DE2834097A1 - Eckige klammer auf 2-(syn)-carbamoyloximinoacetamido eckige klammer zu -cephalosporine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende therapeutische mittel fuer die behandlung von bakteriellen infektionen - Google Patents
Eckige klammer auf 2-(syn)-carbamoyloximinoacetamido eckige klammer zu -cephalosporine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende therapeutische mittel fuer die behandlung von bakteriellen infektionenInfo
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- DE2834097A1 DE2834097A1 DE19782834097 DE2834097A DE2834097A1 DE 2834097 A1 DE2834097 A1 DE 2834097A1 DE 19782834097 DE19782834097 DE 19782834097 DE 2834097 A DE2834097 A DE 2834097A DE 2834097 A1 DE2834097 A1 DE 2834097A1
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Description
- Neue [2-(syn)-Carbamoyloximinoacetamido] ^-cephalosporine
und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende therapeutische Mittel für die Behandlung
von bakteriellen Infektionen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Cephalosporinderivate.
Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf [2-(syn)-Carbamoyloximinoacetamido]-cephalosporine
der folgenden allgemeinen Formel:
V—"-g C0NH'J i J , (D
N
^OCONHR1
^OCONHR1
worin Y das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine
Carbamoyloxygruppej eine Acyloxygruppe, eine quaternäre
Ammoniumgruppe oder eine stickstoffhaltige heterocyclische
Thiogruppe, R einen Alkylrest, einen Aralkylrest oder
ρ
exnen Arylrest, R das Wasserstoffatom oder einen Esterrest und k die Zahl 0 oder 1 bedeuten, sowie auf Sal?e davon, ferner auf Verfahren zur Herstellung der besagten Cephalosporine und deren Salze und auf pharmazeutische Präparate, welche solche Cephalosporine oder Salze davon enthalten.
exnen Arylrest, R das Wasserstoffatom oder einen Esterrest und k die Zahl 0 oder 1 bedeuten, sowie auf Sal?e davon, ferner auf Verfahren zur Herstellung der besagten Cephalosporine und deren Salze und auf pharmazeutische Präparate, welche solche Cephalosporine oder Salze davon enthalten.
Die [2-Csyn)"Carbamoyloximinoacetamido]-cephalosporine
der obigen allgemeinen Formel I und deren Salze (nachstehend im allgemeinen als erfindungsgemässe Cephalosporinderivate
bezeichnet) sind neue und wertvolle antimikrobdelle
Mittel,welche wertvolle therapeutische Mittel für
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- Ii -
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die Behandlung von Krankheiten bei Mensch und Tier einschliesslich
Geflügel sind. Insbesondere eignen sie sich bei infektiösen Erkrankungen welche durch grampositive
oder gramnegative Bakterien verursacht worden sind.
Zur Zeit finden sich verschiedene halbsyntheti" sche Cephalosporinarzneimittel mit breitem antimikrobiellen
Spektren im Handel, wobei man ausgezeichnete klinische Resultate bei der Therapie von verschiedenen infektiösen
Krankheiten erzielt hat. Indessen haben bei der ■ Entwicklung von Chemotherapeutika gewisse pathogene Arten
von Organismen, welche bisher als unwichtig betrachtet worden sind, eine Resistenz gegen die zur Zeit im Handel
befindlichen Cephalosporinarzneimittel entwickelt. Solche pathogene Organismen umfassen gewisse Organismen, welche
ferner zu den Gattungen von Escherichia und Citrobacter gehören,/
eine Vielzahl von Organismen, welche zu den Gattungen Proteus, Enterobacter und Serratia gehören, und solche, welche
zur Gattung Pseudomonas gehören [vgl. Warren E. Wick, Cephalosporins and Penicillins: Chemistry and Biology,-Kapitel
11, Verlag E.H. Flynn, 1972, Academic Press].
Es ist daher wünschenswert, neue Cephalosporinarzneimittel zu schaffen, welche gegenüber diesen phatogenen
Bakterien ein . breiteres antimikrobielles Spektrum als die zur Zeit im Handel befindlichen Cephalosporinarzneimittel
aufweisen und klinisch eine wertvolle Wirkung ausüben.
Es wurden daher neue Cephalosporinderxvate synthetisiert und deren pharmazeutische Eigenschaften getestet.
Die Patentinhaberin hat nun mit Erfolg heue Cepha-
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losporinderivate, deren Salze und Ester synthetisiert und dabei festgestellt, dass diese neuen Verbindungen sich
zum Einsatz gegen viele bakterielle Stämme einschliesslich
der grampositiven und gramnegativen Bakterien eignen.
Einige besonders beachtenswerte Eigenschaften dieser neuen Cephalosporxnderivate sind die folgenden:
Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemässen
Cephalosporxnderivate vermag nicht nur gegen grampositive Bakterien, wie z.B. Staphylococcus aureus, klinisch und
praktisch wertvoll zu wirken, sondern bekämpft auch ein breites Spektrum von gramnegativen Bakterien, wie Escherichia
coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri,
Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae und Serratia marcescens. Diese wertvolle Eigenschaft ist besonders evident,
wenn die neuen Derivate gegen solche mutanten Stämme der oben erwähnten Art eingesetzt werden, welche ß-Lactamase
(Cephalosporinase) bilden und gegen die im Han-
20 del befindlichen Cephalospox-ine resistent sind.
In den erfindungsgemässen Cephalosporinderivaten
steht Y für Wasserstoff, Hydroxyl, Acyloxy, Carbamoyloxy, quaternäres Ammonium oder stickstoffhaltiges heterocyclisches
Thio oder für einen äquivalenten nukleophilen Rest; Die Acyloxygruppe ist vorzugsweise eine Gruppe·der Formel
-OT, worin T beispielsweise eine aliphatische Carbonylgruppe oder eine aromatische Carbonylgruppe mit 2 bis 10
Kohlenstoffatomen bedeutet, wie z.B. Acetyl, Propionyl,
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Butyryl, Benzoyl usw. T kann eine der reaktionsfähigen Acylgruppen, welche in der Deutschen Offenlegungsschrift
(OLS) P 2607064 und P 2619243 beschrieben ist, wie z.B.
3-Qxobutyryl, 3-Carboxypropionyl, 2-Carboxybenzoyl, 2-(N-Carbäthoxycarbamoyl)-benzoyl,
2-(N-Carbäthoxysulfaraoyl)-benzoyl, 2-Carboxy-2- oder -6-nitrobenzoyl etc., bedeuten.
"Soweit die antimikrobielle Wirkung von Bedeutung ist, wird der Acetylrest als äusserst wünschenswerter Vertreter
der Substituentengruppe T angesehen, da keiner der anderen oben erwähnten reaktionsfähigen Acylgruppen zur
Wirksamkeit der Derivate der Formel I in solchem Ausmasse beisteuert, wie dies die Acetylgruppe tut. Immerhin geht
aus der nachstehenden Beschreibung eindeutig hervor, dass Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, welche solehe
reaktionsfähige Acylgruppen aufweisen, bessere "Eigenschaften besitzen als Verbindungen der Formel I, welche
einen Acetylrest aufweisen, welcher mit einem tertiären Amin unter Bildung einer quaternären Ammoniumgruppe oder
eines stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiols reagie-
20 ren, oder Salze davon.
Die quaternäre Ammoniumgruppe kann eine substituierte oder unsubstituierte Pyridiniumgruppe- der folgenden
allgemeinen Formel sein;
worin Z beispielsweise das Wasserstoffatom, einen Alkyl
rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. den Methylrest
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-Ik-
usw., die Carbamoylgruppe, Carboxylgruppe, Sulfogruppe
oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. die Methoxygruppe usw., sein kann, Als solche Gruppen
kann man somit beispielsweise nennen: Pyridinium, durch Carbamoyl substituierte Pyridiniumgruppen, wie z.B. 3-Carbamoylpyridinium,
4*-Carbamoylpyridiniums etcs durch
Sulfogruppen substituierte Pyridiniumgruppen, z.B. 4-Sulfopyridinium
usw,, durch Alkylreste substituierte Pyridiniumgruppen, z.B. 3-Methylpyridinium, 4-Methylpyridinium
usw., durch Carboxylgruppen substituierte Pyridiniumgruppen, z.B. 3-Carboxypyridinium, 4-Carboxypyridinium
usw., und dergl. Die quaternäre Ammoniumgruppe kann auch eine Chinolinium-, Picolinium- oder Lutidiniumgruppe
oder dergleichen sein. Die bevorzugte quaternäre Ammoniumgruppe ist die entweder unsubstituierte oder durch eine
Carbamoylgruppe in der 4-Stellung substituierte Pyridiniumgruppe,
In jenen Fällen, in denen die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate eine quaternäre Ammoniumgruppe aufweisen,
kann es sich um eine Betainstruktur beispielsweise folgender Formel handeln;
JL
•c·
Il
-CONH-0;
CH2N
COO"
worin k3 R und Z die obigen Bedeutungen haben.
Die stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe
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- 15 - II3A097
kann auch der Formel -S-Het entsprechen, worin Het einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen heterocyclischen
Ring mit 1 bis 4 Stickstoffatomen bedeutet, wobei dieser Ring überdies Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten
kann. Das besagte Stickstoffatom bzw. die besagten Stickstoffatome können in der Oxydform vorliegen und die heterocyclische
Gruppe (Heteroring) kann gegebenenfalls Substituenten tragen.
Als Beispiele solcher stickstoffhaltiger heterocyclischer Gruppen kann man 6-gliedrige heterocyclische
Gruppen, ζ J3. solche mit einem Stickstoffatom, wie Pyridyl
oder N-Oxopyridyl, oder solche mit 2 Stickstoffatomen,
z.B. Pyrimidyl, Pyridazinyl, N-Oxopyridazinyl usw., oder
5-gliedrige heterocyclische Gruppen mit 2 Stickstoffatomen,
wie Pyrazolyl, Diazolyl usw., solche mit 1 Stickstoffatom und 1 Schwefelatom, z.B. Thiazolyl usw., solche
mit 2 Stickstoffatomen und 1 Schwefelatom, z.B. 1,2,3-Thiadiazolyl,
1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl,
1,2,5-Thiadiazolyl etc., solche mit 2 Stickstoffatomen und
/sauer stoff atom, z.B. 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazo-IyI,
1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl etc., solche mit
3 Stickstoffatomen, z.B. 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazoly],
usw., und solche mit 4 Stickstoffatomen, z.B. 1H-Tetrazo-IyI,
2H-Tetrazolyl etc., nennen,
Die stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppen
können Substituenten tragen, wobei pro stickstoffhaltige
heterocyclische Gruppe vorzugsweise ein oder zwei Substituenten in Frage kommen. Diese Substituenten können Alkyl·
reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B.-Methyl, Aethyl,
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Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl usw.; Halogenalkylgruppen
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ζ.B, Trifluormethyl usw.; Arylgruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B.
Phenyl, Naphthyl usw.; Alkenylgruppen mit 2 bis 5 Kohlen-Stoffatomen, z.B. Vinyl, Allyl usw.; niedere Alkoxygruppen
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z,B. Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy usw.; Halogenatome, z.B. Chlor,
Brom usw.; Hydroxyl; Mercapto; Amino; Carboxyl; Carbamoyl; Gruppen der Formel -X-Z [worin X eine Alkylengruppe mit
und -i
2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet/ Z ein Substituent ist, wie z.B. Hydroxyl, Mercapto, Amino, Mono- oder Dialkylaminogruppen
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Dimethylamine, Monoäthylamino usw., Guanyl, Carboxyl, Sulfo, Carbamoyl,
Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl usw., Mono- oder. Dialkylcarbamoylgruppen,
deren Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie z.B. Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl usw.,
Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propoxy usw., Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
z.B. Methylthio usw., Alkylsulfonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methylsulfonyl usw.,
Alkylcarbonylgruppen, deren Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. Acetyl, n-Propionyl usw.],
2 2
Gruppen der Formel -S-Z , worin Z bexspxelswexse einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der oben erwähnten Formel -X-Z darstellt, und Gruppen der Formel:
Gruppen der Formel -S-Z , worin Z bexspxelswexse einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der oben erwähnten Formel -X-Z darstellt, und Gruppen der Formel:
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•β
283403?
worin .
Z und Z jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Gruppe der obigen Formel -X-Z ,
Alkoxycarbonylgruppen, deren Alkoxyreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome- aufweisen, z.B. Methoxycarbonyl usw., Alkylcarbonylgruppen, deren Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome
aufweisen, z.B. Acetyl usw., Carbamoylgruppen, Mono- oder Dialkylcarbamoylgruppen, deren Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. N,N-Dimethylcarbamoyl usw.,
oder dergleichen sein.
Alkoxycarbonylgruppen, deren Alkoxyreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome- aufweisen, z.B. Methoxycarbonyl usw., Alkylcarbonylgruppen, deren Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome
aufweisen, z.B. Acetyl usw., Carbamoylgruppen, Mono- oder Dialkylcarbamoylgruppen, deren Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. N,N-Dimethylcarbamoyl usw.,
oder dergleichen sein.
Als Beispiele für die Gruppe -X-Z kann man
Carboxymethyl, Carbamoy!methyl, Mono- oder Dialkylcarbainoylmethyl,
wobei der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoff atome aufweist, z.B. Ν,Ν-Dimethylcarbamoylmethyl usw., Hydroxyaikylgruppen
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Hydroxymethyl, 2-hydroxyäthyl usw., Alkylcarbonyloxyalkylgruppen,
deren Alkylreste jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. Acetoxymethyl, 2-Acetoxyäthyl usw., Alkoxycarbonylmethylgruppen,
deren Alkoxyreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. Methoxyearbonylmethyl usw., -Methyl thiomethyl,
Methylsulfonylmethyl, Aminomethyl, Mono- oder
Dialkylaminoalkylgruppen, deren Alkylreste jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. Ν,Ν-Dimethylaminomethyl,
N-Methylaminoäthyl, Ν,Ν-Dimethylaminoäthyl usw.,
Sulfomethyl, Sulfoäthyl usw., nennen.
Sulfomethyl, Sulfoäthyl usw., nennen.
.25 Als in den Heteroringen etwa vorhandene Substi-
tuenten der Formel -S*-Z kann man Methylthio, 2-Hydroxyäthylthio,
2-Acetoxyäthylthio, Carboxymethylthio, Alkoxy~
carbonylmethylthio, wobei der Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome
aufweist, z.B. Methoxycarbonylmethylthio usw.,
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Carbamoylmefchylthio, Ν,Ν-Dimethylcarbamoylthio, Acetylnethyl
iOj 2-Sulfoäthylthio usw. 3 nennen.
Als in den vorgenannten Heteroringen etwa vorhandene Substituenten der Formel;
-ν;
kann man Mono- oder Dialkylaminogruppen mit 1 bis h Kohlenstoffatomen,
z.B. Methylamino usv/., Sulfoalkylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. 2-Sulfoäthylamino
usw. , Hydroxyalkylaminogruppen mit 1 bis '4 Kohlenstoffatomen,
z.B. 2-Hydroxyäthylamino usw.. Mono- oder Dialkylaminoalkylaminogruppen, deren Alkylreste jeweils
1 bis Ί Kohlenstoff atome aufweisen, z.B. 2-Dimethylarninoäthylamino
usw., Alkylcarbonylaminogruppen, deren Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. Acetylamino
usv/., 2-Dimethylaminoacetylamino, Alkoxycarbonylaminogruppen,
deren Alkoxyreste 1 bis ^ Kohlenstoffatome aufweisen,
z.B. Methoxycarbony]amino-usw., und dergleichen
nennen.
Einige-der wichtigen Klassen der besagten stickstoffhaltigen
heterocyclischen Thiogruppe Y - entsprechen den folgenden Formeln:
N [T
M-
-N
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N N
π N
JQ I
- 19 -
N N
O R
2B34097
-sA
In den obigen Formeln bedeutet R das Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -(CH0) P., worin η
und £ n
eine ganze Zahl von 1 bis 3 / P das Wasserstoffatom, die
Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-
4 4 men, eine Gruppe der Formel -COOR , worin R das Wasserstoffatom
oder einen Alkylrest mit 1 bis men bedeutet, eine Gruppe der Formel :
Kohlenstoffato-
-CON
worin jedes der Symbole R und R Wasserstoffatome oder
Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder eine Gruppe der Formel:
-N
worin R und R die obigen Bedeutungen habenj und R° und
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R , welche gleich oder verschieden sein können, bedeuten
jeweils Wasserstoffatome, Aminogruppen, Carbamoylgruppen,
7 7 Gruppen der Formel -NHCOOR1, worin R' einen Alkylrest
mit 1 bis U Kohlenstoffatomen darstellt, eine Gruppe der
Formel -S-(CHp) Q3 worin η eine ganze Zahl von 1 bis 3
und Q Carboxyl, Hydroxyl, Wasserstoff oder SuIfο bedeuten, oder eine Gruppe der Formi
obigen Bedeutungen haben.
obigen Bedeutungen haben.
oder eine Gruppe der Formel -(CH„) P, worin η und P die
Eine interessante Klasse von Substituenten Y umfasst Acetoxy, Carbamoyloxy und Gruppen, welche den
oben erwähnten wichtigen Klassen von stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiogruppen angehören.
Die interessantesten Arten und Klassen von Substituenten Y umfassen Acetoxy, Carbamoyloxy, 1,2,3-Tri-.
azol-4-ylthio, in 3-Stellung substituiertes 1,2,4-Thiadiazol-5-ylthio,
in 2-Stellung substituiertes 1,3,4-Oxadiazol-5-ylthio,
in 1-Stellung substituiertes Imidazol-2-ylthio,
in 1-Stellung substituiertes lH-Tetrazol-5-ylthio,
in 2-Stellung substituiertes 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio,
in 3,H-Steilungen disubstituiertes l,2,4-Triazol-5-ylthio
und in ii-Stellung substituiertes Thiazol-2-ylthio. Die
mit der Bezeichnung 'bubstituiert" in der vorangehenden
Beschreibung bezeichnete Substituentengruppe umfasst Wasserstoff, Methyl, Carboxymethyl, Hydroxymethyl, Hydroxyäthyl,
Carbamoylmethyl, 2-N,N-Dimethylaminoäthyl, Methoxymethyl
oder Aethoxycarbonylmethyl, wobei die beiden Substituenten, welche in der in den 3,^-Stellungen disubstituierte
l,2,il-Triazol-5-ylthiogruppe vorhanden sind,
gleiche oder verschiedenartige Gruppen sein können.
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In der allgemeinen Formel I bedeutet R im Rest
ρ
-COOR das V.'asserstoffatom oder einen Esterrest,
-COOR das V.'asserstoffatom oder einen Esterrest,
In letzter Zeit wünscht man mehr und mehr, Penicilline
und Cephalosporine in oralen Dosierungsformen oder in Form von Suppositorien anzuwenden. Dabei wurde festgestellt,
dass es im allgemeinen von Vorteil sein kann, die freien Carboxylgruppen von Penicillinen oder Cephalosporinen
in entsprechende Ester überzuführen, um die Azidität zu verringern und die Löslichkeit solcher Carbonsäuren
in Lipiden zu erhöhen, wodurch die Absorption dieser Substanzen im Darmtrakt erhöht wird und die Antibiotika
ihre antibiotische Wirkung in vivo in dem Masse ausüben können, als solche Esterreste durch hydrolytischen Angriff
durch endogene Esterase abgespalten werden [cf. Binderup
et al, J. Antibiotics 2l·, 767 (197D] . [Der gemäss Erfin-
2 dung in Frage kommende Esterrest R kann ein beliebiger,
für den oben erwähnten Zweck geeigneter Ester sein.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung v/erden somitfür
Esterreste erwünscht, welche in der Lage sind, im Blut
nach der oralen oder rektalen Verabreichung Konzentratioder Verbindungen P
nen/zu steigern. Als Beispiele solcher Esterreste R kann man Alkoxyalkylgruppen,"deren Alkoxy- und Alkylreste.je 1
bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, wie z.B. Methoxyäthyl, Aethoxymethyl, Isopropoxymethyl, a-Methoxyäthyl, a-Aethoxyäthyl,
a-Alkoxyäthyl usw.; Alkylthioraethylgruppen mit bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylthiomethyl, Isopropylthiomethyl
usw.; Acyloxyalkylgruppen, .deren Acylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome und deren Oxyalkylgruppen 1 bis H
Kohlenstoffatome enthalten, wie Pivaloyloxymethyl usw.;
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Alkoxycarbonyloxymethylgruppenj deren Alkoxyreste 1 bis
4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie l-(Aethoxycarbonyloxy)-äthyl
usw.; Acyloxyäthoxymethylgruppen, deren Acylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie 2-n*-Propionyloxyäthoxyraethyl;
und Acyloxyaralkylreste, deren Acylreste bis 6 Kohlenstoffatome und deren Oxyaralkylreste 7 bis
Kohlenstoffatome aufweisen, wie a-n-Butyryloxybenzyl, 3~
Methoxy-ii-acetyloxybenzyl usw. , nennen.
Unter den oben erwähnten Esterresten sind der Pivaloyloxymethyl- und l-CAtthoxycarbonyloxy)-äthylrest
besonders wünschenswert. Die oben erwähnte Acylgruppe ist vorzugsweise eine Alkylcarbonylgruppe.
In den oben erwähnten Cephalosporinderivaten der Formel I ist R vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen.
Als Beispiele von Alkylgruppen kann man geradkettige Alkylgruppen, wie Methyl, Aethyl, n-Propyl,
η-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl usw.; verzweigte Alkylgruppen,
z.B. Isopropyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Isopentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl usw.; und cyclische Alkylgruppen,
wie Cyclopentyl, Cyclohexyl usw., nennen. Als Aralkylgruppen kommen beispielsweise Benzyl, Phenyläthyl,
Phenylpropyl oder Phenylbutyl in Frage, Die Arylgruppe ist
25 vorzugsweise die Phenylgruppe,
Die besonders bevorzugten Reste R sind Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und Cyclohexyl.
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2834037
Unter den der obigen allgemeinen Formel I entsprechenden Verbindungen und den entsprechenden pharmazeutisch
zulässigen Salzen solcher Verbindungen wird man wegen ihrer starken antibakteriellen Wirkungen und der
niedrigen Gestehungskosten vorzugsweise solche Verbindungen verwenden, in welchen R den Methylrest darstellt.
Auch die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Verbindungen
sind besonders interessant.
Im obigen Absatz sind unter Alkylresten solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter Arylresten solche
mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Diese Definition
gilt auch für den nachstehenden Text. Es ist noch hervorzuheben, dass in der gesamten Beschreibung sämtliche
Alkylgruppen, Alkylteile von Alkoxygruppen und Alkylentei-Ie von Aralkylgruppen geradkettige, verzweigte oder cyclische
Reste sein können, obzwar man den geradkettigen und verzweigten Verbindungen den Vorzug gibt.
