-N-(p- -tolilo)mocznik, N,N'-dwuchloro-N- (m-chlorofenylo)-N'- 65 -metylomócznik, N,N'-dwuchloro-N,N'-dwucykloheksylo-113056 5 mocznik, N,N'-dwuchloro-N-izopropylo-N'- (p-tolilo)mo^ cznik, , N,N'-dwuchloro-N-fenylo-N'-propylomocznik, N, N'-dwuchIoro-N-cykloheksylo-N,-(p-nitrofenylo)mocznik, N,N,N'-trójchloro-N-metylomocznik i N,N,N'-trójchlo- ro-N-fenylomocznik.Korzystne N-chloroamidy, które mozna stosowac w spostfbie wedlug wynalazku maja wzór 12, w którym R2 i,R4 maja wyzej podane znaczenie.Przykladem takich amidów sa: N-chloroacetamid, N- -chloropropionamid, N-chloro-N-i»etyloacetamid, N,N- -dwuchloroacetamid, N-chloro-N-cykloheksyloacetamid, N- -chloro-N-etylobenzamid, N-chloro-p-chlorobenzamid, XN- -chloro-p-toluamid, N-chloro-N-fenylopropionamid, N- -chloro-N- (m-bromofenylo)-butyramid, N-chloroszescio- wodorobenzamid i N^4-trójchloroacetanilid.Korzystne N-chlorouretany, które mozna stosowac w procesie wytwarzania chlorków sulfinylu wedlug wyna¬ lazku, maja wzór 13, w którym R2 i TU maja wyzej podane znaczenie.Przykladem takich uretanów sa: N,N-dwuchlorokarba- minian metylu, N,N-dwuchlorokarbaminian etylu, N,N- -dwuchlorokarbaminian fenylu, N,N-dwuchlorokarbami- nian cykloheksylu, N-chlorókarbaminian metylu, N-chlo- rokarbaminian etylu, N-cykloheksylo-N-chlorokarbaminian etylu, • N-chlorokarbaminian fenylu, N-fenylo-N-chloro- karbaminian fenylu, N-chlorokarbaminian p-tolilu, N- -metylo-N-chlorokarbaminian m-chlorobenzylu, N-cyklo- heksylo-N-chlorokarbamman cykloheksylu, N-p-tolilo-N- -chlorokarbaminian izopropylu, N-propylo-N-chlorokar- baminian fenylu i N-p-nitrofenylo-N-chlorokarbaminian cykloheksylu.Korzystne N-chlorosulfonamidy, które mozna stoso¬ wac do wytwarzania chlorków sulfinylu wedlug wynalaz¬ ku maja wzór 14, w którym R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie.Przykladem sulfonamidów, które nfoga byc stosowane jako czynniki chlorowcujace sa nastepujace zwiazki: N,N- -dwuchlorobenzenosulfonamid, N,N-dwuchlorometano- sulfonamid, N,N-dwuchlorocykloheksanosulfonamid, N,N- -dwuchloro-p-toluenosulfonamid, N-chlorometanosulfona^ mid, N-cykloheksylo-N-cJblorobenzenosulfonamid, N-cy- kloheksylo-N-chloroetanosulfonamid, N-chlorobenzenosul- fonamid, N-fenylo-N-chlorobenzenosulfonamid, N-chloro- -p-toluenosulfonamid, N-etylo-N-chloro-m-nitrobenzeno- sulfonamid, N-metylo-N-chloro-m-chlorobenzenosulfona- mid, N-metylo-N-chloro-p-toluenosulfonamid, • N-cyklo- heksylo-N-chlorocykloheksanosulfonamid, N-p-tolilo-N- -chloroizopropanosulfonamid, N-propylo-N-chlorobenzeno- sulfonamid, i N-p-nitrofenylo-N-chlorocykloheksanosul- fonamid.Nastepnym korzystnym typem N-chlorowych czynni¬ ków chlorowcujacych, które mozna stosowac do wytwa¬ rzania chlorków sulfinylu, sa sulfimidy o wzorze 15, w którym Y oznacza grupe o-fenylowa, grupe o wzorze -GH2CH2- lub o wzorze -CH2CH2CH2-. Do zwiazków ta¬ kich nalezy N-chloroimid kwasu o-sulfobenzoesowego, N-chloroimid kwasu /?-sulfopropionowego i N-chloroimid kwasu y-sulfomaslowego.Korzystnymi czynnikami chlorowcujacymi do wytwa¬ rzania chlorków sulfinylu wedlug wynalazku sa takze N- -chloroimidy o wzorze 16, w którym Y oznacza grupe o-fenylowa, grupe o wzorze -CH2CH2- lub o wzorze -CH2CH2CH2-. Do takich zwiazków nalezy N-chloroftali¬ mid, N-chlorósukcynimid i N-chloroglutarimid. 6 Wiele N-chlorowych czynników chlorowcujacych, sto¬ sowanych w sposobie wedlug* wynalazku, jest dostepnych w handlu, a inne mozna wytwarzac dobrze znanymi w chemii metodami. 5 Dokladne opisy otrzymywania N-chlorowych czynni¬ ków chlorowcujacych znalezc mozna np. w nastepujacych zródlich: Bachand i wsp., J. Org. Chem., 39, 3136—3138 (1974), Theilacker i wsp., Liebigs Ann. Chem., 703, 34— —36 (1967) oraz Houben-Weyl, Methoden der Órgani- 10 schen Chemia tom V/3, str. 796—810.Korzystnymi N-chlorowymi czynnikami chlorowcuja¬ cymi sa w sposobie wedlug wynalazku N-chloroimidy, zwlaszcza N-chlorosukcynimid lub N-chloroftalimid, szcze¬ gólnie N-chloroftalimid. 15 N-chlorowy czynnik chlorowcujacy stosuje sie na ogól w ilosci odpowiadajacej 1^1,5 mola czynnika chlo¬ rowcujacego na 1 mól estru a-sulfotlenku penicyliny.Mozna stosowac wiekszy nadmiar czynnika chlorowcuja¬ cego, ale nie daje to dodatkowych korzysci. Korzystna 20 ilosc N-chlorowego czynnika chlorowcujacego wynosi 1,0—1,1 mola na 1 mol estru a-sulfotlenku penicyliny.Podobnie mozna stosowac do wiazania kwasów nad¬ miar tlenku alkilenu. Na ogól zwiazsk epoksydowy sto¬ suje sie w ilosci odpowiadajacej niewielkiemu nadmiaro- 25 wi w stosunku- do a-sulfotlenku penicyliny, korzystnie stosuje sie 5-8-krotny nadmiar.Odpowiednimi obojetnymi rozpuszczalnikami organicz¬ nymi, stosowanymi w sposobie wedlug wynalazku, sa rozpuszczalniki uzywane do wytwarzania chlorków sulfi- 30 nylu w znanym sposobie z /?-sulfotlenków penicylin. Co . takich rozpuszczalników naleza aromatyczne weglowodo¬ ry, np. benzen, toluen, ksylen, etylobenzen, kumen i po¬ dobne, chlorowcoweglowodory, takie jak czterochlorek wegla, chlorobenzen, bromoform, bromobenzen, dwuchlorek 35 etylenu, 1,1,2-trójchloroetan, dwubromek etylenu i podo¬ bne, oraz weglowodory, o otwartym lancuchu, takie jak he- ptan, oktan, nonan, dekan i podobne. Odpowiednie do pro¬ wadzenia reakcji sa wyzej wrzace rozpuszczalniki, jednak nalezy wybierac takie, których temperatura wrzenia znaj- 40 duje sie w zakresie temperatur, w którym, jak uprzednio wspomniano, prowadzi sie proces. Szczególnie uzytecz¬ nymi rozpuszczalnikami w sposobie wedlug wynalazku sa benzen, toluen i 1,1,2-trójchloroetan, a zwlaszcza ben¬ zen i toluen. 45 W procesie wedlug wynalazku korzystne jest stosowa¬ nie tlenku wapnia lacznie z jednym z opisanych uprzed¬ nio tlenków alkilenu, jak to zostalo opisane przez Ta-Sen Chou, w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki, nr 4075203. Na ogól stosuje sie 100—500 g 50 tlenku wapnia na 1 mol a-sulfotlenku penicyliny. Korzyst¬ nie, w procesie wytwarzania 2-chlorosulfinyloazetydynonu- -4 stosuje sie 200—250 g tlenku wapnia na 1 mol estru a-sulfotlenku penicyliny. Tlenek wapnia jest obecny pod¬ czas reakcji a-sulfotlenku penicyliny z N-chlorowym czyn- 55 nikiem chlorowcujacym w obecnosci tlenku alkilenu.Poniewaz tlenek wapnia jest nierozpuszczalny w srodo¬ wisku reakcji, po jej zakonczeniu latwo sie go usuwa, np. droga odsaczania.Jak wspomniano uprzednio, reakcje prowadzi sie w 60 warunkach bezwodnych. Najlepsze wyniki osiaga sie, jesli sulfotlenek penicyliny i rozpuszczalnik uzywane w reakcji sa suszone przed uzyciem. Do suszenia rozpuszczal¬ ników mozna stosowac dowolny ze znanych sposobów.Na przyklad, rozpuszczalniki suszy sie droga destylacji 65 azeotropowej lub za pomoca zwyklych srodków suszacych,r 1 takich jak bezwodny siarczan sodowy lub siarczan magne¬ zowy. W razie potrzeby, a-sulfotlenek penicyliny mozna suszyc na cieplo pod zmniejszonym cisnieniem.Korzystne zwiazki wyjsciowe stosowane w sposobie wedlug wynalazku, to znaczy a-sulfotlenki estrów kwasu 6 /^acyloamido-2,2-dwumetylopenamokarboksylowego-3 • maja wzór 17, w którym R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, chlorowcometylowa lub cyjanometylowa lub R oznacza grupe R', przy czym R' oznacza grupe fenylowa lub grupe fenylowa podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak grupa al¬ kilowa o 1—4 atomach wegla, grupa alkoksylówa o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca, ochroniona grupa hy¬ droksylowa, grupa nitrowa, cyjanowa lub trójfluoromety- lowa lub R oznacza grupe o wzorze R"-0-, w którym R" oznacza grupe Ill-rz.-butylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, benzylowa, 4-nitrobenzylowa lub 4-metoksybenzylowa lub R oznacza grupe o wzorze R'"-(Z)n-CH2-, w którym R" oznacza grupe R' zdefiniowana powyzej, grupe 2- -tienylowa, 3-tienylowa, 2-furylowa, 3-furylowa lub cyklo- heksadienylowa-1,4, n oznacza. 0,lub 1, a Z oznacza atom tlenu lub siarki, z tym ograniczeniem, ze gdy n jest rów¬ ne 1, to R'" oznacza R' lub R oznacza podstawiona grupe aryloalkilowa o wzorze 18, w którym R'" ma znaczenie podane uprzednio, a Q oznacza ochroniona grupe hy¬ droksylowa lub aminowa oraz Ri oznacza grupe chroniaca grupe karboksylowa.Podane powyzej w definicji a-sulfotlenków penicylin okreslenie „grupa_alkilbwa o 1—3 atojnach wegla" oz¬ nacza grupe metylowa, etylowa, n-propylowa i izopropy- lowa. Okreslenie „grupa chlorowcometylowa" oznacza grupe chlorometylowa i bromometylowa.Przykladem podstawionych, grup fenylowych o symbo¬ lu R' w podanym wyzej wzorze sa nastepujace grupy: 4-metylofenylowa, 3-etylofenylowa, 2,4-dwumetylofeny- lowa, 4-n-propylofenylowa, 4-III-rzed.-i5utylofenylowa, 2- -metoksyfenylowa, 4-etoksyfenylowa, 3-izopropoksyfenylo- wa, 4-izobutoksyfenylowa, 4-chlorofenylowa, 3,4-dwuchlo- rofenylowa, 3-chloro-4-fluórofenylowa, 4-nitrofenylowa, 2-cyjanofenylowa, 4-trójfluorometylofenylowa i podobne jedno- lub dwupodstawione grupy fenylowe, natomiast przykladem grup fenylowych podstawionych ochroniona grupa hydroksylowa sa takie jak 3-formylooksyfenylowa, 4-trytylooksyfenylowa, 4-be"nzylooksyfenylowa, 3-nitroben- zylooksyfenylowa, 4-chlorQacetoksyfenylowa, 3-nitrobenzy- looksyfenylowa i podobne.Przykladem grup okreslanych powyzej symbolem R"' -(Z)nCH2- sa grupy: fenoksyfenylowa, 4-fluorofenoksy- metylowa, ^benzylooksyfenoksymetylowa, 4-benzhydrylo- 'oksyfenoksymetylowa, 3-trytylooksyfenoksymetylowa, 4- -bitrobenzylooksyfenoksymetylowa,4-trójmetylosililpoksyfe- noksymetylowa^ 3-nitrofenoksymetylowa, 4-cyjanofenoksy- metylowa, 4-trójfluorometylofenoksymetylowa, 4-n-propy- lofenoksymetylowa, 3-metoksyfenoksymetylowa, 4-etoksy- fenóksymetylowa, 3,4-dwumetylofenoksymetylowa, 3,4-dwu- chlorofenoksymetylowa, 2-fluorofenoksymetylowa, fenylo- tiometylowa, '4-trójmetylosililooksyfenylotiometylowa, 3-ni- trofenylotiometylowa, 4-cyjanofenylotiometylowa, _ 4-trój- fluorometylofenylotiometylowa, 2-chlorofenylotiometylowa, 3,4-dwuchlorofenylotiometylowa, 4-metylofenylotiometylo- wa, 3-metoksyfenylotiometyIowa, 2,4-dwumetylofenylotio- metylówa, ,4-benzhydrylooksyfenylotiometylowa, 3-trytylo- oksyfenylotiometylowa, 2-tienylometylowa, 3-tienylomety- lowa, 2-furylbmetylowa i 3-furylometylowa. 13 056 ; 8 Przykladem grup wystepujacych we wzorze 17, w którym R oznacza grupe aryloalkilowa o wzorze R'"-CH- (Q)- sa: a-(benzhydrylooksy)tienylo-2-metylowa, a- (4-nitroben- zylooksy)tienylo-2-metylowa, a- (Ill-rzed.-butoksykarbami- 5 do)-tienylo-2-metylowa, a-formylooksybenzylowa, a-ben- zylooksybenzylowa, a-III-rzed.-butoksykarbamidobenzylo- wa, a-(2,2,2-trójchloroetoksykarbamido) benzylowa, a- - (trpjmetylosililoksy)-4-bromobenzylowa, a-(benzhydry- looksykarbamido)-3-chlorobenzylowa, a- (benzhydrylooksy)- 10 -furanylp-2-metylowa, # a- (Ill^rzed.-butoksykarbamido)- -furanylo-2-metylowa, a-(4-nitrobenzylooksy)-2-cyjanoben- zylywa, a-formylooksy-4-metylobenzylowa, a- (benzylook- sykarbamido)-4-metoksybenzylowa i a- (trójmetylosililoa- mino)-benzylowa. 15 We wzorze 1 Ac oznacza grupe'o wzorze R-(CO)-, w którym R ma znaczenie podane wyzej przy omawianiu podstawników we wzorze 17.We wzorach 1 i 17 Ri oznacza grupe chroniaca grup karboksylowa. Grupami takimi sa grupy tworzac© ester~ 20 stosowane zwykle w chemii antybiotyków cefalosporyno- wych do ochrony funkcji karboksylowej w pozycji 4 czas¬ teczki podczas .przeprowadzania w innych miejscach czasteczki reakcji lub ciagu reakcji. Takie grupy ochronne sa latwo usuwane droga odszczepiania w warunkach hy- 25 drolizy kwasami lub wodorolizy.Przykladem takich tworzacych ester grup chroniacych grupe karboksylowa sa: grupa Ill-rzed.-butylowa, grupy chlorowcoalkilowe, tekie jak trójchlorowcoalkilowa, np. 2,2,2-trójchloroetylowa, lub monochlorowcoalkilowe, np. 2-jodoetylowa, grupa benzylowa np. benzylowa 4-me- toksybenzylowa, 4-nitrobenzylowa lub 3,5-dwumetoksy- benzylowa, dwuaryloalkilowe grupy ochronne, takie jak dwufenylometylowa i 4,4/-dwumetoksydwufenylometylowa, a takze inne znane grupy ochronne, takie jak fenacylowa, p-chlorowcofenacylowa, np. p-chlorofenacylowa i sukcy- nimidometylowa.W sposobie wedlug wynalazku grupa ochronna Ri sluzy jedynie do ochrony funkcji karboksylowej i nie ma istot- 40 nego znaczenia dla przebiegu procesu. Mozna takze sto¬ sowac inne znane grupy chroniace grupe karboksylowa, np. opisane przez E. Haslama w „Pro,tective Groups in Organie Chemisfry", wydawca J.F. McOmie, Plenum Press, N.Y., 1973, rozdzial 5. Korzystnymi grupami es- trowymi o symbolu Ri sa w sposobie wedlug wynalazku grupa Jllrrzed.-butylowa, dwufenylometylowa, p-meto- ksybenzylowa i p-nitrofenylowa. Szczególnie korzystna grupa chroniaca grupe karboksylowa jest w sposobie we¬ dlug wynalazku grupa p-nitrobenzylowa. 