Die wünschenswerteste Klasse der erfindungsgemässen
Cephalosporinderivate sind Derivate, in welchen "Y eine Gruppe bedeutet, welche der oben erwähnten "interessantesten
Klasse" entspricht, R Methyl, Aethyl oder Pro-
2
pyl darstellt und R Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl oder l-(Aethoxycarbonyloxy)-äthyl bedeutet. Auch die entsprechenden pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Derivate werden besonders bevorzugt,
pyl darstellt und R Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl oder l-(Aethoxycarbonyloxy)-äthyl bedeutet. Auch die entsprechenden pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Derivate werden besonders bevorzugt,
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I
können in Form der freien Verbindungen, als freie Zwitterionenverbindungen oder in anderen Formen, z.B. in Form von
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Salzen, antibakteriell eingesetzt werden. Für medizinische
Zwecke liegen sie vorzugsweise in Form von pharmakologisch zulässigen Salzen vor. Beispiele solcher Salze
sind Salze mit nichttoxischen Kationen, wie Natrium, Kalium usw.; basischen Aminosäuren, wie Arginin, Ornitin,
Lysin, Histidin usw,; Salze mit Polyhydroxyalky!aminen,
wie N-Methylglucamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Trishydroxy/Tnethylaminmethan
usw., Salze mit anorganischen Säuren, v/ie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure
usw,; Salze mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw.; und Salze,
welche man üblicherweise auf dem Gebiete der Penicilline und Cephalosporine anwendet.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können in zwei tautomeren Formen vorliegen; die Tautomerisation
entspricht den folgenden Formeln:
HN γ S.
HN
C-CO-Ceph
Il
CIa)
worin Ceph
OCONHE1
-NH
H2N. ^ S·
N 1^
C-CO-Ceph N
NOCONHB1
(Ib)
darstellt
COOE'
und R die obige Bedeutung hat.
Somit entspricht die Formel Ia jenem Fall, in
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283409?
welchem k = 1 in der Formel I ist, und die Formel Ib entspricht
jenem Fall, in welchem in der Formel Ik-O ist.
üeber die Art des Vorhandenseins der Verbindungen dieses Typus sind vielseitige Studien unternommen worden
und die Literatur bezieht sich in gewissen Fällen auf Thiazolinformen (G.J, Kruger und G. Gafner, Acta Cryst,
B 27, 326 (1271); J.M. Vandenbelt und L.-Doub. J.Am.Chem.
Soc. 6_6, 1633 (191JJO), während in anderen Fällen die Literatur
sich auf Thiazolfor-men bezieht (L,M. Werbe!, Chem.
&. Ind., 1966j l63^). Da die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate
durch den Beitrag einer Wasserstoffbindung gemäss nachstehender Formel in der Thiazolinform stabilisiert
sind, scheinen die Thiazolinformen prädominant zu sein.
S.
C=N,
O=C
OCONHE"1
Ceph
[worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben.]
Das oben erwähnte Gleichgewicht ist, wie dies oft mit dieser Art von Gleichgewichtsverhältniszuständen
der Fall ist, zufolge bestimmter Bedingungen, unter wel- ·
chen die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate vorliegen, wie z.B. pH-Werten der Lösung, Polarität des Lösungsmittels,
Temperatur, Art des Substituenten usw,, Schwankungen unterworfen. Aus diesen Ueberlegungen heraus werden
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die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate durchwegs in
der vorliegenden Beschreibung mit den Namen der Thiazolinformen bezeichnet und dies ungeachtet des Umstandes, ob
sie in der Thiazolin- oder Thiazolform vorliegen, Die Erfindung
umfasst somit alle oben erwähnten tautomeren Formen.
Die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate unterscheiden sich von den Isomeren mit einer verschiedenartigen
Orientierung ihrer Oximinogruppen. Die Orientierungen solcher Oximinogruppen werden in bezug auf ihr
Verhältnis zur intramolekularen Amidbindung verschieden bezeichnet. Die "syn"-Form bezieht sich auf die folgende
Teilstruktur:
-C-CONH-
!I
15 und "anti" bezieht sich auf die folgende Teilstruktur
-C-CONH-
Il
-c/
Die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate sind syn-Isomere, doch umfasst die vorliegende Erfindung
auch Mischungen, welche beliebige solcher syn-Isomeres
z.B. beliebige "Mischungen der oben erwähnten syn*- und anti-Isomeren,
enthalten. Die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate besitzen ein breites Spektrum, d„h. sie
sind nicht nur gegen grampositive Bakterien, sondern auch gegen einen grossen Bereich von klinisch wichtigen gram-
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2834Ö3? 1
negativen Bakterien äusserst wirksam. Die erfindungsgemässen
Cephalosporinderivate besitzen eine niedrige Toxizität und lassen sich daher leicht verabreichen. Wie die
bisher im Handel vorhandenen Cephalosporinantibiotika
werden diese neuen Derivate routinemässig verabreicht und zwar entweder als solche oder in Mischungen mit pharmakologisch
zulässigen Trägern oder Verdünnungsmitteln, wie z.B. in Form von Pulvern, Lösungen, Suspensionen, Tabletten,
Kapseln, Suppositorien usw.
Jene erfindungsgemässen Cephalosporinderivate,
in welchen R2 den Esterrest bedeutet, werden mit Vorteil oral verabreicht, während intramuskuläre oder intravenöse
Injektionen im allgemeinen mit Vorteil in Dosierungsformen mic solchen Derivaten zur Anwendung gelangen, bei welchen
R2 kein Esterrest darstellt. Die pharmakologisch zulässigen
Trägermittel und Verdünnungsmittel können bekannte Materialien sein, z.B. Arzneimittelträger für Injektionslösungen, wie Wasser, physiologische Kochsalzlösung usw.,
und Arzneimittelträger für orale Präparate, z.B. Lactose, Saccharose, Stärke, Cellulose, Calciumsulfat, Gelatine
usw. Die Herstellung der oben erwähnten Dosierungsformen lässt sich in bekannter Weise durchführen.
Die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate
können als Desinfektionsmittel oder als prophylaktische oder therapeutische Mittel bei der Behandlung von bakteriellen
Infektionen an Mensch und Tier, wie Ratten, Mäusen, Hunden, Kaninchen, Pferden, Affen usw., als solche
oder in einer der oben erwähnten Dosierungsformen verwendet werden. Die oben erwähnten bakteriellen Infektionen
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können Krankheiten sein, welche durch die oben erwähnten Bakterien verursacht werden. Es kann sich daher u.a. um
eitrige oder exudative Erkrankungen, um Infektionen der Atmungswegej des Gallenweges, des Darmtraktes, Harntraktes
5 oder v/eiblichen Urogenitaltraktes handeln.
Die Dosierungsmengen können nicht in allgemeinen Werten angegeben werden, weil dies von der Art der
Krankheit, vom Zustand des Patienten und anderen Faktoren abhängt. Auch die individuellen Belange des Patienten sind
zu berücksichtigen. So kann man beispielsweise für die Behandlung oder Verhütung von HarntraktInfektionen die erfindungsgemässen
Cephalosporinderivate intramuskulär oder intravenös bei Erwachsenen in täglichen Dosierungsmengen
von ungefähr 20 bis 50 mg/kg, aufgeteilt in drei bis vier-
15 maliger Verabreichung, verabreichen.
Unter Ausnützung der antibakteriellen Wirkung der erfindungsgemässen Cephalosporinderivate können sie
als Desinfektionsmittel zur Beseitigung sowohl der obigen
als auch der weiter unten erwähnten Bakterien aus chirurgischen Instrumenten, Krankenhäusern, Trinkwasser und anderen
Quellen, Gegenständen oder Materialien Verwendung finden. Dieses Ziel kann dadurch erreicht werden, dass man
beispielsweise chirurgische Instrumente in einer wässrig
gen Lösung eines erfindungsgemässen Cephalosporinderivates in einer Konzentration von 1000 ug/ml bei Zimmertemperatur
während einigen Tagen stehen lässt,
Die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate lassen sich mittels an sich bekannter Methoden herstellen,
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■ -2034097
So kann man beispielsweise solche Derivate dadurch erhalten, dass man eine 2-(syn)-Carbamoyloximinoacetamidverbindung
der folgenden Formel; -
WCH0COCCONH
N
\ 1
\ 1
XOCONHR
worin W ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, bedeutet, Y1 und R1 die oben erwähnten Bedeutungen haben und R
das Wasserstoffatom, einen Esterrest oder ein Anion bedeutet, oder ein Salz einer solchen Verbindung mit Thioharnstoff
umsetzt und das Reaktionsprodukt gewünschtenfalls zu einem [2-(syn)-Carbamoyloximinoacetamido]-cephalosporin
der folgenden allgemeinen Formel:
*s
HJfI 11T- C CONH-
K Il
N O^ "γ· CH2Y
V Ί COOR2
worin R2, k, R1 und Y1 die obigen Bedeutungen haben, oder
einem Salz davon verestert. In den obigen Formeln kann der Esterrest R2a einer jener Reste sein, wie sie im Zusammenhang
mit dem Rest R2 weiter oben genannt worden sind.
Die Menge an Thioharnstoff kann nicht in allgemeinen Werten wiedergegeben werden, weil dies von den zur
Anwendung gelangenden Reaktionsbedingungen abhängt. Normalerweise
wird der Thioharnstoff in einer Menge von 1,0 bis 5,0 Mol pro Mol Au sgangs ver bindung der Formel II oder ei--"
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293A097
nem Salz davon*verwendet. Die Umsetzung kann durch Vermischen
der Ausgangsverbindung der Formel II oder einem Salz davon mit Thioharnstoff bei einer Temperatur im Bereiche
von ungefähr 0 0C bis ungefähr 80 0C geschehen. Die Reaktion
erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel. Als Lösungsmittel kann man ein beliebiges Lösungsmittel verwenden,
welches die in Betracht kommende Umsetzung nicht beeinträchtigt. Besonders günstige Lösungsmittel sind die sogenannten
polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril,
Hexamethylphosphoramid usw., sowie Mischungen davon. Die Salze der Verbindungen der Formel II umfassen die Salze
der basischen Gruppen mit Säuren und die Salze der stark sauren Gruppen mit Alkalimetallen oder organischen
Basen. Es kann sich somit um Salze mit den Säuren oder Basen handeln, welche weiter oben im Zusammenhang mit den
Salzen der Verbindungen der Formel I genannt worden sind.
Sofern die Reaktion des Thioharnstoffes mit einer
Verbindung der Formel II oder einem Salz davon zu einer Verbindung der folgenden Formel:
H2-kN*
1H
H Jj U c CONH-
21
N 0:
^0CONHR1
worin Y1, k und R1 die oben erwähnten Bedeutungen haben,
oder zu einem Salz davon führt, kann man die 4-Carboxyl-
gruppe in der Formel I' gegebenenfalls verestern, wobei man zu einem entsprechenden Ester gelangt. Die für diesen
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Zweck geeigneten Esterreste sind bereits weiter oben im
Zusammenhang mit der Formel I beschrieben worden. Die Veresterung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt
werden. Auf dem Gebiete der Cephalosporine sind bereits verschiedene yeresterungsmethoden entwickelt worden. Alle
diese Methoden eignen sich für die erfindungsgemässen Zwecke. So kann man beispielsweise eine Verbindung der
Formel I' oder ein Salz davon, welches eines der Salze mit den Säuren oder Basen, welche im Zusammenhang mit der
Formel I erwähnt worden s.ind, sein kann, mit einer Verbindung der Formel:
HO-R2c
2c
worin R einen Esterrest, wie er im Zusammenhang mit der Formel T. beschrieben worden ist, bedeutet, mit einem Salz davon oder einem reaktionsfähigen Derivat davon verestern. Ein solches Derivat ist vorzugsweise ein Halogenid der folgenden Formel:
worin R einen Esterrest, wie er im Zusammenhang mit der Formel T. beschrieben worden ist, bedeutet, mit einem Salz davon oder einem reaktionsfähigen Derivat davon verestern. Ein solches Derivat ist vorzugsweise ein Halogenid der folgenden Formel:
Hal-R2c
2c
worin R die obige Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom,
worin R die obige Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom,
20 vorzugsweise Jod, Brom oder Chlor, bedeutet.
In jenen Fällen, in denen die 4-Carboxylgruppe
der Verbindungen der Formel I' eine freie Gruppe ist oder die Verbindungen der Formel I' Säureadditionssalze sind,
wird man die Reaktion zwischen den Verbindungen der For-
mel I' und den Verbindungen der Formel HaI-R mit Vorteil
in Gegenwart eines geeigneten säurebindenden Mittels, z,B, in Gegenwart von anorganischen Basen, wie Natriumhydrogencarbonat,
Kaliumhydrogencarbonat usw., oder von organischen Aminen, wie z.B. Dicyclohexylamin, N-Aethylani-
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F.]
283409?
lin, Μ,Μ-Diäthylanilin, N-Methylmorpholin, Pyridin, Triäthylamin
usw., durchführen. Die Menge einer solchen Base kann in bezug auf die Verbindung der Formel I1 oder des
entsprechenden Säureadditionssalzes eine äquimolare Menge 5 oder eine grössere Menge sein.
Die Veresterungsreaktion wird normalerweise in einem in bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel
durchgeführt. Beispiele von Lösungsmitteln sind Amide, halogenierte Kohlenwasserstoffes Sulfoxyde, Ketone, Nitrile
und verflüssigtes Schwefeldioxyd. Somit kann man als Beispiele Acetonitril, Ν,Ν-Dimethylformamid (DMP), N,N-D.imethylacetamid
(DMA), Dichlormethan, Chloroform, Dimethylsulfoxyd (DMSO)3 Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Aceton,
Methyläthylketon, etc., nennen. Unter diesen Lösungsmitteln
sind besonders DMF, Aceton, Acetonitril und verflüssigtes Schwefeldioxyd wünschenswert.
Die Veresterungsreaktion erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 20 0C und -20 0C. Verwendet
man verflüssigtes Schwefeldioxyd als Lösungsmittel, so wird
20 die Umsetzung nahe seinemSiedepunkt, d.h. bei -10 °C bis
-20 0C, durchgeführt. Die Reaktionsdauer schwankt beträchtlich
je nach der Reaktionsfähigkeit des verwendeten Alkylhalogenids,
je nach den physikochemischen Eigenschaften,
insbesondere je nach dem Umfang des Restes Y in den Verbindungen der Formel T oder einem Salz davon und je nach
der Polarität des verwendeten Lösungsmittels. Im allgemeinen ist aber die Umsetzung innerhalb von 10 Minuten bis
120 Stunden beendet. Das so erhaltene Produkt lässt sich dann in an sich bekanner Weise isolieren und reinigen, so
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2834G97
"ζ,B. durch Extraktion mit einem Lösungsmittel, durch Verändern des pH-Wertes, durch Phasentransfer, durch Auskristallisierenlassen,
durch Umkristallisieren, durch Chromatographie usw.,
Bei der oben erwähnten Veresterung wird die in der ^-Stellung vorhandene Carboxylgruppe in eine veresterte
Carboxylgruppe übergeführt, Die Veresterung kann in der
oben erwähnten Weise oder nach der weiter unten beschriebenen Methode durchgeführt werden, .
Die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate
können auch durch nukleophile Substitutionsreaktion erhalten werden. Die Cephalosporinderivate der obigen Formel
I, worin Y die Hydroxylgruppe, eine quaternäre Ammoniumgruppe oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe
bedeutet,können in folgender Weise erhalten werden. So kann man ein [2-(syn)-Carbamoyloximinoacetamido]-cephalosporin
der folgenden allgemeinen Formel:
H. N u-r-C CONH-
K I
(III)
\ 1 ~ I Ph
NOCONHR COOR
CHpY
worin k und R
/öie obigen Bedeutungen haben, Y eine Acyloxygruppe und
.20 R das Wasserstoffato'm bedeuten, oder ein Salz davon mit
Wasser, einem tertiären Amin oder einem Salz davon oder mit einem stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiol oder
einem Salz davon umsetzen und das entstandene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls weiter verestern, um ein
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izzzzzi
[2-(syn)-Carbamoyloximinoacetamido]-cephalosporin der
allgemeinen Formel:
ρ N u .c CONH-
N O^ "Ύ "CH2Y
Χ 1 COOR2
12 3
v/orin k, R und R die obigen Bedeutungen haben und Y die
Hydroxylgruppe, eine quaternäre Ammoniumgruppe oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe bedeutet,
oder ein Salz davon zu erhalten,
Die Acyloxygruppe Y kann eine der oben erwähnten reaktionsfähigen Acylgruppen sein. Beispiele hierfür
sind Acetyloxy, 3-Oxobutyryloxy, 3-Carboxypropionyloxy, -2-Carboxybenzoyloxy,
2-(N-Carbäthoxycarbamoyl)-benzoyloxy, 2-(N-Carbäthoxysulfamoyl)-benzoyloxyj 2-Carboxy-3~ oder
-6-nitrobenzoyloxy, etc. Das Ausgangsmaterial der Formel
III kann entweder in freier Form oder in Form eines Salzes verwendet werden. Das Salz kann eines der Salze mit einer
Säure oder Base sein, wie sie im Zusammenhang mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I genannt worden sind.
Diese Nukleophile Substitutionsreaktion kann, sofern man sich auf die. 3-Stellung des Cephemringes beschränkt,
welche die Stelle der Transformation darstellt, als eine Reaktion angesehen werden, welche im wesentlichen
der nukleophilen Substitutionsreaktion einer 3-Acyloxygruppe
entspricht, wie sie durch Vorpublikationen in Patentschriften
und anderen Literaturstellen beschrieben
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ist (z.B. E.H. Flynn (ed.), Cephalosporins and Penicillins,
Chapter 4, Section 5, S. 151, 1972, Academic Press; Japanese Patent Publication No. 179.36/1964, Japanese Patent
Publication No. 269.72/1964; Japanese Patent Publication No. II283/I968). Man kann sich daher solcher Methoden
oder analoger Methoden bedienen,
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III oder eines Salzes davon mit Wasser verläuft in Form einer
hydrolytischen Reaktion, wie sie an sich bekannt ist. Diese Hydrolysenreaktion wird normalerweise bei einer Temperatur
zwischen -20 0C und 50 0C, vorzugsweise in Gegenwart
einer Base, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, durchgeführt. In Gegenwart einer Base ist die Umsetzung
normalerweise innerhalb von 48 Stunden beendet.
Als zur Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III oder einem Salz davon in Frage kommende tertiäre
Amine kommen solche Amine in Frage, welche der oben erwähnten quaternären Ammoniumgruppen entsprechen. Die tertiären
Amine umfassen somit Pyridine der Formel:
-er
worin Z die obige Bedeutung hat, Chinolin, Picolin,.Lut3>
din usw. Das tertiäre Amin wird normalerweise in einer Menge von 1,0 bis 20,0 Mol pro Mol der Verbindung der Formel
III oder eines Salzes davon verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise bei ungefähr 0 0C bis 100 0C.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel.
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*■ 36 -
Bevorzugte Lösungsmittel sind V,rasser und Mischungen von
Wasser mit organischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid,
Dioxan, Dimethylacetamid, Aceton, Methanol, Aethanol,
Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, Tetrahydrofuran usw.. Die Reaktion ist normalerweise innerhalb von 48 Stunden beendet
.
Bezüglich der Reaktion einer Verbindung der Formel III oder eines Salzes davon mit einem der oben erwähnten
stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiole oder einem Salz davon ist zu erwähnen, dass die stickstoffhaltigen
heterocyclischen .Thiole der folgenden Formel entsprechen:
HS-Het worin Het die obige Bedeutung hat.
Die stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiole, v;elche unter die verwendbaren nukleophilen Verbindungen
fallen, können in freier Form verwendet werden. Vorzugsweise wird man sie aber in Form eines Salzes, z.B. in Form
eines Alkalimetalls, wie Natrium, Kalium oder dergl., verwenden.
Die Umsetzung erfoTgt mit Vorteil in einem Lösungsmittel.
Als Lösungsmittel kann man beispielsweise V/asser und organische Lösungsmittel, welche mit V/asser
leicht mischbar sind und mit den Ausgangsmaterialien nicht reagieren, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid,
Dioxan, Aceton, Alkohol, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran usw,, nennen,
Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer hängen von den verwendeten Ausgangsmaterialien, den Lö-
9Q9808/0@3'&
sungsmitteln usw. ab. Die Reaktion erfolgt bei 0 bis 100 0C
innerhalb eines Bruchteils einer Stunde bis innerhalb einigen Tagen. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei einem
pH-Wert zwischen 2 und 8 und vorzugsweise in der Nähe des Neutralbereiches bei einem pH-Wert von 4 bis 7· In gewissen
Fällen kann man dem Reaktionssystem ein oberflächenaktives
Ammoniumsalzj wie Trimethylbenzylammoniumbromid, Triäthylbenzylammoniumbromid oder Triäthylbenzylammoniumhydroxyd
zusetzen, um die Reaktion zu beschleunigen. Vorteilhafte
Resultate werden auch dann erzielt, wenn man die umsetzung in einer inerten Atmosphäre, z.B. in Stickotoffgas,
durchführt, um eine Oxydation durch die Luft zu verhindern. Das stickstoffhaltige heterocyclische Thiol oder
ein Salz davon wird vorzugsweise in einer Menge von ungefähr 1 bis 5 Mol pro Mol einer Verbindung der Formel III
oder eines Salzes davon verwendet.
Die stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiole können nach an sich bekannten Methoden oder analogen Methoden
erhalten werden. Bekannte Methoden finden sich beispielsweise in Heterocyclic Chemistry (A.R. Katritzky und
J.M. Lagowsky, John Willey und Sons, I960), Chapter 5;
Heterocyclic Compounds, Bd. 8 (R.C. Enterfield (ed.), John Willey und Sons, 1967) Chapter I; Advances in Heterocyclic
Chemistry, Bd. 9 (A.R. Katritzky und A.J. Boulton (ed.),
Academic Press, 1968), S, l65 bis 209; und Dai Yuki Kagaku
(Munio Kotake (ed.), Asakura Shoten), Bd, 15. Ferner können die funktioneile Gruppe oder die funktionellen Gruppen
ausserdem Thiol im heterocyclischen Thiol, welches in an sich
bekannter Weise oder gemäss einer der obigen Methoden erzeugt
worden ist, durch an sich bekannte Massnahmen in ge-
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283409?
wünschte Gruppen übergeführt werden,
Die im oben erwähnten Verfahren als eine eventuelle Arbeitsstufe eingeschlossene Veresterungsreaktion
kann in der gleichen Weise, wie dies oben beschrieben worden ist, durchgeführt werden.
Die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate lassen sich auch so herstellen, dass man eine Verbindung
der folgenden allgemeinen Formel:
H2N-
(IV)
COOR
2 "·
worin R und Y"" die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einer Carbonsäure der folgenden allgemeinen Formel:
worin R und Y"" die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einer Carbonsäure der folgenden allgemeinen Formel:
•c·
Il
-COOH
(V)
worin R das Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet und k und R die obigen Bedeutungen haben, oder einem
reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt verestert.
Die Schutzgruppe R kann eine der bekannten zum
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2034097
Schützen von Amino- oder Iminogruppen geeigneten Gruppen
sein. Beispiele hierfür sind Trytyl, Formyl, Alkylcarbonyl, dessen Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist,
z.B. Acetyl, Propionyl usw., Alkoxycarbonyl, dessen Alkoxyreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, wie tert.-Butoxycarbonyl
usw., substituiertes Alkylcarbonyl, dessen Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. Chloracetyl
usw., Alkoxyalkyicarbonyl, dessen Alkoxy- und Alkylrest e jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie
z.B. Methoxyacetyl, Methoxypropionyl usw., substituiertes
Alkoxycarbonyl, dessen Alkoxyreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie z.B. Trichloräthoxycarbonyl usw., Aralkyloxycarbonyl,
dessen Aralkylreste 7 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen, wie z.B. Benzyloxycarbonyl usw., substituiertes
Aralkyloxycarbonyl, dessen Aralkylreste 7 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen, wie z.B. p-Nitrobenzyloxycarbonyl
usw.. Man kann auch zur Erzielung des gleichen Zweckes eine Salzbildung vornehmen.
Die Verbindungen der Formel V werden bei der vorliegenden Umsetzung entweder in der Form einer freien
Carbonsäure oder in Form eines Salzes oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates davon verwendet. Als Salze
kann man Alkalimetallsalze, z.B. Natrium-, Kalium-, · Calcium- oder andere Salze, oder organische Aminsalze, wie Trimethylamin-,
Pyridin- und andere Salze, verwenden. Beispiele von reaktionsfähigen Derivaten sind die entsprechenden
Säurehalogenide, wie z,B. Säurechloride, Säurebromide usw„ Säureanhydride, Mischsäureanhydride, ζ.B,·Säureanhydride
mit aliphatischen Carbonsäuren mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Mischsäureanhydride mit Kohlensäuremonoestern,
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z.B. Monomethylearbonat, Monoisobutylcarbonat usw., reaktionsfähige
Ester, wie z.B. die entsprechenden p-Nitrophenylester,
2,4-Dinitrophenylester, N-Hydroxysuccinimidester
usw.
. Die eine Verbindung der Formel V oder ein Salz davon benötigende Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels.
Als Beispiele von Dehydratisierungsmitteln seien N3N1-disubstituierte Carbodiimides z.B.
NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid etc., Azolide, z.B. N,Nf-Ca.cbonylimidazol
etc., N,N' -Thionyldiimidazol, 2-Chlorpyridiniummethyljodid,
Phosphoroxychiorid etc., genannt.
Die Reaktion erfolgt normalerweise in einem geeigneten Lösungsmittel. Als Lösungsmittel kann man organische
oder anorganische Lösungsmittel, einschliesslich halogenierter Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid
usw., Aether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan usw.. Dimethylformamid, Aceton, Wasser usw. sowie Mischungen
solcher Lösungsmittel verwenden.
Die Menge an Verbindung der Formel V, eines SaI-zes davon oder eines reaktionsfähigen Derivates davon
lässt sich nicht generell festhalten. Normalerweise wird man aber Mengen von 1 bis 5 Mol und vorzugsweise von 1
bis 2 Mol pro Mol einer Verbindung der Formel IV anwenden. Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise im Bereiche
zwischen ca. -50 0C und +40 0C, Die Reaktionsdauer kann normalerweise
ungefähr 1 bis 10 Stunden betragen. Verwendet man die Verbindungen der Formel V in Form von Säurehaloge-'
niden, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart -
2934097
eines geeigneten säurebindenden Mittels, wie z.B. Natriumhydroxyd, Natriumhydrogencarbonat usw. Die Veresterungsreaktion, welche eine eventuelle Stufe bei dieser Methode
darstellt, kann in der gleichen Weise durchgeführt werden wie die oben bereits beschriebene Veresterungsreaktion.
Nach beendeter Umsetzung kann man die Schutzgruppe ge- · wünschtenfalls entfernen. Die Entfernung der Schutzgruppe
kann nach bekannten Methoden geschehen (vergleiche japanische Offenlegungsschrift Nr. 52083/1975; Pure and Applied
Chemistry 7_, 335 (1963)). So kann man beispielsweise t-Butoxycarbonyl
mit verdünnter Salzsäure und Monochloracetyl mittels Thioharnstoff entfernen.
Wird das erfindungsgemässe Cephalosporinderivat in Form einer freien Verbindung erhalten, so kann man sie
in an sich bekannter Weise in ein Salz überführen. Wird
die Verbindung aber in Form eines Salzes erhalten, so kann man dieses Salz gemäss bekannten Methoden in die freie
Verbindung oder in ein anderes Salz überführen.
Die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate
lassen sich aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Methoden,
beispielsweise durch Phasentransfer, Einengen, Chromatographie, Auskristallxsierenlassen, Umkristallisieren
usw., isolieren oder reinigen.
Die Verbindungen der Formel II oder Salze davon können nach bekannten Methoden erhalten werden, Hierfür ·
kann man sich auch der Methode gemäss japanischer Offenlegungsschrift
Nr, 95293/1975, Nr. 11093/1975 und Nr. 56487/
19.76 und japanischer Patentanmeldung Nr. IO8IOI/I976 oder
909808/0834
nachqereichtI
anderer analoger Methoden bedienen.
S-
H2N-
2a
C00R
WCH0COCH0COW <
CHn=C - CH0
c. d.
ei t \ c-
0 - CO
CVIII) CVII)
W-CH2COCH2CONH
COOR
2a
ClX)
Nitrosierungsmittei
W-CH0COCCONH=
<- Il
\ ο-
0HU
C00R
2a
CX)
earbamoylierungsmittel
CiI)
,2a
In den obigen Formeln haben W und R die gleichen Bedeutungen
wie oben, während Y das Wasserstoffatom3 die Hydroxylgruppe,
die Carbamoyloxygruppej eine Acyloxygruppes
eine quaternäre Ammoniumgruppe oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe bedeutet,
909808/083
' "3 " 283409?
Zuerst reagiert das Halogenatom W2, vorzugsweise
das Chlor- oder Bromatom, mit einem Diketen gemäss Formel VII. Die Mengenverhältnisse an Halogen und Diketen
können äquimolare Mengen sein. Die so erhaltene Verbindung der Formel VIII wird hierauf mit einer Verbindung der Formel
VI oder einem Salz davon umgesetzt. Die Verbindungen der Formel VI bzw. deren Salze können nach einer bekannten
Methode oder nach einer analogen Methode (japanische Offenlegungsschrift Nr. 11782/1976, deutsche Offenlegungsschrift
(OLS) Nr. P 2607064 und Nr. 2619243) erhalten werden. Somit wird eine 7-Acylamino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
oder 7-Acylamino-3~hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
oder ein Salz davon so umgesetzt, dass der in 3-Stellung vorhandene Substituent in einen Rest -CH2Y ,
worin Y die obige Bedeutung hat, übergeführt wird, worauf die in 7-Stellung vorhandene Acylgruppe beseitigt wird.
Man kann auch eine 7*-Amino-3~acyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
welche in der 3-Stellung eine reaktionsfähige Acylgruppe gemäss der weiter oben gegebenen Definition für
T aufweist, oder ein Salz davon mit einem tertiären Amin (entsprechend der quaternären Ammoniumgruppe) oder einem
. stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiol umsetzen. Die erhaltene Verbindung der Formel IX oder ein Salz davon,
welches das Salz einer Säure oder einer Base sein kann, welche im Zusammenhang mit der Verbindung I weiter oben
beschrieben worden ist, wird mit einem Nitrosierungsmittel umgesetzt. Als Beispiele von Nitrosierungsmitteln kommen salpetrige Säure, Ester der salpetrigen Säure, wie z.B. Methylnitrit, Aethylnitrit, Amylnitrit usw.,. Nitrosylchlorid
usw. in Frage. Unter-diesen Mitteln wird Salpetrigsäure
im Reaktionssystem erzeugt, da ein Alkalimetallnitrit
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3409
mit einer Säure, z.B. Salzsäure, Phosphorsäure oder Essigsäure
reagiert. Die so erzeugte Salpetrigsaure wird als Nitrosiermittel verwendet. Die Nitrosierungsreaktion erfolgt
vorzugsweise in einem Lösungsmittel. Als Lösungsmittel kann man ein beliebiges Lösungsmittel verwenden, welches
an der Reaktion nicht teilnimmt. Beispiele hierfür sind Dioxan, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Essigsäure und
geeignete Mischungen solcher Lösungsmittel. Diese Umsetzung kann durch gleichzeitige Anwesenheit einer Säure beschleunigt
werden. Als Säure hierfür kommt Salzsäure oder Essigsäure mit Vorteil in Frage. Normalerweise erfolgt
diese Nitrosierungsreaktion vorzugsweise bei Zimmertemperatur (25 bis 35 0C) oder unter Kühlen. Durch diese Nitrosierungsreaktion
wird die Hydroximverbindung der Formel X, syn zur Acylamidgruppe; in wirksamer Weise erhalten. Es
gibt Fälle, in welchen neben dieser Verbindung der Formel X noch ein sterisches Isomer mit einer anti-Konfiguration
der folgenden allgemeinen Formel in kleinen Mengen als Nebenprodukt gebildet wird:
- «
ViCH0CO-C CONH
2 Il
C00R
worin die Symbole die gleichen Bedeutungen wie oben haben.
In manchen Fällen indessen beträgt die Ausbeute an letzterem Isomer nicht mehr als 10 %, bezogen auf das
syn-Isomer. Dies stellt ein besonders vorteilhaftes Merkmal des erfindungsgemässen Verfahrens für die Herstellung
von Verbindungen der Formel I, welche die gleiche syn-Ori-
2034097
entierung wie die Verbindung der Formel X aufweisen, dar.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel X lassen sich nach üblichen Methoden, z.B. durch Lösungsmittelextrak-'
tion, durch Verändern des pH-Wertes, durch Phasentransfer, 5" durch Auskristallisierenlassen, durch Chromatographie usw.
isolieren und reinigen. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel X oder ein Salz davon werden hierauf mit einem
Carbamoylierungsmittel umgesetzt, wodurch eine Verbindung der Formel II oder ein Salz davon gebildet wird. Das Salz
einer Verbindung der Formel X und jenes einer Verbindung der Formel II können jeweils das gleiche Salz sein wie das
Salz mit einer der Säuren und Basen, welche im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel I beschrieben worden
sind.
Das Carbamoylierungsmittel kann ein bekanntes Mittel sein. Beispiele hierfür sind Isocyanatverbindungen
der folgenden Formel:
R1NCO
worin R die obige Bedeutung hat. Als Beispiele hierfür
kommen geradkettige Alkylisocyanate mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
z.B. Methylisocyanat, Aethylisocyanat 3 Propylisocyanat,
Butylisocyanat, Pentylisocyanat, Hexylisocyanat usw.; verzweigte Alkylisocyanate mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
wie .z.B. Isopropylisocyanat, Isobutylisocyanat, sek,-Butylisocyanat, tert.-Butylisocyanat, Isopentylisocyanat,
Neopentylisocyanat, tert,-Pentylisocyanat
usw.; cyclische Alkylisocyanate mit 3 bis 6 Kohlenstoff atomen, wie z.B, Cyclopentylisocyanat, Cyclohexylisocyanat
usw,; und Aralkylisocyanate mit 7 bis 10 Kohlen-
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stoffatomen, wie z.B. Phenylmethylisocyanat, Phenyläthylisocyanat,
Phenylpropylisocyanat usw.
Diese Umsetzung erfolgt in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels und in Gegenwart oder Ab-Wesenheit
eines Katalysators normalerweise bei einer Temperatur im Bereiche zwischen -30 0C und 100 0C.
Ein für die Zwecke dieses Verfahrens geeignetes Lösungsmittel ist ein beliebiges organisches Lösungsmittel,
welches an der Reaktion nicht teilnimmt. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Ketone, wie Diäbhylketon, Methyläthylketon,
Aceton usw., Nitrile, z.B. Propionitril, Acetonitril usw., Aether, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan usw., Amide,
z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid usw.. Ester, z.B. Aethylacetat, Propylacetat usw., halogenierte Kohlen-Wasserstoffe,
z.B. Methylenchlorid, Chloroform usw., Hexamethylphosphorotriamid und andere inerte organische Lösungsmittel.
Bei der Durchführung dieser Erfindung kann man ein solches Isocyanat in einer äquivalenten Menge Ausgangsmaterial
zu Lösungsmittelmenge verwenden. "Vorzugsweise
wird man allerdings 1,1' bis 10 Mol Isocyanat pro Mol Ausgangsmaterial
verwenden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Ver«·
fahrens kann man die Reaktionsdauer durch Zugabe eines Katalysators kürzen, Als Beispiele von Katalysatoren kann
man tertiäre Amine, wie z,B, N-Methylmorpholin, N-Aethylmorpholin,
N-O'-Dimethylaminopropyl)-morpholine Triäthyl-
909808/0834
amin, N-Methylpiperidin, Ν,Ν,Ν',N'-Tetramethyl-l,3-propandiamin,
N,N,N1,N',N"-Pentamethyldiäthylendiamin, Bis-(2-diäthylaminoäthyl)-adipat,
Bis-(2-dimethylaminoäthyl)-adipat,
NjN-Dimethylcyclohexylamin, NjN-Diäthylcyclohexylamin,
N-Methyl-N-octylcyclohexylamin, N-Methyl-N-dodecylcyclohexylamin,
N-Methyl-N-(2-äthylhexyl)-cyclohexylamin,
N-Methyldicyclohexylamin, 1,4-Diazabicyclo- [2,2,2] -octan,
Chinin, Pyridin, N,N,Nf.N'-Tetramethyl-l,3-butandiamin
etc, anorganische Zinnverbindungen, wie ζ,B, Stannichlorid,
Stannoehlorid usw., .oder organische Metallverbindungen,
insbesondere organische Zinnverbindungen, wie z.B. Tetrabutylzinn, Tetraphenylzinn, Tributylzinnacetat, Dimethylzinndichlorid,
Dibutylzinndiacetat, Dibutylzinndichlorid, Dibutylzinndilaurat, Dibutylzinndilaurylmercaptid,
Bis-(2-äthylhexyl)-zinnoxyd, Dibutylzinnsulfid, Dibutylzinndioctanoat,
Perriacetylacetonat etc., einsetzen.
Die Reaktionstemperatur für dieses Reaktionsverfahren
kann je nach Lösungsmittel, je nach der Menge der Isocyanatverbindung, der Art und der Menge des Katalysators,
der Art der Ausgangsverbindung usw. weitgehend schwanken. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei einer
Temperatur zwischen -30 0C und 100 0C. vorzugsweise in einem
Bereiche von 10 bis 50 0C, durchgeführt.
Die oben erwähnten Isocyanatverbindungen können
bekannte Verbindungen oder solche sein, welche durch bekannte Synthesen (z.B,' Organic Functional Group Prepara*-
tions I, 305 (1971), S.R.. Sandler, W.Karo et al, Academic
Press.) erhalten werden können*
909808/0834
2634097
BeTder obigen Herstellungsmethode reagiert die funktioneile Gruppe in jenen Fällen, in denen Y in
einer Verbindung 'der Formel X eine der nachstehend erwähnten funktioneilen Gruppen ist, mit der Isocyanatverbindung
unter Bildung einer Verbindung der Formel II, welche eine Gruppe Y1 aufweist, welche verschieden ist vom Symbol Y .
Sofern Y4 eine Hydroxylgruppe aufweist, reagiert
sie mit dem Isocyanat R1^-NCO unter Bildung einer Verbindung
der Formel II, welche dann eine -OCONHR -gruppe als
Y1 aufweist. Sofern Y4 eine -SH-gruppe besitzt, reagiert
diese Verbindung mit dem Isocyanat R^NCO unter Bildungeiner
Verbindung der Formel II, welche eine -SCONHR -gruppe für Y1 aufweist, während in jenen Fällen, in denen Y
eine -ΝΗ,-gruppe bedeutet, die Reaktion unter Bildung ei-
ner Verbindung der Formel II verläuft, worin Y den Rest -NHCONHR1 darstellt.
Sofern Y4 in einer Verbindung der Formel X eine. Struktur besitzt, welche mit der Isocyanatverbindung unter
den oben erwähnten Bedingungen nicht reagiert, so ist Y
20 identisch mit Y
Die Verbindungen der Formel V können nach bekannten Methoden oder in analoger Weise erhalten werden.
So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel V dadurch herstellen, dass man einen Ester, z.B. den Benzhydrylester,
einer Verbindung der folgenden Formel:
909808/0834
-C-COOH H
ΌΗ
(XI)
•worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben, mit einer
Verbindung der folgenden Formel R NCO gemäss dem weiter
oben im Zusammenhang mit der Umsetzung einer Verbindung der Formel X beschriebenen Verfahren oder nach einem analogen
Verfahren mit einem· Carbamoylierungsmittel umsetzt,
und hierauf den Esterrest mit einer Säure, z.B. Trifluoressigsäure,
in Gegenwart von Anisol entfernt. Die Verbindungen der Formel XI können nach bekannten Methoden oder
analogen Methoden hergestellt werden.