50 Okreslenie „ochroniona grupa hydroksylowa" we wzo- j-ze 17 dotyczy zwykle stosowanych, latwo odszczepial- nych grup chroniacych grupe hydroksylowa, takich np. jak formylooksylowa, acetoksylowa, chloroacetoksylowa, ben- zylooksylowa, p-nitrobenzylooksylowa, trytylooksylowa i 55 trójmetylosililooksylowa.Podobnie jak w przypadku grup chroniacych grupe karboksylowa, tak i stosowanie grup chroniacych grupe hydroksylowa ma na celu jedynie uniemozliwienie zacho¬ dzenia niepozadanych reakcji ubocznych podczas prze¬ to prowadzania reakcji sposobem wedlug wynalazku. Ro¬ dzaj tych grup nie ma wiec decydujacego znaczenia w sposobie wedlug wynalazku. Poza wymienionymi powyzej, fachowcy moga stosowac takze inne znane £rupy, np. opisane przez CD. Reese'gp w cytowanej monografii 55 „Protecting Groups in Organie Chemistry", rozdzial 3.113 056 10 Okreslenie „ochroniona grupa' aminowa" stosowane w definicji korzystnych zwiazków wyjsciowych, stosowa¬ nych w sposobie wedlug wynalazku, dotyczy podstawio¬ nej grupy aminowej, w której podstawnikiem jest zwykle stosowana grupa blokujaca lub ochronna uzywana w chemii antybiotyków cefalosporynowych i penicylin. Na przy¬ klad, jako grupe chroniaca grupe aminowa mozna stoso¬ wac grupe dajaca sie latwo odszczepiac po zakonczeniu reakcji prowadzonej sposobem wedlug wynalazku, droga hydrolizy w warunkach kwasowych, zasadowych lub wo- dorolizy.Przykladem takich grup sa grupy tworzace uretany z grupa aminowa, takie jak Ill-rzed.-butoksykarbonylowa, benzylooksykarbonylówa, podstawiona grupa benzylo- oksykarbonylowa, taka jak p-metoksybenzylooksykarbo- nylowav i p-nitrobenzylooksykarbonylowa* grupa trójchlo- rowcoalkoksykarbonylowa, taka jak 2,2,2-trójchloroetok- sykarbonylowa, grupy ochronne tworzace enamine, takie jak enaminy utworzone z acetylooctanem metylu lub etylu oraz podobne znane grupy chroniace grupe aminowa.Inne przyklady powszechnie stosowanych grup chronia¬ cych grupe aminowa sa opisane przez J.W. Bartona w cy¬ towanej monografii „Protective Groups in Organie Che- mistry", rozdzial 2.Szczególnie korzystnymi estrami a-sulfotlenków pe¬ nicylin o wzorze 17 stosowanymi jako zwiazki wyjsciowe w sposobie wedlug wynalazku sa estry a-sulfotlenku kwasu 6-fenoksyacetamido-2,2-dwumetylopenamokarboksylowego- -3, a-sulfotlenku kwasu 6-fenyloacetamido-2,2-dwumety- lopenamokarboksylowego-3 i a-sulfotlenek kwasu 6- (2r -tienylo)-acetamido-2,2-dwumetylopenamokarboksylowego- -3. Korzystnymi estrami powyzszych zwiazków sa estry p-nitrobenzylowe, p-metoksybenzylowe,% dwufenylomety- lowe i 2,2,2-trójchloroetylowe.Reakcje sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie mieszajac tlenek wapnia z równomolowymi ilosciami a- -sulfotlenku penicyliny i N-chlorowego czynnika chlo¬ rowcujacego w odpowiednim wysuszonym rozpuszczal¬ niku. Nastepnie dodaje sie tlenek alkilenu i calosc ogrze¬ wa sie w temperaturze 70—120 °C, korzystnie 75—115°C, a najkorzystniej 75—80 °C.Pochodne 2-chlorosulfinyloazetydynonu-4 o wzorze 1 stosuje sie nastepnie w procesie otrzymywania estrów /?-sulfotlenków kwasu 7-acyloamido-3-egzometylenocefamo- karboksylowego-4 o wzorze 2, zgodnie z opisem Kukolji w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4052387. Zgodnie z tym opisem, ester 2-chlorosulfiny- lowy poddaje sie w obojetnym rozpuszczalniku reakcji Friedel-Craftsa z katalizatorem typu kwasu Lewisa, ~w wyniku czego zachodzi wewnatrzczasteczkowa cyklizacja i powstaje ester /?-sulfotlenku kwasu 7-aCyloamido-3- -egzometylenocefamokarboksylowego-4. W zwiazku z tym, produkt reakcji wedlug wynalazku nie musi byc izolowa¬ ny, ale po przesaczeniu mieszanine najlepiej jest wlewac do obojetnego rozpuszczalnika zawierajacego katalizator re¬ akcji Friedela-Craftsa, w którym zachodzi opisana przez Kukolje cyklizacja.W korzystnej realizacji sposobu wedlug wynalazku, ester p-nitrobenzylowy a-sulfotlenku kwasu 6-fenoksy- acetamido-2,2-dwumetylopenamokarboksylowego-3 miesza sie w bezwodnym benzenie z N-chloroftalimidem, do¬ daje sie tlenek wapnia i mieszanine ogrzewa sie. Nastepnie do ogrzanej mieszaniny dodaje sie tlenek propylenu i ca¬ losc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu okolo 2 godzin. Mieszanine reakcyjna ochladza sie.w lazni lo- 10 15 20, 25 30 35 40 45 50 55 60 65 dowej, korzystnie po dodaniu rozpuszczalnika weglowodo¬ rowego,,takiego jak pentan lub eter naftowy, i saczy.Przykladami chlorków sulfinylu o wzorze 1 wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku sa nastepujace zwiazki: ester Ill-rzed.-butylowy kwasu 2-metylo-l-(2-chloro- sulfinylo-4-keto-3-fenyloacetamidoazetydynylc-l)-propeno- -2-karboksylowego-1, ester Ill-rzed.-butylowy kwasu 2-metylo-l-(2-chloro- sulfinylo-4-keto-3-fenoksyacetamidoazetydynylo-1)-prope- no-2-karboksylowego-l, ester benzylowy kwasu 2-metylo-l-(2-chlorosulfinylo-4- -keto-3-formamidoazetydynylo-1)-propeno-2-karboksylo- wego-1, ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 2-metylo-l-(2-chló- rosulfinylo-4-keto-3-acetamidoazetydynylo-2)propeno-2^ -karboksylowego-1, N ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-^-chloro- sulfinylo^-ketoO-butyroamidoazetydynylo-lJ-propeno^- -karboksylowego-1, ester p-metoksybenzylowy kwasu 2-metylo-l-(2-chloro- sulfinylo-4-keto-3-chloroacetamidoazetydynylo-l)-propeno- -2-karboksylowego-1, ester benzhydrylowy kwasu 2-metylo-l- (2-chlorosulfiny- lo-4-keto-3-cyjanoacetamidoazetydynylo-1)-propeno-2-kar- boksylowego-4, ^ ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-(2-chlorosul- finylo-4-keto-3-) 4-nitrobenzylooksykarbamido (azetydyny- lo-1)-propeno-2-karboksylowego-1, ester Ill-rzed.-amylowy kwasu 2-metylo-l- (2-chloro- sulfinylo-4-keto-3-benzylooksykarbamidoazetydynylo-l)- -propeno-2-karboksylowego-1, ester 2-jodoetylowy kwasu 2-metylo-l- [2-chlorosulfiny- lo-4-keto-3-(2',2,,2,-trójchloroetoksykarbamido)azetydyny- lo-1]-propeno-2-karboksylowego-1, ester^benzylowy kwasu 2-metylo-l-[2-chlorosulfinylo-4- -keto-3- (2/-tienyloacetamido)azetydynylo-l] -propeno-2- -karboksylowego-1, ester Ill-rzed.-amylowy kwasu 2-metylo-l-(2-chloro- sulfinylo-4-keto-3-benzamidoazetydynylo-1)-propeno-2- -karboksylowcgo-1, . ester fenacylowy kwasu 2-metylo-l- [2-chlorosulfinylo-4- -keto-3- (4,-chlorobenzamido)azetydynylo-r] -propeno-2- -karboksylowego-1, ester p-chlorofenacylowy kwasu 2-metylo-l-[2-chloro- sulfinylo-4-keto-3-(3'-formylooksybenzamido)azetydynylo- -1J-propeno-2-karboksylowego-l, ester sukcynimidometylawy kwasu 2-metylo-l- [2-chlo- rosulfinylo-4-keto-3-(4/-trójfluorometylobenzamidp)azety- dynylo-1]-propeno-2-karboksylowego-1, estef ftalimidometylowy kwasu 2-metylo-l- [2-chlorosul- finylo-4-keto-3- (3/-metylobenzamido)azetydynylo-l] -pro- peno-2-karboksylowego-1, ester Ill-rzed.