Als Beispiele von erfindungsgemassen Produkten
der folgenden Formel:
COOH
kommen die durch die nachstehenden Strukturen wiedergegebenen Verbindungen sowie deren pharmakologisch zulässigen
Salze, insbesondere die Natriumsalze und Hydrochloride
davon, in Frage,
909808/0834
E1 | Y1 |
-CH, | -OCOCH, 0 |
-CH, | -OCONH2 |
-CH, | -H |
-CH, J |
N-N CH, 5 |
-CH, O |
N-N C2H5 |
-CH, | N-N CH0OCH, |
-CH, t) |
N-N Μ Il -5AnJT CH0SCH, |
-CH, 3 |
N-N Il " "8AnJI CH2CH2OH |
-CH, | N-N -s A Nji CH2COONa |
909808/0834
283A097
E1 | Y1 |
-CH5 | N-N CH2CH2COONa |
-CH, | N-N -sArM CH2CH2SO5Na |
-CH, | N-N CH2CONH2 |
-CH, 3 |
N-N Il " -sAjj/N CH2CON(CH3 )2 |
-CH3 | N-N Il " -S-lrN CH2CH2NH2 |
-CH3 | N-N 11 " CH2CH2NHCH3 |
-CHx | N-N -sAN/N CH2CH2N(CH3)2 |
-CH3 | N-N -SAnJ CH0CH0NHCOCH-, d. d. $ |
-CH, | N-N Il " -sArN (CH2)3N(CH3)2 |
909808/0834
E1 | Y1 |
-CH7 | N-N -S AnJ CH2-CH=CH2 |
-CH, | N-N -s AnJ CH0SCLNa 2 5 |
-CH, D |
N-N -s AnJ H |
-CH, | N-N -sAsJ |
-CH, | N-N -S-IgJ-CH5 |
-CH5 | N-N -s JL3J-CP5 |
-CH7 | N-N -SAgJ-CH2OCH5 |
-CH, O- |
N-N -SAgJLcH2SCH5 |
-CH3 | N-N -SAgJ-CH2SO2CH5 |
-CH, 5 |
N-N -S A g J- CH2N(CH5 ) 2 |
-CH, 5 |
N-N -S A g JL CH2CH2N (CH5 ) 2 |
30S80S/OSSÄ
283AQ-97
Y1 | |
-CH, | N-N -SAgAcH2CONH2 |
-CH, | N-N -S A g J-CH2CON (CH5 ) 2 |
-CH, | N-N -SJLgJ-CH2COONa |
-CH,
O |
N-N -SAgJ-CH2COOCH5 |
-CH5 |
N - Ii
-S Ag J-NH2 |
-CH,
y |
N-N -SAgJ-NHCOOCH5 |
-CH5 | N-N -S Λ Q J-NHCH5CH^OH |
-CH, | N-N -s A g J-NHCH2CH2N(CH5) 2 |
-CH5 | N-N -S Λ sJ-CH2CON(CH5)2 |
-CH, | N-N -S A ο J-NHCHoCHoS0,Na |
-CH, | N - N -S A g J-CH2COCH5 |
-CH5 | N-N -S-1LgJ-SCH2CH2OH |
909808/0834
R1 | Y1 |
-CH, | N-N -S Λ g J- SCH2CH2N(CH5) 2 |
-CH, | N-N -SAsJ-SCH2CONH2 |
-CH, | N-N -S A s J- SCH2CON (CH3 ) 2 |
-CH, | N-N -S A g J- SCH2COONa |
-CH, | N-N -s Λ g J- SCH2CH2SO5Na. |
-CH, | N-N -S Λ g J- SCH2COOCpH5 |
-CH, | N-N -S-I gJL SCH2CH2SO2CH5 |
-CH, 5 |
N-N -S -1L3J- CH2OH |
-CH, 5 |
N-N -S AgJ-NHCH5 |
-CH, | N—tTCH5 II »I |
-CH, | Ν—Λ |
-CH, | N π -SAgA0n^ |
909808/0834
2034097
Y1 | |
-CH, | N g-CH3 -sJ^ S-^CH3 |
-CH, | N CH2COONa -s-igr |
-CH, 5 |
N jr-GH3 |
-CH, | N rj CH, O |
-CH, | N-N -3ΛοΛθΗ3 |
-CH, | π N -S-ILnJ H |
-CH,
O |
N-N CH3 |
-CH5 | N-N -sJ^Ni-CH3 CH, O |
-CH, | N-N -S AnJ-COOH CH, |
-CH, | N-N -s AnJLcH2Oh CH3 |
909808/0834
- 56 - | E1 | 2834097 |
-CH3 | β? V * ™ ** " " Y1 |
|
-CH, 3 |
N-N "S "^ N^CH0OCOCH-, CH, 3 |
|
-CH5 | N,- N -SAnAnH CH, 3 |
|
-C2H5 | N-N -SAnJ-CONH2 CH3 |
|
-C2H5 | -OCOCH, 3 |
|
-C2H5 | -OCONH2 | |
-C2H5 | -H | |
-C2H, | N-N -S AnJ CH3 |
|
-C2H5 | N-N II " -sArn C2H5 |
|
-C2H5 | N-N -sAN/N CH2OCH5 |
|
N-N Il " -S A N^N CH2SCH3 |
||
909808/0834
" - 5/ | 2834037 | I1 | |
. R1 | N- N Il " |
||
CHgCHgOH | |||
25 | N - Έ | ||
-CH | CHpCOONa . | ||
N-N 11 " |
|||
CH | CHpCHgCOONa | ||
2 5 | N-N Il " |
||
CHgCHgSO3Na | |||
2 5 | N-N | ||
-S-A. ν | |||
-CgH5 | CHgCONHg | ||
Il " | |||
-C H | CH0CON(CH-, )o | ||
N-N Il " |
|||
-CgH5 | CHgCHgNHg | ||
N-N I! Il |
|||
-CH | CHgCHgNHCH3 | ||
N-N | |||
CH2CHgN(CH3) g | |||
909808/0834
. κ1 | ϊ1 |
-C2H5 | N-N Il " -SAN/N CH0CH0NHCOCH3, |
-C2H5 | N-N -s A N.N (CH2)3N(CH5)2 |
-C2H5 | N-N -s A ΈΛ 'CH2CH=CH2 |
-C2H5 | N-N -sX NJ CH2SO5Na |
-C2H5 | N-N -S Λ N.N H |
-C2H5 | N-N -sAJ |
-C2H5 | -sAsAch3 |
-C2H5 | N-N -sAsJ-cp5 |
-C2H5 | N-N -S A 0 J- CHpOCH. |
-C2H5 | N-N -S-IL g J-CH2SCH5 |
909808/0834
E1 | 2&34Q97 γ1 |
-C2Hj. | N-N -SAgJ-CH2SO2CH5 |
-C2H5 | N -.N -S A β J-CH2N(CH5)2 |
-C2H5 | N-N -S A Q J- CH2CH2N(CH5 ) 2 |
-C2H5 | N-N -S A g J-CH2CONH2 |
-C2H5 | N- N -S A g J-CH2CON (CH5 )2 |
-C2H5 | N-N -S A s J- NHCH2CH2SO5Na |
-C2H5 | N-N -SAgJ-CH2COCH5 |
-C2H5 | N-N -S AgJ-SCH2CH2OH |
-C2H5 | N-N -S A g J- SCH2CH2N(CH5) 2 |
-C2H5 | N-N -S A g J- SCH2CONH2 |
-C2H5 | N-N -S A gj-SCH2CON(CH5) 2 |
-C2H5 | N-N -S AgJ-SCH2COONa |
-C2H5 · | N-N ' -S Λ β JL- SCH2CH2SO5Na |
909808/0834
E1 · | Y1 |
-C2H5 | N-N -S A. SJ- SCH2COOC0H5 |
-C2H5 | N-N -S A 3J-SCH2CH2SO2CH3 |
-C2H5 | N-N -S Λ g J-CH2OH |
-C2H5 | N-N -S-^gJ-NHCH, |
I -C2H5 |
N Λ
Il " -sAs,h |
-C2H5 | |
-C2H5 | N j, -^CH5 |
-C2H5 | Ν—γ-0Η3 |
-C2H5 | „ OH0COONa u *- -sXj |
-C2H5 | N Jf011J |
-C2H5 | H—η CH, |
909808/0834
E1 | ■ »yy?w yr |
-°2H5 | N-N |
-2H5 |
π—N
Il |
-Λ |
N - N
CH, O |
-C2H5 | N-N CH, |
-C2H5 |
N-N
CH3 |
-C2H5 | N-N ι ■ |
-C2H5 |
N-N
CH3 |
-C2H5 |
N-N
CH, |
N-N -SAnJ-CONH2 CH, |
|
-OCOCEL |
909808/0834
E1 | γ1 |
~n"C3H7 | -OCONH2 |
-Ia-C5H7 | -H |
-H-C3H7 | N-N -s-Vn CH, 3 |
-11-C5H7 | N-N "S-1In^N C2H5 |
-U-C5H7 | N-N If Il -SAnJ CH0OCH, |
-H-C3H7 | N-N -s A Έ J CH2SCH5 |
-H-C3H7 | N-N CH2CH2OH |
-H-C3H7 | N-N -sANJ CH2COONa |
-H-C3H7 | N-N Il " -SArN CH2CH2COONa |
-H-C3H7 | N-N -s AnJ CHoCHoS0,Na 2 2 3 |
909808/0834
2534097
E1 - | Y1 |
-Xi-C3H7 | N-N ti " -sAjj/N CH2CONH2 |
-H-C3H7 | N-N -SAnJ CH0CON (CH,) ο |
-Xi-C3H7 | N-N -S A jjJ .CH2CH2NH2 |
-Xi-C3H7 | N-N CH2CH2NHCH3 |
-Xi-C3H7 | N-N Il " -SAnJ CH2CH2N (CH3) 2 |
-Xi-C3H7 | N-N -s A NJ CH0CH0NHCOCH, d. 2 5 |
-Xi-C3H7 | N-N -s AnJ (CH2)3N(CH3)2 |
-Xi-C3H7 | N-N -sAfN CH2CH=CH2 |
-Xi-C3H7 | N-N ■ -SAn^N CH2SO3Na |
909808/0834
E1 | Y1 |
-U-C3H7 |
N - IT
H |
-Ti-C5H7 | N-N -sJLsi |
-H-C5H7 | N-N -SA8J-CH5 |
-U-C5H7 | N-N -SA8J-CE5 |
-U-C5H7 | N-N -SAgJ-CH2OCH5 |
ι -U-C5H7 |
N-N -sAgJ- CH2SCH5 |
-U-C5H7 | N-N -SA0J-CH0SO0CH, |
-U-C5H7 | N-N -SA8J-CH2N (CH5) 2 |
-U-C5H7 | N-N -S A c J- CH0CH0N (CH,) o 0 d.d. 5 c. |
-n-C5H7 | N-N -S A g J- CH2CONH2 |
-n-C5H7 | N-N -S A s J- CH2CON(CH5 ) 2 |
-H-C5H7 | N-N -S A 0 J- NHCHoCHoS0,Na ο d d. j |
-U-C5H7 | N-N -SAoJ-CH0COCH, |
909808/0834
E1 | Y1 |
-B-C3H7 | N N -S A sX-SCH2CH20H |
-n-C5H7 | N-N -S A s jLsCHpCH2N(CH3) 2 |
-Xi-C3H7 | N N -S-^l8J-SCH2CONH2 |
-U-C3H7 | N N -S -^8A-SCH2CON (CH7 ) 2 |
-Xi-C3H7 | N N -S-It^I-SCH2COONa |
-Xi-C^H7 | N N -S Jl^8 β- SCH2CH2SO3Na |
-Xi-C3H7 | N N -S J\s^~ SCH2COOC2H5 |
-Xi-C3H7 | N—N -sJlgJl-scH2CH2so2CH3 |
-Xi-C3H7 | N-N -sJ!^8J_CH20H |
-Xi-C3H7 | N-N -SJl8J-NHCH3 |
-n-C3H7 | |
-H-C3H7 | -SA8J |
-Xi-C5H7 |
909808/0834
7880/808606
^HOS2HO ι it Il R-R |
H- | ^Ηζο-τ- |
^HOO2HO ι it Il R-R |
HMOOO- | ^Ηζ0-Τ- |
^H2O R~R |
^HOOOO- | ^o-t- |
^HO R-R |
^HO ι 2HUOO-^11Ys- M-M |
^ΗζΟ-Τ- |
^HO ι 2HHY41YS- H-H |
^ΗζΟ-Τ- | |
^HOOOO2HO -rf \S- R-R |
^H^O-T- | |
■ iJ- | ^Ηζ0-ΐ- | |
^H^O-u- | ||
^Ηζ0-υ- | ||
!834Q97-
E1 | Y1 " |
-H-C5H7 | N~TTCH5 |
-U-C3H7 | N ^CH2COONa |
-n-C3H7 | -B^CH3 |
-H-C3H7
I |
all CH, |
-H-C3H7 | N-N -SA0AcH3 |
-H-C3H7 | -S A N/N H |
-H-C3H7 | N-N CH3 |
~n~C3H7 | N-N CH, |
-H-C3H7 | N-N -SAnA000U CH, 5 |
-H-C3H7 | N-N -SAnJL-CH2OH CH3 |
909808/0834
E1 | ϊ1 |
-1-OjH7 | N-B Il Il -sArN CH2CH2OH |
-i-C3H7 | N-N -sArN CH2COONa |
-1-C5H7 | N-N -sArN CH2CH2COONa |
-1-O3H7 | N-N -S-AnJ CH2CH2SO5Na |
-1-C3H7 | N-N -sArfi CH2CONH2 |
-X-O3H7 | N-N -sAN.J CH2CON(CH^)2 |
-1-O3H7 | N-N Jl ti CH2CH2NH2 |
-1-C3H7 | N-N -s A N Js CH2CH2NHCH5 |
-X-O3H7 | N-N CH2CH2N(CH5)2 |
909808/0834
P1 | Y1 ' |
-X-C3H7 | N-N It " CH2CH2NHCOCH3 |
-X-C3H7 | N-N Jl Il (CH2) 5N(CH3 )2 |
-X-C3H7 | N-N Il H CH2CH=CH2 |
-X-C3H7 | N-N ir » CH0SO2Na ^ 7 |
7 ( | N-N I! « H |
-1-OjH7 | N-N |
-i-CjH7 | N-N -S-IUJ-CH, b 7 |
-X-C3H7 | N-N -SA0J-CE3 |
-X-C5H7 | N-N -S AqJ-CH9OCH, b di 7 |
--C3H7 | N-N -S A J-CH0SCH^ |
-X-C3H7- | N-N -S AgJ-CH2SO2CHx |
909808/0834
ill, :■ 1X^i-~i"-it«,: -., Cj.^
R1 | N - N -S AgJ-CH2N(CH3) 2 |
-1-C5H7 | N-N -S A g J-CH2CH2N(CH3)2 |
--C5H7 | N-N -S-1LgJ-CH2CONH2 |
-1-C3H7 | N-N -S A g J- CH2CON(CH3)2 |
-1-C3H7 | N-N -S JL0J- NHCH0CH0SOxNa b C. d. J |
-X-C3H7 | N-N -S Ag J- CH2COCH3 |
-1-C3H7 | N-N -S Ag J- SCH2CH2OH |
-X-C3H7 | N-N -SAgJ-- SCH2CH2N(CH3)2 |
-X-C3H7 | N-N -S AgJ- SCH2CONH2 |
-X-C3H7 | N-N -S AgJ- SCH2CON (CH3) 2 |
-X-C3H7 | N-N -S A g J- SCH2COONa |
-X-C3H7 | N-N -S A g J— SCH2CH2SO3Na |
-X-C3H7 | N - N -S A g J- SCH2COOC2H5 |
-X-C3H7 | |
909808/0834
B1 | ! 2834U |
-1-C5H7 | N - IT -s A s JL SCH2CH2SO2CH3 |
-1-CjH7 | N-N -S-1^gJLcH2OH |
-X-CjH7 | N-N -S Xg JL NHCH3 |
-1-O3H7 | N fCE3 -sAsj |
-1-OjH7 | |
-i-G3H7 |
N η
"^-C1CH3 |
-1-C3H7 | Ν—Λ -S-JIgA0Jj |
-1-G3H7 | H ^CH2COONa |
-1-C3H7 | N ^0H3 -^Ah3 |
-X-C3H7 |
N π
CH3 |
-1-C3H7 | N—N -S-H0JLcH3 |
-X-C3H7 . | -sArN H |
909808/0834
2834037
R1 | Y1 |
-X-C5H7 | N-N -s JL, J CH, 5 |
-1-C3H7 | N-N -S^N^CH5 CH, |
-X-C5H7 | N-N -s -1LnJ- -cooh CH5 |
-i-C5H7 | N-N -SAnJLcH2OH CH, |
-X-C5H7 | N-N -S AnJLcH2OCOCH5 CH5 |
-X-C5H7 | N-N -SAnAnJ1 CH, 7 |
-X-C5H7 | N-N -SAnA00nH ι c- CH, |
-n-C4Hg | -OCOCH5 |
-11-C^H9 | -OCONH2 |
-H-C^H9 | -H |
909808/0834
B1 | Y1 |
-n-C4H9 | N-N -sANJ CH3 |
-IX-C4H9 | N-N -sAjjxN C2H5 |
-11-C4H9 | N-N CH0OCH-, |
-I1-C4H9 | N-N -sANJ CH0SCH, |
-H-C4H9 | N-N ti Il -SAnXN CH2CH2OH |
-H-C4H9 | N-N It It CH2COONa |
-IX-C4H9 | N-N Η ti -SArN CH2CH2COONa |
-IX-C4H9 | N-N Il " -S-JLn^n CH0CH0SO2Na 2 2 5 |
-IX-C4H9 | N-N -SAnJ CH2CONH2 |
909808/0834
R1 | Y1 |
-n-C4H9 | N-N -S A jr-ä CH2CON (CH-,) 2 |
-H-C^H9 | N-N Il Il -S A j^N CH2CH2NH2 |
-H-C4H9 | N-N !· Il -sAru CH0CH0NHCH, 22 3 |
-Xi-C4H9 | N-N Il " -s An^n CH2CH2N(CH5)2 |
-IX-C4H9 | N-N CH0CH0NHCOCH, 22 3 |
-Xi-C4H9 | N-N -SAnJT (CH2)3N(CH3)2 |
-Xi-C4H9 | N-N Il " -sA^n CH2CH=CH2 |
-11-C4H9 | N-N Il " -sA^n CH0SOxNa |
-Xi-C4H9 | N-N η 11 -s An^n H |
-11-C4H9 | N-N -s A8 f |
909808/083'i
E1 | Y1 |
-11-C4H9 | N-N -SA3^CH3 |
-Xi-C4H9 | N-N -SASJ-CF5 |
-Xi-C4H9 | N-N -S JL0JLcH0OCH-, |
-n-C4H9 | N-N -sAgJLcHgSCH^ |
-Xi-C4H9 | N-N -S A Q J- CH2SO2CH3 |
-Xi-C4H9 | N-N -S AqJ- CH2N (CH5 )2 |
-Xi-C4H9 | N-N -S-A SJLCH2CH2N(CH3)2 |
-Xi-C4H9 | N-N -S Ag JL CH2CONH2 |
-Xi-C4H9 | N-N -S JL s JL CH2CON (CH, )2 |
-Xi-C4H9 | N-N -S JL c JL-NHCH0CH0SO3Na 0 d .c. $ |
-Xi-C4H9 | N-N -s A8JL CH2COCH5 |
-Xi-C4H9 | N-N -SJLgJLsCH2CH2OH |
-Xi-C4H9 | N-F -s A s JL SCH2CH2N(CH3) 2 |
909808/0834
2034097
B1 | Y1 |
-Xi-C4H9 | N-N -S A g JL SCH2COKH2 |
-H-C4H9 | N-N -S A g JL SCH2CON(CH3)2 |
-H-C4H9 | N-N -S-XgJLsCH2COUNa |
-H-C4H9 | N-N -S X g JL SCH2CH2SO Na |
-H-C4H9 | N-N -S Λ. g JL SCH2COOC2H5 |
-H-C4H9 | N-N -S Λ g JL SCH2CH2SO2CH5 |
-H-C4H9 | N-N -S AgJLcH2OH |
-n-C4H9 | N-N -S AgJL NHCH3 |
-Xi-C4H9 | N fCE3 -S A S-N |
-H-C4H9 | |
-H-C4H9 |
N π
-^T1CH5 |
-H-C4H9 |
Ν—Λ
-s ASACH^ |
909808/0834
3834097
B1 | T1 · |
-n-C4H9 | H r CH2COONa |
-H-C4H9 | |
-n-C4H9 |
N Jj
CH, 7 |
-n-C4H9 | N-N |
-H-C4H9 | H |
-U-C4H9 | N-N CH, |
-D-C4H9 | N-N -s-\N.XCH ι 7 CH, |
-H-C4H9 | N-N -S AnJ-COOH CH-. 7 |
-n-C4H9 | N-N -S Λ J1JLcH2OH ' CH5 |
-n-C4H9 | N-N -S-^nJLcH2OCOCH3 CH, 7 · |
909808/0834
!834097
N-N
CH,
N-N
CH,
-OCOCH.
-OCONH2
-H
N-N
CH
•χ
N-N
Λ Η
Ii - N N-N
CH0OCH,
N-N
Λ it N-N
CH0SCH, 2
N-N
-s A NJi
CH3CH2OH
909808/0834
N-N
CH2COONa
N-N
Λ !Ι
- Ν-Ν
CH2CH2COONa
N-N
Λ»
Ν"Ν
CH0CH0SO2Na
d <L $
N-N
Λ «ι
- N"F
CH2CONH2
N - N
CH2CON(CH3
N-N
N-N
CH2CH2NHCH5
N-N
-S A Ν Λ
CHoCH
2N(CH5),
N-N
Λ η
N"N
CH2CH2NHCOCH5
909808/083 4
EJ
N-N
Λ τι N"N
ΛΞ)
N-N
Λ Il N-N
CH2CH=CH2
N-N
Λ it N-N
N-N
CH0SOxNa
2
N-N
N-N
N-N
N-N
N-N
909808/083 4
2034097
N-N
N-N
N - N
-S Λ s J- CH2CH2N (CH, )
N-N
N-N -S A q J- CHpCON (CE, ).
N-N
N-N
N-N -S A g J-SCH2CH2OH
N-N -SAoJ-SCH0CH0N(CHx),
N-N
-S Ag JL SCH2CONH2
N-N -S A o J" SCH0CON (CH, ),
to C. Oi
N-N -S A g J-SCH2COONa
N-N
-S A g J- SCH2CH2SO5Na
909808/0834
2834037
N-N
s A SJL scH2cooc2Hc
N-N
-s A3JL
N-N
N-N
ν—τΤ°Η3
CIL
Ν ^CH2COONa
N τΤ j
N-N
-S-A0JL-CH3
909808/0834
- 83 -
JC
N' H
N-N
CE
N-N
CE,
N-N
N-N
CH,
N-N -S-AnJ-CH2OCOCH,
CH,
N-N
CH-, 5
N-N
CE-
909808/0834
Als Beispiele von erfindungsgemässen Verbindungen
seien die Verbindungen der folgenden Formel genannt:
sx!i
HN "-
com
Il
N OCONHR1
te
COO
CH2YJ
und die pharmakologxsch zulässigen Salze davon.
-CH,
CONH.
-O-
CONH.
-Ii-C5H7
-n-C
3H7
-1-C3H7
-i-C
3H7
-N
CONH.
-N
CONH.
909808/0834
2§34087
-n-C,
-H.
■w y-com
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe
Verfahren. In diesen Beispielen wurden die NMR-Spektren mit einem Varian-Spektrophotometer XL-IOO
(100 MHz), A-60A C60 ΓΊΗζ) bzw. T-60 (60 MHz) mit Tetramethylsilan als Bezugswert gemessen und die 5-Werte sind in ppm ausgedrückt.
(100 MHz), A-60A C60 ΓΊΗζ) bzw. T-60 (60 MHz) mit Tetramethylsilan als Bezugswert gemessen und die 5-Werte sind in ppm ausgedrückt.
Die minimale Hemmkonzentration (M.I,C.) einiger
der erfxndungsgemässen, besonders beachtensv/erten Cephalosporinderivate, welche nach den in diesen Beispielen be-
schriebenen Methoden erzeugt wurden, und die minimalen
Hemmkonzentrationen von Cephalothin [Natrium-7-(2-thienyl-.
acetamido )-3-acetoxymethyl-3~cephem'-4«-carboxylat] , Cephaloridin
E7-(2-Thienylacetamido)-3-(l'-pyridyl)-methyl-3-cephem*-il-earbonsäurebetain]
und Cefazolin [Natrium-7-ClH-tetrazol-l-yl)-acetamido-3'-(2-methyl-l,3,i{-thxadiazol-5-
yl )-thiomethyl-3~cephem-il-carboxylat], welche unter die
yl )-thiomethyl-3~cephem-il-carboxylat], welche unter die
909808/0834
2834037
klinisch erprobten und im Handel zugänglichen Cephalosporine fallen (gemäss Angaben in New England Journal of
Kedicine 29*1, 2k, 1976, und Journal of Pharmaceutical
Science 6j^t l8993 1975), sowohl gegen verschiedene Bakterien
als auch bezüglich der therapeutischen Wirkungen einiger der erfindungsgemässen Cephalosporinderivate und
Cephaloridin bei infizierten Mäusen finden sich in den folgenden Tabellen,
(a) Bestimmung der minimalen Hemmkonzentrationen (Tabellen
1 bis 8):
Vorgehen: Agarverdünnungsmethode Medium : TSA Inoculumgrösse: 10 /ml
909808/0834
I | O |
I | <D |
I | OO |
O | |
OO | |
O | |
OO |
Grampositive Bakterien |
S. | Gramnegative Bakterien | E. | E. | E. | κ. ■ | κ. | s. | S. | |
aureus | coli | coli | coli | pneu- moniae |
pneu- moniae |
marces- c ens |
msrces- cens |
|||
Testverbindung | aureus | 1840 | NIHJ JC-2 |
0-111 | T-7 | DT | GN 5855 | IFO 12648 |
TN 24 | |
209P | 0,59 | 12,5 | 5,15 | 100. | 1,56 | 12,5 | > 100 | > 100 | ||
Cephalothin | 0,20 | 0,59 | 5,15 | 1,56 | >100 | 1,56 | 12,5 | > 100 | > 100 | |
Cephaloridin | 0,05 | 1,56 | 1,56 | 1,56 | 50 | 1,56 | 6,25 | > 100 | > 100 | |
Cefazolin | 0,39 | 3,13 | £ 0,012 | 0,59 | 0,05 | 5,13 | 6,25 | |||
Beispiel II - 1 | 1,56 | 5,15 | 0,59 | 0,024 | 1,56 | 0,05 | 0,59 | 6,25 | 6,25 | |
Beispiel II - 7 ' | 1,56 | 1,56 | 0,59 | 0,024 | 5,15 | 0,59 | 6,25 | 12,5 | ||
Beispiel H " 12 | 1,56 | 5,15 | 0,59 | 0,024 | 5,15 | 0,78 | 6,25 | 25 | ||
Beispiel II - 16 | 1,56 | 1,56 | V | 0,024 | 5,15 | 0,05 | 0,59 | 6,25 | 12,5 | |
Beispiel H - 20 | 1,56 | V | 0,024 | lr56 | 0,05 | 0,39 | 6,25 | 12,5 S> | ||
Beispiel" II - 24 | 0,78 |
co
to | |
* | O |
I | OD |
I | OO |
O | |
00 | |
I | O a» |
i | «a |
Testverbindung | Grampositive Bakterien |
S. aureus 1840 |
E. coli ITIHJ JC-2 |
Gramnegative ] | E. coli T-7 |
Bakterien | K. pneu- moniae GN 3835 |
S. marces- cens IFO 12648 |
mcvces- c ens TM 24 |
Beispiel II - 3 ■ | S. aureus 2O9P |
3,13 | 0Z1 | E. coli 0-111 |
0,39 | K. pneu- moniae DT |
V | 3,13 | 6.25 |
Beispiel II - 8 | 3,13 | 3.I3 | 0;2 | 0 024 | 1,56 | 0 024 | 0,2 | 6;25 | 6.25 |
■Beispiel H ~ 13 | 3,13 | 3,13 | 0;2 | 0 024 | 1,56 | 0?05 | 0;2 | 6,25 | 25 |
Beispiel II - 17 | V6 | 3,13 | 0,39 | 0,05 | 3,13 | 0,05 | 0,39 | 6,25 | 25 |
Beispiel II - 21 | 1,56 | 3713 | 0,39 | 0r05 | 3;13 | 0T1 | 0,39 | 6;25 | 25 |
Beispiel II - 4 | 1,56 | 1,56 | 0,2 | 0;05 | 1,56 | V | 0,39 | 1,56 | 0,78 |
Beispiel χι _ 9 | 1,56 | 3,13 | 0,39 | 0,024 j |
3,13 | ' o;o5 | 0,78 | 3,13 | 3,13 |
Beispiel II - 14 | 1,56 | 3,13 | 0,39 | 0,05 | 3,13 | 0I1 | O;39 | 3,13 | 3,13 |
Beispiel II - 18 | 1,56 | 3,13 | 0,2 | Oj 024 | 3,13 | 1,56 | 3,13 | 3,13 05 | |
1,56 | 0T024 | V |
OO
OO
to
co
00 O OO
o»
Grampositive Bakterien |
s· | coli | Gramnegative | E. | Bakterien | K. | S. | s. | |
S. | aureus | NIHJ JC-2 |
coli | K. | pneu monia e |
marces- cens |
marces- c ens |
||
Test verbindung. | aureus | 1840 | 0,59 | coli | T-7 | pneu- moniae |
GN J835 | IFO 12548 |
TK 24 |
209P | 5,15 | 0,39 | 0-111 | 6,25 | ET | 0,78 | 6,25 | 5,15 | |
Beispiel II - 22 | 0,78 | 5,15 | 0,78 | 0,024 | 5,15 | V | 0,78 | 5,13 | 0?78 |
Beispiel II - ' 5 | 5,15 | 1,56 | 0,78 | 5,15 | V | 0,78 | 5,15 | ■1,56 | |
Beispiel H - 10 | 0,78 | 5,15 | 5,15 | 0,2 | 6,25 | 0,2 | 1,56 | 5,15 | 3,15 |
Beispiel χγ - 2 | 5,15 | 50 | 6,25 | 0,2 | 6,25 | 0,59. | 1,56 | 50 | 100 |
Beispiel II - 6 | 50 | 25 | 6,25 | 0,78 | 12,5 | 0,78 | 5,15 | 100 | 100 |
Beispiel H - 11 | 25 | 12,5 | 6,25 | 1,56 | 25 | Ί,56 | 6,25 | >100 | > 100 |
Beispiel II - 15 | 12,5 | 25 | 12,5 | 5,15 | 25 | 5,13 | 6,25 | 100 | > 100 |
Beispiel II - 19 | 25 | 12,5 | 5,13 | 25 | 5715 | 6,25 | 100 | > 100 | |
Beispiel II - 25 | 6,25 | 5,15 | |||||||
co
O)
a?
BAD C | 909808 | Testverbindung | IV | - 3 | Grampositive Bakterien |
s. aureus 184-0 |
E. coli NIHJ JC-2 |
Gramnegative | E. coli T-7 |
Bakterien | pneu- moniae GN 3835 |
S. marces- c ens IPO 1264-8 |
C marces- ccj:s TN 24 |
1 VO |
O | |
LJ | •^ ο |
Beispiel | IV | - 4 | S. aureus 209P |
3,13 | 0,39 | coli 0-111 |
3^13 | 0,39 | 6,25 | (,25 | ||||
» t |
.INA | co ββ> |
Beispiel | IV | - 5 | 1,56 | 3,13 | <072 | <0,2 | 3,13 | 0,39 | 3,13 | ||||
r | Beispiel | IV | - 6 | 3,13 | 6}25 | <0j2 | £0,2 | 1,56 | 0,39 | 3713 | ?,13 | |||||
Beispiel | IV | - 7 | 6,25 | 3;13 | <0 2 ~ 3 |
£0.2 | 3,13 | 0,39 | 3,13 | |||||||
Beispiel | IV | - 8 | 1,56 | 12;5 | 0;78 | <0.2 | 6,25 | 0,39 | 3; 13 | |||||||
Beispiel | IV | - 9 | 12,5 | 1,56 | 1,56 | <V | 6^.25 | 3,13 | 6,25 | ü,25 | ||||||
Beispiel | IV | - 10 | 0,78 | 3,13 | 0;78 | O;39 | 3,13 | 0^78 | 6;25 | f'^25 | ||||||
Beispiel | 3,13 | 3,13 | 0,39 | <0;2 | 6,25 | 0^78 | 6,25 | Q-._ 25 1 | ||||||||
1,56 | <T0,2 | |||||||||||||||
K. pneu- moniae DT |
||||||||||||||||
<0;2 | ||||||||||||||||
<0,2 | ||||||||||||||||
<0^.2 | ||||||||||||||||
(02 | ||||||||||||||||
<0;2 • 3 |
||||||||||||||||
0^39 | ||||||||||||||||
<0^2 | ||||||||||||||||
<0;2 | ||||||||||||||||
co
(D OO O OO
"»»»
O OO
P. | P. | Gramnegative | P. | P. | ; Bakterien | P. | E. | C. | c. | |
vulgaris | vulgaris | mirabi- | morga- | P. | rettge- | cloacae | freundii | freundii | ||
Testverbindung | lis | nii | rettge- | ri | ||||||
IFO 5988 | GN 4415 | GN 4559 | IFO5I68 | ri | GN4755 | TN 1282 | GN 99 | Gr 1706 | ||
1,56 | >100 | 5,15 | >100 | TN 558 | >100 | >100 | 25 | MOO | ||
Cephalothin | 6,25 | >100 | 6,25 | >100 | 1,56 | >100 | >100 | 50 | >100 | |
Cephaloridin | 5,15 | >100 | 6,25 | 100 | 1,56 | 100 | >100 | 12,5 | >I00 | |
Cefazolin | 0,05 | 12,5 | 0,59 | <0 ,2 | 0,05 | 1,56 | o,1 | 0,59 | ||
Beispiel II - 1 | 0,2 | 6,25 | 0,1 | 1,56 | <0,012 | 12,5 | 0,59 | 0,78 | ||
Beispiel II - 7 | 0,59 | 12,5 | 0,78 | <0,012 | 0,2 | 6,25 | 0,59 | 0,78 | ||
Beispiel II - 12 | 0,59 | 25 | 0,78 | <0,012" | V | 6,25 | 0,59 | 0,78 | ||
BeispM II - 16 | 0,2 | 12,5 | 0,59 | <0,012 | 0,05 | 6,25 | 0,59 | 0,59 | ||
Beispiel II - 20 | 25 | 0,59 | <0,012 | 0,05 | 5,15 | 0,59 | 0 78 «J 1 JtL. |
|||
Beispiel II - 24 | <0,012 | |||||||||
VD
CD
co ο
CD CD O CD
O CD
ca
Testverbindung | Gramnegative Bakterien | P. vulgaris IFO 3988 |
P. vulgaris GN 4413 |
P. mirabi- lis GN 4359 |
P. morga- nii IFO 3I68 |
P. rettge- ri TN 338 |
P. rettge- ri GN4-733 |
E. cloacae TN 1282 |
C. freundii GN 99 |
c. freundii GN 17Ο6 |
Beispiel II - 3 | 0,05 | 50 | 0,05 | 0,78 | < 0,012 | o,1 | 6,25 | |||
Beispiel H - 8 | o,1 | 100 | 3,13 | < 0,012 | 0,05 | 12,5 | o,1 | 0,39 | ||
Beispiel II - I3 | 0,39 | 50 | o,1 | 3,13 | £ 0,012 | o,1 | 6,25 | o,1 | 0,78 | |
Beispiel II - 17 | 0,39 | 100 | o,1 | 1,56 | <. 0,012 | 6,25 | 0,39 | 0,78 | ||
Beispiel II - 21 | 0,39 | 50 | 0,2 | 1,56 | £ 0,012 | 0,39 | 25 | 0,39 | 0,78 | |
Beispiel II - 4 | 12,5 | <V | ί 0,012 | 1,56 | o,1 | 0,39 | ||||
Beispiel II - 9 | 0,2 | 25 | 0,39 | 1,56 | < 0,012 | 0,2 | 6,25 | 0,78 | ||
Beispiel II - 14 | 12,5 | 0,39 | 0,2 | <. 0,012 | 0,2 | 3,13 | 0,2 | 0,39 | ||
Beispiel II - 18 | 25 | 0,39 | 0,78 | < 0.012 — ι |
0,2 · | 3,13 | 0,39 | 0,78 |
[V) I
P. vulgaris IFO 3988 |
P. vulgaris GW 4413 |
Tabelle 7 | p. morga- nii Ii1O 3168 |
Bakterien | P. rettge- ri GW4733 |
E· cloacae TW 1282 |
c· freundii GW 99 |
o. freundii GW 1706 |
|
12,5 | 0; 78 | P. rettge- ri TW 338 |
0T1 | 12;5 | 02 | 0,78 | |||
Ο;39 | 12,5 | Gramnegative | 0,39 | < 0,012 | 0,78 | 1,56 | O;39 | 1,56 | |
Testverbindung | 0,39 | 12J5 | P. miraM- lis GW 4359 |
0,39 | <o,O5 | 0,78 | 3;13 | 0,39 | 0,78 |
Beispiel II - 22 | 0,78 | 12,5 | 0,39 | 0,78 | <0;05 | 0,78 | 5;15 | 0,78 | 1,56 |
Beispiel II - 5 | 1,56 | 12,5 | 0,78 | 12,5 | V | 0,2 | 50 | 6,25 | 12f5 |
Beispiel H - 10 | 3,15 | 50 | 0,78 | 25 | 0;024 | 0,39 | 25 | 6;25 | la,. 5 |
Beispiel I? - 2 | 12,5 | 50 | 1,56 | 50 | 0;05 | 0,39 | >100 | 12.5 | |
Beispiel II - 6 | 12,5 | 50 | 0, 78 | 50 | P;1 | Oj59 | 100 | 12;5 | 12,5 |
Beispiel II - 11 | 12,5 | 50 | 1,56 | 100 | 0,39 | 100 | 12,5 | 25 | |
Beispiel II - 15 | 3,15 | 0,1, | |||||||
Beispiel II - 19 | 5,13 | ||||||||
Beispiel'!! - 23 | 5,15 | ||||||||
Testverbindung | P. vulgaris Ii1O 3988 |
P. vulgaris GN 4413 |
Tabelle 8 | p. morga- nii IFO 3168 |
; Bakterien | P. rettge- ri GN4733 |
cloacae TN 1282 |
C. freundii GN 99 |
c. freundii GN 17Ο6 |
1 | θ 0 |
|
Beispiel'rvj - 3 | 0,39 | 100 | 0,39 | p. rettge- ri TN 338 |
O;39 | 1,56 | <0?2 | 0,78 | MD | |||
BeispiellV - 4 | < 0,2 | 12,5 | <0;2 | <0,2 | 0,39 | 3,13 | -0J2 | 0,39 | ||||
9098C | BeispiellV - 5 | 0,39 | 25 | Gramnegative | 0,39 | <0,2 | 0,78 | 3,13 | 0^39 | ot78 | ||
co *>. |
BeispiellV - 6 | 25 | P. mi rat) i- lis GN 4359 |
£0;2 | <0,2 | O;39 | 3,13 | ^0^2 | <0;78 | |||
I CO ' fa» |
BeispiellV - 7 | 10,2 | 50 | 0,39 | o;78 | 10,2 | O;39 | 12,5 | 0;78 | 3,1?' | ||
JP- | BeispiellV - 8 | 0,39 | V5 | <0;2 | 3;13 | <0^2 | 0^78 | 6,25 | 0,78 | 3 „13 | ||
BeispiellV - 9 | 0,39 | 25 | 0,39 | 0,78 | <072 | 1,56 | 6,25 | 0,78 | 1,56 f | |||
BeispiellV - 10 | 0,39 | 25 | 0,39 | 0,39 | 10,2 | 0,78 | 3,15 | 0,39 | o;78 J | |||
^0,2 | <0,2 | |||||||||||
0,78 | ||||||||||||
0,39 | ||||||||||||
0,39 |
Der Wirkstoff und Lactose wurden auf Grund der folgenden Formulierung zuvor gemischt und das Gemisch mit
einer wässrigen Kydroxypropylcelluloselösung geknetet. Dann wurde das Gemisch getrocknet und bis zur gewünschten
Partikelgrösse pulverisiert, Dieses Pulver wurde hierauf mitMagnesiumstearat, welches zuvor mit Stärke verdünnt
worden war, vermischt und das ganze Material in Tablettenform übergeführt.
Pivaloyloxymethyl-7- [2-(2-imino-4-thiazolin-ilyl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-(2-methyl-l,3 s^~
thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)
(Beispiel III - 1) 65 mg
(Beispiel III - 1) 65 mg
15 Lactose 27 mg
Stärke 5 mg
Hydroxypropylcellulose L 2,7 mg
reines Wasser 0,03 mg
Magnesiumstearat 0,3 mg
100 mg/Tablette
Gemäss der unten gegebenen Formulierung wurde
1 Teil der Stärke mit Magnesiumstearat vermischt. Der Wirkstoff und der Rest an Stärke wurden hierauf zugegeben.
Dann wurde das Gemisch in üblicher Weise in Kapseln abgefüllt.
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Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-ImInO-^-thiazolin-4-yl)-2~methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
(syn-Iso nier)
(Beispiel III - 2) 68 mg
Stärke 30 mg
I-iagnesiumstearat 2 mg
100 mg/Kapsel
Man benützte die untenstehende Formulierung, wobei der Wirkstoff, die Stärke und die Lactose zuvor miteinander
vermischt und hierauf eine wässrige Hydroxypropylcelluloselösung beigemischt wurde. Das Gemisch wurde
geknetet, getrocknet und pulverisiert. Das entstandene
Pulver wurde durch ein Maschensieb von 0,104 bis 0,^95 mm
Maschenweite gesiebt, wodurch man ein feines, granuliertes Produkt erhielt.
Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-äthylcarbamoyloximinoacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5~yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
(syn-Isomer)
(Beispiel III - 3) 65 mg
Lactose 22 mg
reines Wasser · 0,03 mg
Stärke 10 mg
25 Hydroxypropylcellulose 3 mg
100 mg/Tablette
909808/0834
2S34Q97
In 100 ml sterilisierter physiologischer Kochsalzlösung wurde 1 mg des Natriumsalzes der 7~ [2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-carbamoyloxymethyl^-cephem-^-carbonsäure
(syn-Isomer) (Beispiel II-3) gelöst, wodurch man eine injizierbare Lösung erzielte,
In 100 ml sterilisierte physiologische Kochsalzlösung wurde 1 mg des Natriumsalzes der 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-il-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomer) (Beispiel II-4) gelöst, wodurch man eine injizierbare Lösung erhielt,
Präparat 3 (bestimmt für die parenterale Injektion)
In 100 ml sterilisierte physiologische Kochsalzlösung wurde 1 mg des Natriumsalzes der 7-[2-(2-Imino-i|-
thiazolin-4-yl)-2-butylcarbamoyloximinoacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-S-cephem-^-carbonsäure
(syn-Isomer) (Beispiel 11-21) gelöst, wobei man eine injizierbare Lösung
erhielt.
Die preliminären therapeutischen Wirkungen gewisser erfindungsgemässer Cephalosporinderivate
waren an infizierten Mäusen die folgenden:
908808/0834
2834Q9?
Mäusen
Cesttiere: Männliche Mäuse IGR/SLC.
Jede Verbindung wurde einer Gruppe von 5 Tieren verabreicht. 5 Infektionsweise: Intraperitoneal mit Escherichia coli 0-111
infiziert.
Dauer der Beobachtung: 7 Tage.
Verabreichungsmethode:
1 mg einer jeden Testverbindung wurde in 100 ml
steriler physiologischer Kochsalz]ösung gelöst
und eine Verdünnungsreihe der gleichen Lösung
hergestellt. Diese Lösungen wurden Mäusen subkutan unmittelbar nach erfolgter Infektion in einzelnen Dosierungsmengen von jeweils 0,2 ml injiziert.
steriler physiologischer Kochsalz]ösung gelöst
und eine Verdünnungsreihe der gleichen Lösung
hergestellt. Diese Lösungen wurden Mäusen subkutan unmittelbar nach erfolgter Infektion in einzelnen Dosierungsmengen von jeweils 0,2 ml injiziert.
TestVerbindung | Art der Verabreichung | ED50, mg/kg |
Beispiel II-3 | S.C. | 0,016 |
Beispiel II-4 | S .C . | 0,025 |
Beispiel 11-21 | S.C. | 0,10 |
Cephaloridin | S.C. | 2,00 |
Beispiel 1-1 |
Herstellung der 7-(4-Chlor-2-methylcarbamoyloximino-3-oxobutyrylamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomer)
In 5 ml Acetonitril werden 0,840 g (2:mMpl)
7-(4-Chlor-2-hydroximino-3-oxobutyrylamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomer) und hierauf unter Eiskühlung 2 ml Methylisocyanat zugegeben. Das Eisbad
wird nach 10 Minuten entfernt und das Gemisch während
30 2 Stunden bei Zimmertemperatur .gerührt. Nach dem Einengen
bis zur Trockne erhält man die"oben angegebene Verbindung
in einer Ausbeute von ljO4 g.
IR(KBr, cm"1): I78O
909808/0834
NMR (100 MHz, dg-DMSO3 S):
2%O3(s, OAc), 2,7Md, J=5Hz, 3
354J & 5,68(ABq, J=18Hz, 2-H)1 M-,70 & 5,Oj(ABq, J=IJHz,
3-CH2), ^,W(s, CeCH2), 5,16(d, J=5Hz, 6-H), 5,8l(dd, J=5
8Hz, 7-H), 7,77(q, J=5Hz, CONH-CH5), 9,56(d, J=8Hz, CONH).
Elenentaranalyse für C^H1 ,,Nj4O9SCl.0,5H3O:
Berechnet: C = 39,55; H = 3,73; N = 11,53.
Gefunden : C = 39,81; H = 4,07; N = 11,29.
Herstellung von 7-(^-Chlor-2-cyclohexylcarbanioyloximino-3-oxobutyrylamino)-3-acetoxymethyl-3-CePhCm-1I-carbonsäure
(syn-Isomer)
we£den
In 8 ml Acetonitril/ 0,840 g (2 rnMol) 7-(4-ChIOr-
In 8 ml Acetonitril/ 0,840 g (2 rnMol) 7-(4-ChIOr-
2-hydroximino-3-oxobutyrylamino) -3-acetoxymethyl-3-cepheIn-4-carbonsäure
(syn-Isomer) und 2 ml Cyclohexylisocyanat während 22 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt,
worauf man das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 1-1 behandelt. Auf diese V/eise erhält
man 1,20 g der oben erwähnten Verbindung. IR(KBr, cm"1): 178Ο
NMR (100 MHz, dg-DMSO, S):
l,0bis2Jl(m, Cyclohexyl-CHg), 2,05(s, OAc), 3,41 & 3,-65
(ABq, J = 18Hz, 2-H), %72 & 5,03(ABq, J=13Hz, 3-CH2), 5,00
(s, C-SCH2), 5,IMd, J=5Hz, 6-H), 5,78(dd, J=5 & 8Hz, 7-H),
7,6Md, J=8':Iz, CONH-Cyclohexyl), 9,52(d, J=8Hz, CONH).
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Beispiel 1-3 bis Beispiel 1-24
In der gleichen Weise wie in den obigen Beispielen 1-1 und 1-2 werden Verbindungen der folgenden allgemeinen
Formel:
WCH2COCCONH
COOH
mit einer Isocyanatverbindung der allgemeinen Formel R NCO umgesetzt und die entstandenen Reaktionsprodukte in ähnlicher
Weise behandelt, wobei man zu den entsprechenden Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
WCH0COCCONH
N χ
^ocohhht
COOH gelangt.
Die physikalischen Daten der so erhaltenen Verbindungen finden sich nachstehend.
In der folgenden Tabelle bedeutet: "Ex. No." die Nummer der Beispiele; "DMSO" ist die Abkürzung
für "Dimethylsulfoxyd"; "Λ" bezeichnet den "S-Wert";
"Me" bedeutet "CH3 11; "Et" bedeutet "CH2CH3"; "Pr" bedeutet
"CH2CH2CH3"; "iso-Pr" bedeutet "CH "; "Bu" bedeutet
"CH2CH2CH2CH3". (Die gleichen Definitionen gelten für die
nachstehenden Hinweise).