-butylowy kwasu -2-metylo-l- [2-chloro- sulfinylb-4iketo-3- (2,-metoksybenzamido)azetydynylo-l] - -propeno-2-karboksylowego-1, ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l- [2-ehlorosul- finylo-4-keto-3- (cykloheksadienylo-l/,4,-acetamido)azety- dynylo-l]-propeno-2-karboksylowego-l, ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 2-metylo-l- [2-chIo- rosulfinylo-4-keto-3- (2/-tienyloacetamido)azetydynyló-l] - -propeno-2-karboksylowego-1, ester prmetoksybenzylowy kwasu 2-metylo-l-(2-chloro- sulfinylo-4-keto-3-fenyloacetamidoazetydynylo-1)propeno- -2-karboksylowego-l, x ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 2-metylo-l- (2-chlo-113 056 11 rosulfinylo-4-keto-3-fenoksyacetamidoazetydynylo-1)-pro- peno-2-karboksylówegó-i, ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l- [2-chlorosul- finylo-4-keto-3- (2\5'-dwuchlorofenyloacetamido)azetydy- nylo-1]-propeno-2-karboksylowego-1, ester benzylowy kwasu 2-metylo-l- [2-chlorosulfinylo-4- -keto-3- (3,-bromofenoksyacetamido)azetydynylo-l] -prope- no-2-karboksylowego-1, ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l- [2-chloro- sulfinylo-4-keto-3-(2'-nitrofenyloacetamido)azetydynylo-1] - -propeno-2-karboksylowego-1, ester p-metoksybenzylowy kwasu 2-metylo-l-[2-chloro- sulfinylo-4-keto-3-(4-nitrofenoksyacetamido)azetydynylo- -1 [-propeno-2-karboksylowego-l, ester benzhydrylowy kwasu 2-metylo-l- [2-chlorosulfiny- lo-4-keto-3- (3'-cyjanofenyloacetamido)azetydynylo-l [- -propeno-2-karboksylowego-l, ester p-bromofenacylowy kwasu 2-metylo-l- [2-chloro- sulfinylo-4-keto-3- (2'-cyjanofenoksyacetamido)azetydyny- lo-l]-propeno-2-karboksylowego-l, ester 2,2,2-trójbromoetylowy kwasu 2-metylo-l- [2-chlo- rosulfinylo-4-keto-3-(3,-trójfluorometylofenoksyacetami- do)-azetyjdynylo-l [-propeno-2-karboksylowego-l, ester Ill-rzed.-butylowy kwasu 2-metylo-l- [2-chlorosul- finylo-4-keto-3-^3,-etoksyfenyloacetamido)azetydynylo-l] -propeno-2-karboksylowego-1, ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-[2-chloro- sulfinylo-4-keto-3-(4,-izopropoksyfenoksyacetamido)azety- dynylo-1]-propeno-2-karboksylowego-l, ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l- [2-chlorosul- finylo-4-keto-3-(a-formylooksyfenyloacetamido)azetydy- nylo-1] -propeno-2-karboksylowego-l, ester p-metoksybenzylowy kwasu 2-metylo-l- [2-chloro- sulfinylo-4-keto-3-(a-benzhydrylofenyloacetamido)azety- dynylo-1] -propeno-2-karboksylowego-l, ester benzylowy kwasu [2-metylo-l-2-chlorosulfinylo- -4-keto-3-(tienylo-2-a-benzylooksyacetamido)azetydyny- lo-l] -propeno-2-karboksylowego-l, ester benzhydrylowy kwasu 2-metylo-l- [2-chlorosul- finylo-4-keto-3- (a-benzhydrylooksyfenyloacetamido)azety- dynylo-l]-propeno-2-karboksylowego-l, ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l- [2-chloro- sulfinylo-4-keto-3-(a-benzylooksykarbonyloaminofenylo- acetamido)azetydynylo-1] -propeno-2-karboksylowego-1, ester III-rzed.butylowy kwasu 2-metylo-l- [2-chlorosul- finylo-4-keto-3-(a-III-rzed.-butoksykarbonyloaminofe- nyloacetamido)-azetydynylo-1] -propeno-2-karboksylowe- go-1, ~ ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l- [2-chlorosul- finylo-4-keto-3- (2-tienylo-a-p-nitrobenzylooksykarbonylo- aminoacetamido)azetydynylo-1J -propeno-2-karboksylowe- go-i, ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-[2-chlpro- sulfinylo-4-keto-3- (2r-tienyloacetamido)azetydynylo-1] - -propeno-2-karboksylowego-1, ester benzylowy kwasu 2-metylo-l- [2-chlorosulfinylo-4- -keto-3- (3/-tienyloacetamido)azetydynylo-l] -propeno-2- -karboksylowego-4, ester p-metoksybenzylowy kwasu 2-metylo-l-[2-chloro- sulfinylo-4-keto- (3-fenylotioacetamido)azetydynylo-l] - -propeno-2-karboksylowego-1, ester benzhydrylowy kwasu 2-metylo-l-[2-chlorosulfi- nylo-4-keto-3-(2,,5/-dwuchlorofenylotioacetamido)azetydy- nylo-1]-propeno-2-karboksylowego-1, ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-[2-chlorosul- *2 finylo-4-keto-3-(3'-nitrofenylotioacetamido)azetydynylo- -1]-propeno-2-karboksylowego-l, ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l- [2-chloro- sulfinylo-4-keto-3-(2/-cyjanofenylotioacetamido)azetydyny- 5 lo-1] -propeno-2-karboksylowego-1, ester p-metoksybenzylowy kwasu 2-metylo-l-[2-chloro- sulfinylo-4-keto-3- (4,-trójfluorometylofenylotioacetami v do)-azetydynylo-l-propeno-2-karboksylowego-l.Estry a-sulfotlenków kwasów 6-acyloamido-2,2-dwume- io tylopenamokarboksylowych-3 o wzorze 17 stosowane w sposobie wedlug wynalazku, wytwarza sie droga utlenia¬ nia odpowiedniego estru kwasu 6-acyloamido-2,2-dwume- tylopenamokarboksylowego-3 Ozonem, stosujac postepo¬ wanie opisane przez Spry w J. Org. Chem., 37, 5, 794 15 (1972).Ogólne postepowanie polega na tym, ze kwas 6-acylo- amido-2,2-dwumetylopenamokarboksylowy-3 poddaje sie reakcji z nadmiarem ozonu, w temperaturze od (—10 °C) do 5°C, w mieszaninie wodno-organicznej, np. w miesza- 20 ninie acetonu i wody, i kontroluje powstawanie sulfo- tlenku za pomoca chromatografii cienkowarstwowej. Gdy chromatografia cienkowarstwowa wykaze zanik zwiazku wyjsciowego przez mieszanine reakcyjna przepuszcza sie powietrze, a nastepnie mieszajacy sie z woda rozpuszczal- 25 nik organiczny odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac stezony roztwór wodny.Izomer /?-sulfotlenku, powstajacy podczas utleniania, jest znacznie mniej rozpuszczalny w stezonym roztworze niz a-sulfotlenek i wypada z roztworu w postaci osadu., 30 /?-sulfotlenek oddziela sie z mieszaniny zawierajacej a- -sulfotlenek, np. przez odsaczenie lub odwirowanie. Wod¬ ny przesacz zawierajacy a-sulfotlenek ekstrahuje sie nas¬ tepnie odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym, np. octanem etylu. Ekstrakt suszy sie i odparowuje pod zmniej- 35 szonym cisnieniem, otrzymujac a-sulfotlenek kwasu 6- -acyloamido-2,2-dwumetylopenamokarboksylowego-3.Odpowiednim ukladem do chromatografii cienkowar¬ stwowej,- który moze byc stosowany do kontrolowania przebiegu utleniania, jest mieszanina w stosunku 3:2:1 40 octanu izoamylu, octanu izopropylu i kwasu octowego.Chociaz /?-sulfotlenek • powstaje w wiekszej ilosci niz a-sulfotlenek, to izomery te sa latwe do rozdzialu,, ze wzgledu na róznice rozpuszczalnosci w srodowisku wod¬ nym. 45 Dotychczas do wytwarzania 2-chlorosulfinyloazetydyno- nów-4, uzywanych do otrzymywania sulfotlenków 3- -egzometylenocefamów, stosowano /?-sulfotlenek penicy¬ liny. Wiadomym jest, ze stosowanie powszechnie znanych metod wytwarzania sulfotlenków penicylin droga utle- 50 niania penicyliny nadkwasami prowadzi do" otrzymywa¬ nia /?-sulfotlenku. Np. utlenianie penicyliny nadkwasem, takim jak kwas nadoctowy lub m-chloronadbenzoesowy daje w wyniku tylko /?