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WCH„COCCO!-!H
^ 11
N 4
O0ONHRJ
COOH
Beispie; | W | ■ R1 | Y1 | phys.Werte |
1-3 | Br | CH3- | »OAc | IR(KBr,cn"1):1790 HME(lOOMHz,dg-PMSO,δ): 2,03(s,0Ac),2)74(J,J=5Hz, NCH5),5,48 & 5^70(ABq,J= 18Hz,2-H),4 f 70 & 5,C4(ABq , J=IJHz,3-CH2),4 r88(s,Br CH2)55f18(d^J=5Hz,6-H), 5,84(da,J=5 & 8Hz,7-H), 7f77(q,J=5Hz,CONHMe),9,57 (d, J=SHz ,COITH) |
1-4 | C^ | -CH^ | -H | IR(KBr, ein"1): 1780 NMR(IOOMHz,dg-EMSÖ,δ): 2,04(s,5-CH3),2,74(d,J=5 Hz,NCH3),3,35 & 5,65(ABq, J=ISHz, 2-H) ,5, C4(s, CAHI2)", 5.11(d,J=5Hz,6-H),5,74(dd, J=5 & 8Hz,7-H),7,76Cq1J= 5Hz,CONHMe),9,52(d,J-SHz, COMI), |
1-5 | -CH-. | -OCOM2 | IE(KBr1Cm"1): 1770 NMR (lOOMHz, dg-I)MSO, δ ) : 2 1 74(d,J=5Hz,NCH3),3,40 & 3563(ABq,J=18Hz,2-H),4T63 & 4,92(ABq,J=l5Hz,5-CH2), 5,O3(s,C^CH2),5515(d,J=5 Hz,6-H),5y79(dd,J=5 & 8Hz, 7~H),6f51(t>-s,OCOKH2), 7; 74(q, J=5Hz, CONHMe) , 9,55 (d,J=8Hz,CONH). |
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ι Beisp. |
W | -CH5 | Ύ1 | phys. Werte |
1-6 | Oi | -CH, 3 |
N N -S A^l CIL |
IE(KBr, cm""1): 1780 HHR(IOOMHz, dg-lTISO, ö) : 2,74(d,J=5Hz,KCH5),3,61 & 3,83(ABq,J=IBHz,2-H),3,96 , (s,Tetrazol—CH5),4,23 & 4,40(ABq, J=13Hz,3-CH2) , 5,04(s,C£CH?),5,16(<i,J= 5Hz,6-H)>5,81(dd,J=5 & 8Hz,7"H),7r76(q,J=5Hz, CO^Ie) , 9,53 (d, J=SHz, COr;H) . |
1-7 | Ct | -CH0CiL έ 3 |
N N -S-JL8^OH5 |
IR(ISr^m"1); 1770 NMR(ICOMHz,d r~DM30,δ) 2 .70( 3 ,Thiadfazol —CJI-), 2 ,7^ (d,J=5Hz,NCH5),3,56 ^3,81 (ABq,J=IBHz,2-H),4,21 & 4,52(ABq5J=^Kz,3-CH2), 5,02(s,C^.H2),5.16(d,J=5Hz, β-ϊΟ,ί,θΚάά^=^ Sc SBz, 7-H),7,75(q,J=5Hz,COMe), 9,57(d,J=8Hs,C0ira) |
1-8 | 0£ | -OAc | IR(KBrJCm"1):1780 NMR(IOOHHz,dg-LMSO,δ): l,12(t,J=7Hz,Et-CH5).2;C5 (S1OAc),3,17(dt,J=6 u 7Hz, Et-CH2),3,43 & 3.68(ABq, J=18Hz,2-H),4,71 & 5,04 (ABq,J=13Hz,3-CH2),5,O4 (s,C^CH2),5,17(d,J=5Hz,6-H), 5$81(dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7^87^^=61^, CONHEt)^7 55 (d,J=8Hz, COIiH) |
|
909808/0834
Beisp. | W | E1 | Y1 | phys.Werte |
1-9 | Ci | -CH0CH-, ^ 3 |
-H | IE(KBr5Cm"1):1760 UHK (1001-IHz, d6-DMS0, δ ) : l,12(t,J=7Hz,Et-CH3),2,C4 (s,3-CH5),3,17(dq,J=6 & 7 Hz,Et-CH2),3.33 & 3,63 (ABq,J=18Hz,2-H)%5,04(s, CiCH0), 5 Y12(d,J=5Hz,6-H), 5,7^(dd}J--=5 & 8Hz,7-H), 7.8?(t,J=6Hz,CONHEt),9,52 (d,J=8Hz, COIlH). |
I-IO | Ci | -CH0CF7 . 2 3 |
-OCONH2 | IE(KBr,cm"1): 1770 KI'IH (1 OOMHz, d6-EHS0, 6 ) : l,ll(t,J=7Hz,Et-CH5),3,18 (dq,J=6 Sc 7Hz,Et-CH2),3,43 & 3,65 (ABq, J=ISHz, 2--H), 4?62 & 4,9-'J (A3q, J=13Hz,3- CH2),5,04(S1CiCHp.) ,5,17(d, J=5Hz,6-H),5,91(dd,J=5 & 8Hz),6,54(b-s,OCONH2),7,89 (t,J=6Hz,CC^HEt),9,56(d, J=8Hz,CONH). |
I-ll | Ci | "-CH0CH-, | N N -SAnJ • V. OW |
IE(KBr5Cm"1): 1780 NMR ( 100Mk , d& -EfISO, δ ) : 1.12(t,J=7Hz,Et-CH5),3y16 (dq,J=6 Sc 7Hz,Et-CH2), 3,60 & 3f82(ABq,J=18IIz, 2-H),3J96(s,Teftrazol—CH5), 4f22 & 4,40(ABq,J=13Hz,3- CH2),5,O4(s,CiCH2),5,15 (d,"J=5Hz, 6-10 ,5 .80(dd, J=5 & 8Hz,7-H),7;88(t,J=6Hz, CONHEt),9,58(d,J=8Hz,CONH). |
909808/0834
¥ | R1 | - 104 - | O Q O / π q 7 | |
Bei spiel |
-CH0CH, d O |
Ϊ1 | &. Q O *» U 3 / Physikalische Werte |
|
1-12 | C£ | —CHpCHpCH, | H H | IR(ISr5Cn"1):1770 NMR(100MHz,d6-DMS0,6): 1?11(t,J=7Hz,Et-CH^), 2,70(s,Thiadiazol—-CH,), 3,17(dq,J=6 & 7Hz,Et-CH2), 3,66 8c 3,82(ABq,J=18Hz, 2-10,4,23 & 4^4(ABq,J=13 Hz,3-CH2),5,03(s,C^CH2), 5,17(d,J=5Hz,6-H),5,82(dd, J=5 Sb 8Hz,7-H),7,88(t,J= 6Hz,C0NHEt),9,57(d,J=8Hz, CONH). |
1-13 | CJS | —CH^1CH0CH-, d d 3 |
-OAc | IR(KBr5Cm"1):1770 IMR(IOOMHzJd6-DMSO7O): 0 1 88(t,J=7Hz,Pr-CH5),1,2- 1,8Im5CH5CH2CH2),2,05(s, 0Ac),3,10(dq,J=6 & 6Hz, NCH2C2H5),3,43 & 3r69(ABq, J~ÖHz52-H),4t71 & 5^04 (ABq,J=13Hz,3-CH2),5,O3 (S5C^CH2),5,17(d,J=5Hz, 6-H),5582(dd,J=5 & 8Hz, 7-H),7,87(t,J=6Hz,CONHPr), 9,56(d,J=8Hz,CONH). |
1-14 | -H | IR(KBr5Cm"1):1760 NME(IOOMHz,dg-DMSO,δ): 0,88(t,J=7Hz,Pr-CH5),lil- l,8(m,CH CH2CH2),2,04(s, 3-CH5),3,TÖTdt,J=6 & 6Hz, NCH2C2H5),3,33 & 3,63(ABq5 J^TBHz,2-H),5 f 05(s,C^CH2), 5,12(d,J=5Hz,6-H),5,74(dd, J=5 & 8Hz,7-H),7,86(t,J= 6Hz5CONHPr),9,52(d,J=8Hz, CONH). |
||
909808/0834
Bei spiel |
W | E1 | Y1 | Physikalische Werte |
1-15 | C-/ | —CH<-jCH/-}CH^f | -OCOKH2 | IK(KBr1Cm"1):1770 MR(IOOMHz, dg-MSO, δ): O, 88 (t, J=7Hz ,Pr-CH3 ) , 1 s.l- 1/8(131,CH3CH2CH2) ,3,08(dt, J=6 & 6Hz,NCH2C2H5),3,42 & 3,65(ABq,J^T8Hz,2-H), 4,63 & 4,93(ABq,J=IJHz, ■ 3-CH2),5;O3(s,c/CH2),5,17 (d,J=5Hz,6-H),5,81(dd,J=5 & 8Hz,7-H),6,54(b~s,OCONH2), 7,86(t,J=6Hz,C0WHPr),9.56 (d,J=8Hz,CONH). |
1-16 | —CH^-CH^CH-, d d 3 |
Ν—Ν CHx 3 |
IR(KBr1Cm"1):1780 ME(IQOMHz, dg-DMSO, δ) : 0,88(t,J=7Hz, Pr-CH5)., 1,1- 1,8(m, CH3CH2CH2) , 3 f 08 (dt,J=6 & 6HzTFCH2C2BV), 3,61 & 3,84(ABq7J^18Hz,2-H), 5;96(s,Tetrazo!—CH ) ,4,23 & 4,41 (ABq, J=13Hz, 3-CH2) , 5,04(s,CZCH2),5J16(d,J= 5Hz,6-H),5,82(dd,J=5 & 8Hz,7~H),7,88(t,J=6Hz, CORHPr), 9,58 (d, J-SHz ,CONH) . |
|
1-17 | C£ | -CH(CH5)2 | -OAc | IE(KBrJCm"1):I77O MR(IOOMHz,dg-DMSO, δ) : I,18(d,J=6Hz,ISO-Pr-CH5), 2,05(s,OAc),3,42 & 3Λ68( ABq, J=18Hz, 2-^,4^71 & 5J,O4(ABq,J=13Hz,3-CH2),5JOl (s,CZCH2),5/16(d,J=5Hz,6- H),5^80(dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7? 66(d,J=8Hz,CONH-iso-Pr), 9,54(d,J=8Hz,C0NH). |
909808/0834
Bei spiel |
W | E1 | Y1 | -H | Physikalische Werte |
1-18 | Zt | -CH(CH3)2 | -OCONH2 | IE(KBrJCm"1):1760 NME(lOOMHz,dg-LMSO,δ): 1,17(d,J=6Hz,iso-Pr-CH,), 2,OT(s,3-CH5),3,33 & 3.t63 (ABq,J=18Hz,2-H),5,00(s, C^CH2),5,12(d,J=5Hz,6-Η), 5,74(dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7,66(d,J=8Hz,C0NH-iso-Pr), 9,5O(d,J=8Hz,CONH). |
|
1-19 | 04 | -CH(CH3)2 | N N Il " CHx |
IE(KBr,cm"1):1770 NMR(lOOMHz,dg-DMSO,δ): 1,17(d,J=6Hz,1SO-Pr-CH5), 3,42 & 3,63(ABq,J-18HZ, 2-H),4,64 & 4,94(ABq,J=13 Hz,3-CH2),5,02(s,C^CH2), 5,18(d,J=5Hz,6-Η),5,80(dd, J=5 & 8Hz,7-H),6,54(b-s, OCONH2),7,68(d,J=8Hz,CONH- iso-Pr),9,56(d,J=8Hz,CONH). |
|
1-20 | ZZ | -CH(CH5)2 | IE(KBr,cm"1):1780 NME(IOOMHz,dg-EMSO,δ): l}16(d,J=6Hz,iso-Pr-CH3), 3,68 & 3,81(ABq,J-18Hz, 2-H),3^96(s,Tetrazol—CH5), 4,23 & 4,40(ABq,J=13Hz,3- CH2), 5,01(s,C«CH?), 5,14 (d,J=5Hz,6-H),5,80(dd,J=6 & 8Hz,7-H),7,68(d,J=8Hz, CONH-iso-Pr), 9;56(d,J= 8Hz, CONH). |
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Beispiel
Physikalische Werte
1-21
-OAc
IR(KBr,cm ):1780
NMR(lOOMHz,dg-DMSO,δ):
0,90 Ct^eHz5Bu-CH3), 1,0 -
2,05Cs,OAc) ,3,14Ut ,J=6 &
6Hz,NCH2C3H7),3,44 & 3,69C
ABq,j"=T8"Hz,2-H),4f71 & 5,04
CABq,J=13Hz,3-CH2),5,O2
2,
H),5,82(dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7,84(t,J=6Hz,CONHBu),9,54
(d,J=SHz,CONH).
1-22 ' IRCKBr,cm"1):1760
-H
CH, HMR(IOQMHz,dg-DMSO,6):
0,90Ct,J-=6Hz,Bu-CHz) ,1,0 1,8Cm1CH3CH2CH2CH2),
H
& 6HZjNCH2C3H7),3,22 & 3,63
(ABq,J=ISHz,2-H),5,03Cs,
C^CH2),5,11(d,J=5Hz,6-H),
5,74Cdd,J=5 & 8Hz,7-H),
7,84Ct,J=6Hz,CONHBu),9,52
Cd,J=8Hz,CONH).
I-23
-OCONH.
;H3 IRCKBr,cm"1):I77O
HMR(IOQMHz,d6-LMS0,&):
O,90(t,J=6Hz,Bu-CH3),1,ΟΙ
,8(m,CH3CH2CH2CH2),
3f13(dt,J=6 & 6Hz5NCH2C3H7),
3,43 & 3,65(ABq,J«18Hz,2-H),4^63
& 4,92(ABq1J=IJHz1
3-CH2), 5,05(8,CAJH2), 5,17
Cd,J=5Hz,6-H),5,81Cdd,J=5
& 8Hz,7-H),6,54Cb-s,OCONH2),
7/86Ct,J=6Hz,C0NHBu),9,56(d,
J=8Hz,CONH).
909808/0834
Bei spiel |
W | R1 | Y1 | Physikalische Werte |
IE(ICBr, cm"1): 1780 | ||||
1-24 | -CH0CHoCHo' | N N ' | MR(IOOMHZjCL6-DMSO, δ) : | |
£l Ci C- CH |
0,90(t,J=6Hz,Bu-CH5),I4O - | |||
CHx | 1,8(m,CH CH2CH2CH2), | |||
5,12(dt,J=6 & 6Hz5NCH2CxH7), | ||||
3,59 & 3,83(ABq,J=18Hz,2-H), | ||||
3,96 ( s, Tetrazo 1—-CHx), | ||||
4r23 & 4.,40(ABq1J=IJHz1J- | ||||
CH2),5,OJ(S,C^CH2),5f16 | ||||
(d,J=5Hz,6-H),5,82(dd,J= | ||||
5 & 8Hz,7-H),7,86(t,J=6Hz, | ||||
COHHBu),9,58(d,J=8Hz,CONH). |
909808/0834
Beispiel 1-25
Herstellung von 7-(4-Chlor-2-phenylcarbamoyloximino-3-oxobutyrylamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomer)
In 8 ml Acetonitril werden O,84O g (2 mMol)
7-(4-Chlor-2-hydroximino-3-oxobutyrylainino)-3-aeetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
{syn-Isomer) suspendiert und diese Suspension hierauf mit 1,5 il Phenylisocyanat versetzt.
Das Gemisch wird während 22 Stünden bei Zimmertemperatur und hierauf während 24 Stunden bei 40 0C gerührt.
Das entstandene Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, das Konzentrat mit 30 ml
Aether behandelt und das entstandene pulverige Material durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhält man
die oben erwähnte Verbindung in einer Ausbeute von 0,904 g.
IR(KBr, cm"1): 1780
NMR (100 MHz, dg-DMSO, ξ):
'2,05Cs9OAc), 3,48 & 3,70 (ABq, J=18Hz, 2-H), 4,70 & 5,04
(AEq, J=13Hz,3"CH2), 5,02(s, C^CH2), 5,2O(d, J=^Hz, 6-H),
5,9O(dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 6,8 bis 7,7 (m.Phenyl), 10.20(b-s,
CO-NH-Phenyl), 9,62(d,J=8Hz, COWH).
Herstellung des Natriumsalzes der 7- [2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-acetoxymethyl-3i-cephem-4-carbonsäure
'(syn-Isomer)
In 4 ml Dimethylacetamid werden 0,941 g (1,97 mMol) 7'-(4-Chlor-2-methylcarbamoyloximino-3-oxobutyryl-
909808/0834
- 110 -
amino) ^-acetoxymethyl^-cephem-'J-carbonsäure (syn-Isomer)
und 0,l6 g (2,1 mMol) Thioharnstoff während 16 Stunden bei
Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 10 ml Aether gerührt, die obenauffliessende Flüssigkeit
durch Dekantieren entfernt, der Rückstand mit 10 ml Aether versetzt und der entstandene Niederschlag durch
Filtrieren gewonnen. Der Niederschlag wird in 5 ml Wasser,
welches 0,36 g Natriumhydrogencarbonat enthält, gelöst und einer Säulenchromatographie über Polystyrol (Amberlite
XAD-2, Warenzeichen der Firma Rohm & Haas Co.) unterworfen,
wobei die Eluierung mit wässrigem Aethanol erfolgt. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen
werden gesammelt und lyophilisiert. Auf diese Weise erhält man die obige Verbindung in einer Ausbeute von
0,537 g.
IR(KBr, cm"1): 1750
NMR (100 MHz, dg-DMSO, S ):
2,O3(s, OAc), 2,72(d, J=5Hz, NCH3), 3,?4
& 3,53 (ABq, J=18Hz, 2-H), 4,83 & 5,05(ABq, J=13Hz, 3"CH2)
5,06(d,J=5Hz, 6-H), 5,64(dd, J=5 & 8Hz, ?-H), 7,08(s,
Thiazolin 5-H), 7,19(q5J=5Hz, CONHMe), 7,34(b-s, NH=C-NH-),
9,74(d, J=8Hz, CONH).
IWR (100 MHz, D2O, </"):
2f13(e, OAc), 2,85(8, NGH5), 3,40 & 3,72
(ABq, J=18Hz? 2-H), A-;74 & V5(ABq, J=IJHz5 3"CH2), 5,24
Cd1 J=5Hz3 6-H), 5,86<d, J=5Hz, 7-H)5 7
Thiazolin 5-H),
909808/0834
Elementaranalyse für C JH17NgOgS2Na.1,5H2O:
Berechnet: C = 37,29; H = 3,68; N = 15,39.
Gefunden : C = 37,42; H = 4,26 N = 15,00.
Beispiel II-2
Herstellung des Natriumsalzes des 7- [2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomer)
0,5 ml Dimethylacetamid werden mit 0,12 g 7-(4-Brom-2-methylcarbamoyloximino-3-oxobutyrylamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomer) und 0,02 g Thioharnstoff bei Zimmertemperatur während 5 Stunden gerührt, worauf man 5 ml Aether hinzugibt. Die obenauffliessende
Flüssigkeit wird durch Dekantieren entfernt, der Rückstand mit 5 nil Aether versetzt und das
entstandene pulverige Material durch Filtrieren gesammelt. Das pulverige Material wird in 0,5 ml einer 1-molaren
wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und die Lösung über einer Polystyrolharzsäule (Amberlite
XAD-2, Warenzeichen der Firi.ia Rohm & Haas Co.) chromatographiert
und mit Wasser entwickelt. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden gesammelt,
und lyophilisiert. Auf diese Weise erhält man die oben erwähnte Verbindung in einer Ausbeute von 0,05 g. Gemäss
IR(KBr) und NMR (100 MHz, D3O) ist diese Verbindung mit der
gemäss Beispiel II-l erhaltenen Verbindung identisch.
Beispie-1 II-3 bis Beispiel 11-25 ,
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel II-l werden Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
909808/083 4
C^CHoC0CC0NH
<- Il
CH2Y1 COOH
mit Thioharnstoff umgesetzt, wobei man zu den entsprechenden
Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel gelangt:
HN^ ^S
HN
UM U—
CCONH
OCONHR1 °
ι ρ COOE^
Die physikalischen Daten dieser Verbindungen finden sich nachstehend.
In der folgenden Tabelle bedeutet:
"Anal." bezeichnet "Elementaranalyse"; "ber." bezeichnet die "theoretischen Werte"; "gef." bezeichnet die "gefundenen
Werte". (Die gleichen Definitionen lassen sich nachstehend anwenden).