-sulfotlenek.Sposób wedlug wynalazku oparty jest na odkryciu, 55 ze zastosowanie estru a-sulfotlenku kwasu 6-acyloamido- -2,2-dwumetylopenamokarboksylowego-3 o wzorze 17 pro¬ wadzi do uzyskiwania, wyzszych wydajnosci przejsciowych 2-chlorosulfinyloazetydynonów-4 o wzorze 1, z których po bezposredniej konwersji w procesie. Kukolji opisanym 60 powyzej, (otrzymuje sie z wyzsza wydajnoscia czysty ester /?-sulfotlenku kwasu 7-acyloamido-3-egzometylenocefamo- karboksylowego-4 o wzorze 2. Przyklady ilustruja doklad¬ niej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Wytwarzanie a-sulfotlenku peni- 65 cylinyY. '113 056 13 Do ochlodzonego do temperatury 0°C roztworu 17,5 g (0,05 mola) kwasu 6-fenoksyacetamidocefalósporanowego w 1 litrze mieszaniny 1:1 acetonu i wody doprowadza sie ozon wlotem umieszczonym gleboko pod powierzchnia roztworu. Roztwór podczas dodawania ozonu miesza sie silnie a przebieg reakcji kontroluje za pomoca chromato¬ grafii cienkowarstwowej. Doplyw ozonu do roztworu przerywa sie, gdy chromatografia cienkowarstwowa wy¬ kaze brak zwiazku wyjsciowego.Chromatografie cienkowarstwowa wykonuje sie na plytkach z zelem krzemionkowym, stosujac jako uklad rozwijajacy mieszanine w stosunku 3:2:1 octanu izóamy- lu, octanu izopropylu i kwasu octowego. Ozon wytwarza sie w standardowym ozonizatorze, w strumieniu powietrza przepuszczanego z taka szybkoscia, by powstawalo 2,7 g ozonu na 120 litrów powietrza na godzine. , Przepuszczanie ozonu kontynuuje sie w ciagu 6 go¬ dzin od stwierdzenia na chromatogramie cienkowarstwo¬ wym braku zwiazku wyjsciowego. Mieszanine reakcyjna przeplukuje sie w ciagu okolo 15 minut powietrzem, a nastepnie usuwa sie aceton pod zmniejszonym cisnieniem.Wykrystalizowany z wodnego stezonego roztworu fi- -sulfotlenek kwasu 6-fenoksyacetamido-penicylanowego od¬ sacza sie. Wydajnosc /?-sulfotlenku wynosi okolo 50%.Przesacz zawierajacy a-sulfotlenek ekstrahuje sie równa objetoscia octanu etylu. Ekstrakt octanowy oddziela sie od fazy wodnej i suszy wytrzasajac z roztworem chlorku sodowego, po czym odparowuje sie do sucha, otrzymujac a-sulfotlenek w postaci piankowatego osadu, z wydaj¬ noscia okolo 40%.Przyklad II. Alternatywna metoda izolacji a- -sulfotlenku penicyliny V. a-sulfotlenek wytwarzany w sposób opisany uprzed¬ nio izoluje sie nastepujacym- alternatywnym sposobem.Po utlenieniu takiej samej ilosci penicyliny V, w takiej sa¬ mej ilosci mieszaniny w takim samym stosunku acetonu i wody i zastosowaniu takiej samej szybkosci przeplywu ozonu w powietrzu, mieszanine reakcyjna odparowuje sie podobnie jak poprzednio pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac stezony roztwór wodny. Wytracony ^-sulfo¬ tlenek odsacza sie a przesacz zawierajacy a-sulfotlenek- zaszczepia sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do okolo polowy pierwotnej objetosci. Z zaszczepionego stezonego roztworu krystalizuje a-sulfotlenek. Przecietna wydajnosc a-sulfotlenku otrzymywana z szeregu szarz tego procesu wynosi^30—34 %.Alternatywnie, wodny przesacz zawierajacy a-sulfo¬ tlenek, otrzymany w sposób podany powyzej, ekstrahuje sie dwukrotnie octanem etylu. Polaczone ekstrakty przemy¬ wa sie nasyconym roztworem chlorku sodowego i zateza do okolo polowy pierwotnej objetosci. Ze stezonego roz¬ tworu krystalizuje a-sulfotlenek. Przecietna wydajnosc a-sulfotlenku otrzymywanego z szeregu szarz wynosi 33—35%. Krystaliczny a-sulfotlenek ma temperature topnienia okolo 149°C, [a] 25 + 168,8° (aceton, c=5xl0"5 g/ml).Przyklad III. Wytwarzanie estru p-nitrobenzylo- wego a-sulfotlenku kwasu 6-fenoksyacetamidopenicyla- nowego.Do roztworu 7,5 g (0,0205 mola) a-sulfotlenku kwasu 6-fenoksyacetamidopenicylanowego w 30 ml bezwod¬ nego acetonu dodaje sie 2,88 ml (0,0205 mola) trójety- loaminy i 4,86 g (10% nadmiar) bromku p-nitrobenzylu.Calosc miesza sfe w ciagu 24 godzin, po czym dodaje 14 wkraplajac 15 ml wody i mieszanie kontynuuje w ciagu dodatkowych 15 minut. Krystalizujacy z rozcienczonego roztworu ester p-nitrobenzylowy a-sulfotlenku kwasu 6-fenoksyacetamidopenicylanowego odsacza sie, przemy- 5 wa na saczku 20 ml mieszaniny w stosunku 1:1 acetonu i wody, 3 x 20 ml wody i znów 20 ml mieszaniny w sto¬ sunku 1:1 acetonu i wody. Produkt suszy sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze pokojowej. Otrzy¬ muje sie 7,6 g (74,1%) produktu o temperaturze topnie- 10 nia 129 °C i [a] 2£ +130,9 (CHC13, c=8xl0~5 g/ml)..Przyklady IV i V ilustruja wytwarzanie produktów koncowych. , Przyklad IV. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2- -metylo-l-(2-chlorosulfinylo-4-keto-3-fenoksyacetamido- 15 azetydynylo-l)-propeno-2-karboksylowego-l.Metoda destylacji azeotropowej suszy sie w ciagu 2 go¬ dzin 2 1 benzenu o czystosci odczynnikowej, odrzucajac 200 ml destylatu. Otrzymany benzen pozostawia sie do ochlodzenia i dodaje sie 25 g tlenku wapnia, 50,2 g a-sul- 20 fotlenku estru p-nitrobenzylowego kwasu 6-fenoksyace- tamido-2,2-dwumetylopenamo-4-karboksylowego i 23 g N-chloroftalimidu. Kolbe reakcyjna zaopatruje sie w na¬ sadke Deana-Starka, ogrzewa i po ogrzaniu mieszaniny dodaje sie 38 ml tlenku propylenu. Mieszanina reakcyjna 25 zaczyna wrzec w temperaturze 78,5 °C. Calosc ogrzewa sie w ciagu 2 godzin i 15 minut, oddestylowujac w tym cza¬ sie 400 ml rozpuszczalnika. Mieszanine reakcyjna ochla¬ dza sie do temperatury okolo 40 °C w lazni lodowej i do¬ daje sie 100 ml pentanu, a nastepnie kontynuujac chlodze- 30 nie doprowadza sie temperature do okolo 10°C. Pobiera sie mala próbke mieszaniny odparowuje sie i ponownie roz¬ puszcza, tym razem w deuterochloroformie i wykonuje sie widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (NMR) chlorosulfinyloazetydynonu. 35 W widmie NMR (CDCh) chlorku sulfinylu wystepuja nastepujace sygnaly: ó 1,93 (s, 3H), 4,55 (s, '2H), 5,13 —5,03 (m, 3H), 5,33 (s, 2H), 5,57 (d, 1H, J=4,5Hz), 6,30 (q, 1H, J=4,5Hz), 7,0 — 6,8 (m, 5H), 7,2 (d, 2H, J = llHz) i 8,23 (d, 2H, J = llHz). 40 Przyklad V. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2- metylo-1- (2-chlorosulfinylo-4-keto-3-fenoksyacetamidoaze- . tydynylo-l)-propeno-2-karboksylowego-l.W ciagu 2,5 godziny destyluje sie 1 1 benzenu o czys¬ tosci odczynnikowej, odrzucajac 100 ml destylatu. Otrzy¬ many benzen pozostawia sie do ochlodzenia i dodaje sie 12,5 g tlenku wapnia, 25 g a-sulfotlenku estru p-nitro¬ benzylowego kwasu 6-fenoksyacetamido-2,2-dwumetylope- namokarboksylowego-4 i 7,6 g N-chlorosukcynimidu.Mieszanine ogrzewa sie i w temperaturze wrzenia doda¬ je sie 18 ml tlenku propylenu. Po dodaniu tlenku propy¬ lenu temperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej wynosi 78,5 °C. Ogrzewanie kontynuuje sie w ciagu 2 godzin i 15 minut, oddestylowujac 260 ml rozpuszczalnika. Mie¬ szanine reakcyjna chlodzi sie z kolei do temperatury okolo 10°C, a nastepnie przesacza sie i otrzymuje sie chlorosul- finyloazetydynon identyczny jak w przykladzie IV.Przyklady VI i VII ilustruja wytwarzanie 3-egzomety- lenocefalosporyn. eo Przyklad VI. Sutfotlenek estru p-nitrobenzylo¬ wego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-egzometylenocefamo- karboksylowego-4.Mieszanine reakcyjna otrzymana w przykladzie IV przesacza sie do 25 ml ochlodzonego wstepnie pentanu 65 zawierajacego 25 ml chlorku cynowego o czystosci od-15 czynnikowej. W mieszaninie tworzy sie jasnopomaran- czowy kompleks. Calosc miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze lazni lodowej, po czym w ciagu nocy w tem¬ peraturze pokojowej. Pomaranczowy osad kompleksu od¬ sacza sie, przemywa n-pentanem i suszy •na saczku. Wy¬ suszony zgranulowany osad dodaje sie powoli do 300 ml alkoholu metylowego. Natychmiast powstaje bialy osad sulfótlenku estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyace- tamido-3-egzometylenocefamokarboksylowego-4. Zawiesi¬ ne miesza sie w temperaturze lazni lodowej w ciagu 7,5 godzin, po czym przechowuje w chlodni w ciagu nocy dla zapewnienia calkowitego wytracenia. Produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 37,66 g (75,4% wagowych) produktu o temperaturze topnienia 191—193 °C. Czystosc ozna¬ czona za pomoca HPLC wynosi 99,5% (skorygowana wydajnosc 75,0 %).Przyklad VII. Sulfotlenek estru p-nitrobenzylo¬ wego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-egzometylenocefamo- karboksylowego-4.Mieszanine reakcyjna otrzymana w przykladzie V roz¬ ciencza sie 50 ml pentanu w temperaturze okolo 30°C, a nastepnie dodaje sie do 25 ml ochlodzonego przed tym pentanu zawierajacego 12,5 ml chlorku cynowego o czys¬ tosci odczynnikowej. W mieszaninie tworzy sie jasnozólty kompleks po mieszaniu 1 godzine w temperaturze lazni lodowej i nastepnie w ciagu nocy w temperaturze poko¬ jowej. Kompleks odsacza sie i suszy pod obnizonym cis¬ nieniem. Wysuszony osad wazy 59,35 g, a jego czystosc oznaczona za pomoca HPLC wynosi 96,5 %. Osad roz¬ puszcza sie powoli w 50 ml aldehydu metylowego i roz¬ twór miesza sie 3 godziny w temperaturze lazni lodowej.Zimna mieszanine przechowuje sie przez noc w lodówce.Zawiesine odsacza sie i otrzymuje sie 16,7 g (66,8 % wy¬ dajnosci) produktu o czystosci oznaczonej za pomoca HPLC równej 96,5 % (korygowana wydajnosc 64,4 %).Produkt jest identyczny do otrzymanego w przykladzie VI.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 2-chlorosulfinyloazetydynonów- -4, czyli estrów kwasu 2-metylo-l-(2-chlorosulfinylo-4- -keto-3-acyloamidoazetydynylo-l)-propeno-2-karboksylo- wego-1, o wzorze 1, w którym Ac oznacza reszte acylowa kwasu karboksylowego, a Ri oznacza grupe chroniaca grupe karboksylowa, znamienny tym, ze a-sulfotlenek estru kwasu 6-acyloamido-2,2-dwumetylopenamokarboksy- lowego-3 o wzorze 5, w którym Ac i Ri maja wyzej podane znaczenie ogrzewa sie w temperaturze 70—120°C, w wa¬ runkach bezwodnych, w obojetnym rozpuszczalniku z N- -chlorowym czynnikiem chlorowcujacym i w obecnosci tlenku alkilenu. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako a-sulfotlenek estru 6-acyloamido-2,2-dwumetylopenamo- karboksylowego-3 stosuje sie zwiazek o wzorze 17, w którym R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe chlorowcometylowa lub cyjanometylowa lub R oznacza grupe R', która* oznacza grupe fenylowa lub grupe fenylowa.zawierajaca 1 lub 2 podstawniki, takie jak grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa aikoksylowa 056 16 o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca, ochroniona grupa hydroksylowa, grupa nitrowa, cyjanowa lub trójfluoro- metylowa lub R oznacza grupe o wzorze R"-0-, w którym R" oznacza grupe Ill-rzed.-butylowa, 2,2,2-trójchlo- 5 roetylowa, benzylowa, 4-nitrobenzylowa lub 4-metoksy- benzylowa lub R oznacza grupe o wzorze R'"- (Z)n-CH2-, w którym R'" oznacza R' zdefiniowany uprzednio, grupe 2-tienylowa, 3-tienylowa, 2-furylowa, 3-furylowa lub cykloheksadienylowa-1,4, n oznacza 0 lub 1, a Z oznacza io atom tlenu lub siarki, z tym ograniczeniem, ze jezeli n oznacza 1, to R'" oznacza R' lub R oznacza podstawiona aryloalkilowa oN wzorze 18, w którym R'" ma znaczenie podane powyzej, a Q oznacza ochroniona grupe hydroksy¬ lowa lub ochroniona grupe aminowa, a Ri oznacza grupe 15 chroniaca grupe karboksylowa. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako tlenek alkilenu stosuje sie tlenek propylenu lub tlenek butylenu. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako 20 N-chlorowy czynnik chlorowcujacy stosuje sie zwiazek o wzorze 8, w którym R2 oznacza atom wodoru lub chlo¬ ru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe cyklo- heksylowa, fenylowa lub grupe fenylowa podstawiona atomem chloru lub bromu, grupe metylowa lub nitrowa, 25 a R3 oznacza grupe o wzorze R4-X^, w którym R* oznacza - grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe cykloheksy- lowa, fenylowa lub grupe fenylowa podstawiona atomem chloru lub bromu grupe metylowa lub nitrowa, a X ozna¬ cza grupe o wzorze NCl-(CO), -(CO), -O(CO)- lub 3° -S02 lub R2 i R3 razem z atomem azotu z którym sa zwia¬ zane tworza pierscien heterocykliczny o wzorze 9, w któ¬ rym Y oznacza grupe o-fenylenowa lub grupe o wzorze -CH2-CH2- albo grupe o wzorze -CH2-CH2-CH2- lub R2 i R3 razem z atomem azotu z którym sa zwiazane two- 35 rza pierscien o wzorze 10, w którym Y ma wyzej podane znaczenie. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze a- -sulfotlenek estru ogrzewa sie w temperaturze 75—115 °C. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako 40 obojetny rozpuszczalnik stosuje sie benzen lub toluen. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze a- -sulfotlenek estru kwasu 6-acyloamido-2,2-dwumetylo- -penamokarboksylowego-3 ogrzewa sie w obecnosci 100— —500 g tlenku wapnia na 1 mol a-sulfotlenku. 45 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sto¬ suje sie h—1,5 mola N-chlorowego czynnika chlorowcujacego na 1 mol a-sulfotlenku estru penicyliny. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze g- -sulfotlenek estru kwasu 6-fenoksyacetamido-2,2-dwume- 59 tylopenamokarboksylowego-4 ogrzewa sie w benzenie w temperaturze 75—80°C z N-chloroftalimidem w obec¬ nosci tlenku propylenu i 200—250 g tlenku wapnia na mol a-sulfotlenku. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 55 a-sulfotlenek estru kwasu 6-fenoksyacctamido-2,2-dwu- metylopenamokarboksylowego-4 ogrzewa sie w benzenie w temperaturze 75—80°C z N-chlorosukcynimidem, w obecnosci tlenku propylenu i 200—250 g tlenku wapnja na mol a-sulfotlenku.113 056 H Ac-rii 0 II /S-CI Ac-tV .rNXl 3CH2 HX C00R, Wzórl O t o /SCp-CHi COOR, O T s -N- CH3 CH3 COOR.Wzór 2 IftlzórZ Q -N— CH3 xCOOR, Wzór 4 Ac-N*-!-^^ l CH3 COORi Wzór 5 ogrzewanie Schemat 1 H H H Ac-N OH (f NxC/CxCH3 H' COOR, Wzór 6 HHH^ Ac-N^H^ S CH; N- chlorowy O^ln^c/CXch czynnik chlorowcujacy iHzórb l COOR, H Ac-r\i o Schemat Z O ^ C/CxCH3 H/ COOR, Wzórl113 056 0 O s-ci H * O' COOR, Wzór i Schemat 3 O c- N^CH, COOR, Wzór 7 R-a ftltrB O II Wzór 9 :N O u -C II O Wzór W N Cl-N-C-N-D r"VziV ;/ o R4-0-C-Nc Y a tt'zdr 73 O li Wzór 15 N-Cl O R4-c-r< Wzór IZ Re .R2 Cl R4-S04-N-Cl Wzór 14 Y O II C\ II o :n-ci o n o R-C-N-^T CH, CH3 COOR, Wzór 1? Wzór 16 R'"- CH I Q Wzór 18 LDD Z-d 2, z. 51/1400/82, n. 90 + 20 egz., f. A4 Cena 100 zl PL PL PL