909808/083 4
HN
HN
OCONH
ft
OCONHR1 °
cooir
Bei spiel |
R1 | Y1 | E2 | Physikalische Werte |
II-3 | -CH5 | -OCONH2 | Na | IR(KBr, cm"1): 1760. NMR(IOOMHz,dg-BMSO,δ): 2T7O(d,J=5Hz,NCH5),3,23 & 3,49(ABq,J=18Hz,2-Η), 4,76--&4,91(ABq,J=13Hz,3- CH2),5,O4(d,J=5Hz,6-H), 5.63(dd,J=5 & 8Hz,7-H), 6,48(b-s, OCONH2),7,O7(s,-. Thiazolin 5-H).f7,16(q,J» 5Hz,CONHMe),7,31(b-s,NH-C- NH-), 9,70(d,J=8Hz,C0NH). |
II-4 | -CH, | N -N ir " -S-Vn^N CH, 3 |
Na | IR(KBr1Cm"1): 1760 NMR(IOOMHz,dg-DMSO,δ): 2,71(d,J=5Hz,NCH5),3,40 & 3,68(ABq,J=ISHz,2-H),3,W (s,Tetrazol—CH-),4,2.6 & 4,^6(ABq, J=13Hz,3-CH2) , 5,05(d,J=5Hz,6-H),5,66(dd, J=5 & 8Hz,7-H), 7,07(s, thiazoline 5-H),7,2O(q,J= 5Hz,CONHMe),7,3Kb-s,NH=C ' NH-) t 9,76(d,J=8Hz,CONH). Anal, ber. für ci7Hi7N]oO6 8^.2,5H2OrC 32,85; H 3,57; N 22,53. Gef.: C 32,72; H 3,73; N 22,39. |
909808/0834
2834037
Bei spiel |
E1 | Y1 | E2 | Physikalische Werte |
II-5 | -CH;, | N N | Na | IE(KBr, cm"1): 1760 NME(IOOMHz,d6-DMSO, δ): 2,69(s, Thiadiazol—CH5), 2i71(d,J=5Hz,NCH5),3,37 & 3 ,64(ABq,J=18Hz,2-H),4,34 Sb 4t56(ABq,J=l3Hz,3-CH2), 5,06(d,J=5Hz,6-H),5 »64(dd, J=5 & 8Hz,7-H), 7,08(s, Thiazolin 5-H),7,19(q,J= 5Hz,CONHMe) ,7,28(b-s,NH=C- NH-), 9,75(d,J=8Hz,CONH). Anal, ber..für ci8H17N8°6 S^Na-2,5H2O; C 33,90; H 3,48; N 17,57. Gef.:. C 35,99; H 3,57; N 17,53. |
11-6 | -CH, | -H | Na | IE(KBr, cm"1): I75O NME (lOOMHz, dg-DMSO, 6 ).: l,97(s,3-CH5),2,71(d,J=5 Hz,NCH3),3,11 & 3,45(ABq, J=18Hz,2-H),5iOO(d,J=5Hz, 6-H),5,57(dd,J=5 & 8Hs,7- H),7.O7(s,Thiazolin 5"H), 7,24(q,J=5Hz,CONHMe),7,33 (b-s,NH=C-NH-),9 r74(d,J= 8Hz,CONH). Anal, ber. für ci5Hi5N6°6 S2Na»2H20:C 36,14; H 3,84; N 16,86. Gef.: C 36,78; H 4546; N 16,46, |
909808/0834
Bei- : ,-, ^ Z, _ -\ . '- · - C J- |
E1 | Y1 | E2 | Physikalische Werte |
II-7 | -CH0CH-, | -OAc | Na | IE(KBr1CDi"1): 1750 NME(lOOMHz,dg-EMSO,δ): l,O8(t,J=7Hz,Et-CH3),2,O3 (s,0Ac),3,14(dq,J=6 & 7Hz, Et-CHg),3,22 & 3,52(ABq, J=18Hz,2-H),4,81 & 5,04 (ABq,J=13Hz,3-CHg),5,O5(d, J=5Hz,6-H),5i64(dd,J=5 & 8Hz,7"K),7,06(s,Thiazolin 5-H),7,22(t,J=6Hz,CONHEt), 7,3O(b~s, NH=C-IiH-), 9,74(d, J=8Hz,CONH). NME(lOOMHz,LgO,δ):1,18(t, J=7Hz,Et"CH5),2,14(s,OAc), 3,28(q,J=7Hz,Et-CHg),3,40 & 3t7l(ABq,J=18Hz,2-H), 4^74 8, 4,94(ABq,J=13Hz,3- CH2) , 5,24 (d , J=5Hz, 6-H) , 5,86 (d,J=5Hz,7-H),7,26(s, Thiazolin 5-H). Anal., ber. für ci8H19N6 G8SgNa'2.5HgO: C 37,89; H 4,"06; N 14,73. Gef · = C 37,79; H 4,21; N 14,68. |
II-8 | -CH0CH2 c- O |
-OCONHg | Na | IE(KBr^m"1): I75O. NME(l00MHz,d6-DMS0,δ): l,O8(t,J=7Hz,Et-CH5),3,13 (dt,J=6 & 7Hz,Et-CHg),3,22 & 3f48(ABq,J=18Hz,2-H), 4,73 & 4,9KABq,J=13Hz,3- CHg),5,O3(d,J=5Hz,6-H), 5,63(dd',J=5 & 8Hz,7-H), 6,48(b-s,OCONHg),7,06(s, Thiazolin 5-H),7,29(t, |
909808/0834
R1 | - | Y1 | 116 - | Physikalische Werte | |
Bei spiel |
R2 | J=6Hz,CONHEt),7.3O(b-s, NH=C-NH-),9,74(d,J=8Hz,CONH). |
|||
-CH0CH-, ^ 3 |
N N Il " CH, 3 |
IRiKBrjCfii"1): 1760 NMR(100MHz,dg-EMSO,6): l,08(t,J=7Hz,Et-CH5),3,14 (dq.J=6 S, 7Hz,Et-CH2),3,40 & 3,68(ABq,J=18Hz,2-H),3,94 (s,Tetrazol—-CHx),4^26 & 4?45(ABq,J=13Hz,3-CH2), 5,O5(d,J=5Hz,6-H),5,65(dd, J=5 & 8Hz,7-H),7,06(s, Thiazolin 5-H) ,7^8Ct, J= 6Hz,CONHEt),7,32(b-s,NH-C- NH-),9,77(d,J=8Hz,C0NH). Anal, ber.für ci8H19N10 O5S3Na.2,5H2O: C 34,01; H 3,81; N 22,04. Gef.: C 3^,13; H 3,96; N 21,89. |
|||
II-9 | -CH0CH. | N N | Na | IE(KBrJCm"1): 176O NMB(100MHz,d6-DMS0,6): ljO9(t,J=7Hz,Et-CH3),2,69 (s,Thiadiazole-CH3;,3,14 (dq,J=6 & 7Hz,Et-CH2),3,38 & 3,63(ABq,J=18Hz,2-H), 4,36 & ή-,56(ABq, J=IJHz13- CH2),5,06(d,J=5Hz,6-H), 5,65(dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7?06(s,Thiazolin 5-H), 7,24(t,J=6Hz,CONHEt),7,30 (b-s,NH=C-NH-),9,76(d,J= 8Hz,CONH). Anal, ber.für C19H19N8 O6S4Na'3H2O: C 34,54; H 3,81; N 16,96. Gef.: C 34,42; H 3,80; N 16,98. |
|
11-10 | Na | ||||
909808/0834
Eei- - ορIeI |
E1 | Y1 | B2 | Physikalische Werte |
11-11 | -CE2CH3 | -H | Na | IR(KBr1Cm"1):1750 NMR(IOOMHz,dg-EMSO, δ) : lt08(t,J=7Hz,Et-CH3),1,97 (s,5~CH5),5,14(dq,J=6 & 7 Hz,NCHpCH3),5,10 & 5,44(ABq, J=18Sz72-H),5,00(d,J=5Hz, 6-H),5f56(dd,J=5 & 8Hz,7- H),Vr06(s,Thiazolin 5-H), 7,5O(t,J=6Hz,CONHEt),7,5^ (b-s, Mi=C-NH-),9,74(d,J= 8Hz5CONH). Anal/ber. für ci6Hl7N6°6 S2Na*2H2O:C 57,50; H 4,15; N 16,40. Gef.: C 58,16; H 4,90; N 16,07. |
11-12 | —CHpCH pCHj, | -OAc | Na | IR(ICBr,cm"1) : 1750 NMR(lOOMHz,dg-DMSO,δ): 0,87(t,J=7Hz,Pr-CH3),1,2 bis 1^BOn1CH CH2CH2-),2,05 (s,OAc),5?O7Tdt,J=6 & 6Hz, NCH2C2H5),5,21 & 5,52(ABq, J^IBHz,2-H),4,82 & 5,04( ABq,J=15Hz,5-CH2),5,O5(d, J=5Hz,6-H),5,64(dd,J=5 & 8Hz,7-H),7,06(s,Thiazolin 5-H), 7 T 22 (t, J=6Hz, CONpr) , 7,52(b-s,NH=C-NH-),9,75(d} , J=8Hz,CONH). NMR(IOOMHz, D30,6) :. 0-, 92 (t, J=7Hz,Pr-CH3),1,4 to 1,8Cm1 CH3CH2CH2),2,15(S5OAc), 5,2TCF^Hz1NCH2C2H5),5,40 & 5,62(ABq,J=IBHz,2-H),4 f 74 & 4,94(ABq,J=15Hz,5-CH2), 5T25(d,J=5Hz,6-H),5r86(d, |
909808/0834
2834Q97
-Bei- ;■■-,-; λ-ι |
E1 | Y1 | R2 | Physikalische Werte |
11-13 | J=5Hz,7-H),7.27(s,Thiazolin 5-H), Anal.ber. für ci9H 2iN6°8 S2Na-2,5H2O: C 38,47; H 4,42 N 14,16. Gef.: C 38,55; H 4,37; N 14,16. |
|||
11-14 | —CHpCHpCH-, | -OCONH2 | Na | IR(KBr,cm"1):1750. NMR(IOOMHz,dg-EMSO,δ): 0,87(t,J=7Hz,Pr-CH7,),1,2 - 1,7(111,CH3CH2CH2) ,3^O7(dd, J=6 S, 6HzTNCH2C2H5),3,23 & 3/49(ABq,J^T8Hz,2-H), 4,75 & 4,91(ABq,«J=13Hz, 3-CH2) ,5,04(d, J=5Hz,6-H), 5,64(dd,J=5 & 8Hz,7-H), 6,49(b-s,OCONH2),7f06(s, Thiazolin 5-H),7,28(t,J= 6Hz,CONHPr),7,30(b-s,NH=C- NH-),9,75(d,J=8Hz,CONH). Anal.'ber. für cisHpoN7°8 S2Na«2H20:C 36,92; H, 4,13; N 16,74. Gef.: C 37,22; H 4,41; N 16,30. |
-CH0CH0CH, d d $ |
N N II " CH, |
Na | IR(KBrJCm"1):1760. HMB(IOQMHz,Cl6-DMSO, 6) : 0,86(t,J=7Hz,Pr-CH2),1,2 to 1,7(m,CH3CH2CH2),3,06 (dt,J=6 & 6HzTNCH2C2H5), 3,40 & 3,67(ABq7J=l8Hz,2- H), 3,93 (SjTetrazol—CH5), 4,26 & 4944(ABq,J=18H!ss3- CH2),59O4(d8J=5Hz56=H)9 5,65(dd,J-5 & 8Hz,7-H)s 7505(s,Thiazolin 5^H)4 |
909808/0834
Bei spiel |
K1 | Y1 | R2 | Physikalische Vierte |
7.26(t,J=6Hz,CONHPr),7,29 (b-s,NH=C-NH-),9.77(d,J= 8Hz,CONH). Anal,"ber..für ciqH21N10 06S3Na-3H20:C 34,65; H 4,13 ; N 21,26. Gef.: C 34,37; H 3,99; N 21,28. |
||||
11-15 | —CHnCH/-)CH, d d 3 |
-H | Na | IR(KBr1Cm"1):1750. . NMR(IOOMHz,d&-DMS0,δ): 0,86(t,J=7Hz,Pr-CH3),1,2 to 1,7(m,CH7CH2CH2),1?96 (s,3-CH5),3^O7Tcit,J=6 8· 6Hz,NCH2C2H5),3,09 & 3,43 . (ABq,7=T8Hz,2-H),4,98(d,J= 5Hz,6-H),5T56(dd,J=5 & 8Hz, 7-H),7,06(s,Thiazolin 5-H), 7f30(t,J=6Hz,C0NHPr),7,32 (b-s,NH=C-NH-),9,72(d,J= 8Hz,CONH). Anal. ber. für ci7Hi9N6°6 S2Na*2,5H20:C 38,13; H 4,52 ; N 15,69. Gef.: C 38,24; H 4t65; N 15,53. |
11-16 | -CH(CHx),, | -OAc | Na | IR(KBr1Cm"1): Γ/50. NMR (lOOMHz, dg-BI^SO, δ ) : 1,15(d,J=6Hz,1SO-Pr-CH5), 2,O5(s,OAc),3,25 & 3r57(A Bq,J=18Hz,2-H),4,82 & 5,04 (ABq,J=13Hz,3-CH2),5,O8 (d,J=5Hz,6-H),5,66(dd,J=5 & 8Hz,7-H),7?04(s,Thiazolin 5-H),7,08(d,J=8Hz CONH-iso -Pr),7T36(b-s,NH=C-NH-), 9,76(d,J=8Hz,C0NH). |
909808/0834
ßei- | E1 | Y1 | I | F2 | Physikalische Werte |
11-17 | -OCONH2 | NMR(IOOMHz,D2O,6):1,24(d, J=6Hz,iso-Pr-CH ),2,14(s, OAc),3,41 & 5,73(ABq,J=18 Hz,2-H),5,84(SeptetitJ=6Hz, iso-Pr-CH) ,4,76 & 4,98(AB q,J=13Hz,3-CH2),5;26(d,J= 5Hz,6-H),5,88(d,J=5Hz,7-H ),7,28(s,Thiazolin 5"H). Anal, ber. für ciaHo]_N5°8 S2Na'5,5H2O:C 57,51; H 4,61 ; N 15,74. Gef.: c 57,55; H 4,52; N 13,78. |
|||
11-18 | -CH(CH5)2 | N N Il " -S-Vn-N CH, |
Na | IR(KBr5Cm"1):1760. NME(IOQMHz,d6-DMS0,6): 1,17(d,J=6Hz,iso-Pr-CH,), 5,24 & 3f^9(ABq,J=18Hz,2-H) ,4,72 & 4,92(ABq5J=^Hz, 5-CH2),5T06(d,J=5Hz,6-H), 5.65(dd,J=5 & 8Hz,7-H), 6,50(b-s,OCONH2),7,04(s, Thiazolin 5-H),7,ll(d,J= 8Hz CONHiso-Pr),7,54(b-s, NH=C-NH-),9T77(d,J=8Hz, CONH). Anal, ber. für C18H2O^oOg B2Ua-2,5H2O:C 56,56; H 4,24 ; N 16,49. Gef.: C 56,71; H4T55; N 16,22. |
|
-CH(CH5)2 | Na | IR(KBr1Cm"1): 1760. NMR(lOOMHz,d6-DMS0,δ): 1,14(d,J=6Hz,iso-Pr-CH,), 3T40 & 3r67(ABq,J=18Hz,2-H ),3T93(s,Tetrazol—CH3), |
909808/0834
Bei spiel |
E1 | Y1 | E2 | Physikalische Werte |
4,26 & 4,44(ABq,J=15Hz,5- CH2),5,05(d,J=5Hz,6-H), 5,66(dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7,04(s,Thiazolin 5~H), 7,09(d,J=SHz1CONHiSo-Pr), 7,50(b-s,NH=C-NH-),9.78 (d,J-8Hz,CONH). Anal, ber. für C19H21N1Ö O6S5Na·2,5H?0:C 55,15; H 4,05; N 21,56. Gef.: C 55,16; H 4,25; N 21,57. |
||||
11-19 | -CH(CH3)2 | -H | Na | IE(KBr,cm"1): 1750. ME(IOOMHz,dg-BKSO,6) : 1,16(d,J=OHz1ISO-Pr-CH5), l,97(s,5"CH3),5,ll & 5,45" (ABq, J=18Hz, 2-H)^, 00 (d, J=5Hz,6-H),5,57(dd,J=5 & 8Hz,7"H),7,04(s,Thiazolin 5-H),7,15(d,J=8Hz,CONHIso- Pr),7,56(b-s, MI=C-NH-), 9,75(d,J=SHz,CONH). Anal, ber. für C^H^NgOg S2Na-5H20:C 57,50; H 4,65; N 15,43. Gef.: C 57,64; H 4,66; N 15,17 |
11-20 | -CHpCHpCH2· CH, |
-OAc | Na | IE(KBr1Cm"1): 1750. NME(IOOMHz, dg-DMSO-, δ ) : 0,89(t,J=6Hz,Bu-CH5),1,0 -" 1,7(111,CH5CH2CH2CH2), 2!O5(s,OAc),57ri(dt,J=6 & 6Hz1NCH2C5H7),5,25 & 5,55 (ABq,7=T8Hz,2-H),4,85 & 5tO4(ABq,J=15Hz,5-CH2), 5106(d,J=5Hz,6-H),5T66(dd, |
909808/0834
2334097
Bei- '" γ· ' c· L |
B1 | Y1 | R2 | Physikalische Vierte |
J=5 & 8Hz,7-H),7,06(s, Thiazolin 5-H),7,24(t,J=6Hz, CONHBu),7,35(b-s,NH=C-NH-), 9,78(d,J=8Hz,C0NH). MR(IOOMHz,D2O, δ) :0,92(t, J=6Hz,Bu-CH3),1,1 - 1,8 (m,CH3CH2CH2CH2),2,15(s, OAc),3 J Γ5Ct,J=6Hz,NCH2C3H7 ),3,39 & 3,73(ABq1J^THHz, 2-H),4^76 & 4}98(ABq,J=13 Hz,3-CH2),5,26(d,J=5Hz,6- H),5,88(d,J=5Hz,7-H),7,28 (s,Thiazolin 5-H). Anal. ber. für C20H23N6 O8S2Na-2,5H2O:C 39,53; H 4;65; N 13,83. Gef.: C 39,3ö; H 4,52; N 13,94- |
||||
11-21 | -CH2CH2CH2* CH3 |
-OCONH2 | Na | IE(KBr1Cm"1):I75O. ME(IOOMHz, dg-DMSO, δ) : 0,89(t,J=6Hz, Bu-CH^), 1. Ο Ι, 7(111,CH3CH2CH2CH2), 3,ll(dt,J=6 & 6Hz1NCH2C3H7), 3,?3 & 3,48(ABq,J=IMz,2-H), 4,75 & 4,91(ABq,J=13Hz,3- 0Η2),5,Ο4(α^=5Ηζ,6-Η), 5,64(dd,J=5 &.8Hz,7-H)1 6,50(b-s,OCOM2) ,7,06(8, Thiazolin 5-H),7,28(t,J= 6Hz,CONHBu),7,32(b-s,NH=C- NH-),9,75(d,J=8Hz,CONH). Anal. ber. für C19H22N7°8 S2Na-3H2O:C 36^95; H 4,57; N 15,88. Gef.: C 37?C4; H 4,46; N 15,92e |
909808/0834
2034097
Bei spiel |
B1 | N N Il " CH, O |
E2 | 'if Y, *T 5 2 ■' S "i "' S G I"1 P ''/o r t S |
11-22 | -CH2CH2CH2- CH, |
-H | Na | IE(KBr,cm"1): 1760. NME(IOOMHz,dg-DMSO,δ): 0,87(t,J=6Hz,Bu-CH5),1,0 - 1,7(111,CH3CH2CH2CH2), 3,10(dt,J=6 & 6Hz5NCH2CxH7), 3f40 & 3,68(ABq, J=IBRz/ 2-H) ,3,93 (s, Tetrazol~CH3) , 4,26 & 4,44(ABq,J=13Hz, 3-CH2),5rO5(d,J=5Hz,6-H), 5,66(dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7,06(s,Thiazolin 5-H) , 7.23(t,J=6Hz,CONHBu),7,30 (b-s,NH=C-NH-),9,76(d,J= 8Hz,CONH). Anal.'ber. für C20H2^N10 O6S3Na-3,5H2O:C 35,24^ H 4,44; N 20,55. Gef.: C 35,05; H 4.26; N 20,43. |
11-23 | —CHpCHpCHQ« CH3 |
Na | IE(KBrJCm"1): 1750. NME (lOOMIIz, dg-DMSO, 6 ): 0.89(t,J=6Hz,Bu-CH3),1;0 1,8Ou1CH3CH2CH2CH2), l,97(s,3~CH3),3,ll(dt,J= 6 & 6Hz,NCH2C3H7),3,09 & 3,43 (ABq,7T=T8Hz, 2-H) ,4,99 Cd,J=5Hz,6-H),5,56(dd,J=5 & 8Hz,7"H),7,06(s,Thiazolin 5-H),7,29(t,J=6Hz,CONHBu), 7,5Mb~s,WH=C-MH-0,9,72 · (d,J=8Hz,CONH). Anal. ber..für C18H21NgO6 S5Na-I^H2OiC 38,36; H 4,29 ; N 14,91. Gef.: C 38,47; H 4T76; N 15,09. |
|
909808/0834
' . -' -I - I- . '- - |
E1 | Y1 | R2 | i-h'jKikslische Vierte |
11-24 | -<H> | -OAc | Na | IR(KBr1Cm"1): 1750. NMR(IOOMHz,dg-EMSO,6): 1,0 - 2f 0(m,Cyclohexyl- CH2»),2fO2(s,OAc),3722 & 3f53(ABq,J=18Hz,2-H),4/82 & 5,O4(ABq,J=l3Hz,3-CH2), 5,06(d,J=5Hz,6-H),5,65(dd, J=5 a 8Hz,7-H),7;00(d,J= SHZjCONH-Cyclohexyl),7,04 (s,Thiazolin 5~H),7,36( b-s,NH=C-NH-),9;76(d,J= 8Hz,CONH), Anal. ber..für C22H25N6°8 £2Na-3H20:C 41,12; H 4,86; N 13,08. Gef.: 0 41,38; H 4?81·, Ν 12Τ83. |
11-25 | Ό | -OAc | Na | IE(IiBr4Cm"1): 1750. NMR(IOOMHz,d6-EMS0, δ).: 2,02(s,0Ac),3r23 & 3,55 (ABq,J=18Hz,2-H),4}80 & 5,O5(ABq,J=l3Hz,3-CH2), 5,O9(d,J=5Hz,6-H),5,7O(dd, J=5 & 8Hz,7-H),7,O9(s, Thiazolin 5-H),6,8-7,7 (m,Phenyl), 9,65(s,CONH- Phenyl),9;84(d,J=SHz, CONH). Anal. ber. .für C22H19N6°8 S2Na*4H20:C 40,37; H 4?16; ^12,84. Gef.: c 40,37; H 3,69; N 13,47. |
909803/0834
BAD ORIGINAL
2834Q9?
Herstellung des J- [2-(2-Imino-il-thiazolin-il-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorids
(syn-Isomer)
In 25 ml Acetonitril suspendiert man Ά,20 g
7- (^-Chlor-^-hydroximino^-oxobutyrylamino) -3-acetoxyiTiethyl-3-cephem-i(-carbonsäure
(syn-IsoinBr), worauf man
1J ml Methylisocyanat hinzugibt. Das Gemisch wird während
l6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man unter
vermindertem Druck einengt. Der Rückstand wird nun mit 10 ml Acetonitril versetzt und das Gemisch unter vermindertem
Druck eingeengt, wodurch man einen" glasartigen, festen Rückstand erhält. Dieser Rückstand wird mit O,76l g
Thioharnstoff versetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatür
während 16 Stunden mit 20 ml Dimethylacetamid gerührt, worauf man 100 ml Aether hinzugibt. Das Gemisch wird gerührt,
die obenauffliessende Flüssigkeit durch Dekantieren beseitigt und der Rückstand mit 100 ml Aether versetzt.
Mach dem Rühren wird die obenauffliessende Plüssigkeit durch Dekantieren beseitigt und der Rückstand
mit 20 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird einem Gemisch von 200 ml Aethylacetat" und 200 ml Aether unter Rühren
zugegeben. Das entstandene, pulverige Material wird durch Filtrieren gesammelt, zweimal mit jeweils 50 ml
Aether gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhält
man H3 1I^g der oben erwähnten Verbindung.
IR(KBr, cm'1): 1770
NMR (100 MHz, dg-DMSO, S)'
2,06(s,OAc), 2,76(d, J=5Hz, NCH3), 3,47
NMR (100 MHz, dg-DMSO, S)'
2,06(s,OAc), 2,76(d, J=5Hz, NCH3), 3,47
909808/0834
Z]
2834037
- 126 -
&. 5,7KABq, J=18Hz, 2-H), 4,73 & 5
5,22(d, J=5Hz, 6-H)1 5,83(<id, J=5 & 8Hz, 7-H), 7,24(s,
Thiazolin 5-H)1 7,9?(q, J=5Hz, CONMe), 10,06 (d, J=SHz,
CONH).
5 Beispiel III-1
Herstellung von Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-it-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]
-3-(2-methyl-l,334-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-il-carboxy
lat (syn-Isomer)
IO In 1 ml Dimethylformamid löst man 0,127 g des
Matriumsalzes der J- [2-(2-Imino-i|-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloxi.minoacet
amido] -3- (2-methy1-1,3 3 4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomer), viorauf man innerhalb von 1 Minute tropfenweise und Eiskühlung und Rührung 50 jil Jodmethylpivalat hinzugibt
. Das Gemisch wird während 10 Minuten unter Eiskühlung weiter gerührt, worauf man 40 ml Aethylacetat und
10 ml gesättigte Natriumchloridlösung hinzugibt. Die organische Schicht wird hierauf mit 10 ml einer gesättigten
wässrigen Natriumchloridlösung zweimal gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 50 ml Aether versetzt und das Gemisch gerührt. Das entstandene
pulverartige Material wird durch Filtrieren ge-
25 sammelt und getrocknet. Auf diese Weise erhält man die oben erv/ähnte Verbindung in einer Ausbeute von 0,089 g.
IR(KBr, cm"1): I78O
NMR (100 MHz, dg-DMSO, S )·
909808/0834
2834037
l,l8(s,C(CH,)3), 2,7O(s, Thiadiazol-CH3),
2,69(d,J=5Hz, NCH3), 3,60 & 3,84(ABq,J=l8Hz, 2-H), 4,17 &
4;57(ABq, J=I^Hz, 3-CH2), 5,19(d,J=5Hz, 6-H)1 5,80 & 5,94
(ABq, J=6Hz, COOCH2O), 5,83(dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 7,08(s,
Thiazolin 5~H), 7,W(a, J=5Hz, COOTMe), 9,79(d, J=8Hz,
CONH)
Elementaranalyse für CphHpgNgOgSh.1,5HpO:
Berechnet: C = 40,50; H = 4,39; N = 15,71J.
Gefunden : C = 40,78; H = 4,25; N = 15,50.
Beispiel III-2 und Beispiel I I.I-3
In der gleichen Weise wie im obigen Beispiel III-l werden Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel :
mit einem Veresterungsmittel umgesetzt und die so erhaltenen Produkte in ähnlicher Weise behandelt, wobei man zu
den entsprechenden Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel gelangt.
HN
HN "-CCONH-
Il
j1
Die physikalischen Daten dieser Produkte finden sich nachstehend.