Claims (10)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 2-chlorosulfinyloazetydynonów- -4, czyli estrów kwasu 2-metylo-l-(2-chlorosulfinylo-4- -keto-3-acyloamidoazetydynylo-l)-propeno-2-karboksylo- wego-1, o wzorze 1, w którym Ac oznacza reszte acylowa kwasu karboksylowego, a Ri oznacza grupe chroniaca grupe karboksylowa, znamienny tym, ze a-sulfotlenek estru kwasu 6-acyloamido-2,2-dwumetylopenamokarboksy- lowego-3 o wzorze 5, w którym Ac i Ri maja wyzej podane znaczenie ogrzewa sie w temperaturze 70—120°C, w wa¬ runkach bezwodnych, w obojetnym rozpuszczalniku z N- -chlorowym czynnikiem chlorowcujacym i w obecnosci tlenku alkilenu.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako a-sulfotlenek estru 6-acyloamido-2,2-dwumetylopenamo- karboksylowego-3 stosuje sie zwiazek o wzorze 17, w którym R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe chlorowcometylowa lub cyjanometylowa lub R oznacza grupe R', która* oznacza grupe fenylowa lub grupe fenylowa.zawierajaca 1 lub 2 podstawniki, takie jak grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa aikoksylowa 056 16 o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca, ochroniona grupa hydroksylowa, grupa nitrowa, cyjanowa lub trójfluoro- metylowa lub R oznacza grupe o wzorze R"-0-, w którym R" oznacza grupe Ill-rzed.-butylowa, 2,2,2-trójchlo- 5 roetylowa, benzylowa, 4-nitrobenzylowa lub 4-metoksy- benzylowa lub R oznacza grupe o wzorze R'"- (Z)n-CH2-, w którym R'" oznacza R' zdefiniowany uprzednio, grupe 2-tienylowa, 3-tienylowa, 2-furylowa, 3-furylowa lub cykloheksadienylowa-1,4, n oznacza 0 lub 1, a Z oznacza io atom tlenu lub siarki, z tym ograniczeniem, ze jezeli n oznacza 1, to R'" oznacza R' lub R oznacza podstawiona aryloalkilowa oN wzorze 18, w którym R'" ma znaczenie podane powyzej, a Q oznacza ochroniona grupe hydroksy¬ lowa lub ochroniona grupe aminowa, a Ri oznacza grupe 15 chroniaca grupe karboksylowa.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako tlenek alkilenu stosuje sie tlenek propylenu lub tlenek butylenu.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako 20 N-chlorowy czynnik chlorowcujacy stosuje sie zwiazek o wzorze 8, w którym R2 oznacza atom wodoru lub chlo¬ ru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe cyklo- heksylowa, fenylowa lub grupe fenylowa podstawiona atomem chloru lub bromu, grupe metylowa lub nitrowa, 25 a R3 oznacza grupe o wzorze R4-X^, w którym R* oznacza - grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe cykloheksy- lowa, fenylowa lub grupe fenylowa podstawiona atomem chloru lub bromu grupe metylowa lub nitrowa, a X ozna¬ cza grupe o wzorze NCl-(CO), -(CO), -O(CO)- lub 3° -S02 lub R2 i R3 razem z atomem azotu z którym sa zwia¬ zane tworza pierscien heterocykliczny o wzorze 9, w któ¬ rym Y oznacza grupe o-fenylenowa lub grupe o wzorze -CH2-CH2- albo grupe o wzorze -CH2-CH2-CH2- lub R2 i R3 razem z atomem azotu z którym sa zwiazane two- 35 rza pierscien o wzorze 10, w którym Y ma wyzej podane znaczenie.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze a- -sulfotlenek estru ogrzewa sie w temperaturze 75—115 °C.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako 40 obojetny rozpuszczalnik stosuje sie benzen lub toluen.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze a- -sulfotlenek estru kwasu 6-acyloamido-2,2-dwumetylo- -penamokarboksylowego-3 ogrzewa sie w obecnosci 100— —500 g tlenku wapnia na 1 mol a-sulfotlenku. 458.
8.Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sto¬ suje sie h—1,5 mola N-chlorowego czynnika chlorowcujacego na 1 mol a-sulfotlenku estru penicyliny.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze g- -sulfotlenek estru kwasu 6-fenoksyacetamido-2,2-dwume- 59 tylopenamokarboksylowego-4 ogrzewa sie w benzenie w temperaturze 75—80°C z N-chloroftalimidem w obec¬ nosci tlenku propylenu i 200—250 g tlenku wapnia na mol a-sulfotlenku.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 55 a-sulfotlenek estru kwasu 6-fenoksyacctamido-2,2-dwu- metylopenamokarboksylowego-4 ogrzewa sie w benzenie w temperaturze 75—80°C z N-chlorosukcynimidem, w obecnosci tlenku propylenu i 200—250 g tlenku wapnja na mol a-sulfotlenku.113 056 H Ac-rii 0 II /S-CI Ac-tV .rNXl 3CH2 HX C00R, Wzórl O t o /SCp-CHi COOR, O T s -N- CH3 CH3 COOR. Wzór 2 IftlzórZ Q -N— CH3 xCOOR, Wzór 4 Ac-N*-!-^^ l CH3 COORi Wzór 5 ogrzewanie Schemat 1 H H H Ac-N OH (f NxC/CxCH3 H' COOR, Wzór 6 HHH^ Ac-N^H^ S CH; N- chlorowy O^ln^c/CXch czynnik chlorowcujacy iHzórb l COOR, H Ac-r\i o Schemat Z O ^ C/CxCH3 H/ COOR, Wzórl113 056 0 O s-ci H * O' COOR, Wzór i Schemat 3 O c- N^CH, COOR, Wzór 7 R-a ftltrB O II Wzór 9 :N O u -C II O Wzór W N Cl-N-C-N-D r"VziV ;/ o R4-0-C-Nc Y a tt'zdr 73 O li Wzór 15 N-Cl O R4-c-r< Wzór IZ Re .R2 Cl R4-S04-N-Cl Wzór 14 Y O II C\ II o :n-ci o n o R-C-N-^T CH, CH3 COOR, Wzór 1? Wzór 16 R'"- CH I Q Wzór 18 LDD Z-d 2, z. 51/1400/82, n. 90 + 20 egz., f. A4 Cena 100 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/829,689 US4159272A (en) | 1977-09-01 | 1977-09-01 | Process for 2-chlorosulfinylazetidin-4-ones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL209329A1 PL209329A1 (pl) | 1979-06-04 |
| PL113056B1 true PL113056B1 (en) | 1980-11-29 |
Family
ID=25255260
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978209329A PL113056B1 (en) | 1977-09-01 | 1978-08-31 | Process for preparing 2-chlorosulfinyloazetidin-4-ones |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4159272A (pl) |
| JP (1) | JPS5446771A (pl) |
| AT (1) | AT359079B (pl) |
| AU (1) | AU3939078A (pl) |
| BE (1) | BE870104A (pl) |
| BG (1) | BG30772A3 (pl) |
| CA (1) | CA1111049A (pl) |
| CS (1) | CS207721B2 (pl) |
| DD (1) | DD138546A5 (pl) |
| DE (1) | DE2838073A1 (pl) |
| DK (1) | DK383978A (pl) |
| ES (1) | ES473011A1 (pl) |
| FI (1) | FI782657A (pl) |
| FR (1) | FR2401911A1 (pl) |
| GB (1) | GB2003475B (pl) |
| GR (1) | GR72458B (pl) |
| IL (1) | IL55458A0 (pl) |
| IT (1) | IT1099598B (pl) |
| NL (1) | NL7808945A (pl) |
| NZ (1) | NZ188296A (pl) |
| PH (1) | PH15353A (pl) |
| PL (1) | PL113056B1 (pl) |
| PT (1) | PT68486A (pl) |
| RO (1) | RO75128A (pl) |
| SE (1) | SE7809202L (pl) |
| YU (1) | YU203178A (pl) |
| ZA (1) | ZA784981B (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4289695A (en) * | 1978-11-13 | 1981-09-15 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 2-chlorosulfinylazetidinones |
| US5604222A (en) * | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
| US5578721A (en) * | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
| KR100390551B1 (ko) * | 1996-08-22 | 2003-11-17 | 주식회사 코오롱 | 3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드의 제조방법 |
| CN101190921B (zh) * | 2007-11-27 | 2010-05-19 | 吉林省石油化工设计研究院 | 一种对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3843682A (en) * | 1972-05-15 | 1974-10-22 | Lilly Co Eli | 2-chlorosulfinyl-3-imido-azetedin-4-ones |
| CA1069126A (en) * | 1974-12-24 | 1980-01-01 | Eli Lilly And Company | Sulfinyl halides and their preparation from penicillin sulfoxides |
| US4075203A (en) * | 1976-06-16 | 1978-02-21 | Eli Lilly And Company | Process for preparing a 3-exomethylenecepham sulfoxide from penicillin sulfoxides |
-
1977
- 1977-09-01 US US05/829,689 patent/US4159272A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-08-28 YU YU02031/78A patent/YU203178A/xx unknown
- 1978-08-29 PH PH21543A patent/PH15353A/en unknown
- 1978-08-29 PT PT68486A patent/PT68486A/pt unknown
- 1978-08-29 IL IL7855458A patent/IL55458A0/xx unknown
- 1978-08-29 RO RO7895061A patent/RO75128A/ro unknown
- 1978-08-29 CA CA310,270A patent/CA1111049A/en not_active Expired
- 1978-08-30 FI FI782657A patent/FI782657A/fi unknown
- 1978-08-30 AU AU39390/78A patent/AU3939078A/en active Pending
- 1978-08-30 DK DK383978A patent/DK383978A/da unknown
- 1978-08-30 AT AT629178A patent/AT359079B/de active
- 1978-08-30 IT IT27166/78A patent/IT1099598B/it active
- 1978-08-30 NZ NZ188296A patent/NZ188296A/xx unknown
- 1978-08-30 FR FR7825018A patent/FR2401911A1/fr active Granted
- 1978-08-30 CS CS785624A patent/CS207721B2/cs unknown
- 1978-08-31 ZA ZA784981A patent/ZA784981B/xx unknown
- 1978-08-31 DE DE19782838073 patent/DE2838073A1/de not_active Withdrawn
- 1978-08-31 PL PL1978209329A patent/PL113056B1/pl unknown
- 1978-08-31 BE BE1009038A patent/BE870104A/xx unknown
- 1978-08-31 ES ES473011A patent/ES473011A1/es not_active Expired
- 1978-08-31 JP JP10698578A patent/JPS5446771A/ja active Pending
- 1978-08-31 SE SE7809202A patent/SE7809202L/xx unknown
- 1978-08-31 NL NL7808945A patent/NL7808945A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-09-01 BG BG784079A patent/BG30772A3/xx unknown
- 1978-09-01 DD DD78207609A patent/DD138546A5/xx unknown
- 1978-09-01 GB GB7835328A patent/GB2003475B/en not_active Expired
- 1978-09-29 GR GR57119A patent/GR72458B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5446771A (en) | 1979-04-12 |
| DD138546A5 (de) | 1979-11-07 |
| IT1099598B (it) | 1985-09-18 |
| FI782657A (fi) | 1979-03-02 |
| ES473011A1 (es) | 1979-10-16 |
| NL7808945A (nl) | 1979-03-05 |
| US4159272A (en) | 1979-06-26 |
| PT68486A (en) | 1978-09-01 |
| RO75128A (ro) | 1980-10-30 |
| AT359079B (de) | 1980-10-27 |
| AU3939078A (en) | 1980-03-06 |
| BE870104A (fr) | 1979-02-28 |
| GR72458B (pl) | 1983-11-09 |
| FR2401911B1 (pl) | 1981-03-06 |
| ATA629178A (de) | 1980-03-15 |
| GB2003475B (en) | 1982-03-17 |
| CA1111049A (en) | 1981-10-20 |
| PL209329A1 (pl) | 1979-06-04 |
| CS207721B2 (en) | 1981-08-31 |
| BG30772A3 (en) | 1981-08-14 |
| IT7827166A0 (it) | 1978-08-30 |
| GB2003475A (en) | 1979-03-14 |
| YU203178A (en) | 1982-10-31 |
| PH15353A (en) | 1982-12-02 |
| SE7809202L (sv) | 1979-03-02 |
| DE2838073A1 (de) | 1979-03-15 |
| DK383978A (da) | 1979-03-02 |
| ZA784981B (en) | 1980-04-30 |
| IL55458A0 (en) | 1978-10-31 |
| FR2401911A1 (fr) | 1979-03-30 |
| NZ188296A (en) | 1981-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0005889B1 (en) | Process for the preparation of beta-lactam derivatives, the novel derivatives so obtainable and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB2128986A (en) | Derivatives of 6 b-hydroxalkylpenicillanic acids as b-lactamase inhibitors | |
| US4165315A (en) | Sulfinyl halides and their preparation from penicillin sulfoxides | |
| ES411163A1 (es) | Procedimiento para preparar penicilinas y cefalosporinas. | |
| PL113056B1 (en) | Process for preparing 2-chlorosulfinyloazetidin-4-ones | |
| IE46611B1 (en) | Thiooxime cephalosporin and penicillin derivatives | |
| KR100439491B1 (ko) | 3-술포닐옥시-3-세펨 화합물의 제조방법 | |
| US3975385A (en) | 7-Trichloroacetamido-3-desacetoxy-cephalosporanic acid esters | |
| CH637135A5 (en) | Cephalosporin derivatives and a process for their preparation | |
| US4361513A (en) | Esters of penicillanic acid sulfone | |
| SE444810B (sv) | Sulfinyazetidinonforeningar till anvendning for framstellning av 3-metylencefamsulfoxider | |
| EP0065488B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Thio-azetidinon-Verbindungen | |
| Buchanan et al. | Hypocholesterolemic 5-methyltetrazole derivatives | |
| Koster et al. | Chlorination of the cephem dihydrothiazine ring. Factors influencing C-2 substitution vs. degradation to isothiazoles1 | |
| US3830801A (en) | Esterification of penicillin acids | |
| WO1995009165A1 (fr) | PROCEDE POUR PRODUIRE DU BENZO[b]THIOPHENE SUBSTITUE EN POSITION 2 | |
| FI93359B (fi) | Menetelmä 7 -(suojattu amino tai asyyliamino)-3-metyyli-1-karba-(1-detia)-(2 tai 3)-kefeemi-4-karboksylaattiyhdisteiden valmistamiseksi | |
| US4115383A (en) | Alkoxycarbonyl-ethylthio-azetidinones and process for their preparation | |
| US4474698A (en) | Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone | |
| GB2125807A (en) | Preparation of penicillin and cephalosporin compounds and novel intermediates useful therein | |
| CA1073899A (en) | Process for preparing 3-acyloxymethyl-2-cephem compounds | |
| EP0136788A1 (en) | Process for preparing penicillin and cephalosporin sulfones | |
| KR800000087B1 (ko) | 세펨환의 중간체의 제조방법 | |
| KR800001399B1 (ko) | 3-메틸렌 세팜 설폭사이드류의 제조방법 | |
| DE2656144C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxymethyl-2-cephemverbindungen |