909808/0834
HN
CCONH
N
"oCONIffi1
"oCONIffi1
-N
2J
COOR-
Bei spiel |
R1 | Y1 | R? | Physikalische Werte |
IR(KBr9Cm"1):1780 | ||||
III-2 | -CH3 | N-N | CH3 | NMR(IOOMHz,dg-LMSO,δ): |
-CH2OCOC-CH^ | l518(s.C(CH,),)9 2070(d9 | |||
CH, | CH^ | J=3HzsNCH3)s3fG2 & 3985 | ||
3 | (ABq«,J=18Hs,,2=H) „3 94 | |||
(SjTetrazol—CH5) ,4,19 & | ||||
5918(d5J=5Hz96-H)95379 & | ||||
5 p 93(ABq5 J=6Hs,COOCHgO), | ||||
5J82(dd9J=5 & 8Hz5T=I)5 | ||||
??10(ssThiazolin 5-H)5 | ||||
7f16(q,J=5Hz,C0HHMe)99?8O | ||||
(d,J=SHe9CONH)0 | ||||
Anal0 ber. für ^g^pgN-^Q | ||||
O8S3-2H2O: C 39,20; H 4?58; | ||||
I 19987O Gef.: 0 39994| | ||||
H 4924; Έ 19?22 |
2&34QS?
Bei | R1 | Y1 | R3 | Physikalische Werte |
spiel | IR(KBr,cm"1):1780 | |||
-CH2CH-, | N N If tt |
CH5 | NMR(IOOMHz,d6~DMS0,δ): | |
III-3 | -CH0OCOC-CH, Cm. I J |
1,08 (t, J=7Hz, Et -CH,,), 1 18 | ||
CH, | (s,C(CH3)5),3J14(dJ,J=6 & | |||
7Hz,Et-CH2),3\63 & 3,85 | ||||
Tetrazol—CH,) ,4^,20 & | ||||
4;46(ABq,J=l3Hz,3-CH2), | ||||
5't18(d,J=5Hz,6-H),5,79 & | ||||
5 f9 3(ABq,J=6Hz,COOCH2O), | ||||
5f62(dd,J=5 & 8Hz,7-H), | ||||
7?08(s,Thiazolin 5-H), | ||||
7T18(t,J=6Hz,CONHMe), | ||||
9,80(d,J=8Hz,C0NH). | ||||
Anal. ber. für C24H30N10 | ||||
OqS,·1.5H2O:C 41y14; | ||||
H 4f60; N 19,99. Gef.: | ||||
C 40T97; η 4,51; N 19,75 . | ||||
909808/0834
.!I
Herstellung des Natriumsalzes der 7- [2-(2-Imino-4-thiaZolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-(2-methyll,3,i|-thiacliaBol-5-yl)-thioinethyl-3-ceT)heTn-l*-carbon8äure
5 (syn-Isomer)
0,535 g (ImMoI) 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)
2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid
(syn-Isomer), 0,150 g (1,5 mMol) 2-Methyl-5-mercapto-l,3;4-thiadiazol und 2 ml
einer 1-molaren Natriumhydrogencarbonatlösung werden in
20 ml Phosphatpuffer (pH 6,4) bei 50 bis 53 0C während 12
Stunden gerührt. Nach dem Kühlen bei Zimmertemperatur versetzt
man mit 2 g Natriumhydrogencarbonat und chromatographiert
das Reaktionsgemisch in einer Säule von PoIystyrol (Amber-lite XAD-2, Warenzeichen der Firma Rohm &
Haas Co.), wobei man mittels wässrigem Aethanol eluiert. Die entsprechenden Fraktionen werden gesammelt, eingeengt
und lyophilisiert. Auf diese Weise erhält man die oben erwähnte Verbindung in einer Ausbeute von 0,l80 g.. ,
(Synthetisches Verfahren als Alternativverfahren zu Beispiel II-5)·
IR(KBr, cm"1): 1760
IR(KBr, cm"1): 1760
NMR (100 MHz, dg-DMSO5 S):
2,69(s, Thiadiazol-CH3), 2,72(d, J =5Hz, NCH3), 3S39 &
25 3,67(ABq, J=l8Hz, 2-H), 4,38 & 4,58(ABq, J=13Hz,
3-CH2), 5,06Cd1 J=5HZj 6-H)9 5^ (dd, J=5 & 8H,S 7-B),
7iO7(s} Thiazol 5-H)5 V0(qs J=^Z>
NH=C-NH-), 9?76(d,J=8Hzs CONH)0 __
909808/0834
Elementaranalyse für C18H17N8OgS1JNa. 2,5H3O:
Berechnet: C = 33,90; H = 3,jl8; N = 17,57
Gefunden : C = 3*1,00; H = 3,46; N = 17,71I
Herstellung des Natriumsalzes der 7- [2-(2-Imino-'4-thiazolin-^-yl)
-S-rnethyl-carbamoyloximinbacetamido] -3-(4-carbamoylpyridiniummethyl)-3-cephem-il-carbonsäure
(syn-Isomer)
0,535 g (1 mMol) 7-[2-(2-Imino-i|-thiasolin-i}-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-acetoxymethyl-
3-cephem-'l*-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomer), 0,500 g
(U3I mMol) Isonicotinamid und 1,0 ml einer 1-molaren
Natriumhydrogencarbonatlösung v/erden in 20 ml Phosphatpuffer
(pH 6s H) während 4 Stunden bei 70 0C gerührt.
Hierauf versetzt man mit 4 ml einer 1-molaren Natriumhydrogencarbonatlösung
und chromatogrphiert das Gemisch in einer Säule, welche mit Polystyrolharz (Amberlite
XAD-2, Warenzeichnen der Firma Rohm & Haas Co.) beschickt ist j wobei die Eluiertmg mit wässrigem Aethanol geschieht.
Die entsprechenden Fraktionen v/erden gesammelt, eingeengt und lyophilisiert. Auf diese Weise erhält man die oben'
Verbindung in einer Ausbeute von Os128<,g„
IR(KBr5 cm"1): 1750
-NMR (100 MHz5 dg-DMSO3 $):
-NMR (100 MHz5 dg-DMSO3 $):
2568(d2 J=5Hzs NCH3), 3,13 & obscur. (ABq, Jsl8Hz, 2-H)
5,IKd, J = 5Hz5 6-H)3 5s2k & 5,78 (ABq, J = 13Hz
5,71 (dds J=5 & 8Hzs 7-H)3 7sO5 (s, Thiazolin
5-H), 7,13(q, J=5Hz, COMMe), 7,?4(b-s, KH=C-NH-), 8,46 &
9,56(d,d,J»5Hz, HWH >» 9,76(d, J=8Hz, CONH).
H' Ή
Elementaranalyse für C21H Berechnet: C = 38,77; H Gefunden : C = 38,54; H
Elementaranalyse für C21H Berechnet: C = 38,77; H Gefunden : C = 38,54; H
4,65; N = 17,22.
4,26; N = 17,32.
Beispiel IV-3
Herstellung des Natriumsalzes der 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methyl-carbamoyloxiininoacetamido]-3-[1-(2-dimethylammonium)-äthyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomer)
0,535 g (1 mMol) 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3~acetoxymethyl-
3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomer), 0,209 g (1,2 mMol) l-(2-Dimethylamino)-äthyl-5-mercapto-lH-tetrazol
und 2 ml 1-molare Natriumhydrogencarbonatlösung werden
während 4 Stunden bei 70 0C in 20 ml Phosphatpuffer (pH 6,4) gerührt. Nach dem Kühlen bei Zimmertemperatur
wird das Reaktionsgemisch mittels Essigsäure auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt und filtriert, um die unlöslichen
Bestandteile zu entfernen. Das Filtrat wird über einer Säule von Polystyrolharz (Ämberlite XAI>-2a Warenzeichen
der Firma Rohm & Haas Co.) chromatograpMerts ■
wobei man mittels wässrigem Aethanol eluiert.- Die entsprechenden
Fraktionen werden gesammelt, eingeengt und lyophilisiert. Auf diese Weise erhält man die oben erwähnte Verbindung in einer Ausbeute von 0s171 g»
IR(KBr, cm"1):
WMR (IGO MHz, D5O + NaHCO3, $):
2,42(s, N(CH5)2), 2,88(s,
3,08(t,J=6HZ, CH2N(CH5)2), 3,51 & 3,84(ABq, J=ISHz1 2-H),
.4.'-20.& Vl(ABq7"j=13Hz, 3-CH2), 4,53(t, J-SHa1 Tetrazol-CH2-),
5,25(d, J=SHz, 6-H),-5,83(d, J=5Hz, 7-H), 7,26(s, ■
Thiazolin 5~H).
Elementaranalyse für c 2oH25NllO6S3'3H2O:
Berechnet: C = 36,08; H = 4,69; N = 23,I1*.
10 Gefunden : C = 36,22; H = 4,57; N = 21,24.
Man arbeitet analog den Beispielen IV-I bis
IV-3, indem man Verbindungen der folgenden allgemeinen
Formel:
IV-3, indem man Verbindungen der folgenden allgemeinen
Formel:
OCONHE- ~ C00H
mit einem stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiol oder
einem tertiären Amin in üblicher Weise umsetzt und die
Reaktionsprodukte in üblicher Weise behandelt. Auf diese Weise gelangt man zu den entsprechenden.Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
Reaktionsprodukte in üblicher Weise behandelt. Auf diese Weise gelangt man zu den entsprechenden.Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
909808/0834
2834Q97
HN
CGONH
CCONHR1
■κ
CH,
C00Ec
Die physxkalischen Daten dieser Verbindungen
finden sich nachstehend.
909808/0834
2834037
OCONHE
COOIT
Bei spiel |
E1 | ϊ1 | E2 | Physikalische Werte |
IE(ICBr, cm*"1): 1750. | ||||
IV-4 | -CH3 | N N | Na | NME(IOOMHz, D3O1O):2,86(s, |
-s-Λ^ίί | NCH3),3,47 & 3,81(ABq,J= | |||
CH0CH0OH | 18Hz,2-H),4,03(t,J=6Hz, | |||
2 2 | CH2CH2OH),4,12 & 4,40(ABq, | |||
J=13Hz", 3-CH2), 4,54 (t, J=6 | ||||
HZjTetrazol—CH2-),5,22(d, | ||||
J-5Hz,6-H),5,82(d,J=5Hz, | ||||
7-H),7?26(s,Thiazolin 5- | ||||
H). | ||||
Anal. ber. für ci8Hi9Nio | ||||
O7S3Na^H2O-O 31,86; H | ||||
4t01;N 20,64. Gef.: C | ||||
32,18; H 3,81; H 19,04 |
E1 | - 136 - | Y1 | 2 2 | E2 | 2834097 | |
Bei- | Physikalische Werte | |||||
-CH3 | N N | Na | IR(KBr5Cm"1):I75O | |||
IV-5 | -S-4^N/]L-CH20H | HMR(IOOMHz,D2O,6):2,86(s, | ||||
CH, ' 3 |
NCH3),5,41 &■ 3„87(ABq5J= | |||||
18Hz,2-H),3 1 73(s,Triazol | ||||||
13Hz,3-CH2-)54?81(s, | ||||||
5Hz,6-H),5,79(d,J=5Hz,7- | ||||||
H),7?27(s,Thiazolin 5-H). | ||||||
N n-CH2C00Na | Anal„ ber. für ci9H2ON9°7 | |||||
£3Na=495H2O:C 33,23; H | ||||||
4,27; N 18936. Gef.: | ||||||
C 33,56; H 4^20; N 17ί>·20 | ||||||
-CH3 | Ν—Ν | Na | IR(KBr5 cm"1).: 176O0 | |||
IV-6 | BMR(100MHz,B20,6):2t86(s, | |||||
NCH3)93945 & 3^80(ABq,J= | ||||||
18Hz,2-H) ,^08 & 4548(ABq9 | ||||||
J=13Hz?3~CH2),5,22(d5J=5 | ||||||
Hz56-H),5,84(dsJ=5Hz57-H)9 | ||||||
7„26(ssThiazolin 5-H)0 | ||||||
Anal„ ber.. für C19H18N^Oo | ||||||
S4Na°4 5HpO:C 5I 84; H | ||||||
3o80; N 17P59O Gef.: ' | ||||||
C 31?8O; H 3^56: N 17?22 | ||||||
-CH2 | Na | IR(KBr5Cm"1): 1760 | ||||
IV-7 | NMR(IOOMHz5D2O5O):2,86 | |||||
(S9NCH5)93P^3 & 3P75 | ||||||
(ABq9J=18Hz92-H),3,67(S9 | ||||||
Thiazol 4-CH2)s3p9O & | ||||||
5-H)0 | ||||||
Bei- spiol |
E1 | T1 | R2 | Physikalische Werte |
Anal. ber. für C20H17N7 OgS4Na2'4,5H5O:C 32,52; H 3,55; N 13;27. Gef.: C 32,40; H 3,70; N 13,04. |
||||
IV-8 | -CH5 | Na | IE(KBr1Cm"*1): 1760 NME(lOOMHz,D2O,δ):2,56 (s.Thiadiazol—1CH,)f2,85(s, NCH5),3,43 & 3,77(ABq,J= 18Hz,2-H),4,17 & 4,53( ABq,J=l3Hz,3-CH2),5,23(d, J=5Hz,6-H),5 j 84 (d,J=5Hz, 7-H),7T23(s,Thiazolin 5-H). Anal, ber. für ci8Hi7N8°6 E4Na-4H2O:C 32,53? H 3,79 ; N 16,86. Gef.: C 32,30; H 3,77', N 16,70. |
|
IV-9 | -CHx | -S-U^N H |
Na | ΙΕίΚΒΓ,οηι"1): Ι75Ο NMR(100MHz,D3O,δ):2.85(s, NCH5),3f39 S, 3,81(ABq,J= 18Hz,2-H),3,65 & 4f23(ABq, J=13Hz,3-CH2),5.18(d,JF 5Hz, 6-H) ,5,77 (d,' J=5Hz, 7-H ),7,26(s,Thiazolin 5-H), 7,96(s,Triazol— CH). Anal. ber. für ci7HieN9 . C6S5Na«3,8H2O:C 32,41; H 3,78; N 20,00. Gef.: C 32f84; H 3t64; N 19,60. |
909808/0834
I
P1 |
Y1 | Na | r h:"." ίΊ: .·.-. 1:" " ο h e T.*,Te r t e | |
IV-IO | -CH^ | N N | Na | IE (KBr,cm'1): 1750. NI-IR(100MHz, E20, 6) : 2,56(s, Oxadiazolϊ-CH,),2486(s, NCH3),3^ & 3,85(ABq, J=18Hz,2-H),3f96 Bc 4t49 (ABq,J=13Hz,3-CH2),5.21 (d,J=5Hz,6-H),5,82(d^J= 5Hz,7-H),7 V27(s,Thiazolin. 5-H). Anal, ber. für σΐ8Η17ΙΙΓ8 O7S5Na*3,5H2O: C 33,80; H 3,78; N 17,52. Gef.: C 33r85; H 3,79; N 17,15. |
IV-Il | -CH5 | N N Il " CH0CH0SOxNa έ 2 3 |
IR(KBr1Cm""1): I75O NEM(IOOMHz,D2O,6):2,87(s, NCH3),3?51 & 3,86(ABq,J= 18Hz,2-H),3t54(t,J=5Hz} CH2SO5) ,4 r 12 & 4-,4-1 (ABq, 7ΞΤ3ΗΖ,3-CH2),4f82(t,J= eHZjTetrazol—CH3), 5 f 25 ( d,J=5Hz,6~H),5f84(d,J- 5HZi7-H),7r32(s,Thiazolin 5-H) |
|
909808/0834
Claims (9)
- SCHON WALD MEYtR EISHOlD VON KREISLER KELLER SELTINGPATENTANWÄLTE 8 3 4 Q 9 T Dr.-lng- von Kreisler f 1973Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-lng. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln DipL-Chem. AIeIc von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selting, Köln5'KÖLN 1DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF
- 2.August 1978 AvK/IM Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japan/2-(syn)-Carbamoyloximinoacetamido7-cephalosporine, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende therapeutische Mittel für die Behandlung von bakteriellen InfektionenPatentansprüche1) [2-(syn)-CarbanoyloxirninoacetamidoJ -cephalosporine eier folgenden allgemeinen Formel:"1H, N " C CONHk IlN η^OCONHR1 COOP.909808/0834worin Γ" das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe _, die Carbamoyloxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine quaternäre Ammonium- oder stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe, R einen Alkylrest, einen Aralkylrest oder einen Arylrest,2
R das Wasserstoffatom oder einen Esterrest und k die Zahl 0 oder 1 bedeuten, oder pharmazeutisch zulässige Salze dieser Verbindungen.2) Verbindungen nach Anspruch.!, dadurch gekennzeichnet, dass in diesen Verbindungen die stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe eine Gruppe der folgenden Formeln ist:N JT-s-CJN Nπ NN N"Μworin R das Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -(CH2)nP bedeutet, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, P das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine909808/08342834Ö97Älkoxygruppe mit 1 bis 1J Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis *J Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel '-COOR , worin R das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, eine Gruppe der Formel:-COM.R-5 6
worin jedes der Symbole R und R Wasserstoffatome oder AlKylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder eine Gruppe der Formel: "^R5 10 " -N '5 6
worin R und R die obigen Bedeutungen habens bedeutet und R und R , welche, gleich oder verschieden sein können^ Itfasserstoffatome, Aminogruppen, Carbamoylreste, Gruppen7 7der Formel -NHCOOR , worin R' einen Alkylrest mit 1 bis15 4 Kohlenstoffatomen darstellt, Gruppen der Formel-S-(CHp) Q, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 3 und Q die Carboxylgruppe, die Hydroxylgruppe, das Wasserstoffatom oder die Sulfogruppe bedeuten, oder Gruppen der Formel -(CHp) P, worin η und P die obigen Bedeutungen haben,20 darstellt, - 3) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die quaternäre"Ammoniumgruppe eine solche der folgenden Formel ist:909808/0834E)worin Z das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, einen Carbamoylrest, einen Carboxylrest, die Sulfogruppe oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Chinolinium-, Picolinium- oder Lutidiniumgruppe bedeutet.
- 4) Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in jener Verbindung die Acyloxygruppe die Acetoxygruppe darstellt.
- 5) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y das Wasserstoffatom, eine Carbamoyloxygruppe, die Acetoxygruppe, eine quaternäre Ammoniumgruppe gemäss der in Anspruch 3 gegebenen Definition oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe gemäss der Definition im Anspruch 2,
Wasserstoffatom bedeuten.1 2Definition im Anspruch 2, R den Methylrest und R das - 6) Als neue Verbindungen eine der folgenden Verbindungen:7- [2- C2-Iittino-1!-thiazolin-4-yl) -2-methylcarbamoyloximinoacetamido] ^^acetoxymethyl^-cephem-'t-carbonsäure (syn-Isomer),7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido] -3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-ifcarbonsäure Csyn-Isomer),7 - [2- (2-ImInO-^ r-t hiazolin-4 -yl) -2-met hylcarb-amoyloximinoacetamido]-3'-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-ii-carbonsäure (syn-Isomer),7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarb-909808/08342834037amoyloximinoacetamido]-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)· ' thiomethyl-3-cephem~4-carbonsäure (syn-Isomer) ,7~[2~(2-Imino*-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbanoyloximinoacetamido]-3*-niethyl-3"-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbarnoyloximinoacetamido] -3- [l-(2-diraethylaminoäthyl)-lH-tetrazol-S'-yl] -thiomethyl-3-cephem-i}-carbonsäure (syn-Isomer) ,7-[2-(2-Imino-il-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-[l-(2-hydroxyäthyl)-lH-tetrazol-5-ylj-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-(3-hydroxymethyl-4-methyl-l,2,4~ triazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-(2-carbamoylmethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer), 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-(4-carboxymethyl-l,3-thiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4'-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximinoac et amido] -3-(lH-l,2,3-triazol'-5'-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3~(2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl)~ thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),9 09808/08347-[2-(2-ImInO-1I-thiazolin-4-yl)-2-methyl-carbamoyloximinoacetamido]-3-[l-C2-sulfäthyl)'-lH-tetrazol-5-yll-thiomethyl-J-cephem-*} ^-carbonsäure ( syn-Isomer),7-[2-(2-Tmino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido] ~3-(4<-carbamoylpyridiniummethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer),7-[2-(2-Imino-i4-thiazolin-il-yl)-2-äthylcarb- amoyloximinoacetamido] -3-acetoxyraethyl-3'-cepllem-4-carbonsäure (syn-Isomer),
7~[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-äthylcarbamoyloximinoacetamido] -3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-il-carbonsäure (syn-Isomer),7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-äthylcarb-amoyloximTnoacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),7-[2-(2-Imino-i<-thiazolin-4-yl)-2-äthylcarb-amoyloximinoacetamido]-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4~carbonsäure (syn-Isomer), 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-iJ-yl)-2-äthylcarbamoyloximinoacetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz einer solchen Verbindung, - 7) Verfahren zur Herstellung von [2-(syn)-Carb'-amoyloximinoacetamido]-cephalosporinverbindungen der folgenden allgemeinen Formel:909808/0834HkN-•cIl— 7 —-CONH-0'CH2YCOORworin k die Zahl O oder 1 und R das Wasserstoffatom oder einen Esterrest bedeuten und die Symbole R und Y die
weiter unten definierten Bedeutungen haben, oder von SaI-zen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 2-(syn)-Carbamoyloximinoacetamidverbindung der folgenden allgemeinen Formel:VJCH0COC' 2 Il N-CONH-^OCONHR1COOR aworin W ein Halogenatom, Y das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine Carbamoyloxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine quaternäre Ammoniumgruppe oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe, R einen Alkylrest, einen Ar-2a
alkylrest oder einen Arylrest und R das Wasserstoffatom oder einen Esterrest bedeuten, oder ein Salz davon mit
Thioharnstoff umsetzt und gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt verestert, - 8) Verfahren zur Herstellung von [2-(syn)-Carbamoyloximinoacetamido]-cephalosporinverbindungen der folgenden allgemeinen Formel;909808/0834'C-Il2P34G9?-CONH 0COORworin Y die Hydroxylgruppe, eine quaternäre Ammoniumgruppe oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe2
und R das Wasserstoffatom oder exnen Esterrest bedeuten und jedes der Symbole k und R die weiter unten definierten Bedeutungen haben, oder von Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine [2-(syn)-Carbamoyloxxmxnoacetamido] -cephalosporinverbindung der allgemeinen Formel:HkN-JL■C
IlX)CONHR1CONH-0:^. cj.C00R2bworin Y Acyloxy, R Alkyl, Aralkyl oder Aryl, R das Wasserstoffatom oder einen Esterrest und k die Zahl 0 oder 1 bedeuten, oder ein Salz davon mit Wasser, einem tertiären Amin oder einem stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiol oder einem Salz eines solchen Amins oder Thiols umsetzt und gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt verestert. - 9) Therapeutisches Mittel für die Behandlung von bakteriellen Infektionen, dadurch gekennzeichnet, dass es eine [2-(syn)-Carbamoyloxxminoacetamido] '-cephalosporinverbindung der allgemeinen Formel;909808/08342334097OOR'worin Y das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine Carbamoyloxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine quaternäreeine
Ammoniurngruppe oder/stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe, R einen Alkylrest, einen Aralkylrest oder einen Arylrest, R das Wasserstoffatom oder einen Esterrest und k die Zahl 0 oder 1 bedeuten, oder ein Salz davon als Wirksubstanz enthalten.909808/083 4
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Legal Events
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8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |