DE2834097A1 - Eckige klammer auf 2-(syn)-carbamoyloximinoacetamido eckige klammer zu -cephalosporine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende therapeutische mittel fuer die behandlung von bakteriellen infektionen - Google Patents

Description

- Neue [2-(syn)-Carbamoyloximinoacetamido] ^-cephalosporine und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende therapeutische Mittel für die Behandlung von bakteriellen Infektionen

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Cephalosporinderivate. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf [2-(syn)-Carbamoyloximinoacetamido]-cephalosporine der folgenden allgemeinen Formel:

V—"-g ^C0NH'J i J , (D

N
^OCONHR¹

worin Y das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine Carbamoyloxygruppej eine Acyloxygruppe, eine quaternäre Ammoniumgruppe oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe, R einen Alkylrest, einen Aralkylrest oder

ρ
exnen Arylrest, R das Wasserstoffatom oder einen Esterrest und k die Zahl 0 oder 1 bedeuten, sowie auf Sal?e davon, ferner auf Verfahren zur Herstellung der besagten Cephalosporine und deren Salze und auf pharmazeutische Präparate, welche solche Cephalosporine oder Salze davon enthalten.

Die [2-Csyn)"Carbamoyloximinoacetamido]-cephalosporine der obigen allgemeinen Formel I und deren Salze (nachstehend im allgemeinen als erfindungsgemässe Cephalosporinderivate bezeichnet) sind neue und wertvolle antimikrobdelle Mittel,welche wertvolle therapeutische Mittel für

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- Ii -

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die Behandlung von Krankheiten bei Mensch und Tier einschliesslich Geflügel sind. Insbesondere eignen sie sich bei infektiösen Erkrankungen welche durch grampositive oder gramnegative Bakterien verursacht worden sind.

Zur Zeit finden sich verschiedene halbsyntheti" sche Cephalosporinarzneimittel mit breitem antimikrobiellen Spektren im Handel, wobei man ausgezeichnete klinische Resultate bei der Therapie von verschiedenen infektiösen Krankheiten erzielt hat. Indessen haben bei der ■ Entwicklung von Chemotherapeutika gewisse pathogene Arten von Organismen, welche bisher als unwichtig betrachtet worden sind, eine Resistenz gegen die zur Zeit im Handel befindlichen Cephalosporinarzneimittel entwickelt. Solche pathogene Organismen umfassen gewisse Organismen, welche

ferner zu den Gattungen von Escherichia und Citrobacter gehören,/ eine Vielzahl von Organismen, welche zu den Gattungen Proteus, Enterobacter und Serratia gehören, und solche, welche zur Gattung Pseudomonas gehören [vgl. Warren E. Wick, Cephalosporins and Penicillins: Chemistry and Biology,-Kapitel 11, Verlag E.H. Flynn, 1972, Academic Press].

Es ist daher wünschenswert, neue Cephalosporinarzneimittel zu schaffen, welche gegenüber diesen phatogenen Bakterien ein . breiteres antimikrobielles Spektrum als die zur Zeit im Handel befindlichen Cephalosporinarzneimittel aufweisen und klinisch eine wertvolle Wirkung ausüben.

Es wurden daher neue Cephalosporinderxvate synthetisiert und deren pharmazeutische Eigenschaften getestet. Die Patentinhaberin hat nun mit Erfolg heue Cepha-

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losporinderivate, deren Salze und Ester synthetisiert und dabei festgestellt, dass diese neuen Verbindungen sich zum Einsatz gegen viele bakterielle Stämme einschliesslich der grampositiven und gramnegativen Bakterien eignen.

Einige besonders beachtenswerte Eigenschaften dieser neuen Cephalosporxnderivate sind die folgenden:

Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemässen Cephalosporxnderivate vermag nicht nur gegen grampositive Bakterien, wie z.B. Staphylococcus aureus, klinisch und praktisch wertvoll zu wirken, sondern bekämpft auch ein breites Spektrum von gramnegativen Bakterien, wie Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae und Serratia marcescens. Diese wertvolle Eigenschaft ist besonders evident, wenn die neuen Derivate gegen solche mutanten Stämme der oben erwähnten Art eingesetzt werden, welche ß-Lactamase (Cephalosporinase) bilden und gegen die im Han-

20 del befindlichen Cephalospox-ine resistent sind.

In den erfindungsgemässen Cephalosporinderivaten steht Y für Wasserstoff, Hydroxyl, Acyloxy, Carbamoyloxy, quaternäres Ammonium oder stickstoffhaltiges heterocyclisches Thio oder für einen äquivalenten nukleophilen Rest; Die Acyloxygruppe ist vorzugsweise eine Gruppe·der Formel -OT, worin T beispielsweise eine aliphatische Carbonylgruppe oder eine aromatische Carbonylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wie z.B. Acetyl, Propionyl,

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Butyryl, Benzoyl usw. T kann eine der reaktionsfähigen Acylgruppen, welche in der Deutschen Offenlegungsschrift (OLS) P 2607064 und P 2619243 beschrieben ist, wie z.B. 3-Qxobutyryl, 3-Carboxypropionyl, 2-Carboxybenzoyl, 2-(N-Carbäthoxycarbamoyl)-benzoyl, 2-(N-Carbäthoxysulfaraoyl)-benzoyl, 2-Carboxy-2- oder -6-nitrobenzoyl etc., bedeuten. "Soweit die antimikrobielle Wirkung von Bedeutung ist, wird der Acetylrest als äusserst wünschenswerter Vertreter der Substituentengruppe T angesehen, da keiner der anderen oben erwähnten reaktionsfähigen Acylgruppen zur Wirksamkeit der Derivate der Formel I in solchem Ausmasse beisteuert, wie dies die Acetylgruppe tut. Immerhin geht aus der nachstehenden Beschreibung eindeutig hervor, dass Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, welche solehe reaktionsfähige Acylgruppen aufweisen, bessere "Eigenschaften besitzen als Verbindungen der Formel I, welche einen Acetylrest aufweisen, welcher mit einem tertiären Amin unter Bildung einer quaternären Ammoniumgruppe oder eines stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiols reagie-

20 ren, oder Salze davon.

Die quaternäre Ammoniumgruppe kann eine substituierte oder unsubstituierte Pyridiniumgruppe- der folgenden allgemeinen Formel sein;

worin Z beispielsweise das Wasserstoffatom, einen Alkyl rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. den Methylrest

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-Ik-

usw., die Carbamoylgruppe, Carboxylgruppe, Sulfogruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. die Methoxygruppe usw., sein kann, Als solche Gruppen kann man somit beispielsweise nennen: Pyridinium, durch Carbamoyl substituierte Pyridiniumgruppen, wie z.B. 3-Carbamoylpyridinium, 4*-Carbamoylpyridinium_s etc_s durch Sulfogruppen substituierte Pyridiniumgruppen, z.B. 4-Sulfopyridinium usw,, durch Alkylreste substituierte Pyridiniumgruppen, z.B. 3-Methylpyridinium, 4-Methylpyridinium usw., durch Carboxylgruppen substituierte Pyridiniumgruppen, z.B. 3-Carboxypyridinium, 4-Carboxypyridinium usw., und dergl. Die quaternäre Ammoniumgruppe kann auch eine Chinolinium-, Picolinium- oder Lutidiniumgruppe oder dergleichen sein. Die bevorzugte quaternäre Ammoniumgruppe ist die entweder unsubstituierte oder durch eine Carbamoylgruppe in der 4-Stellung substituierte Pyridiniumgruppe,

In jenen Fällen, in denen die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate eine quaternäre Ammoniumgruppe aufweisen, kann es sich um eine Betainstruktur beispielsweise folgender Formel handeln;

JL

•c·

Il

-CONH-0^;

CH2N

COO"

worin k₃ R und Z die obigen Bedeutungen haben.

Die stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe

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- 15 - II3A097

kann auch der Formel -S-Het entsprechen, worin Het einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Stickstoffatomen bedeutet, wobei dieser Ring überdies Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten kann. Das besagte Stickstoffatom bzw. die besagten Stickstoffatome können in der Oxydform vorliegen und die heterocyclische Gruppe (Heteroring) kann gegebenenfalls Substituenten tragen.

Als Beispiele solcher stickstoffhaltiger heterocyclischer Gruppen kann man 6-gliedrige heterocyclische Gruppen, ζ J3. solche mit einem Stickstoffatom, wie Pyridyl oder N-Oxopyridyl, oder solche mit 2 Stickstoffatomen, z.B. Pyrimidyl, Pyridazinyl, N-Oxopyridazinyl usw., oder 5-gliedrige heterocyclische Gruppen mit 2 Stickstoffatomen, wie Pyrazolyl, Diazolyl usw., solche mit 1 Stickstoffatom und 1 Schwefelatom, z.B. Thiazolyl usw., solche mit 2 Stickstoffatomen und 1 Schwefelatom, z.B. 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl etc., solche mit 2 Stickstoffatomen und

/sauer stoff atom, z.B. 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazo-IyI, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl etc., solche mit 3 Stickstoffatomen, z.B. 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazoly], usw., und solche mit 4 Stickstoffatomen, z.B. 1H-Tetrazo-IyI, 2H-Tetrazolyl etc., nennen,

Die stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppen

können Substituenten tragen, wobei pro stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe vorzugsweise ein oder zwei Substituenten in Frage kommen. Diese Substituenten können Alkyl· reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B.-Methyl, Aethyl,

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Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl usw.; Halogenalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ζ.B, Trifluormethyl usw.; Arylgruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B. Phenyl, Naphthyl usw.; Alkenylgruppen mit 2 bis 5 Kohlen-Stoffatomen, z.B. Vinyl, Allyl usw.; niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z,B. Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy usw.; Halogenatome, z.B. Chlor, Brom usw.; Hydroxyl; Mercapto; Amino; Carboxyl; Carbamoyl; Gruppen der Formel -X-Z [worin X eine Alkylengruppe mit

und -i

2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet/ Z ein Substituent ist, wie z.B. Hydroxyl, Mercapto, Amino, Mono- oder Dialkylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Dimethylamine, Monoäthylamino usw., Guanyl, Carboxyl, Sulfo, Carbamoyl, Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl usw., Mono- oder. Dialkylcarbamoylgruppen, deren Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie z.B. Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl usw., Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propoxy usw., Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methylthio usw., Alkylsulfonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methylsulfonyl usw., Alkylcarbonylgruppen, deren Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. Acetyl, n-Propionyl usw.],

2 2
Gruppen der Formel -S-Z , worin Z bexspxelswexse einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der oben erwähnten Formel -X-Z darstellt, und Gruppen der Formel:

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•β

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worin .

Z und Z jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der obigen Formel -X-Z ,
Alkoxycarbonylgruppen, deren Alkoxyreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome- aufweisen, z.B. Methoxycarbonyl usw., Alkylcarbonylgruppen, deren Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome
aufweisen, z.B. Acetyl usw., Carbamoylgruppen, Mono- oder Dialkylcarbamoylgruppen, deren Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. N,N-Dimethylcarbamoyl usw.,
oder dergleichen sein.

Als Beispiele für die Gruppe -X-Z kann man

Carboxymethyl, Carbamoy!methyl, Mono- oder Dialkylcarbainoylmethyl, wobei der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoff atome aufweist, z.B. Ν,Ν-Dimethylcarbamoylmethyl usw., Hydroxyaikylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Hydroxymethyl, 2-hydroxyäthyl usw., Alkylcarbonyloxyalkylgruppen, deren Alkylreste jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. Acetoxymethyl, 2-Acetoxyäthyl usw., Alkoxycarbonylmethylgruppen, deren Alkoxyreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. Methoxyearbonylmethyl usw., -Methyl thiomethyl, Methylsulfonylmethyl, Aminomethyl, Mono- oder Dialkylaminoalkylgruppen, deren Alkylreste jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. Ν,Ν-Dimethylaminomethyl, N-Methylaminoäthyl, Ν,Ν-Dimethylaminoäthyl usw.,
Sulfomethyl, Sulfoäthyl usw., nennen.

.25 Als in den Heteroringen etwa vorhandene Substi-

tuenten der Formel -S*-Z kann man Methylthio, 2-Hydroxyäthylthio, 2-Acetoxyäthylthio, Carboxymethylthio, Alkoxy~ carbonylmethylthio, wobei der Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. Methoxycarbonylmethylthio usw.,

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Carbamoylmefchylthio, Ν,Ν-Dimethylcarbamoylthio, Acetylnethyl iOj 2-Sulfoäthylthio usw. ₃ nennen.

Als in den vorgenannten Heteroringen etwa vorhandene Substituenten der Formel;

-ν;

kann man Mono- oder Dialkylaminogruppen mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, z.B. Methylamino usv/., Sulfoalkylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. 2-Sulfoäthylamino usw. , Hydroxyalkylaminogruppen mit 1 bis '4 Kohlenstoffatomen, z.B. 2-Hydroxyäthylamino usw.. Mono- oder Dialkylaminoalkylaminogruppen, deren Alkylreste jeweils 1 bis Ί Kohlenstoff atome aufweisen, z.B. 2-Dimethylarninoäthylamino usw., Alkylcarbonylaminogruppen, deren Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. Acetylamino usv/., 2-Dimethylaminoacetylamino, Alkoxycarbonylaminogruppen, deren Alkoxyreste 1 bis ^ Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. Methoxycarbony]amino-usw., und dergleichen nennen.

Einige-der wichtigen Klassen der besagten stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiogruppe Y - entsprechen den folgenden Formeln:

N [T

M-

-N

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N N

π N

JQ I

- 19 -

N N

O R

NACHGEREICHT

2B34097

-sA

In den obigen Formeln bedeutet R das Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -(CH₀) P., worin η

und £ ⁿ

eine ganze Zahl von 1 bis 3 / P das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-

4 4 men, eine Gruppe der Formel -COOR , worin R das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis men bedeutet, eine Gruppe der Formel :

Kohlenstoffato-

-CON

worin jedes der Symbole R und R Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder eine Gruppe der Formel:

-N

worin R und R die obigen Bedeutungen habenj und R° und

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R , welche gleich oder verschieden sein können, bedeuten jeweils Wasserstoffatome, Aminogruppen, Carbamoylgruppen,

7 7 Gruppen der Formel -NHCOOR¹, worin R' einen Alkylrest

mit 1 bis U Kohlenstoffatomen darstellt, eine Gruppe der Formel -S-(CHp) Q₃ worin η eine ganze Zahl von 1 bis 3 und Q Carboxyl, Hydroxyl, Wasserstoff oder SuIfο bedeuten, oder eine Gruppe der Formi
obigen Bedeutungen haben.

oder eine Gruppe der Formel -(CH„) P, worin η und P die

Eine interessante Klasse von Substituenten Y umfasst Acetoxy, Carbamoyloxy und Gruppen, welche den oben erwähnten wichtigen Klassen von stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiogruppen angehören.

Die interessantesten Arten und Klassen von Substituenten Y umfassen Acetoxy, Carbamoyloxy, 1,2,3-Tri-.

azol-4-ylthio, in 3-Stellung substituiertes 1,2,4-Thiadiazol-5-ylthio, in 2-Stellung substituiertes 1,3,4-Oxadiazol-5-ylthio, in 1-Stellung substituiertes Imidazol-2-ylthio, in 1-Stellung substituiertes lH-Tetrazol-5-ylthio, in 2-Stellung substituiertes 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio, in 3,H-Steilungen disubstituiertes l,2,4-Triazol-5-ylthio und in ii-Stellung substituiertes Thiazol-2-ylthio. Die mit der Bezeichnung 'bubstituiert" in der vorangehenden Beschreibung bezeichnete Substituentengruppe umfasst Wasserstoff, Methyl, Carboxymethyl, Hydroxymethyl, Hydroxyäthyl, Carbamoylmethyl, 2-N,N-Dimethylaminoäthyl, Methoxymethyl oder Aethoxycarbonylmethyl, wobei die beiden Substituenten, welche in der in den 3,^-Stellungen disubstituierte l,2,ⁱl-Triazol-5-ylthiogruppe vorhanden sind, gleiche oder verschiedenartige Gruppen sein können.

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In der allgemeinen Formel I bedeutet R im Rest

ρ
-COOR das V.'asserstoffatom oder einen Esterrest,

In letzter Zeit wünscht man mehr und mehr, Penicilline und Cephalosporine in oralen Dosierungsformen oder in Form von Suppositorien anzuwenden. Dabei wurde festgestellt, dass es im allgemeinen von Vorteil sein kann, die freien Carboxylgruppen von Penicillinen oder Cephalosporinen in entsprechende Ester überzuführen, um die Azidität zu verringern und die Löslichkeit solcher Carbonsäuren in Lipiden zu erhöhen, wodurch die Absorption dieser Substanzen im Darmtrakt erhöht wird und die Antibiotika ihre antibiotische Wirkung in vivo in dem Masse ausüben können, als solche Esterreste durch hydrolytischen Angriff durch endogene Esterase abgespalten werden [cf. Binderup

et al, J. Antibiotics 2l·, 767 (197D] . [Der gemäss Erfin-

2 dung in Frage kommende Esterrest R kann ein beliebiger, für den oben erwähnten Zweck geeigneter Ester sein.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung v/erden somitfü_r Esterreste erwünscht, welche in der Lage sind, im Blut

nach der oralen oder rektalen Verabreichung Konzentratioder Verbindungen P nen/zu steigern. Als Beispiele solcher Esterreste R kann man Alkoxyalkylgruppen,"deren Alkoxy- und Alkylreste.je 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, wie z.B. Methoxyäthyl, Aethoxymethyl, Isopropoxymethyl, a-Methoxyäthyl, a-Aethoxyäthyl, a-Alkoxyäthyl usw.; Alkylthioraethylgruppen mit bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylthiomethyl, Isopropylthiomethyl usw.; Acyloxyalkylgruppen, .deren Acylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome und deren Oxyalkylgruppen 1 bis H Kohlenstoffatome enthalten, wie Pivaloyloxymethyl usw.;

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Alkoxycarbonyloxymethylgruppenj deren Alkoxyreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie l-(Aethoxycarbonyloxy)-äthyl usw.; Acyloxyäthoxymethylgruppen, deren Acylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie 2-n*-Propionyloxyäthoxyraethyl; und Acyloxyaralkylreste, deren Acylreste bis 6 Kohlenstoffatome und deren Oxyaralkylreste 7 bis Kohlenstoffatome aufweisen, wie a-n-Butyryloxybenzyl, 3~ Methoxy-ii-acetyloxybenzyl usw. , nennen.

Unter den oben erwähnten Esterresten sind der Pivaloyloxymethyl- und l-CAtthoxycarbonyloxy)-äthylrest besonders wünschenswert. Die oben erwähnte Acylgruppe ist vorzugsweise eine Alkylcarbonylgruppe.

In den oben erwähnten Cephalosporinderivaten der Formel I ist R vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele von Alkylgruppen kann man geradkettige Alkylgruppen, wie Methyl, Aethyl, n-Propyl, η-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl usw.; verzweigte Alkylgruppen, z.B. Isopropyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Isopentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl usw.; und cyclische Alkylgruppen, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl usw., nennen. Als Aralkylgruppen kommen beispielsweise Benzyl, Phenyläthyl, Phenylpropyl oder Phenylbutyl in Frage, Die Arylgruppe ist

25 vorzugsweise die Phenylgruppe,

Die besonders bevorzugten Reste R sind Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und Cyclohexyl.

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Unter den der obigen allgemeinen Formel I entsprechenden Verbindungen und den entsprechenden pharmazeutisch zulässigen Salzen solcher Verbindungen wird man wegen ihrer starken antibakteriellen Wirkungen und der niedrigen Gestehungskosten vorzugsweise solche Verbindungen verwenden, in welchen R den Methylrest darstellt. Auch die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Verbindungen sind besonders interessant.

Im obigen Absatz sind unter Alkylresten solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter Arylresten solche mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Diese Definition gilt auch für den nachstehenden Text. Es ist noch hervorzuheben, dass in der gesamten Beschreibung sämtliche Alkylgruppen, Alkylteile von Alkoxygruppen und Alkylentei-Ie von Aralkylgruppen geradkettige, verzweigte oder cyclische Reste sein können, obzwar man den geradkettigen und verzweigten Verbindungen den Vorzug gibt.

Die wünschenswerteste Klasse der erfindungsgemässen Cephalosporinderivate sind Derivate, in welchen "Y eine Gruppe bedeutet, welche der oben erwähnten "interessantesten Klasse" entspricht, R Methyl, Aethyl oder Pro-

2
pyl darstellt und R Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl oder l-(Aethoxycarbonyloxy)-äthyl bedeutet. Auch die entsprechenden pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Derivate werden besonders bevorzugt,

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können in Form der freien Verbindungen, als freie Zwitterionenverbindungen oder in anderen Formen, z.B. in Form von

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Salzen, antibakteriell eingesetzt werden. Für medizinische Zwecke liegen sie vorzugsweise in Form von pharmakologisch zulässigen Salzen vor. Beispiele solcher Salze sind Salze mit nichttoxischen Kationen, wie Natrium, Kalium usw.; basischen Aminosäuren, wie Arginin, Ornitin, Lysin, Histidin usw,; Salze mit Polyhydroxyalky!aminen, wie N-Methylglucamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Trishydroxy/Tnethylaminmethan usw., Salze mit anorganischen Säuren, v/ie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw,; Salze mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw.; und Salze, welche man üblicherweise auf dem Gebiete der Penicilline und Cephalosporine anwendet.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können in zwei tautomeren Formen vorliegen; die Tautomerisation entspricht den folgenden Formeln:

HN _γ S.

HN

C-CO-Ceph

Il

CIa)

worin Ceph

OCONHE¹

-NH

H₂N. ^ S·

N ¹^

C-CO-Ceph N

^NOCONHB¹ (Ib)

darstellt

COOE'

und R die obige Bedeutung hat.

Somit entspricht die Formel Ia jenem Fall, in

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welchem k = 1 in der Formel I ist, und die Formel Ib entspricht jenem Fall, in welchem in der Formel Ik-O ist.

üeber die Art des Vorhandenseins der Verbindungen dieses Typus sind vielseitige Studien unternommen worden und die Literatur bezieht sich in gewissen Fällen auf Thiazolinformen (G.J, Kruger und G. Gafner, Acta Cryst, B 27, 326 (1271); J.M. Vandenbelt und L.-Doub. J.Am.Chem. Soc. 6_6, 1633 (19¹JJO), während in anderen Fällen die Literatur sich auf Thiazolfor-men bezieht (L,M. Werbe!, Chem. &. Ind., 1966j l63^). Da die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate durch den Beitrag einer Wasserstoffbindung gemäss nachstehender Formel in der Thiazolinform stabilisiert sind, scheinen die Thiazolinformen prädominant zu sein.

S.

C=N,

O=C

OCONHE"¹

Ceph

[worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben.]

Das oben erwähnte Gleichgewicht ist, wie dies oft mit dieser Art von Gleichgewichtsverhältniszuständen der Fall ist, zufolge bestimmter Bedingungen, unter wel- · chen die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate vorliegen, wie z.B. pH-Werten der Lösung, Polarität des Lösungsmittels, Temperatur, Art des Substituenten usw,, Schwankungen unterworfen. Aus diesen Ueberlegungen heraus werden

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die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate durchwegs in der vorliegenden Beschreibung mit den Namen der Thiazolinformen bezeichnet und dies ungeachtet des Umstandes, ob sie in der Thiazolin- oder Thiazolform vorliegen, Die Erfindung umfasst somit alle oben erwähnten tautomeren Formen.

Die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate unterscheiden sich von den Isomeren mit einer verschiedenartigen Orientierung ihrer Oximinogruppen. Die Orientierungen solcher Oximinogruppen werden in bezug auf ihr Verhältnis zur intramolekularen Amidbindung verschieden bezeichnet. Die "syn"-Form bezieht sich auf die folgende Teilstruktur:

-C-CONH-

!I

15 und "anti" bezieht sich auf die folgende Teilstruktur

-C-CONH-

Il

-c/

Die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate sind syn-Isomere, doch umfasst die vorliegende Erfindung auch Mischungen, welche beliebige solcher syn-Isomere_s z.B. beliebige "Mischungen der oben erwähnten syn*- und anti-Isomeren, enthalten. Die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate besitzen ein breites Spektrum, d„h. sie sind nicht nur gegen grampositive Bakterien, sondern auch gegen einen grossen Bereich von klinisch wichtigen gram-

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negativen Bakterien äusserst wirksam. Die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate besitzen eine niedrige Toxizität und lassen sich daher leicht verabreichen. Wie die bisher im Handel vorhandenen Cephalosporinantibiotika werden diese neuen Derivate routinemässig verabreicht und zwar entweder als solche oder in Mischungen mit pharmakologisch zulässigen Trägern oder Verdünnungsmitteln, wie z.B. in Form von Pulvern, Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Kapseln, Suppositorien usw.

Jene erfindungsgemässen Cephalosporinderivate, in welchen R² den Esterrest bedeutet, werden mit Vorteil oral verabreicht, während intramuskuläre oder intravenöse Injektionen im allgemeinen mit Vorteil in Dosierungsformen mic solchen Derivaten zur Anwendung gelangen, bei welchen R² kein Esterrest darstellt. Die pharmakologisch zulässigen Trägermittel und Verdünnungsmittel können bekannte Materialien sein, z.B. Arzneimittelträger für Injektionslösungen, wie Wasser, physiologische Kochsalzlösung usw., und Arzneimittelträger für orale Präparate, z.B. Lactose, Saccharose, Stärke, Cellulose, Calciumsulfat, Gelatine usw. Die Herstellung der oben erwähnten Dosierungsformen lässt sich in bekannter Weise durchführen.

Die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate können als Desinfektionsmittel oder als prophylaktische oder therapeutische Mittel bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen an Mensch und Tier, wie Ratten, Mäusen, Hunden, Kaninchen, Pferden, Affen usw., als solche oder in einer der oben erwähnten Dosierungsformen verwendet werden. Die oben erwähnten bakteriellen Infektionen

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können Krankheiten sein, welche durch die oben erwähnten Bakterien verursacht werden. Es kann sich daher u.a. um eitrige oder exudative Erkrankungen, um Infektionen der Atmungswegej des Gallenweges, des Darmtraktes, Harntraktes 5 oder v/eiblichen Urogenitaltraktes handeln.

Die Dosierungsmengen können nicht in allgemeinen Werten angegeben werden, weil dies von der Art der Krankheit, vom Zustand des Patienten und anderen Faktoren abhängt. Auch die individuellen Belange des Patienten sind zu berücksichtigen. So kann man beispielsweise für die Behandlung oder Verhütung von HarntraktInfektionen die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate intramuskulär oder intravenös bei Erwachsenen in täglichen Dosierungsmengen von ungefähr 20 bis 50 mg/kg, aufgeteilt in drei bis vier-

15 maliger Verabreichung, verabreichen.

Unter Ausnützung der antibakteriellen Wirkung der erfindungsgemässen Cephalosporinderivate können sie als Desinfektionsmittel zur Beseitigung sowohl der obigen als auch der weiter unten erwähnten Bakterien aus chirurgischen Instrumenten, Krankenhäusern, Trinkwasser und anderen Quellen, Gegenständen oder Materialien Verwendung finden. Dieses Ziel kann dadurch erreicht werden, dass man beispielsweise chirurgische Instrumente in einer wässrig gen Lösung eines erfindungsgemässen Cephalosporinderivates in einer Konzentration von 1000 ug/ml bei Zimmertemperatur während einigen Tagen stehen lässt,

Die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate lassen sich mittels an sich bekannter Methoden herstellen,

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■ -2034097

So kann man beispielsweise solche Derivate dadurch erhalten, dass man eine 2-(syn)-Carbamoyloximinoacetamidverbindung der folgenden Formel; -

WCH₀COCCONH

N
\ 1

^XOCONHR

worin W ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, bedeutet, Y¹ und R¹ die oben erwähnten Bedeutungen haben und R das Wasserstoffatom, einen Esterrest oder ein Anion bedeutet, oder ein Salz einer solchen Verbindung mit Thioharnstoff umsetzt und das Reaktionsprodukt gewünschtenfalls zu einem [2-(syn)-Carbamoyloximinoacetamido]-cephalosporin der folgenden allgemeinen Formel:

*s

HJfI ¹¹T- C CONH-

^K Il

N O^ "γ· ^CH2^{Y V Ί} COOR²

worin R², k, R¹ und Y¹ die obigen Bedeutungen haben, oder einem Salz davon verestert. In den obigen Formeln kann der Esterrest R^2a einer jener Reste sein, wie sie im Zusammenhang mit dem Rest R² weiter oben genannt worden sind.

Die Menge an Thioharnstoff kann nicht in allgemeinen Werten wiedergegeben werden, weil dies von den zur Anwendung gelangenden Reaktionsbedingungen abhängt. Normalerweise wird der Thioharnstoff in einer Menge von 1,0 bis 5,0 Mol pro Mol Au sgangs ver bindung der Formel II oder ei--"

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nem Salz davon*verwendet. Die Umsetzung kann durch Vermischen der Ausgangsverbindung der Formel II oder einem Salz davon mit Thioharnstoff bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr 0 ⁰C bis ungefähr 80 ⁰C geschehen. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel. Als Lösungsmittel kann man ein beliebiges Lösungsmittel verwenden, welches die in Betracht kommende Umsetzung nicht beeinträchtigt. Besonders günstige Lösungsmittel sind die sogenannten polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, Hexamethylphosphoramid usw., sowie Mischungen davon. Die Salze der Verbindungen der Formel II umfassen die Salze der basischen Gruppen mit Säuren und die Salze der stark sauren Gruppen mit Alkalimetallen oder organischen Basen. Es kann sich somit um Salze mit den Säuren oder Basen handeln, welche weiter oben im Zusammenhang mit den Salzen der Verbindungen der Formel I genannt worden sind.

Sofern die Reaktion des Thioharnstoffes mit einer Verbindung der Formel II oder einem Salz davon zu einer Verbindung der folgenden Formel:

^H2-k^N*

¹H

_H Jj U c CONH-

21

N 0^:

^0CONHR¹

worin Y¹, k und R¹ die oben erwähnten Bedeutungen haben, oder zu einem Salz davon führt, kann man die 4-Carboxyl-

gruppe in der Formel I' gegebenenfalls verestern, wobei man zu einem entsprechenden Ester gelangt. Die für diesen

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Zweck geeigneten Esterreste sind bereits weiter oben im Zusammenhang mit der Formel I beschrieben worden. Die Veresterung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Auf dem Gebiete der Cephalosporine sind bereits verschiedene yeresterungsmethoden entwickelt worden. Alle diese Methoden eignen sich für die erfindungsgemässen Zwecke. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel I' oder ein Salz davon, welches eines der Salze mit den Säuren oder Basen, welche im Zusammenhang mit der Formel I erwähnt worden s.ind, sein kann, mit einer Verbindung der Formel:

HO-R^2c

2c
worin R einen Esterrest, wie er im Zusammenhang mit der Formel T. beschrieben worden ist, bedeutet, mit einem Salz davon oder einem reaktionsfähigen Derivat davon verestern. Ein solches Derivat ist vorzugsweise ein Halogenid der folgenden Formel:

Hal-R^2c

2c
worin R die obige Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom,

20 vorzugsweise Jod, Brom oder Chlor, bedeutet.

In jenen Fällen, in denen die 4-Carboxylgruppe der Verbindungen der Formel I' eine freie Gruppe ist oder die Verbindungen der Formel I' Säureadditionssalze sind, wird man die Reaktion zwischen den Verbindungen der For-

mel I' und den Verbindungen der Formel HaI-R mit Vorteil in Gegenwart eines geeigneten säurebindenden Mittels, z,B, in Gegenwart von anorganischen Basen, wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat usw., oder von organischen Aminen, wie z.B. Dicyclohexylamin, N-Aethylani-

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F.]

283409?

lin, Μ,Μ-Diäthylanilin, N-Methylmorpholin, Pyridin, Triäthylamin usw., durchführen. Die Menge einer solchen Base kann in bezug auf die Verbindung der Formel I¹ oder des entsprechenden Säureadditionssalzes eine äquimolare Menge 5 oder eine grössere Menge sein.

Die Veresterungsreaktion wird normalerweise in einem in bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele von Lösungsmitteln sind Amide, halogenierte Kohlenwasserstoffes Sulfoxyde, Ketone, Nitrile und verflüssigtes Schwefeldioxyd. Somit kann man als Beispiele Acetonitril, Ν,Ν-Dimethylformamid (DMP), N,N-D.imethylacetamid (DMA), Dichlormethan, Chloroform, Dimethylsulfoxyd (DMSO)₃ Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Aceton, Methyläthylketon, etc., nennen. Unter diesen Lösungsmitteln sind besonders DMF, Aceton, Acetonitril und verflüssigtes Schwefeldioxyd wünschenswert.

Die Veresterungsreaktion erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 20 ⁰C und -20 ⁰C. Verwendet man verflüssigtes Schwefeldioxyd als Lösungsmittel, so wird

20 die Umsetzung nahe seinemSiedepunkt, d.h. bei -10 °C bis

-20 ⁰C, durchgeführt. Die Reaktionsdauer schwankt beträchtlich je nach der Reaktionsfähigkeit des verwendeten Alkylhalogenids, je nach den physikochemischen Eigenschaften, insbesondere je nach dem Umfang des Restes Y in den Verbindungen der Formel T oder einem Salz davon und je nach der Polarität des verwendeten Lösungsmittels. Im allgemeinen ist aber die Umsetzung innerhalb von 10 Minuten bis 120 Stunden beendet. Das so erhaltene Produkt lässt sich dann in an sich bekanner Weise isolieren und reinigen, so

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2834G97

"ζ,B. durch Extraktion mit einem Lösungsmittel, durch Verändern des pH-Wertes, durch Phasentransfer, durch Auskristallisierenlassen, durch Umkristallisieren, durch Chromatographie usw.,

Bei der oben erwähnten Veresterung wird die in der ^-Stellung vorhandene Carboxylgruppe in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt, Die Veresterung kann in der oben erwähnten Weise oder nach der weiter unten beschriebenen Methode durchgeführt werden, .

Die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate können auch durch nukleophile Substitutionsreaktion erhalten werden. Die Cephalosporinderivate der obigen Formel I, worin Y die Hydroxylgruppe, eine quaternäre Ammoniumgruppe oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe bedeutet,können in folgender Weise erhalten werden. So kann man ein [2-(syn)-Carbamoyloximinoacetamido]-cephalosporin der folgenden allgemeinen Formel:

H. N u-r-C CONH-

^K I

(III)

\ 1 ~ I Ph

^NOCONHR COOR

CHpY

worin k und R

/öie obigen Bedeutungen haben, Y eine Acyloxygruppe und .20 R das Wasserstoffato'm bedeuten, oder ein Salz davon mit Wasser, einem tertiären Amin oder einem Salz davon oder mit einem stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiol oder einem Salz davon umsetzen und das entstandene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls weiter verestern, um ein

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izzzzzi

[2-(syn)-Carbamoyloximinoacetamido]-cephalosporin der allgemeinen Formel:

ρ _N u ._c CONH-

N O^ "Ύ "^CH2^Y

^{Χ 1} COOR²

12 3

v/orin k, R und R die obigen Bedeutungen haben und Y die Hydroxylgruppe, eine quaternäre Ammoniumgruppe oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe bedeutet, oder ein Salz davon zu erhalten,

Die Acyloxygruppe Y kann eine der oben erwähnten reaktionsfähigen Acylgruppen sein. Beispiele hierfür sind Acetyloxy, 3-Oxobutyryloxy, 3-Carboxypropionyloxy, -2-Carboxybenzoyloxy, 2-(N-Carbäthoxycarbamoyl)-benzoyloxy, 2-(N-Carbäthoxysulfamoyl)-benzoyloxyj 2-Carboxy-3~ oder -6-nitrobenzoyloxy, etc. Das Ausgangsmaterial der Formel III kann entweder in freier Form oder in Form eines Salzes verwendet werden. Das Salz kann eines der Salze mit einer Säure oder Base sein, wie sie im Zusammenhang mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I genannt worden sind.

Diese Nukleophile Substitutionsreaktion kann, sofern man sich auf die. 3-Stellung des Cephemringes beschränkt, welche die Stelle der Transformation darstellt, als eine Reaktion angesehen werden, welche im wesentlichen der nukleophilen Substitutionsreaktion einer 3-Acyloxygruppe entspricht, wie sie durch Vorpublikationen in Patentschriften und anderen Literaturstellen beschrieben

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ist (z.B. E.H. Flynn (ed.), Cephalosporins and Penicillins, Chapter 4, Section 5, S. 151, 1972, Academic Press; Japanese Patent Publication No. 179.36/1964, Japanese Patent Publication No. 269.72/1964; Japanese Patent Publication No. II283/I968). Man kann sich daher solcher Methoden oder analoger Methoden bedienen,

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III oder eines Salzes davon mit Wasser verläuft in Form einer hydrolytischen Reaktion, wie sie an sich bekannt ist. Diese Hydrolysenreaktion wird normalerweise bei einer Temperatur zwischen -20 ⁰C und 50 ⁰C, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, durchgeführt. In Gegenwart einer Base ist die Umsetzung normalerweise innerhalb von 48 Stunden beendet.

Als zur Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III oder einem Salz davon in Frage kommende tertiäre Amine kommen solche Amine in Frage, welche der oben erwähnten quaternären Ammoniumgruppen entsprechen. Die tertiären Amine umfassen somit Pyridine der Formel:

-er

worin Z die obige Bedeutung hat, Chinolin, Picolin,.Lut3> din usw. Das tertiäre Amin wird normalerweise in einer Menge von 1,0 bis 20,0 Mol pro Mol der Verbindung der Formel III oder eines Salzes davon verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise bei ungefähr 0 ⁰C bis 100 ⁰C. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel.

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*■ 36 -

Bevorzugte Lösungsmittel sind V,^rasser und Mischungen von Wasser mit organischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Dioxan, Dimethylacetamid, Aceton, Methanol, Aethanol, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, Tetrahydrofuran usw.. Die Reaktion ist normalerweise innerhalb von 48 Stunden beendet .

Bezüglich der Reaktion einer Verbindung der Formel III oder eines Salzes davon mit einem der oben erwähnten stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiole oder einem Salz davon ist zu erwähnen, dass die stickstoffhaltigen heterocyclischen .Thiole der folgenden Formel entsprechen:

HS-Het worin Het die obige Bedeutung hat.

Die stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiole, v;elche unter die verwendbaren nukleophilen Verbindungen fallen, können in freier Form verwendet werden. Vorzugsweise wird man sie aber in Form eines Salzes, z.B. in Form eines Alkalimetalls, wie Natrium, Kalium oder dergl., verwenden. Die Umsetzung erfoTgt mit Vorteil in einem Lösungsmittel. Als Lösungsmittel kann man beispielsweise V/asser und organische Lösungsmittel, welche mit V/asser leicht mischbar sind und mit den Ausgangsmaterialien nicht reagieren, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Aceton, Alkohol, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran usw,, nennen,

Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer hängen von den verwendeten Ausgangsmaterialien, den Lö-

9Q9808/0@3'&

sungsmitteln usw. ab. Die Reaktion erfolgt bei 0 bis 100 ⁰C innerhalb eines Bruchteils einer Stunde bis innerhalb einigen Tagen. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei einem pH-Wert zwischen 2 und 8 und vorzugsweise in der Nähe des Neutralbereiches bei einem pH-Wert von 4 bis 7· In gewissen Fällen kann man dem Reaktionssystem ein oberflächenaktives Ammoniumsalzj wie Trimethylbenzylammoniumbromid, Triäthylbenzylammoniumbromid oder Triäthylbenzylammoniumhydroxyd zusetzen, um die Reaktion zu beschleunigen. Vorteilhafte Resultate werden auch dann erzielt, wenn man die umsetzung in einer inerten Atmosphäre, z.B. in Stickotoffgas, durchführt, um eine Oxydation durch die Luft zu verhindern. Das stickstoffhaltige heterocyclische Thiol oder ein Salz davon wird vorzugsweise in einer Menge von ungefähr 1 bis 5 Mol pro Mol einer Verbindung der Formel III oder eines Salzes davon verwendet.

Die stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiole können nach an sich bekannten Methoden oder analogen Methoden erhalten werden. Bekannte Methoden finden sich beispielsweise in Heterocyclic Chemistry (A.R. Katritzky und J.M. Lagowsky, John Willey und Sons, I960), Chapter 5; Heterocyclic Compounds, Bd. 8 (R.C. Enterfield (ed.), John Willey und Sons, 1967) Chapter I; Advances in Heterocyclic Chemistry, Bd. 9 (A.R. Katritzky und A.J. Boulton (ed.), Academic Press, 1968), S, l65 bis 209; und Dai Yuki Kagaku (Munio Kotake (ed.), Asakura Shoten), Bd, 15. Ferner können die funktioneile Gruppe oder die funktionellen Gruppen ausserdem Thiol im heterocyclischen Thiol, welches in an sich bekannter Weise oder gemäss einer der obigen Methoden erzeugt worden ist, durch an sich bekannte Massnahmen in ge-

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283409?

wünschte Gruppen übergeführt werden,

Die im oben erwähnten Verfahren als eine eventuelle Arbeitsstufe eingeschlossene Veresterungsreaktion kann in der gleichen Weise, wie dies oben beschrieben worden ist, durchgeführt werden.

Die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate lassen sich auch so herstellen, dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

H₂N-

(IV)

COOR

2 "·
worin R und Y"" die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einer Carbonsäure der folgenden allgemeinen Formel:

•c·

Il

-COOH

(V)

worin R das Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet und k und R die obigen Bedeutungen haben, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt verestert.

Die Schutzgruppe R kann eine der bekannten zum

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2034097

Schützen von Amino- oder Iminogruppen geeigneten Gruppen sein. Beispiele hierfür sind Trytyl, Formyl, Alkylcarbonyl, dessen Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. Acetyl, Propionyl usw., Alkoxycarbonyl, dessen Alkoxyreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, wie tert.-Butoxycarbonyl usw., substituiertes Alkylcarbonyl, dessen Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. Chloracetyl usw., Alkoxyalkyicarbonyl, dessen Alkoxy- und Alkylrest e jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie z.B. Methoxyacetyl, Methoxypropionyl usw., substituiertes Alkoxycarbonyl, dessen Alkoxyreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie z.B. Trichloräthoxycarbonyl usw., Aralkyloxycarbonyl, dessen Aralkylreste 7 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen, wie z.B. Benzyloxycarbonyl usw., substituiertes Aralkyloxycarbonyl, dessen Aralkylreste 7 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen, wie z.B. p-Nitrobenzyloxycarbonyl usw.. Man kann auch zur Erzielung des gleichen Zweckes eine Salzbildung vornehmen.

Die Verbindungen der Formel V werden bei der vorliegenden Umsetzung entweder in der Form einer freien Carbonsäure oder in Form eines Salzes oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates davon verwendet. Als Salze kann man Alkalimetallsalze, z.B. Natrium-, Kalium-, · Calcium- oder andere Salze, oder organische Aminsalze, wie Trimethylamin-, Pyridin- und andere Salze, verwenden. Beispiele von reaktionsfähigen Derivaten sind die entsprechenden Säurehalogenide, wie z,B. Säurechloride, Säurebromide usw„ Säureanhydride, Mischsäureanhydride, ζ.B,·Säureanhydride mit aliphatischen Carbonsäuren mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Mischsäureanhydride mit Kohlensäuremonoestern,

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z.B. Monomethylearbonat, Monoisobutylcarbonat usw., reaktionsfähige Ester, wie z.B. die entsprechenden p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, N-Hydroxysuccinimidester usw.

. Die eine Verbindung der Formel V oder ein Salz davon benötigende Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels. Als Beispiele von Dehydratisierungsmitteln seien N₃N¹-disubstituierte Carbodiimides z.B. NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid etc., Azolide, z.B. N,N^f-Ca.cbonylimidazol etc., N,N' -Thionyldiimidazol, 2-Chlorpyridiniummethyljodid, Phosphoroxychiorid etc., genannt.

Die Reaktion erfolgt normalerweise in einem geeigneten Lösungsmittel. Als Lösungsmittel kann man organische oder anorganische Lösungsmittel, einschliesslich halogenierter Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid usw., Aether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan usw.. Dimethylformamid, Aceton, Wasser usw. sowie Mischungen solcher Lösungsmittel verwenden.

Die Menge an Verbindung der Formel V, eines SaI-zes davon oder eines reaktionsfähigen Derivates davon lässt sich nicht generell festhalten. Normalerweise wird man aber Mengen von 1 bis 5 Mol und vorzugsweise von 1 bis 2 Mol pro Mol einer Verbindung der Formel IV anwenden. Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise im Bereiche zwischen ca. -50 ⁰C und +40 ⁰C, Die Reaktionsdauer kann normalerweise ungefähr 1 bis 10 Stunden betragen. Verwendet man die Verbindungen der Formel V in Form von Säurehaloge-' niden, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart -

2934097

eines geeigneten säurebindenden Mittels, wie z.B. Natriumhydroxyd, Natriumhydrogencarbonat usw. Die Veresterungsreaktion, welche eine eventuelle Stufe bei dieser Methode darstellt, kann in der gleichen Weise durchgeführt werden wie die oben bereits beschriebene Veresterungsreaktion. Nach beendeter Umsetzung kann man die Schutzgruppe ge- · wünschtenfalls entfernen. Die Entfernung der Schutzgruppe kann nach bekannten Methoden geschehen (vergleiche japanische Offenlegungsschrift Nr. 52083/1975; Pure and Applied Chemistry 7_, 335 (1963)). So kann man beispielsweise t-Butoxycarbonyl mit verdünnter Salzsäure und Monochloracetyl mittels Thioharnstoff entfernen.

Wird das erfindungsgemässe Cephalosporinderivat in Form einer freien Verbindung erhalten, so kann man sie in an sich bekannter Weise in ein Salz überführen. Wird die Verbindung aber in Form eines Salzes erhalten, so kann man dieses Salz gemäss bekannten Methoden in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführen.

Die erfindungsgemässen Cephalosporinderivate lassen sich aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Phasentransfer, Einengen, Chromatographie, Auskristallxsierenlassen, Umkristallisieren usw., isolieren oder reinigen.

Die Verbindungen der Formel II oder Salze davon können nach bekannten Methoden erhalten werden, Hierfür · kann man sich auch der Methode gemäss japanischer Offenlegungsschrift Nr, 95293/1975, Nr. 11093/1975 und Nr. 56487/ 19.76 und japanischer Patentanmeldung Nr. IO8IOI/I976 oder

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nachqereichtI

anderer analoger Methoden bedienen.

S-

H₂N-

^2a

C00R

WCH₀COCH₀COW < CH_n=C - CH₀

c. d. ei t \ c-

0 - CO

CVIII) CVII)

W-CH₂COCH₂CONH

COOR

2a

ClX)

Nitrosierungsmittei

W-CH₀COCCONH=

<- Il

\ ο-

0H^U

C00R

^2a

CX)

earbamoylierungsmittel

CiI)

,2a

In den obigen Formeln haben W und R die gleichen Bedeutungen wie oben, während Y das Wasserstoffatom₃ die Hydroxylgruppe, die Carbamoyloxygruppej eine Acyloxygruppe_s eine quaternäre Ammoniumgruppe oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe bedeutet,

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' "³ " 283409?

Zuerst reagiert das Halogenatom W₂, vorzugsweise das Chlor- oder Bromatom, mit einem Diketen gemäss Formel VII. Die Mengenverhältnisse an Halogen und Diketen können äquimolare Mengen sein. Die so erhaltene Verbindung der Formel VIII wird hierauf mit einer Verbindung der Formel VI oder einem Salz davon umgesetzt. Die Verbindungen der Formel VI bzw. deren Salze können nach einer bekannten Methode oder nach einer analogen Methode (japanische Offenlegungsschrift Nr. 11782/1976, deutsche Offenlegungsschrift (OLS) Nr. P 2607064 und Nr. 2619243) erhalten werden. Somit wird eine 7-Acylamino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder 7-Acylamino-3~hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ein Salz davon so umgesetzt, dass der in 3-Stellung vorhandene Substituent in einen Rest -CH₂Y , worin Y die obige Bedeutung hat, übergeführt wird, worauf die in 7-Stellung vorhandene Acylgruppe beseitigt wird. Man kann auch eine 7*-Amino-3~acyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, welche in der 3-Stellung eine reaktionsfähige Acylgruppe gemäss der weiter oben gegebenen Definition für T aufweist, oder ein Salz davon mit einem tertiären Amin (entsprechend der quaternären Ammoniumgruppe) oder einem . stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiol umsetzen. Die erhaltene Verbindung der Formel IX oder ein Salz davon, welches das Salz einer Säure oder einer Base sein kann, welche im Zusammenhang mit der Verbindung I weiter oben beschrieben worden ist, wird mit einem Nitrosierungsmittel umgesetzt. Als Beispiele von Nitrosierungsmitteln kommen salpetrige Säure, Ester der salpetrigen Säure, wie z.B. Methylnitrit, Aethylnitrit, Amylnitrit usw.,. Nitrosylchlorid usw. in Frage. Unter-diesen Mitteln wird Salpetrigsäure im Reaktionssystem erzeugt, da ein Alkalimetallnitrit

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3409

mit einer Säure, z.B. Salzsäure, Phosphorsäure oder Essigsäure reagiert. Die so erzeugte Salpetrigsaure wird als Nitrosiermittel verwendet. Die Nitrosierungsreaktion erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel. Als Lösungsmittel kann man ein beliebiges Lösungsmittel verwenden, welches an der Reaktion nicht teilnimmt. Beispiele hierfür sind Dioxan, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Essigsäure und geeignete Mischungen solcher Lösungsmittel. Diese Umsetzung kann durch gleichzeitige Anwesenheit einer Säure beschleunigt werden. Als Säure hierfür kommt Salzsäure oder Essigsäure mit Vorteil in Frage. Normalerweise erfolgt diese Nitrosierungsreaktion vorzugsweise bei Zimmertemperatur (25 bis 35 ⁰C) oder unter Kühlen. Durch diese Nitrosierungsreaktion wird die Hydroximverbindung der Formel X, syn zur Acylamidgruppe_; in wirksamer Weise erhalten. Es gibt Fälle, in welchen neben dieser Verbindung der Formel X noch ein sterisches Isomer mit einer anti-Konfiguration der folgenden allgemeinen Formel in kleinen Mengen als Nebenprodukt gebildet wird:

- «

ViCH₀CO-C CONH

² Il

C00R

worin die Symbole die gleichen Bedeutungen wie oben haben.

In manchen Fällen indessen beträgt die Ausbeute an letzterem Isomer nicht mehr als 10 %, bezogen auf das syn-Isomer. Dies stellt ein besonders vorteilhaftes Merkmal des erfindungsgemässen Verfahrens für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, welche die gleiche syn-Ori-

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entierung wie die Verbindung der Formel X aufweisen, dar. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel X lassen sich nach üblichen Methoden, z.B. durch Lösungsmittelextrak-' tion, durch Verändern des pH-Wertes, durch Phasentransfer, 5" durch Auskristallisierenlassen, durch Chromatographie usw. isolieren und reinigen. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel X oder ein Salz davon werden hierauf mit einem Carbamoylierungsmittel umgesetzt, wodurch eine Verbindung der Formel II oder ein Salz davon gebildet wird. Das Salz einer Verbindung der Formel X und jenes einer Verbindung der Formel II können jeweils das gleiche Salz sein wie das Salz mit einer der Säuren und Basen, welche im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel I beschrieben worden sind.

Das Carbamoylierungsmittel kann ein bekanntes Mittel sein. Beispiele hierfür sind Isocyanatverbindungen der folgenden Formel:

R¹NCO

worin R die obige Bedeutung hat. Als Beispiele hierfür kommen geradkettige Alkylisocyanate mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methylisocyanat, Aethylisocyanat ₃ Propylisocyanat, Butylisocyanat, Pentylisocyanat, Hexylisocyanat usw.; verzweigte Alkylisocyanate mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie .z.B. Isopropylisocyanat, Isobutylisocyanat, sek,-Butylisocyanat, tert.-Butylisocyanat, Isopentylisocyanat, Neopentylisocyanat, tert,-Pentylisocyanat usw.; cyclische Alkylisocyanate mit 3 bis 6 Kohlenstoff atomen, wie z.B, Cyclopentylisocyanat, Cyclohexylisocyanat usw,; und Aralkylisocyanate mit 7 bis 10 Kohlen-

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stoffatomen, wie z.B. Phenylmethylisocyanat, Phenyläthylisocyanat, Phenylpropylisocyanat usw.

Diese Umsetzung erfolgt in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels und in Gegenwart oder Ab-Wesenheit eines Katalysators normalerweise bei einer Temperatur im Bereiche zwischen -30 ⁰C und 100 ⁰C.

Ein für die Zwecke dieses Verfahrens geeignetes Lösungsmittel ist ein beliebiges organisches Lösungsmittel, welches an der Reaktion nicht teilnimmt. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Ketone, wie Diäbhylketon, Methyläthylketon, Aceton usw., Nitrile, z.B. Propionitril, Acetonitril usw., Aether, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan usw., Amide, z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid usw.. Ester, z.B. Aethylacetat, Propylacetat usw., halogenierte Kohlen-Wasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, Chloroform usw., Hexamethylphosphorotriamid und andere inerte organische Lösungsmittel.

Bei der Durchführung dieser Erfindung kann man ein solches Isocyanat in einer äquivalenten Menge Ausgangsmaterial zu Lösungsmittelmenge verwenden. "Vorzugsweise wird man allerdings 1,1' bis 10 Mol Isocyanat pro Mol Ausgangsmaterial verwenden.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Ver«· fahrens kann man die Reaktionsdauer durch Zugabe eines Katalysators kürzen, Als Beispiele von Katalysatoren kann man tertiäre Amine, wie z,B, N-Methylmorpholin, N-Aethylmorpholin, N-O'-Dimethylaminopropyl)-morpholine Triäthyl-

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amin, N-Methylpiperidin, Ν,Ν,Ν',N'-Tetramethyl-l,3-propandiamin, N,N,N¹,N',N"-Pentamethyldiäthylendiamin, Bis-(2-diäthylaminoäthyl)-adipat, Bis-(2-dimethylaminoäthyl)-adipat, NjN-Dimethylcyclohexylamin, NjN-Diäthylcyclohexylamin, N-Methyl-N-octylcyclohexylamin, N-Methyl-N-dodecylcyclohexylamin, N-Methyl-N-(2-äthylhexyl)-cyclohexylamin, N-Methyldicyclohexylamin, 1,4-Diazabicyclo- [2,2,2] -octan, Chinin, Pyridin, N,N,N^f.N'-Tetramethyl-l,3-butandiamin etc, anorganische Zinnverbindungen, wie ζ,B, Stannichlorid, Stannoehlorid usw., .oder organische Metallverbindungen, insbesondere organische Zinnverbindungen, wie z.B. Tetrabutylzinn, Tetraphenylzinn, Tributylzinnacetat, Dimethylzinndichlorid, Dibutylzinndiacetat, Dibutylzinndichlorid, Dibutylzinndilaurat, Dibutylzinndilaurylmercaptid, Bis-(2-äthylhexyl)-zinnoxyd, Dibutylzinnsulfid, Dibutylzinndioctanoat, Perriacetylacetonat etc., einsetzen.

Die Reaktionstemperatur für dieses Reaktionsverfahren kann je nach Lösungsmittel, je nach der Menge der Isocyanatverbindung, der Art und der Menge des Katalysators, der Art der Ausgangsverbindung usw. weitgehend schwanken. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen -30 ⁰C und 100 ⁰C. vorzugsweise in einem Bereiche von 10 bis 50 ⁰C, durchgeführt.

Die oben erwähnten Isocyanatverbindungen können bekannte Verbindungen oder solche sein, welche durch bekannte Synthesen (z.B,' Organic Functional Group Prepara*- tions I, 305 (1971), S.R.. Sandler, W.Karo et al, Academic Press.) erhalten werden können*

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2634097

BeTder obigen Herstellungsmethode reagiert die funktioneile Gruppe in jenen Fällen, in denen Y in einer Verbindung 'der Formel X eine der nachstehend erwähnten funktioneilen Gruppen ist, mit der Isocyanatverbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel II, welche eine Gruppe Y¹ aufweist, welche verschieden ist vom Symbol Y .

Sofern Y⁴ eine Hydroxylgruppe aufweist, reagiert sie mit dem Isocyanat R¹^-NCO unter Bildung einer Verbindung der Formel II, welche dann eine -OCONHR -gruppe als

Y¹ aufweist. Sofern Y⁴ eine -SH-gruppe besitzt, reagiert diese Verbindung mit dem Isocyanat R^NCO unter Bildungeiner Verbindung der Formel II, welche eine -SCONHR -gruppe für Y¹ aufweist, während in jenen Fällen, in denen Y eine -ΝΗ,-gruppe bedeutet, die Reaktion unter Bildung ei-

ner Verbindung der Formel II verläuft, worin Y den Rest -NHCONHR¹ darstellt.

Sofern Y⁴ in einer Verbindung der Formel X eine. Struktur besitzt, welche mit der Isocyanatverbindung unter den oben erwähnten Bedingungen nicht reagiert, so ist Y

20 identisch mit Y

Die Verbindungen der Formel V können nach bekannten Methoden oder in analoger Weise erhalten werden. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel V dadurch herstellen, dass man einen Ester, z.B. den Benzhydrylester, einer Verbindung der folgenden Formel:

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-C-COOH H

ΌΗ

(XI)

•worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der folgenden Formel R NCO gemäss dem weiter oben im Zusammenhang mit der Umsetzung einer Verbindung der Formel X beschriebenen Verfahren oder nach einem analogen Verfahren mit einem· Carbamoylierungsmittel umsetzt, und hierauf den Esterrest mit einer Säure, z.B. Trifluoressigsäure, in Gegenwart von Anisol entfernt. Die Verbindungen der Formel XI können nach bekannten Methoden oder analogen Methoden hergestellt werden.

Als Beispiele von erfindungsgemassen Produkten der folgenden Formel:

COOH

kommen die durch die nachstehenden Strukturen wiedergegebenen Verbindungen sowie deren pharmakologisch zulässigen Salze, insbesondere die Natriumsalze und Hydrochloride davon, in Frage,

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E1	Y1
-CH,	-OCOCH, 0
-CH,	-OCONH2
-CH,	-H
-CH, J	N-N CH, 5
-CH, O	N-N C2H5
-CH,	N-N CH0OCH,
-CH, t)	N-N Μ Il -5AnJT CH0SCH,
-CH, 3	N-N Il " "8AnJI CH2CH2OH
-CH,	N-N -s A Nji CH2COONa

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E1	Y1
-CH5	N-N CH2CH2COONa
-CH,	N-N -sArM CH2CH2SO5Na
-CH,	N-N CH2CONH2
-CH, 3	N-N Il " -sAjj/N CH2CON(CH3 )2
-CH3	N-N Il " -S-lrN CH2CH2NH2
-CH3	N-N 11 " CH2CH2NHCH3
-CHx	N-N -sAN/N CH2CH2N(CH3)2
-CH3	N-N -SAnJ CH0CH0NHCOCH-, d. d. $
-CH,	N-N Il " -sArN (CH2)3N(CH3)2

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E1	Y1
-CH7	N-N -S AnJ CH2-CH=CH2
-CH,	N-N -s AnJ CH0SCLNa 2 5
-CH, D	N-N -s AnJ H
-CH,	N-N -sAsJ
-CH,	N-N -S-IgJ-CH5
-CH5	N-N -s JL3J-CP5
-CH7	N-N -SAgJ-CH2OCH5
-CH, O-	N-N -SAgJLcH2SCH5
-CH3	N-N -SAgJ-CH2SO2CH5
-CH, 5	N-N -S A g J- CH2N(CH5 ) 2
-CH, 5	N-N -S A g JL CH2CH2N (CH5 ) 2

30S80S/OSSÄ

283AQ-97

	Y1
-CH,	N-N -SAgAcH2CONH2
-CH,	N-N -S A g J-CH2CON (CH5 ) 2
-CH,	N-N -SJLgJ-CH2COONa
-CH, O	N-N -SAgJ-CH2COOCH5
-CH5	N - Ii -S Ag J-NH2
-CH, y	N-N -SAgJ-NHCOOCH5
-CH5	N-N -S Λ Q J-NHCH5CH^OH
-CH,	N-N -s A g J-NHCH2CH2N(CH5) 2
-CH5	N-N -S Λ sJ-CH2CON(CH5)2
-CH,	N-N -S A ο J-NHCHoCHoS0,Na
-CH,	N - N -S A g J-CH2COCH5
-CH5	N-N -S-1LgJ-SCH2CH2OH

909808/0834

R1	Y1
-CH,	N-N -S Λ g J- SCH2CH2N(CH5) 2
-CH,	N-N -SAsJ-SCH2CONH2
-CH,	N-N -S A s J- SCH2CON (CH3 ) 2
-CH,	N-N -S A g J- SCH2COONa
-CH,	N-N -s Λ g J- SCH2CH2SO5Na.
-CH,	N-N -S Λ g J- SCH2COOCpH5
-CH,	N-N -S-I gJL SCH2CH2SO2CH5
-CH, 5	N-N -S -1L3J- CH2OH
-CH, 5	N-N -S AgJ-NHCH5
-CH,	N—tTCH5 II »I
-CH,	Ν—Λ
-CH,	N π -SAgA0n^

909808/0834

2034097

	Y1
-CH,	N g-CH3 -sJ^ S-^CH3
-CH,	N CH2COONa -s-igr
-CH, 5	N jr-GH3
-CH,	N rj CH, O
-CH,	N-N -3ΛοΛθΗ3
-CH,	π N -S-ILnJ H
-CH, O	N-N CH3
-CH5	N-N -sJ^Ni-CH3 CH, O
-CH,	N-N -S AnJ-COOH CH,
-CH,	N-N -s AnJLcH2Oh CH3

909808/0834

- 56 -	E1	2834097
-CH3	β? V * ™ ** " " Y1
-CH, 3	N-N "S "^ N^CH0OCOCH-, CH, 3
-CH5	N,- N -SAnAnH CH, 3
-C2H5	N-N -SAnJ-CONH2 CH3
-C2H5	-OCOCH, 3
-C2H5	-OCONH2
-C2H5	-H
-C2H,	N-N -S AnJ CH3
-C2H5	N-N II " -sArn C2H5
-C2H5	N-N -sAN/N CH2OCH5
	N-N Il " -S A N^N CH2SCH3

909808/0834

	" - 5/	2834037	I1
. R1		N- N Il "
		CHgCHgOH
25		N - Έ
-CH		CHpCOONa .
		N-N 11 "
CH		CHpCHgCOONa
2 5		N-N Il "
		CHgCHgSO3Na
2 5		N-N
		-S-A. ν
-CgH5		CHgCONHg
		Il "
-C H		CH0CON(CH-, )o
		N-N Il "
-CgH5		CHgCHgNHg
		N-N I! Il
-CH		CHgCHgNHCH3
		N-N
		CH2CHgN(CH3) g

909808/0834

. κ1	ϊ1
-C2H5	N-N Il " -SAN/N CH0CH0NHCOCH3,
-C2H5	N-N -s A N.N (CH2)3N(CH5)2
-C2H5	N-N -s A ΈΛ 'CH2CH=CH2
-C2H5	N-N -sX NJ CH2SO5Na
-C2H5	N-N -S Λ N.N H
-C2H5	N-N -sAJ
-C2H5	-sAsAch3
-C2H5	N-N -sAsJ-cp5
-C2H5	N-N -S A 0 J- CHpOCH.
-C2H5	N-N -S-IL g J-CH2SCH5

909808/0834

E1	2&34Q97 γ1
-C2Hj.	N-N -SAgJ-CH2SO2CH5
-C2H5	N -.N -S A β J-CH2N(CH5)2
-C2H5	N-N -S A Q J- CH2CH2N(CH5 ) 2
-C2H5	N-N -S A g J-CH2CONH2
-C2H5	N- N -S A g J-CH2CON (CH5 )2
-C2H5	N-N -S A s J- NHCH2CH2SO5Na
-C2H5	N-N -SAgJ-CH2COCH5
-C2H5	N-N -S AgJ-SCH2CH2OH
-C2H5	N-N -S A g J- SCH2CH2N(CH5) 2
-C2H5	N-N -S A g J- SCH2CONH2
-C2H5	N-N -S A gj-SCH2CON(CH5) 2
-C2H5	N-N -S AgJ-SCH2COONa
-C2H5 ·	N-N ' -S Λ β JL- SCH2CH2SO5Na

909808/0834

E1 ·	Y1
-C2H5	N-N -S A. SJ- SCH2COOC0H5
-C2H5	N-N -S A 3J-SCH2CH2SO2CH3
-C2H5	N-N -S Λ g J-CH2OH
-C2H5	N-N -S-^gJ-NHCH,
I -C2H5	N Λ Il " -sAs,h
-C2H5
-C2H5	N j, -^CH5
-C2H5	Ν—γ-0Η3
-C2H5	„ OH0COONa u *- -sXj
-C2H5	N Jf011J
-C2H5	H—η CH,

909808/0834

E1	■ »yy?w yr
-°2H5	N-N
-2H5	π—N Il
-Λ	N - N CH, O
-C2H5	N-N CH,
-C2H5	N-N CH3
-C2H5	N-N ι ■
-C2H5	N-N CH3
-C2H5	N-N CH,
	N-N -SAnJ-CONH2 CH,
	-OCOCEL

909808/0834

E1	γ1
~n"C3H7	-OCONH2
-Ia-C5H7	-H
-H-C3H7	N-N -s-Vn CH, 3
-11-C5H7	N-N "S-1In^N C2H5
-U-C5H7	N-N If Il -SAnJ CH0OCH,
-H-C3H7	N-N -s A Έ J CH2SCH5
-H-C3H7	N-N CH2CH2OH
-H-C3H7	N-N -sANJ CH2COONa
-H-C3H7	N-N Il " -SArN CH2CH2COONa
-H-C3H7	N-N -s AnJ CHoCHoS0,Na 2 2 3

909808/0834

2534097

E1 -	Y1
-Xi-C3H7	N-N ti " -sAjj/N CH2CONH2
-H-C3H7	N-N -SAnJ CH0CON (CH,) ο
-Xi-C3H7	N-N -S A jjJ .CH2CH2NH2
-Xi-C3H7	N-N CH2CH2NHCH3
-Xi-C3H7	N-N Il " -SAnJ CH2CH2N (CH3) 2
-Xi-C3H7	N-N -s A NJ CH0CH0NHCOCH, d. 2 5
-Xi-C3H7	N-N -s AnJ (CH2)3N(CH3)2
-Xi-C3H7	N-N -sAfN CH2CH=CH2
-Xi-C3H7	N-N ■ -SAn^N CH2SO3Na

909808/0834

E1	Y1
-U-C3H7	N - IT H
-Ti-C5H7	N-N -sJLsi
-H-C5H7	N-N -SA8J-CH5
-U-C5H7	N-N -SA8J-CE5
-U-C5H7	N-N -SAgJ-CH2OCH5
ι -U-C5H7	N-N -sAgJ- CH2SCH5
-U-C5H7	N-N -SA0J-CH0SO0CH,
-U-C5H7	N-N -SA8J-CH2N (CH5) 2
-U-C5H7	N-N -S A c J- CH0CH0N (CH,) o 0 d.d. 5 c.
-n-C5H7	N-N -S A g J- CH2CONH2
-n-C5H7	N-N -S A s J- CH2CON(CH5 ) 2
-H-C5H7	N-N -S A 0 J- NHCHoCHoS0,Na ο d d. j
-U-C5H7	N-N -SAoJ-CH0COCH,

909808/0834

E1	Y1
-B-C3H7	N N -S A sX-SCH2CH20H
-n-C5H7	N-N -S A s jLsCHpCH2N(CH3) 2
-Xi-C3H7	N N -S-^l8J-SCH2CONH2
-U-C3H7	N N -S -^8A-SCH2CON (CH7 ) 2
-Xi-C3H7	N N -S-It^I-SCH2COONa
-Xi-C^H7	N N -S Jl^8 β- SCH2CH2SO3Na
-Xi-C3H7	N N -S J\s^~ SCH2COOC2H5
-Xi-C3H7	N—N -sJlgJl-scH2CH2so2CH3
-Xi-C3H7	N-N -sJ!^8J_CH20H
-Xi-C3H7	N-N -SJl8J-NHCH3
-n-C3H7
-H-C3H7	-SA8J
-Xi-C5H7

909808/0834

7880/808606

^HOS2HO ι it Il R-R	H-	^Ηζο-τ-
^HOO2HO ι it Il R-R	HMOOO-	^Ηζ0-Τ-
^H2O R~R	^HOOOO-	^o-t-
^HO R-R	^HO ι 2HUOO-^11Ys- M-M	^ΗζΟ-Τ-
^HO ι 2HHY41YS- H-H	^ΗζΟ-Τ-
^HOOOO2HO -rf \S- R-R	^H^O-T-
■ iJ-	^Ηζ0-ΐ-
^H^O-u-
^Ηζ0-υ-

!834Q97-

E1	Y1 "
-H-C5H7	N~TTCH5
-U-C3H7	N ^CH2COONa
-n-C3H7	-B^CH3
-H-C3H7 I	all CH,
-H-C3H7	N-N -SA0AcH3
-H-C3H7	-S A N/N H
-H-C3H7	N-N CH3
~n~C3H7	N-N CH,
-H-C3H7	N-N -SAnA000U CH, 5
-H-C3H7	N-N -SAnJL-CH2OH CH3

909808/0834

E1	ϊ1
-1-OjH7	N-B Il Il -sArN CH2CH2OH
-i-C3H7	N-N -sArN CH2COONa
-1-C5H7	N-N -sArN CH2CH2COONa
-1-O3H7	N-N -S-AnJ CH2CH2SO5Na
-1-C3H7	N-N -sArfi CH2CONH2
-X-O3H7	N-N -sAN.J CH2CON(CH^)2
-1-O3H7	N-N Jl ti CH2CH2NH2
-1-C3H7	N-N -s A N Js CH2CH2NHCH5
-X-O3H7	N-N CH2CH2N(CH5)2

909808/0834

P1	Y1 '
-X-C3H7	N-N It " CH2CH2NHCOCH3
-X-C3H7	N-N Jl Il (CH2) 5N(CH3 )2
-X-C3H7	N-N Il H CH2CH=CH2
-X-C3H7	N-N ir » CH0SO2Na ^ 7
7 (	N-N I! « H
-1-OjH7	N-N
-i-CjH7	N-N -S-IUJ-CH, b 7
-X-C3H7	N-N -SA0J-CE3
-X-C5H7	N-N -S AqJ-CH9OCH, b di 7
--C3H7	N-N -S A J-CH0SCH^
-X-C3H7-	N-N -S AgJ-CH2SO2CHx

909808/0834

ill, :■ ¹X^i-~i"-it«,: -., Cj.^

R1	N - N -S AgJ-CH2N(CH3) 2
-1-C5H7	N-N -S A g J-CH2CH2N(CH3)2
--C5H7	N-N -S-1LgJ-CH2CONH2
-1-C3H7	N-N -S A g J- CH2CON(CH3)2
-1-C3H7	N-N -S JL0J- NHCH0CH0SOxNa b C. d. J
-X-C3H7	N-N -S Ag J- CH2COCH3
-1-C3H7	N-N -S Ag J- SCH2CH2OH
-X-C3H7	N-N -SAgJ-- SCH2CH2N(CH3)2
-X-C3H7	N-N -S AgJ- SCH2CONH2
-X-C3H7	N-N -S AgJ- SCH2CON (CH3) 2
-X-C3H7	N-N -S A g J- SCH2COONa
-X-C3H7	N-N -S A g J— SCH2CH2SO3Na
-X-C3H7	N - N -S A g J- SCH2COOC2H5
-X-C3H7

909808/0834

B1	! 2834U
-1-C5H7	N - IT -s A s JL SCH2CH2SO2CH3
-1-CjH7	N-N -S-1^gJLcH2OH
-X-CjH7	N-N -S Xg JL NHCH3
-1-O3H7	N fCE3 -sAsj
-1-OjH7
-i-G3H7	N η "^-C1CH3
-1-C3H7	Ν—Λ -S-JIgA0Jj
-1-G3H7	H ^CH2COONa
-1-C3H7	N ^0H3 -^Ah3
-X-C3H7	N π CH3
-1-C3H7	N—N -S-H0JLcH3
-X-C3H7 .	-sArN H

909808/0834

2834037

R1	Y1
-X-C5H7	N-N -s JL, J CH, 5
-1-C3H7	N-N -S^N^CH5 CH,
-X-C5H7	N-N -s -1LnJ- -cooh CH5
-i-C5H7	N-N -SAnJLcH2OH CH,
-X-C5H7	N-N -S AnJLcH2OCOCH5 CH5
-X-C5H7	N-N -SAnAnJ1 CH, 7
-X-C5H7	N-N -SAnA00nH ι c- CH,
-n-C4Hg	-OCOCH5
-11-C^H9	-OCONH2
-H-C^H9	-H

909808/0834

B1	Y1
-n-C4H9	N-N -sANJ CH3
-IX-C4H9	N-N -sAjjxN C2H5
-11-C4H9	N-N CH0OCH-,
-I1-C4H9	N-N -sANJ CH0SCH,
-H-C4H9	N-N ti Il -SAnXN CH2CH2OH
-H-C4H9	N-N It It CH2COONa
-IX-C4H9	N-N Η ti -SArN CH2CH2COONa
-IX-C4H9	N-N Il " -S-JLn^n CH0CH0SO2Na 2 2 5
-IX-C4H9	N-N -SAnJ CH2CONH2

909808/0834

R1	Y1
-n-C4H9	N-N -S A jr-ä CH2CON (CH-,) 2
-H-C^H9	N-N Il Il -S A j^N CH2CH2NH2
-H-C4H9	N-N !· Il -sAru CH0CH0NHCH, 22 3
-Xi-C4H9	N-N Il " -s An^n CH2CH2N(CH5)2
-IX-C4H9	N-N CH0CH0NHCOCH, 22 3
-Xi-C4H9	N-N -SAnJT (CH2)3N(CH3)2
-Xi-C4H9	N-N Il " -sA^n CH2CH=CH2
-11-C4H9	N-N Il " -sA^n CH0SOxNa
-Xi-C4H9	N-N η 11 -s An^n H
-11-C4H9	N-N -s A8 f

909808/083'i

E1	Y1
-11-C4H9	N-N -SA3^CH3
-Xi-C4H9	N-N -SASJ-CF5
-Xi-C4H9	N-N -S JL0JLcH0OCH-,
-n-C4H9	N-N -sAgJLcHgSCH^
-Xi-C4H9	N-N -S A Q J- CH2SO2CH3
-Xi-C4H9	N-N -S AqJ- CH2N (CH5 )2
-Xi-C4H9	N-N -S-A SJLCH2CH2N(CH3)2
-Xi-C4H9	N-N -S Ag JL CH2CONH2
-Xi-C4H9	N-N -S JL s JL CH2CON (CH, )2
-Xi-C4H9	N-N -S JL c JL-NHCH0CH0SO3Na 0 d .c. $
-Xi-C4H9	N-N -s A8JL CH2COCH5
-Xi-C4H9	N-N -SJLgJLsCH2CH2OH
-Xi-C4H9	N-F -s A s JL SCH2CH2N(CH3) 2

909808/0834

2034097

B1	Y1
-Xi-C4H9	N-N -S A g JL SCH2COKH2
-H-C4H9	N-N -S A g JL SCH2CON(CH3)2
-H-C4H9	N-N -S-XgJLsCH2COUNa
-H-C4H9	N-N -S X g JL SCH2CH2SO Na
-H-C4H9	N-N -S Λ. g JL SCH2COOC2H5
-H-C4H9	N-N -S Λ g JL SCH2CH2SO2CH5
-H-C4H9	N-N -S AgJLcH2OH
-n-C4H9	N-N -S AgJL NHCH3
-Xi-C4H9	N fCE3 -S A S-N
-H-C4H9
-H-C4H9	N π -^T1CH5
-H-C4H9	Ν—Λ -s ASACH^

909808/0834

3834097

B1	T1 ·
-n-C4H9	H r CH2COONa
-H-C4H9
-n-C4H9	N Jj CH, 7
-n-C4H9	N-N
-H-C4H9	H
-U-C4H9	N-N CH,
-D-C4H9	N-N -s-\N.XCH ι 7 CH,
-H-C4H9	N-N -S AnJ-COOH CH-. 7
-n-C4H9	N-N -S Λ J1JLcH2OH ' CH5
-n-C4H9	N-N -S-^nJLcH2OCOCH3 CH, 7 ·

909808/0834

!834097

N-N

CH,

N-N

CH,

-OCOCH.

-OCONH₂

-H

N-N

CH

•χ

N-N

Λ Η

Ii - N _N-N

CH₀OCH,

N-N

Λ it _N-N

CH₀SCH, 2

N-N

-s A _NJi

CH₃CH₂OH

909808/0834

N-N

CH₂COONa

N-N

Λ !Ι

- Ν-^Ν

CH₂CH₂COONa

N-N

Λ»

Ν"^Ν

CH₀CH₀SO₂Na d <L $

N-N

Λ «ι

- N"^F

CH₂CONH₂

N - N

CH₂CON(CH₃

N-N

N-N

CH₂CH₂NHCH₅

N-N

-S A _Ν Λ

CHoCH

₂N(CH₅),

N-N

Λ η

N"^N

CH₂CH₂NHCOCH₅

909808/083 4

E^J

N-N

Λ τι N"^N

ΛΞ)

N-N

Λ Il N-^N

CH₂CH=CH₂

N-N

Λ it N-^N

N-N

CH₀SO_xNa 2

N-N

N-N

N-N

N-N

N-N

909808/083 4

2034097

N-N

N-N

N - N

-S Λ _s J- CH₂CH₂N (CH, )

N-N

N-N -S A _q J- CHpCON (CE, ).

N-N

N-N

N-N -S A g J-SCH₂CH₂OH

N-N -SAoJ-SCH₀CH₀N(CH_x),

N-N

-S Ag JL SCH₂CONH₂

N-N -S A o J" SCH₀CON (CH, ),

to C. Oi

N-N -S A _g J-SCH₂COONa

N-N

-S A g J- SCH₂CH₂SO₅Na

909808/0834

2834037

N-N

s A _SJL scH₂cooc₂H_c

N-N

-s A₃JL

N-N

N-N

ν—τΤ°^Η3

CIL

_Ν ^CH₂COONa

N τΤ j

N-N

-S-A₀JL-CH₃

909808/0834

- 83 -

JC

N' H

N-N

CE

N-N

CE,

N-N

N-N

CH,

N-N -S-A_nJ-CH₂OCOCH,

CH,

N-N

CH-, 5

N-N

CE-

909808/0834

Als Beispiele von erfindungsgemässen Verbindungen seien die Verbindungen der folgenden Formel genannt:

^sx!i

HN "-

com

Il

N OCONHR¹

te

COO

CH₂Y^J

und die pharmakologxsch zulässigen Salze davon.

-CH,

CONH.

-O-

CONH.

-Ii-C₅H₇

-n-C

3^H7

-1-C₃H₇

-i-C

3^H7

-N

CONH.

-N

CONH.

909808/0834

2§34087

-n-C,

-H.

■w y-com

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren. In diesen Beispielen wurden die NMR-Spektren mit einem Varian-Spektrophotometer XL-IOO
(100 MHz), A-60A C60 ΓΊΗζ) bzw. T-60 (60 MHz) mit Tetramethylsilan als Bezugswert gemessen und die 5-Werte sind in ppm ausgedrückt.

Die minimale Hemmkonzentration (M.I,C.) einiger der erfxndungsgemässen, besonders beachtensv/erten Cephalosporinderivate, welche nach den in diesen Beispielen be-

schriebenen Methoden erzeugt wurden, und die minimalen

Hemmkonzentrationen von Cephalothin [Natrium-7-(2-thienyl-. acetamido )-3-acetoxymethyl-3~cephem'-4«-carboxylat] , Cephaloridin E7-(2-Thienylacetamido)-3-(l'-pyridyl)-methyl-3-cephem*-ⁱl-earbonsäurebetain] und Cefazolin [Natrium-7-ClH-tetrazol-l-yl)-acetamido-3'-(2-methyl-l,3,i{-thxadiazol-5-
yl )-thiomethyl-3~cephem-ⁱl-carboxylat], welche unter die

909808/0834

2834037

klinisch erprobten und im Handel zugänglichen Cephalosporine fallen (gemäss Angaben in New England Journal of Kedicine 29*1, 2k, 1976, und Journal of Pharmaceutical Science 6j^_t l899₃ 1975), sowohl gegen verschiedene Bakterien als auch bezüglich der therapeutischen Wirkungen einiger der erfindungsgemässen Cephalosporinderivate und Cephaloridin bei infizierten Mäusen finden sich in den folgenden Tabellen,

(a) Bestimmung der minimalen Hemmkonzentrationen (Tabellen 1 bis 8):

Vorgehen: Agarverdünnungsmethode Medium : TSA Inoculumgrösse: 10 /ml

909808/0834

Tabelle 1

I	O
I	<D
I	OO
	O
	OO
	O
	OO

	Grampositive Bakterien	S.	Gramnegative Bakterien	E.	E.	E.	κ. ■	κ.	s.	S.
		aureus	coli	coli	coli	pneu- moniae	pneu- moniae	marces- c ens	msrces- cens
Testverbindung	aureus	1840	NIHJ JC-2	0-111	T-7	DT	GN 5855	IFO 12648	TN 24
	209P	0,59	12,5	5,15	100.	1,56	12,5	> 100	> 100
Cephalothin	0,20	0,59	5,15	1,56	>100	1,56	12,5	> 100	> 100
Cephaloridin	0,05	1,56	1,56	1,56	50	1,56	6,25	> 100	> 100
Cefazolin	0,39	3,13		£ 0,012	0,59	0,05		5,13	6,25
Beispiel II - 1	1,56	5,15	0,59	0,024	1,56	0,05	0,59	6,25	6,25
Beispiel II - 7 '	1,56	1,56	0,59	0,024	5,15		0,59	6,25	12,5
Beispiel H " 12	1,56	5,15	0,59	0,024	5,15		0,78	6,25	25
Beispiel II - 16	1,56	1,56	V	0,024	5,15	0,05	0,59	6,25	12,5
Beispiel H - 20		1,56	V	0,024	lr56	0,05	0,39	6,25	12,5 S>
Beispiel" II - 24	0,78

co

Tabelle 2

	to
*	O
I	OD
I	OO
	O
	00
I	O a»
i	«a

Testverbindung	Grampositive Bakterien	S. aureus 1840	E. coli ITIHJ JC-2	Gramnegative ]	E. coli T-7	Bakterien	K. pneu- moniae GN 3835	S. marces- cens IFO 12648	mcvces- c ens TM 24
Beispiel II - 3 ■	S. aureus 2O9P	3,13	0Z1	E. coli 0-111	0,39	K. pneu- moniae DT	V	3,13	6.25
Beispiel II - 8	3,13	3.I3	0;2	0 024	1,56	0 024	0,2	6;25	6.25
■Beispiel H ~ 13	3,13	3,13	0;2	0 024	1,56	0?05	0;2	6,25	25
Beispiel II - 17	V6	3,13	0,39	0,05	3,13	0,05	0,39	6,25	25
Beispiel II - 21	1,56	3713	0,39	0r05	3;13	0T1	0,39	6;25	25
Beispiel II - 4	1,56	1,56	0,2	0;05	1,56	V	0,39	1,56	0,78
Beispiel χι _ 9	1,56	3,13	0,39	0,024 j	3,13	' o;o5	0,78	3,13	3,13
Beispiel II - 14	1,56	3,13	0,39	0,05	3,13	0I1	O;39	3,13	3,13
Beispiel II - 18	1,56	3,13	0,2	Oj 024	3,13		1,56	3,13	3,13 05
1,56		0T024	V

OO OO

Tabelle 3

to

co 00 O OO

o»

	Grampositive Bakterien	s·	coli	Gramnegative	E.	Bakterien	K.	S.	s.
	S.	aureus	NIHJ JC-2		coli	K.	pneu monia e	marces- cens	marces- c ens
Test verbindung.	aureus	1840	0,59	coli	T-7	pneu- moniae	GN J835	IFO 12548	TK 24
	209P	5,15	0,39	0-111	6,25	ET	0,78	6,25	5,15
Beispiel II - 22	0,78	5,15	0,78	0,024	5,15	V	0,78	5,13	0?78
Beispiel II - ' 5	5,15	1,56	0,78		5,15	V	0,78	5,15	■1,56
Beispiel H - 10	0,78	5,15	5,15	0,2	6,25	0,2	1,56	5,15	3,15
Beispiel χγ - 2	5,15	50	6,25	0,2	6,25	0,59.	1,56	50	100
Beispiel II - 6	50	25	6,25	0,78	12,5	0,78	5,15	100	100
Beispiel H - 11	25	12,5	6,25	1,56	25	Ί,56	6,25	>100	> 100
Beispiel II - 15	12,5	25	12,5	5,15	25	5,13	6,25	100	> 100
Beispiel II - 19	25	12,5	5,13	25	5715	6,25	100	> 100
Beispiel II - 25			6,25	5,15

co

O) a?

Tabelle

	BAD C	909808	Testverbindung	IV	- 3	Grampositive Bakterien	s. aureus 184-0	E. coli NIHJ JC-2	Gramnegative	E. coli T-7	Bakterien	pneu- moniae GN 3835	S. marces- c ens IPO 1264-8	C marces- ccj:s TN 24	1 VO	O
	LJ	•^ ο	Beispiel	IV	- 4	S. aureus 209P	3,13	0,39	coli 0-111	3^13		0,39	6,25	(,25
» t	.INA	co ββ>	Beispiel	IV	- 5	1,56	3,13	<072	<0,2	3,13		0,39	3,13
r		Beispiel	IV	- 6	3,13	6}25	<0j2	£0,2	1,56		0,39	3713	?,13
		Beispiel	IV	- 7	6,25	3;13	<0 2 ~ 3	£0.2	3,13		0,39	3,13
		Beispiel	IV	- 8	1,56	12;5	0;78	<0.2	6,25		0,39	3; 13
		Beispiel	IV	- 9	12,5	1,56	1,56	<V	6^.25		3,13	6,25	ü,25
		Beispiel	IV	- 10	0,78	3,13	0;78	O;39	3,13		0^78	6;25	f'^25
		Beispiel		3,13	3,13	0,39	<0;2	6,25		0^78	6,25	Q-._ 25 1
		1,56			<T0,2
				K. pneu- moniae DT
	<0;2
	<0,2
	<0^.2
(02
<0;2 • 3
0^39
<0^2
<0;2

Tabelle 5

co

(D OO O OO "»»» O OO

	P.	P.	Gramnegative	P.	P.	; Bakterien	P.	E.	C.	c.
	vulgaris	vulgaris	mirabi-	morga-	P.	rettge-	cloacae	freundii	freundii
Testverbindung			lis	nii	rettge-	ri
	IFO 5988	GN 4415	GN 4559	IFO5I68	ri	GN4755	TN 1282	GN 99	Gr 1706
	1,56	>100	5,15	>100	TN 558	>100	>100	25	MOO
Cephalothin	6,25	>100	6,25	>100	1,56	>100	>100	50	>100
Cephaloridin	5,15	>100	6,25	100	1,56	100	>100	12,5	>I00
Cefazolin	0,05	12,5		0,59	<0 ,2	0,05	1,56	o,1	0,59
Beispiel II - 1	0,2	6,25	0,1	1,56	<0,012		12,5	0,59	0,78
Beispiel II - 7	0,59	12,5		0,78	<0,012	0,2	6,25	0,59	0,78
Beispiel II - 12	0,59	25		0,78	<0,012"	V	6,25	0,59	0,78
BeispM II - 16	0,2	12,5		0,59	<0,012	0,05	6,25	0,59	0,59
Beispiel II - 20		25		0,59	<0,012	0,05	5,15	0,59	0 78 «J 1 JtL.
Beispiel II - 24		<0,012

VD

CD

Tabelle 6

co ο CD CD O CD

O CD ca

Testverbindung	Gramnegative Bakterien	P. vulgaris IFO 3988	P. vulgaris GN 4413	P. mirabi- lis GN 4359	P. morga- nii IFO 3I68	P. rettge- ri TN 338	P. rettge- ri GN4-733	E. cloacae TN 1282	C. freundii GN 99	c. freundii GN 17Ο6
Beispiel II - 3	0,05	50	0,05	0,78	< 0,012	o,1	6,25
Beispiel H - 8	o,1	100		3,13	< 0,012	0,05	12,5	o,1	0,39
Beispiel II - I3	0,39	50	o,1	3,13	£ 0,012	o,1	6,25	o,1	0,78
Beispiel II - 17	0,39	100	o,1	1,56	<. 0,012		6,25	0,39	0,78
Beispiel II - 21	0,39	50	0,2	1,56	£ 0,012	0,39	25	0,39	0,78
Beispiel II - 4		12,5	<V		ί 0,012		1,56	o,1	0,39
Beispiel II - 9	0,2	25	0,39	1,56	< 0,012	0,2	6,25		0,78
Beispiel II - 14		12,5	0,39	0,2	<. 0,012	0,2	3,13	0,2	0,39
Beispiel II - 18		25	0,39	0,78	< 0.012 — ι	0,2 ·	3,13	0,39	0,78

[V) I

	P. vulgaris IFO 3988	P. vulgaris GW 4413	Tabelle 7	p. morga- nii Ii1O 3168	Bakterien	P. rettge- ri GW4733	E· cloacae TW 1282	c· freundii GW 99	o. freundii GW 1706
		12,5		0; 78	P. rettge- ri TW 338	0T1	12;5	02	0,78
	Ο;39	12,5	Gramnegative	0,39	< 0,012	0,78	1,56	O;39	1,56
Testverbindung	0,39	12J5	P. miraM- lis GW 4359	0,39	<o,O5	0,78	3;13	0,39	0,78
Beispiel II - 22	0,78	12,5	0,39	0,78	<0;05	0,78	5;15	0,78	1,56
Beispiel II - 5	1,56	12,5	0,78	12,5	V	0,2	50	6,25	12f5
Beispiel H - 10	3,15	50	0,78	25	0;024	0,39	25	6;25	la,. 5
Beispiel I? - 2	12,5	50	1,56	50	0;05	0,39	>100		12.5
Beispiel II - 6	12,5	50	0, 78	50	P;1	Oj59	100	12;5	12,5
Beispiel II - 11	12,5	50	1,56	100		0,39	100	12,5	25
Beispiel II - 15		3,15		0,1,
Beispiel II - 19		5,13
Beispiel'!! - 23	5,15

	Testverbindung	P. vulgaris Ii1O 3988	P. vulgaris GN 4413	Tabelle 8	p. morga- nii IFO 3168	; Bakterien	P. rettge- ri GN4733	cloacae TN 1282	C. freundii GN 99	c. freundii GN 17Ο6	1	θ 0
	Beispiel'rvj - 3	0,39	100		0,39	p. rettge- ri TN 338	O;39	1,56	<0?2	0,78	MD
	BeispiellV - 4	< 0,2	12,5		<0;2	<0,2	0,39	3,13	-0J2	0,39
9098C	BeispiellV - 5	0,39	25	Gramnegative	0,39	<0,2	0,78	3,13	0^39	ot78
co *>.	BeispiellV - 6		25	P. mi rat) i- lis GN 4359	£0;2	<0,2	O;39	3,13	^0^2	<0;78
I CO ' fa»	BeispiellV - 7	10,2	50	0,39	o;78	10,2	O;39	12,5	0;78	3,1?'
JP-	BeispiellV - 8	0,39	V5	<0;2	3;13	<0^2	0^78	6,25	0,78	3 „13
	BeispiellV - 9	0,39	25	0,39	0,78	<072	1,56	6,25	0,78	1,56 f
	BeispiellV - 10	0,39	25	0,39	0,39	10,2	0,78	3,15	0,39	o;78 J
			^0,2		<0,2
			0,78
	0,39
	0,39

Präparat 1 (für orale Verabreichung bestimmt)

Der Wirkstoff und Lactose wurden auf Grund der folgenden Formulierung zuvor gemischt und das Gemisch mit einer wässrigen Kydroxypropylcelluloselösung geknetet. Dann wurde das Gemisch getrocknet und bis zur gewünschten Partikelgrösse pulverisiert, Dieses Pulver wurde hierauf mitMagnesiumstearat, welches zuvor mit Stärke verdünnt worden war, vermischt und das ganze Material in Tablettenform übergeführt.

Pivaloyloxymethyl-7- [2-(2-imino-4-thiazolin-ⁱlyl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-(2-methyl-l,3 _s^~ thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)
(Beispiel III - 1) 65 mg

15 Lactose 27 mg

Stärke 5 mg

Hydroxypropylcellulose L 2,7 mg

reines Wasser 0,03 mg

Magnesiumstearat 0,3 mg

100 mg/Tablette

Präparat 2 (bestimmt für die orale Verabreichung)

Gemäss der unten gegebenen Formulierung wurde 1 Teil der Stärke mit Magnesiumstearat vermischt. Der Wirkstoff und der Rest an Stärke wurden hierauf zugegeben. Dann wurde das Gemisch in üblicher Weise in Kapseln abgefüllt.

909808/0834

Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-ImInO-^-thiazolin-4-yl)-2~methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Iso nier)

(Beispiel III - 2) 68 mg

Stärke 30 mg

I-iagnesiumstearat 2 mg

100 mg/Kapsel

Präparat 3 (bestimmt für die orale Verabreichung)

Man benützte die untenstehende Formulierung, wobei der Wirkstoff, die Stärke und die Lactose zuvor miteinander vermischt und hierauf eine wässrige Hydroxypropylcelluloselösung beigemischt wurde. Das Gemisch wurde geknetet, getrocknet und pulverisiert. Das entstandene Pulver wurde durch ein Maschensieb von 0,104 bis 0,^95 mm Maschenweite gesiebt, wodurch man ein feines, granuliertes Produkt erhielt.

Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-äthylcarbamoyloximinoacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5~yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

(Beispiel III - 3) 65 mg

Lactose 22 mg

reines Wasser · 0,03 mg

Stärke 10 mg

25 Hydroxypropylcellulose 3 mg

100 mg/Tablette

909808/0834

2S34Q97

Präparat 1 (bestimmt für die parenterale Injektion)

In 100 ml sterilisierter physiologischer Kochsalzlösung wurde 1 mg des Natriumsalzes der 7~ [2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-carbamoyloxymethyl^-cephem-^-carbonsäure (syn-Isomer) (Beispiel II-3) gelöst, wodurch man eine injizierbare Lösung erzielte,

Präparat 2 (bestimmt für die parenterale Injektion)

In 100 ml sterilisierte physiologische Kochsalzlösung wurde 1 mg des Natriumsalzes der 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-ⁱl-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (Beispiel II-4) gelöst, wodurch man eine injizierbare Lösung erhielt,

Präparat 3 (bestimmt für die parenterale Injektion)

In 100 ml sterilisierte physiologische Kochsalzlösung wurde 1 mg des Natriumsalzes der 7-[2-(2-Imino-i|- thiazolin-4-yl)-2-butylcarbamoyloximinoacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-S-cephem-^-carbonsäure (syn-Isomer) (Beispiel 11-21) gelöst, wobei man eine injizierbare Lösung erhielt.

Verabreichungsbeispiel (subkutane Injektion)

Die preliminären therapeutischen Wirkungen gewisser erfindungsgemässer Cephalosporinderivate waren an infizierten Mäusen die folgenden:

908808/0834

2834Q9?

Bestimmen der therapeutischen Wirkungen an infizierten

Mäusen

Cesttiere: Männliche Mäuse IGR/SLC.

Jede Verbindung wurde einer Gruppe von 5 Tieren verabreicht. 5 Infektionsweise: Intraperitoneal mit Escherichia coli 0-111

infiziert.

Dauer der Beobachtung: 7 Tage.

Verabreichungsmethode:

1 mg einer jeden Testverbindung wurde in 100 ml
steriler physiologischer Kochsalz]ösung gelöst
und eine Verdünnungsreihe der gleichen Lösung
hergestellt. Diese Lösungen wurden Mäusen subkutan unmittelbar nach erfolgter Infektion in einzelnen Dosierungsmengen von jeweils 0,2 ml injiziert.

TestVerbindung	Art der Verabreichung	ED50, mg/kg
Beispiel II-3	S.C.	0,016
Beispiel II-4	S .C .	0,025
Beispiel 11-21	S.C.	0,10
Cephaloridin	S.C.	2,00
	Beispiel 1-1

Herstellung der 7-(4-Chlor-2-methylcarbamoyloximino-3-oxobutyrylamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

In 5 ml Acetonitril werden 0,840 g (2^:mMpl)

7-(4-Chlor-2-hydroximino-3-oxobutyrylamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) und hierauf unter Eiskühlung 2 ml Methylisocyanat zugegeben. Das Eisbad wird nach 10 Minuten entfernt und das Gemisch während

30 2 Stunden bei Zimmertemperatur .gerührt. Nach dem Einengen bis zur Trockne erhält man die"oben angegebene Verbindung in einer Ausbeute von ljO4 g.

IR(KBr, cm"¹): I78O

909808/0834

NMR (100 MHz, dg-DMSO₃ S):

2_%O3(s, OAc), 2,7Md, J=5Hz, ₃ 3₅4J & 5,68(ABq, J=18Hz, 2-H)₁ M-,70 & 5,Oj(ABq, J=IJHz, 3-CH₂), ^,W(s, CeCH₂), 5,16(d, J=5Hz, 6-H), 5,8l(dd, J=5 8Hz, 7-H), 7,77(q, J=5Hz, CONH-CH₅), 9,56(d, J=8Hz, CONH). Elenentaranalyse für C^H₁ ,,Nj₄O₉SCl.0,5H₃O:

Berechnet: C = 39,55; H = 3,73; N = 11,53. Gefunden : C = 39,81; H = 4,07; N = 11,29.

Herstellung von 7-(^-Chlor-2-cyclohexylcarbanioyloximino-3-oxobutyrylamino)-3-acetoxymethyl-3-CePhCm-¹I-carbonsäure

(syn-Isomer)

we£den
In 8 ml Acetonitril/ 0,840 g (2 rnMol) 7-(4-ChIOr-

2-hydroximino-3-oxobutyrylamino) -3-acetoxymethyl-3-cepheIn-4-carbonsäure (syn-Isomer) und 2 ml Cyclohexylisocyanat während 22 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 1-1 behandelt. Auf diese V/eise erhält man 1,20 g der oben erwähnten Verbindung. IR(KBr, cm"¹): 178Ο

NMR (100 MHz, dg-DMSO, S):

l,0bis2_Jl(m, Cyclohexyl-CHg), 2,05(s, OAc), 3,41 & 3,-65 (ABq, J = 18Hz, 2-H), %72 & 5,03(ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5,00 (s, C-SCH₂), 5,IMd, J=5Hz, 6-H), 5,78(dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 7,6Md, J=8':Iz, CONH-Cyclohexyl), 9,52(d, J=8Hz, CONH).

909808/0834

Beispiel 1-3 bis Beispiel 1-24

In der gleichen Weise wie in den obigen Beispielen 1-1 und 1-2 werden Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

WCH₂COCCONH

COOH

mit einer Isocyanatverbindung der allgemeinen Formel R NCO umgesetzt und die entstandenen Reaktionsprodukte in ähnlicher Weise behandelt, wobei man zu den entsprechenden Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

WCH₀COCCONH

N χ

^ocohhht

COOH gelangt.

Die physikalischen Daten der so erhaltenen Verbindungen finden sich nachstehend.

In der folgenden Tabelle bedeutet: "Ex. No." die Nummer der Beispiele; "DMSO" ist die Abkürzung für "Dimethylsulfoxyd"; "Λ" bezeichnet den "S-Wert"; "Me" bedeutet "CH₃ ¹¹; "Et" bedeutet "CH₂CH₃"; "Pr" bedeutet

"CH₂CH₂CH₃"; "iso-Pr" bedeutet "CH "; "Bu" bedeutet

"CH₂CH₂CH₂CH₃". (Die gleichen Definitionen gelten für die nachstehenden Hinweise).

909808/0834

WCH„COCCO!-!H

^ 11

N ₄

O0ONHR^J

COOH

Beispie;	W	■ R1	Y1	phys.Werte
1-3	Br	CH3-	»OAc	IR(KBr,cn"1):1790 HME(lOOMHz,dg-PMSO,δ): 2,03(s,0Ac),2)74(J,J=5Hz, NCH5),5,48 & 5^70(ABq,J= 18Hz,2-H),4 f 70 & 5,C4(ABq , J=IJHz,3-CH2),4 r88(s,Br CH2)55f18(d^J=5Hz,6-H), 5,84(da,J=5 & 8Hz,7-H), 7f77(q,J=5Hz,CONHMe),9,57 (d, J=SHz ,COITH)
1-4	C^	-CH^	-H	IR(KBr, ein"1): 1780 NMR(IOOMHz,dg-EMSÖ,δ): 2,04(s,5-CH3),2,74(d,J=5 Hz,NCH3),3,35 & 5,65(ABq, J=ISHz, 2-H) ,5, C4(s, CAHI2)", 5.11(d,J=5Hz,6-H),5,74(dd, J=5 & 8Hz,7-H),7,76Cq1J= 5Hz,CONHMe),9,52(d,J-SHz, COMI),
1-5		-CH-.	-OCOM2	IE(KBr1Cm"1): 1770 NMR (lOOMHz, dg-I)MSO, δ ) : 2 1 74(d,J=5Hz,NCH3),3,40 & 3563(ABq,J=18Hz,2-H),4T63 & 4,92(ABq,J=l5Hz,5-CH2), 5,O3(s,C^CH2),5515(d,J=5 Hz,6-H),5y79(dd,J=5 & 8Hz, 7~H),6f51(t>-s,OCOKH2), 7; 74(q, J=5Hz, CONHMe) , 9,55 (d,J=8Hz,CONH).

909808/0834

ι Beisp.	W	-CH5	Ύ1	phys. Werte
1-6	Oi	-CH, 3	N N -S A^l CIL	IE(KBr, cm""1): 1780 HHR(IOOMHz, dg-lTISO, ö) : 2,74(d,J=5Hz,KCH5),3,61 & 3,83(ABq,J=IBHz,2-H),3,96 , (s,Tetrazol—CH5),4,23 & 4,40(ABq, J=13Hz,3-CH2) , 5,04(s,C£CH?),5,16(<i,J= 5Hz,6-H)>5,81(dd,J=5 & 8Hz,7"H),7r76(q,J=5Hz, CO^Ie) , 9,53 (d, J=SHz, COr;H) .
1-7	Ct	-CH0CiL έ 3	N N -S-JL8^OH5	IR(ISr^m"1); 1770 NMR(ICOMHz,d r~DM30,δ) 2 .70( 3 ,Thiadfazol —CJI-), 2 ,7^ (d,J=5Hz,NCH5),3,56 ^3,81 (ABq,J=IBHz,2-H),4,21 & 4,52(ABq5J=^Kz,3-CH2), 5,02(s,C^.H2),5.16(d,J=5Hz, β-ϊΟ,ί,θΚάά^=^ Sc SBz, 7-H),7,75(q,J=5Hz,COMe), 9,57(d,J=8Hs,C0ira)
1-8	0£	-OAc	IR(KBrJCm"1):1780 NMR(IOOHHz,dg-LMSO,δ): l,12(t,J=7Hz,Et-CH5).2;C5 (S1OAc),3,17(dt,J=6 u 7Hz, Et-CH2),3,43 & 3.68(ABq, J=18Hz,2-H),4,71 & 5,04 (ABq,J=13Hz,3-CH2),5,O4 (s,C^CH2),5,17(d,J=5Hz,6-H), 5$81(dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7^87^^=61^, CONHEt)^7 55 (d,J=8Hz, COIiH)

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Beisp.	W	E1	Y1	phys.Werte
1-9	Ci	-CH0CH-, ^ 3	-H	IE(KBr5Cm"1):1760 UHK (1001-IHz, d6-DMS0, δ ) : l,12(t,J=7Hz,Et-CH3),2,C4 (s,3-CH5),3,17(dq,J=6 & 7 Hz,Et-CH2),3.33 & 3,63 (ABq,J=18Hz,2-H)%5,04(s, CiCH0), 5 Y12(d,J=5Hz,6-H), 5,7^(dd}J--=5 & 8Hz,7-H), 7.8?(t,J=6Hz,CONHEt),9,52 (d,J=8Hz, COIlH).
I-IO	Ci	-CH0CF7 . 2 3	-OCONH2	IE(KBr,cm"1): 1770 KI'IH (1 OOMHz, d6-EHS0, 6 ) : l,ll(t,J=7Hz,Et-CH5),3,18 (dq,J=6 Sc 7Hz,Et-CH2),3,43 & 3,65 (ABq, J=ISHz, 2--H), 4?62 & 4,9-'J (A3q, J=13Hz,3- CH2),5,04(S1CiCHp.) ,5,17(d, J=5Hz,6-H),5,91(dd,J=5 & 8Hz),6,54(b-s,OCONH2),7,89 (t,J=6Hz,CC^HEt),9,56(d, J=8Hz,CONH).
I-ll	Ci	"-CH0CH-,	N N -SAnJ • V. OW	IE(KBr5Cm"1): 1780 NMR ( 100Mk , d& -EfISO, δ ) : 1.12(t,J=7Hz,Et-CH5),3y16 (dq,J=6 Sc 7Hz,Et-CH2), 3,60 & 3f82(ABq,J=18IIz, 2-H),3J96(s,Teftrazol—CH5), 4f22 & 4,40(ABq,J=13Hz,3- CH2),5,O4(s,CiCH2),5,15 (d,"J=5Hz, 6-10 ,5 .80(dd, J=5 & 8Hz,7-H),7;88(t,J=6Hz, CONHEt),9,58(d,J=8Hz,CONH).

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	¥	R1	- 104 -	O Q O / π q 7
Bei spiel		-CH0CH, d O	Ϊ1	&. Q O *» U 3 / Physikalische Werte
1-12	C£	—CHpCHpCH,	H H	IR(ISr5Cn"1):1770 NMR(100MHz,d6-DMS0,6): 1?11(t,J=7Hz,Et-CH^), 2,70(s,Thiadiazol—-CH,), 3,17(dq,J=6 & 7Hz,Et-CH2), 3,66 8c 3,82(ABq,J=18Hz, 2-10,4,23 & 4^4(ABq,J=13 Hz,3-CH2),5,03(s,C^CH2), 5,17(d,J=5Hz,6-H),5,82(dd, J=5 Sb 8Hz,7-H),7,88(t,J= 6Hz,C0NHEt),9,57(d,J=8Hz, CONH).
1-13	CJS	—CH^1CH0CH-, d d 3	-OAc	IR(KBr5Cm"1):1770 IMR(IOOMHzJd6-DMSO7O): 0 1 88(t,J=7Hz,Pr-CH5),1,2- 1,8Im5CH5CH2CH2),2,05(s, 0Ac),3,10(dq,J=6 & 6Hz, NCH2C2H5),3,43 & 3r69(ABq, J~ÖHz52-H),4t71 & 5^04 (ABq,J=13Hz,3-CH2),5,O3 (S5C^CH2),5,17(d,J=5Hz, 6-H),5582(dd,J=5 & 8Hz, 7-H),7,87(t,J=6Hz,CONHPr), 9,56(d,J=8Hz,CONH).
1-14		-H	IR(KBr5Cm"1):1760 NME(IOOMHz,dg-DMSO,δ): 0,88(t,J=7Hz,Pr-CH5),lil- l,8(m,CH CH2CH2),2,04(s, 3-CH5),3,TÖTdt,J=6 & 6Hz, NCH2C2H5),3,33 & 3,63(ABq5 J^TBHz,2-H),5 f 05(s,C^CH2), 5,12(d,J=5Hz,6-H),5,74(dd, J=5 & 8Hz,7-H),7,86(t,J= 6Hz5CONHPr),9,52(d,J=8Hz, CONH).

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Bei spiel	W	E1	Y1	Physikalische Werte
1-15	C-/	—CH<-jCH/-}CH^f	-OCOKH2	IK(KBr1Cm"1):1770 MR(IOOMHz, dg-MSO, δ): O, 88 (t, J=7Hz ,Pr-CH3 ) , 1 s.l- 1/8(131,CH3CH2CH2) ,3,08(dt, J=6 & 6Hz,NCH2C2H5),3,42 & 3,65(ABq,J^T8Hz,2-H), 4,63 & 4,93(ABq,J=IJHz, ■ 3-CH2),5;O3(s,c/CH2),5,17 (d,J=5Hz,6-H),5,81(dd,J=5 & 8Hz,7-H),6,54(b~s,OCONH2), 7,86(t,J=6Hz,C0WHPr),9.56 (d,J=8Hz,CONH).
1-16		—CH^-CH^CH-, d d 3	Ν—Ν CHx 3	IR(KBr1Cm"1):1780 ME(IQOMHz, dg-DMSO, δ) : 0,88(t,J=7Hz, Pr-CH5)., 1,1- 1,8(m, CH3CH2CH2) , 3 f 08 (dt,J=6 & 6HzTFCH2C2BV), 3,61 & 3,84(ABq7J^18Hz,2-H), 5;96(s,Tetrazo!—CH ) ,4,23 & 4,41 (ABq, J=13Hz, 3-CH2) , 5,04(s,CZCH2),5J16(d,J= 5Hz,6-H),5,82(dd,J=5 & 8Hz,7~H),7,88(t,J=6Hz, CORHPr), 9,58 (d, J-SHz ,CONH) .
1-17	C£	-CH(CH5)2	-OAc	IE(KBrJCm"1):I77O MR(IOOMHz,dg-DMSO, δ) : I,18(d,J=6Hz,ISO-Pr-CH5), 2,05(s,OAc),3,42 & 3Λ68( ABq, J=18Hz, 2-^,4^71 & 5J,O4(ABq,J=13Hz,3-CH2),5JOl (s,CZCH2),5/16(d,J=5Hz,6- H),5^80(dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7? 66(d,J=8Hz,CONH-iso-Pr), 9,54(d,J=8Hz,C0NH).

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Bei spiel	W	E1	Y1	-H	Physikalische Werte
1-18	Zt	-CH(CH3)2	-OCONH2	IE(KBrJCm"1):1760 NME(lOOMHz,dg-LMSO,δ): 1,17(d,J=6Hz,iso-Pr-CH,), 2,OT(s,3-CH5),3,33 & 3.t63 (ABq,J=18Hz,2-H),5,00(s, C^CH2),5,12(d,J=5Hz,6-Η), 5,74(dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7,66(d,J=8Hz,C0NH-iso-Pr), 9,5O(d,J=8Hz,CONH).
1-19	04	-CH(CH3)2	N N Il " CHx	IE(KBr,cm"1):1770 NMR(lOOMHz,dg-DMSO,δ): 1,17(d,J=6Hz,1SO-Pr-CH5), 3,42 & 3,63(ABq,J-18HZ, 2-H),4,64 & 4,94(ABq,J=13 Hz,3-CH2),5,02(s,C^CH2), 5,18(d,J=5Hz,6-Η),5,80(dd, J=5 & 8Hz,7-H),6,54(b-s, OCONH2),7,68(d,J=8Hz,CONH- iso-Pr),9,56(d,J=8Hz,CONH).
1-20	ZZ	-CH(CH5)2	IE(KBr,cm"1):1780 NME(IOOMHz,dg-EMSO,δ): l}16(d,J=6Hz,iso-Pr-CH3), 3,68 & 3,81(ABq,J-18Hz, 2-H),3^96(s,Tetrazol—CH5), 4,23 & 4,40(ABq,J=13Hz,3- CH2), 5,01(s,C«CH?), 5,14 (d,J=5Hz,6-H),5,80(dd,J=6 & 8Hz,7-H),7,68(d,J=8Hz, CONH-iso-Pr), 9;56(d,J= 8Hz, CONH).

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Beispiel

Physikalische Werte

1-21

-OAc

IR(KBr,cm ):1780 NMR(lOOMHz,dg-DMSO,δ):

0,90 Ct^eHz₅Bu-CH₃), 1,0 -

2,05Cs,OAc) ,3,14Ut ,J=6 & 6Hz,NCH₂C₃H₇),3,44 & 3,69C ABq,j"=T8"Hz,2-H),4_f71 & 5,04 CABq,J=13Hz,3-CH₂),5,O2

₂,

H),5,82(dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7,84(t,J=6Hz,CONHBu),9,54 (d,J=SHz,CONH).

1-22 ' IRCKBr,cm"¹):1760

-H

CH, HMR(IOQMHz,dg-DMSO,6): 0,90Ct,J-=6Hz,Bu-CH_z) ,1,0 1,8Cm₁CH₃CH₂CH₂CH₂), H

& 6HZjNCH₂C₃H₇),3,22 & 3,63 (ABq,J=ISHz,2-H),5,03Cs, C^CH₂),5,11(d,J=5Hz,6-H), 5,74Cdd,J=5 & 8Hz,7-H), 7,84Ct,J=6Hz,CONHBu),9,52 Cd,J=8Hz,CONH).

I-23

-OCONH.

^;H3 IRCKBr,cm"¹):I77O HMR(IOQMHz,d₆-LMS0,&): O,90(t,J=6Hz,Bu-CH₃),1,ΟΙ ,8(m,CH₃CH₂CH₂CH₂), 3_f13(dt,J=6 & 6Hz₅NCH₂C₃H₇), 3,43 & 3,65(ABq,J«18Hz,2-H),4^63 & 4,92(ABq₁J=IJHz₁ 3-CH₂), 5,05(8,CAJH₂), 5,17 Cd,J=5Hz,6-H),5,81Cdd,J=5 & 8Hz,7-H),6,54Cb-s,OCONH₂), 7_/86Ct,J=6Hz,C0NHBu),9,56(d, J=8Hz,CONH).

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Bei spiel	W	R1	Y1	Physikalische Werte
				IE(ICBr, cm"1): 1780
1-24		-CH0CHoCHo'	N N '	MR(IOOMHZjCL6-DMSO, δ) :
		£l Ci C- CH		0,90(t,J=6Hz,Bu-CH5),I4O -
			CHx	1,8(m,CH CH2CH2CH2),
				5,12(dt,J=6 & 6Hz5NCH2CxH7),
				3,59 & 3,83(ABq,J=18Hz,2-H),
				3,96 ( s, Tetrazo 1—-CHx),
				4r23 & 4.,40(ABq1J=IJHz1J-
				CH2),5,OJ(S,C^CH2),5f16
				(d,J=5Hz,6-H),5,82(dd,J=
				5 & 8Hz,7-H),7,86(t,J=6Hz,
				COHHBu),9,58(d,J=8Hz,CONH).

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Beispiel 1-25

Herstellung von 7-(4-Chlor-2-phenylcarbamoyloximino-3-oxobutyrylamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

(syn-Isomer)

In 8 ml Acetonitril werden O,84O g (2 mMol) 7-(4-Chlor-2-hydroximino-3-oxobutyrylainino)-3-aeetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure {syn-Isomer) suspendiert und diese Suspension hierauf mit 1,5 il Phenylisocyanat versetzt. Das Gemisch wird während 22 Stünden bei Zimmertemperatur und hierauf während 24 Stunden bei 40 ⁰C gerührt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, das Konzentrat mit 30 ml Aether behandelt und das entstandene pulverige Material durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhält man

die oben erwähnte Verbindung in einer Ausbeute von 0,904 g. IR(KBr, cm"¹): 1780

NMR (100 MHz, dg-DMSO, ξ):

'2,05Cs₉OAc), 3,48 & 3,70 (ABq, J=18Hz, 2-H), 4,70 & 5,04 (AEq, J=13Hz,3"CH₂), 5,02(s, C^CH₂), 5,2O(d, J=^Hz, 6-H), 5,9O(dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 6,8 bis 7,7 (m.Phenyl), 10.20(b-s, CO-NH-Phenyl), 9,62(d,J=8Hz, COWH).

Beispiel H-I

Herstellung des Natriumsalzes der 7- [2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-acetoxymethyl-3ⁱ-cephem-4-carbonsäure '(syn-Isomer)

In 4 ml Dimethylacetamid werden 0,941 g (1,97 mMol) 7'-(4-Chlor-2-methylcarbamoyloximino-3-oxobutyryl-

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- 110 -

amino) ^-acetoxymethyl^-cephem-'J-carbonsäure (syn-Isomer) und 0,l6 g (2,1 mMol) Thioharnstoff während 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 10 ml Aether gerührt, die obenauffliessende Flüssigkeit durch Dekantieren entfernt, der Rückstand mit 10 ml Aether versetzt und der entstandene Niederschlag durch Filtrieren gewonnen. Der Niederschlag wird in 5 ml Wasser, welches 0,36 g Natriumhydrogencarbonat enthält, gelöst und einer Säulenchromatographie über Polystyrol (Amberlite XAD-2, Warenzeichen der Firma Rohm & Haas Co.) unterworfen, wobei die Eluierung mit wässrigem Aethanol erfolgt. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und lyophilisiert. Auf diese Weise erhält man die obige Verbindung in einer Ausbeute von 0,537 g.

IR(KBr, cm"¹): 1750

NMR (100 MHz, dg-DMSO, S ):

2,O3(s, OAc), 2,72(d, J=5Hz, NCH₃), 3,?4

& 3,53 (ABq, J=18Hz, 2-H), 4,83 & 5,05(ABq, J=13Hz, 3"CH₂) 5,06(d,J=5Hz, 6-H), 5,64(dd, J=5 & 8Hz, ?-H), 7,08(s, Thiazolin 5-H), 7,19(q₅J=5Hz, CONHMe), 7,34(b-s, NH=C-NH-),

9,74(d, J=8Hz, CONH).

IWR (100 MHz, D₂O, </"):

2_f13(e, OAc), 2,85(8, NGH₅), 3,40 & 3,72 (ABq, J=18Hz_? 2-H), A-_;74 & V5(ABq, J=IJHz₅ 3"CH₂), 5,24 Cd₁ J=5Hz₃ 6-H), 5,86<d, J=5Hz, 7-H)₅ 7 Thiazolin 5-H),

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Elementaranalyse für C JH₁₇NgOgS₂Na.1,5H₂O: Berechnet: C = 37,29; H = 3,68; N = 15,39. Gefunden : C = 37,42; H = 4,26 N = 15,00.

Beispiel II-2

Herstellung des Natriumsalzes des 7- [2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

0,5 ml Dimethylacetamid werden mit 0,12 g 7-(4-Brom-2-methylcarbamoyloximino-3-oxobutyrylamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) und 0,02 g Thioharnstoff bei Zimmertemperatur während 5 Stunden gerührt, worauf man 5 ml Aether hinzugibt. Die obenauffliessende Flüssigkeit wird durch Dekantieren entfernt, der Rückstand mit 5 nil Aether versetzt und das entstandene pulverige Material durch Filtrieren gesammelt. Das pulverige Material wird in 0,5 ml einer 1-molaren wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und die Lösung über einer Polystyrolharzsäule (Amberlite XAD-2, Warenzeichen der Firi.ia Rohm & Haas Co.) chromatographiert und mit Wasser entwickelt. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden gesammelt, und lyophilisiert. Auf diese Weise erhält man die oben erwähnte Verbindung in einer Ausbeute von 0,05 g. Gemäss IR(KBr) und NMR (100 MHz, D₃O) ist diese Verbindung mit der gemäss Beispiel II-l erhaltenen Verbindung identisch.

Beispie-1 II-3 bis Beispiel 11-25 ,

In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel II-l werden Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

909808/083 4

C^CH_oC0CC0NH

<- Il

CH₂Y¹ COOH

mit Thioharnstoff umgesetzt, wobei man zu den entsprechenden Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel gelangt:

HN^ ^S HN

UM U—

CCONH

OCONHR¹ °

ι ρ COOE^

Die physikalischen Daten dieser Verbindungen finden sich nachstehend.

In der folgenden Tabelle bedeutet:

"Anal." bezeichnet "Elementaranalyse"; "ber." bezeichnet die "theoretischen Werte"; "gef." bezeichnet die "gefundenen Werte". (Die gleichen Definitionen lassen sich nachstehend anwenden).

909808/083 4

HN

HN

OCONH

ft

OCONHR¹ °

cooir

Bei spiel	R1	Y1	E2	Physikalische Werte
II-3	-CH5	-OCONH2	Na	IR(KBr, cm"1): 1760. NMR(IOOMHz,dg-BMSO,δ): 2T7O(d,J=5Hz,NCH5),3,23 & 3,49(ABq,J=18Hz,2-Η), 4,76--&4,91(ABq,J=13Hz,3- CH2),5,O4(d,J=5Hz,6-H), 5.63(dd,J=5 & 8Hz,7-H), 6,48(b-s, OCONH2),7,O7(s,-. Thiazolin 5-H).f7,16(q,J» 5Hz,CONHMe),7,31(b-s,NH-C- NH-), 9,70(d,J=8Hz,C0NH).
II-4	-CH,	N -N ir " -S-Vn^N CH, 3	Na	IR(KBr1Cm"1): 1760 NMR(IOOMHz,dg-DMSO,δ): 2,71(d,J=5Hz,NCH5),3,40 & 3,68(ABq,J=ISHz,2-H),3,W (s,Tetrazol—CH-),4,2.6 & 4,^6(ABq, J=13Hz,3-CH2) , 5,05(d,J=5Hz,6-H),5,66(dd, J=5 & 8Hz,7-H), 7,07(s, thiazoline 5-H),7,2O(q,J= 5Hz,CONHMe),7,3Kb-s,NH=C ' NH-) t 9,76(d,J=8Hz,CONH). Anal, ber. für ci7Hi7N]oO6 8^.2,5H2OrC 32,85; H 3,57; N 22,53. Gef.: C 32,72; H 3,73; N 22,39.

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2834037

Bei spiel	E1	Y1	E2	Physikalische Werte
II-5	-CH;,	N N	Na	IE(KBr, cm"1): 1760 NME(IOOMHz,d6-DMSO, δ): 2,69(s, Thiadiazol—CH5), 2i71(d,J=5Hz,NCH5),3,37 & 3 ,64(ABq,J=18Hz,2-H),4,34 Sb 4t56(ABq,J=l3Hz,3-CH2), 5,06(d,J=5Hz,6-H),5 »64(dd, J=5 & 8Hz,7-H), 7,08(s, Thiazolin 5-H),7,19(q,J= 5Hz,CONHMe) ,7,28(b-s,NH=C- NH-), 9,75(d,J=8Hz,CONH). Anal, ber..für ci8H17N8°6 S^Na-2,5H2O; C 33,90; H 3,48; N 17,57. Gef.:. C 35,99; H 3,57; N 17,53.
11-6	-CH,	-H	Na	IE(KBr, cm"1): I75O NME (lOOMHz, dg-DMSO, 6 ).: l,97(s,3-CH5),2,71(d,J=5 Hz,NCH3),3,11 & 3,45(ABq, J=18Hz,2-H),5iOO(d,J=5Hz, 6-H),5,57(dd,J=5 & 8Hs,7- H),7.O7(s,Thiazolin 5"H), 7,24(q,J=5Hz,CONHMe),7,33 (b-s,NH=C-NH-),9 r74(d,J= 8Hz,CONH). Anal, ber. für ci5Hi5N6°6 S2Na»2H20:C 36,14; H 3,84; N 16,86. Gef.: C 36,78; H 4546; N 16,46,

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Bei- : ,-, ^ Z, _ -\ . '- · - C J-	E1	Y1	E2	Physikalische Werte
II-7	-CH0CH-,	-OAc	Na	IE(KBr1CDi"1): 1750 NME(lOOMHz,dg-EMSO,δ): l,O8(t,J=7Hz,Et-CH3),2,O3 (s,0Ac),3,14(dq,J=6 & 7Hz, Et-CHg),3,22 & 3,52(ABq, J=18Hz,2-H),4,81 & 5,04 (ABq,J=13Hz,3-CHg),5,O5(d, J=5Hz,6-H),5i64(dd,J=5 & 8Hz,7"K),7,06(s,Thiazolin 5-H),7,22(t,J=6Hz,CONHEt), 7,3O(b~s, NH=C-IiH-), 9,74(d, J=8Hz,CONH). NME(lOOMHz,LgO,δ):1,18(t, J=7Hz,Et"CH5),2,14(s,OAc), 3,28(q,J=7Hz,Et-CHg),3,40 & 3t7l(ABq,J=18Hz,2-H), 4^74 8, 4,94(ABq,J=13Hz,3- CH2) , 5,24 (d , J=5Hz, 6-H) , 5,86 (d,J=5Hz,7-H),7,26(s, Thiazolin 5-H). Anal., ber. für ci8H19N6 G8SgNa'2.5HgO: C 37,89; H 4,"06; N 14,73. Gef · = C 37,79; H 4,21; N 14,68.
II-8	-CH0CH2 c- O	-OCONHg	Na	IE(KBr^m"1): I75O. NME(l00MHz,d6-DMS0,δ): l,O8(t,J=7Hz,Et-CH5),3,13 (dt,J=6 & 7Hz,Et-CHg),3,22 & 3f48(ABq,J=18Hz,2-H), 4,73 & 4,9KABq,J=13Hz,3- CHg),5,O3(d,J=5Hz,6-H), 5,63(dd',J=5 & 8Hz,7-H), 6,48(b-s,OCONHg),7,06(s, Thiazolin 5-H),7,29(t,

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	R1	-	Y1	116 -	Physikalische Werte
Bei spiel			R2	J=6Hz,CONHEt),7.3O(b-s, NH=C-NH-),9,74(d,J=8Hz,CONH).
	-CH0CH-, ^ 3	N N Il " CH, 3		IRiKBrjCfii"1): 1760 NMR(100MHz,dg-EMSO,6): l,08(t,J=7Hz,Et-CH5),3,14 (dq.J=6 S, 7Hz,Et-CH2),3,40 & 3,68(ABq,J=18Hz,2-H),3,94 (s,Tetrazol—-CHx),4^26 & 4?45(ABq,J=13Hz,3-CH2), 5,O5(d,J=5Hz,6-H),5,65(dd, J=5 & 8Hz,7-H),7,06(s, Thiazolin 5-H) ,7^8Ct, J= 6Hz,CONHEt),7,32(b-s,NH-C- NH-),9,77(d,J=8Hz,C0NH). Anal, ber.für ci8H19N10 O5S3Na.2,5H2O: C 34,01; H 3,81; N 22,04. Gef.: C 3^,13; H 3,96; N 21,89.
II-9	-CH0CH.	N N	Na	IE(KBrJCm"1): 176O NMB(100MHz,d6-DMS0,6): ljO9(t,J=7Hz,Et-CH3),2,69 (s,Thiadiazole-CH3;,3,14 (dq,J=6 & 7Hz,Et-CH2),3,38 & 3,63(ABq,J=18Hz,2-H), 4,36 & ή-,56(ABq, J=IJHz13- CH2),5,06(d,J=5Hz,6-H), 5,65(dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7?06(s,Thiazolin 5-H), 7,24(t,J=6Hz,CONHEt),7,30 (b-s,NH=C-NH-),9,76(d,J= 8Hz,CONH). Anal, ber.für C19H19N8 O6S4Na'3H2O: C 34,54; H 3,81; N 16,96. Gef.: C 34,42; H 3,80; N 16,98.
11-10	Na

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Eei- - ορIeI	E1	Y1	B2	Physikalische Werte
11-11	-CE2CH3	-H	Na	IR(KBr1Cm"1):1750 NMR(IOOMHz,dg-EMSO, δ) : lt08(t,J=7Hz,Et-CH3),1,97 (s,5~CH5),5,14(dq,J=6 & 7 Hz,NCHpCH3),5,10 & 5,44(ABq, J=18Sz72-H),5,00(d,J=5Hz, 6-H),5f56(dd,J=5 & 8Hz,7- H),Vr06(s,Thiazolin 5-H), 7,5O(t,J=6Hz,CONHEt),7,5^ (b-s, Mi=C-NH-),9,74(d,J= 8Hz5CONH). Anal/ber. für ci6Hl7N6°6 S2Na*2H2O:C 57,50; H 4,15; N 16,40. Gef.: C 58,16; H 4,90; N 16,07.
11-12	—CHpCH pCHj,	-OAc	Na	IR(ICBr,cm"1) : 1750 NMR(lOOMHz,dg-DMSO,δ): 0,87(t,J=7Hz,Pr-CH3),1,2 bis 1^BOn1CH CH2CH2-),2,05 (s,OAc),5?O7Tdt,J=6 & 6Hz, NCH2C2H5),5,21 & 5,52(ABq, J^IBHz,2-H),4,82 & 5,04( ABq,J=15Hz,5-CH2),5,O5(d, J=5Hz,6-H),5,64(dd,J=5 & 8Hz,7-H),7,06(s,Thiazolin 5-H), 7 T 22 (t, J=6Hz, CONpr) , 7,52(b-s,NH=C-NH-),9,75(d} , J=8Hz,CONH). NMR(IOOMHz, D30,6) :. 0-, 92 (t, J=7Hz,Pr-CH3),1,4 to 1,8Cm1 CH3CH2CH2),2,15(S5OAc), 5,2TCF^Hz1NCH2C2H5),5,40 & 5,62(ABq,J=IBHz,2-H),4 f 74 & 4,94(ABq,J=15Hz,5-CH2), 5T25(d,J=5Hz,6-H),5r86(d,

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2834Q97

-Bei- ;■■-,-; λ-ι	E1	Y1	R2	Physikalische Werte
11-13				J=5Hz,7-H),7.27(s,Thiazolin 5-H), Anal.ber. für ci9H 2iN6°8 S2Na-2,5H2O: C 38,47; H 4,42 N 14,16. Gef.: C 38,55; H 4,37; N 14,16.
11-14	—CHpCHpCH-,	-OCONH2	Na	IR(KBr,cm"1):1750. NMR(IOOMHz,dg-EMSO,δ): 0,87(t,J=7Hz,Pr-CH7,),1,2 - 1,7(111,CH3CH2CH2) ,3^O7(dd, J=6 S, 6HzTNCH2C2H5),3,23 & 3/49(ABq,J^T8Hz,2-H), 4,75 & 4,91(ABq,«J=13Hz, 3-CH2) ,5,04(d, J=5Hz,6-H), 5,64(dd,J=5 & 8Hz,7-H), 6,49(b-s,OCONH2),7f06(s, Thiazolin 5-H),7,28(t,J= 6Hz,CONHPr),7,30(b-s,NH=C- NH-),9,75(d,J=8Hz,CONH). Anal.'ber. für cisHpoN7°8 S2Na«2H20:C 36,92; H, 4,13; N 16,74. Gef.: C 37,22; H 4,41; N 16,30.
-CH0CH0CH, d d $	N N II " CH,	Na	IR(KBrJCm"1):1760. HMB(IOQMHz,Cl6-DMSO, 6) : 0,86(t,J=7Hz,Pr-CH2),1,2 to 1,7(m,CH3CH2CH2),3,06 (dt,J=6 & 6HzTNCH2C2H5), 3,40 & 3,67(ABq7J=l8Hz,2- H), 3,93 (SjTetrazol—CH5), 4,26 & 4944(ABq,J=18H!ss3- CH2),59O4(d8J=5Hz56=H)9 5,65(dd,J-5 & 8Hz,7-H)s 7505(s,Thiazolin 5^H)4

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Bei spiel	K1	Y1	R2	Physikalische Vierte
				7.26(t,J=6Hz,CONHPr),7,29 (b-s,NH=C-NH-),9.77(d,J= 8Hz,CONH). Anal,"ber..für ciqH21N10 06S3Na-3H20:C 34,65; H 4,13 ; N 21,26. Gef.: C 34,37; H 3,99; N 21,28.
11-15	—CHnCH/-)CH, d d 3	-H	Na	IR(KBr1Cm"1):1750. . NMR(IOOMHz,d&-DMS0,δ): 0,86(t,J=7Hz,Pr-CH3),1,2 to 1,7(m,CH7CH2CH2),1?96 (s,3-CH5),3^O7Tcit,J=6 8· 6Hz,NCH2C2H5),3,09 & 3,43 . (ABq,7=T8Hz,2-H),4,98(d,J= 5Hz,6-H),5T56(dd,J=5 & 8Hz, 7-H),7,06(s,Thiazolin 5-H), 7f30(t,J=6Hz,C0NHPr),7,32 (b-s,NH=C-NH-),9,72(d,J= 8Hz,CONH). Anal. ber. für ci7Hi9N6°6 S2Na*2,5H20:C 38,13; H 4,52 ; N 15,69. Gef.: C 38,24; H 4t65; N 15,53.
11-16	-CH(CHx),,	-OAc	Na	IR(KBr1Cm"1): Γ/50. NMR (lOOMHz, dg-BI^SO, δ ) : 1,15(d,J=6Hz,1SO-Pr-CH5), 2,O5(s,OAc),3,25 & 3r57(A Bq,J=18Hz,2-H),4,82 & 5,04 (ABq,J=13Hz,3-CH2),5,O8 (d,J=5Hz,6-H),5,66(dd,J=5 & 8Hz,7-H),7?04(s,Thiazolin 5-H),7,08(d,J=8Hz CONH-iso -Pr),7T36(b-s,NH=C-NH-), 9,76(d,J=8Hz,C0NH).

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ßei-	E1	Y1	I	F2	Physikalische Werte
11-17		-OCONH2		NMR(IOOMHz,D2O,6):1,24(d, J=6Hz,iso-Pr-CH ),2,14(s, OAc),3,41 & 5,73(ABq,J=18 Hz,2-H),5,84(SeptetitJ=6Hz, iso-Pr-CH) ,4,76 & 4,98(AB q,J=13Hz,3-CH2),5;26(d,J= 5Hz,6-H),5,88(d,J=5Hz,7-H ),7,28(s,Thiazolin 5"H). Anal, ber. für ciaHo]_N5°8 S2Na'5,5H2O:C 57,51; H 4,61 ; N 15,74. Gef.: c 57,55; H 4,52; N 13,78.
11-18	-CH(CH5)2	N N Il " -S-Vn-N CH,	Na	IR(KBr5Cm"1):1760. NME(IOQMHz,d6-DMS0,6): 1,17(d,J=6Hz,iso-Pr-CH,), 5,24 & 3f^9(ABq,J=18Hz,2-H) ,4,72 & 4,92(ABq5J=^Hz, 5-CH2),5T06(d,J=5Hz,6-H), 5.65(dd,J=5 & 8Hz,7-H), 6,50(b-s,OCONH2),7,04(s, Thiazolin 5-H),7,ll(d,J= 8Hz CONHiso-Pr),7,54(b-s, NH=C-NH-),9T77(d,J=8Hz, CONH). Anal, ber. für C18H2O^oOg B2Ua-2,5H2O:C 56,56; H 4,24 ; N 16,49. Gef.: C 56,71; H4T55; N 16,22.
-CH(CH5)2	Na	IR(KBr1Cm"1): 1760. NMR(lOOMHz,d6-DMS0,δ): 1,14(d,J=6Hz,iso-Pr-CH,), 3T40 & 3r67(ABq,J=18Hz,2-H ),3T93(s,Tetrazol—CH3),

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Bei spiel	E1	Y1	E2	Physikalische Werte
				4,26 & 4,44(ABq,J=15Hz,5- CH2),5,05(d,J=5Hz,6-H), 5,66(dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7,04(s,Thiazolin 5~H), 7,09(d,J=SHz1CONHiSo-Pr), 7,50(b-s,NH=C-NH-),9.78 (d,J-8Hz,CONH). Anal, ber. für C19H21N1Ö O6S5Na·2,5H?0:C 55,15; H 4,05; N 21,56. Gef.: C 55,16; H 4,25; N 21,57.
11-19	-CH(CH3)2	-H	Na	IE(KBr,cm"1): 1750. ME(IOOMHz,dg-BKSO,6) : 1,16(d,J=OHz1ISO-Pr-CH5), l,97(s,5"CH3),5,ll & 5,45" (ABq, J=18Hz, 2-H)^, 00 (d, J=5Hz,6-H),5,57(dd,J=5 & 8Hz,7"H),7,04(s,Thiazolin 5-H),7,15(d,J=8Hz,CONHIso- Pr),7,56(b-s, MI=C-NH-), 9,75(d,J=SHz,CONH). Anal, ber. für C^H^NgOg S2Na-5H20:C 57,50; H 4,65; N 15,43. Gef.: C 57,64; H 4,66; N 15,17
11-20	-CHpCHpCH2· CH,	-OAc	Na	IE(KBr1Cm"1): 1750. NME(IOOMHz, dg-DMSO-, δ ) : 0,89(t,J=6Hz,Bu-CH5),1,0 -" 1,7(111,CH5CH2CH2CH2), 2!O5(s,OAc),57ri(dt,J=6 & 6Hz1NCH2C5H7),5,25 & 5,55 (ABq,7=T8Hz,2-H),4,85 & 5tO4(ABq,J=15Hz,5-CH2), 5106(d,J=5Hz,6-H),5T66(dd,

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2334097

Bei- '" γ· ' c· L	B1	Y1	R2	Physikalische Vierte
				J=5 & 8Hz,7-H),7,06(s, Thiazolin 5-H),7,24(t,J=6Hz, CONHBu),7,35(b-s,NH=C-NH-), 9,78(d,J=8Hz,C0NH). MR(IOOMHz,D2O, δ) :0,92(t, J=6Hz,Bu-CH3),1,1 - 1,8 (m,CH3CH2CH2CH2),2,15(s, OAc),3 J Γ5Ct,J=6Hz,NCH2C3H7 ),3,39 & 3,73(ABq1J^THHz, 2-H),4^76 & 4}98(ABq,J=13 Hz,3-CH2),5,26(d,J=5Hz,6- H),5,88(d,J=5Hz,7-H),7,28 (s,Thiazolin 5-H). Anal. ber. für C20H23N6 O8S2Na-2,5H2O:C 39,53; H 4;65; N 13,83. Gef.: C 39,3ö; H 4,52; N 13,94-
11-21	-CH2CH2CH2* CH3	-OCONH2	Na	IE(KBr1Cm"1):I75O. ME(IOOMHz, dg-DMSO, δ) : 0,89(t,J=6Hz, Bu-CH^), 1. Ο Ι, 7(111,CH3CH2CH2CH2), 3,ll(dt,J=6 & 6Hz1NCH2C3H7), 3,?3 & 3,48(ABq,J=IMz,2-H), 4,75 & 4,91(ABq,J=13Hz,3- 0Η2),5,Ο4(α^=5Ηζ,6-Η), 5,64(dd,J=5 &.8Hz,7-H)1 6,50(b-s,OCOM2) ,7,06(8, Thiazolin 5-H),7,28(t,J= 6Hz,CONHBu),7,32(b-s,NH=C- NH-),9,75(d,J=8Hz,CONH). Anal. ber. für C19H22N7°8 S2Na-3H2O:C 36^95; H 4,57; N 15,88. Gef.: C 37?C4; H 4,46; N 15,92e

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2034097

Bei spiel	B1	N N Il " CH, O	E2	'if Y, *T 5 2 ■' S "i "' S G I"1 P ''/o r t S
11-22	-CH2CH2CH2- CH,	-H	Na	IE(KBr,cm"1): 1760. NME(IOOMHz,dg-DMSO,δ): 0,87(t,J=6Hz,Bu-CH5),1,0 - 1,7(111,CH3CH2CH2CH2), 3,10(dt,J=6 & 6Hz5NCH2CxH7), 3f40 & 3,68(ABq, J=IBRz/ 2-H) ,3,93 (s, Tetrazol~CH3) , 4,26 & 4,44(ABq,J=13Hz, 3-CH2),5rO5(d,J=5Hz,6-H), 5,66(dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7,06(s,Thiazolin 5-H) , 7.23(t,J=6Hz,CONHBu),7,30 (b-s,NH=C-NH-),9,76(d,J= 8Hz,CONH). Anal.'ber. für C20H2^N10 O6S3Na-3,5H2O:C 35,24^ H 4,44; N 20,55. Gef.: C 35,05; H 4.26; N 20,43.
11-23	—CHpCHpCHQ« CH3	Na	IE(KBrJCm"1): 1750. NME (lOOMIIz, dg-DMSO, 6 ): 0.89(t,J=6Hz,Bu-CH3),1;0 1,8Ou1CH3CH2CH2CH2), l,97(s,3~CH3),3,ll(dt,J= 6 & 6Hz,NCH2C3H7),3,09 & 3,43 (ABq,7T=T8Hz, 2-H) ,4,99 Cd,J=5Hz,6-H),5,56(dd,J=5 & 8Hz,7"H),7,06(s,Thiazolin 5-H),7,29(t,J=6Hz,CONHBu), 7,5Mb~s,WH=C-MH-0,9,72 · (d,J=8Hz,CONH). Anal. ber..für C18H21NgO6 S5Na-I^H2OiC 38,36; H 4,29 ; N 14,91. Gef.: C 38,47; H 4T76; N 15,09.

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' . -' -I - I- . '- -	E1	Y1	R2	i-h'jKikslische Vierte
11-24	-<H>	-OAc	Na	IR(KBr1Cm"1): 1750. NMR(IOOMHz,dg-EMSO,6): 1,0 - 2f 0(m,Cyclohexyl- CH2»),2fO2(s,OAc),3722 & 3f53(ABq,J=18Hz,2-H),4/82 & 5,O4(ABq,J=l3Hz,3-CH2), 5,06(d,J=5Hz,6-H),5,65(dd, J=5 a 8Hz,7-H),7;00(d,J= SHZjCONH-Cyclohexyl),7,04 (s,Thiazolin 5~H),7,36( b-s,NH=C-NH-),9;76(d,J= 8Hz,CONH), Anal. ber..für C22H25N6°8 £2Na-3H20:C 41,12; H 4,86; N 13,08. Gef.: 0 41,38; H 4?81·, Ν 12Τ83.
11-25	Ό	-OAc	Na	IE(IiBr4Cm"1): 1750. NMR(IOOMHz,d6-EMS0, δ).: 2,02(s,0Ac),3r23 & 3,55 (ABq,J=18Hz,2-H),4}80 & 5,O5(ABq,J=l3Hz,3-CH2), 5,O9(d,J=5Hz,6-H),5,7O(dd, J=5 & 8Hz,7-H),7,O9(s, Thiazolin 5-H),6,8-7,7 (m,Phenyl), 9,65(s,CONH- Phenyl),9;84(d,J=SHz, CONH). Anal. ber. .für C22H19N6°8 S2Na*4H20:C 40,37; H 4?16; ^12,84. Gef.: c 40,37; H 3,69; N 13,47.

909803/0834

BAD ORIGINAL

2834Q9?

Herstellung des J- [2-(2-Imino-il-thiazolin-ⁱl-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorids (syn-Isomer)

In 25 ml Acetonitril suspendiert man Ά,20 g 7- (^-Chlor-^-hydroximino^-oxobutyrylamino) -3-acetoxyiTiethyl-3-cephem-ⁱ(-carbonsäure (syn-IsoinBr), worauf man ¹J ml Methylisocyanat hinzugibt. Das Gemisch wird während l6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man unter vermindertem Druck einengt. Der Rückstand wird nun mit 10 ml Acetonitril versetzt und das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch man einen" glasartigen, festen Rückstand erhält. Dieser Rückstand wird mit O,76l g Thioharnstoff versetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatür während 16 Stunden mit 20 ml Dimethylacetamid gerührt, worauf man 100 ml Aether hinzugibt. Das Gemisch wird gerührt, die obenauffliessende Flüssigkeit durch Dekantieren beseitigt und der Rückstand mit 100 ml Aether versetzt. Mach dem Rühren wird die obenauffliessende Plüssigkeit durch Dekantieren beseitigt und der Rückstand mit 20 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird einem Gemisch von 200 ml Aethylacetat" und 200 ml Aether unter Rühren zugegeben. Das entstandene, pulverige Material wird durch Filtrieren gesammelt, zweimal mit jeweils 50 ml Aether gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhält man H₃ ¹I^g der oben erwähnten Verbindung. IR(KBr, cm'¹): 1770
NMR (100 MHz, dg-DMSO, S)'
2,06(s,OAc), 2,76(d, J=5Hz, NCH₃), 3,47

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Z]

2834037

- 126 -

&. 5,7KABq, J=18Hz, 2-H), 4,73 & 5 5,22(d, J=5Hz, 6-H)₁ 5,83(<id, J=5 & 8Hz, 7-H), 7,24(s, Thiazolin 5-H)₁ 7,9?(q, J=5Hz, CONMe), 10,06 (d, J=SHz, CONH).

5 Beispiel III-1

Herstellung von Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-imino-4-thiazolin-ⁱt-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido] -3-(2-methyl-l,3₃4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-ⁱl-carboxy lat (syn-Isomer)

IO In 1 ml Dimethylformamid löst man 0,127 g des

Matriumsalzes der J- [2-(2-Imino-i|-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloxi.minoacet amido] -3- (2-methy1-1,3 ₃ 4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer), viorauf man innerhalb von 1 Minute tropfenweise und Eiskühlung und Rührung 50 jil Jodmethylpivalat hinzugibt . Das Gemisch wird während 10 Minuten unter Eiskühlung weiter gerührt, worauf man 40 ml Aethylacetat und 10 ml gesättigte Natriumchloridlösung hinzugibt. Die organische Schicht wird hierauf mit 10 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung zweimal gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 50 ml Aether versetzt und das Gemisch gerührt. Das entstandene pulverartige Material wird durch Filtrieren ge-

25 sammelt und getrocknet. Auf diese Weise erhält man die oben erv/ähnte Verbindung in einer Ausbeute von 0,089 g. IR(KBr, cm"¹): I78O

NMR (100 MHz, dg-DMSO, S )·

909808/0834

2834037

l,l8(s,C(CH,)₃), 2,7O(s, Thiadiazol-CH₃),

2,69(d,J=5Hz, NCH₃), 3,60 & 3,84(ABq,J=l8Hz, 2-H), 4,17 & 4_;57(ABq, J=I^Hz, 3-CH₂), 5,19(d,J=5Hz, 6-H)₁ 5,80 & 5,94 (ABq, J=6Hz, COOCH₂O), 5,83(dd, J=5 & 8Hz, 7-H), 7,08(s, Thiazolin 5~H), 7,W(a, J=5Hz, COOTMe), 9,79(d, J=8Hz, CONH)

Elementaranalyse für CphHpgNgOgSh.1,5HpO: Berechnet: C = 40,50; H = 4,39; N = 15,7¹J. Gefunden : C = 40,78; H = 4,25; N = 15,50.

Beispiel III-2 und Beispiel I I.I-3

In der gleichen Weise wie im obigen Beispiel III-l werden Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel :

mit einem Veresterungsmittel umgesetzt und die so erhaltenen Produkte in ähnlicher Weise behandelt, wobei man zu den entsprechenden Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel gelangt.

HN

HN "-CCONH-

Il

j¹

Die physikalischen Daten dieser Produkte finden sich nachstehend.

909808/0834

HN

CCONH

N
"oCONIffi¹

-N

2^J

COOR-

Bei spiel	R1	Y1	R?	Physikalische Werte
				IR(KBr9Cm"1):1780
III-2	-CH3	N-N	CH3	NMR(IOOMHz,dg-LMSO,δ):
			-CH2OCOC-CH^	l518(s.C(CH,),)9 2070(d9
		CH,	CH^	J=3HzsNCH3)s3fG2 & 3985
		3		(ABq«,J=18Hs,,2=H) „3 94
				(SjTetrazol—CH5) ,4,19 &
				5918(d5J=5Hz96-H)95379 &
				5 p 93(ABq5 J=6Hs,COOCHgO),
				5J82(dd9J=5 & 8Hz5T=I)5
				??10(ssThiazolin 5-H)5
				7f16(q,J=5Hz,C0HHMe)99?8O
				(d,J=SHe9CONH)0
				Anal0 ber. für ^g^pgN-^Q
				O8S3-2H2O: C 39,20; H 4?58;
				I 19987O Gef.: 0 39994|
				H 4924; Έ 19?22

2&34QS?

Bei	R1	Y1	R3	Physikalische Werte
spiel				IR(KBr,cm"1):1780
	-CH2CH-,	N N If tt	CH5	NMR(IOOMHz,d6~DMS0,δ):
III-3			-CH0OCOC-CH, Cm. I J	1,08 (t, J=7Hz, Et -CH,,), 1 18
		CH,		(s,C(CH3)5),3J14(dJ,J=6 &
				7Hz,Et-CH2),3\63 & 3,85
				Tetrazol—CH,) ,4^,20 &
				4;46(ABq,J=l3Hz,3-CH2),
				5't18(d,J=5Hz,6-H),5,79 &
				5 f9 3(ABq,J=6Hz,COOCH2O),
				5f62(dd,J=5 & 8Hz,7-H),
				7?08(s,Thiazolin 5-H),
				7T18(t,J=6Hz,CONHMe),
				9,80(d,J=8Hz,C0NH).
				Anal. ber. für C24H30N10
				OqS,·1.5H2O:C 41y14;
				H 4f60; N 19,99. Gef.:
				C 40T97; η 4,51; N 19,75 .

909808/0834

.!I

Beispiel IV-I

Herstellung des Natriumsalzes der 7- [2-(2-Imino-4-thia_Zolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-(2-methyll,3,i|-thiaclia_Bol-5-yl)-thioinethyl-3-ceT)heTn-l*-carbon8äure

5 (syn-Isomer)

0,535 g (ImMoI) 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl) 2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomer), 0,150 g (1,5 mMol) 2-Methyl-5-mercapto-l,3_;4-thiadiazol und 2 ml einer 1-molaren Natriumhydrogencarbonatlösung werden in 20 ml Phosphatpuffer (pH 6,4) bei 50 bis 53 ⁰C während 12 Stunden gerührt. Nach dem Kühlen bei Zimmertemperatur versetzt man mit 2 g Natriumhydrogencarbonat und chromatographiert das Reaktionsgemisch in einer Säule von PoIystyrol (Amber-lite XAD-2, Warenzeichen der Firma Rohm & Haas Co.), wobei man mittels wässrigem Aethanol eluiert. Die entsprechenden Fraktionen werden gesammelt, eingeengt und lyophilisiert. Auf diese Weise erhält man die oben erwähnte Verbindung in einer Ausbeute von 0,l80 g.. , (Synthetisches Verfahren als Alternativverfahren zu Beispiel II-5)·
IR(KBr, cm"¹): 1760

NMR (100 MHz, dg-DMSO₅ S):

2,69(s, Thiadiazol-CH₃), 2,72(d, J =5Hz, NCH₃), 3_S39 & ₂₅ 3,67(ABq, J=l8Hz, 2-H), 4,38 & 4,58(ABq, J=13Hz,

3-CH₂), 5,06Cd₁ J=5H_Zj 6-H)₉ 5^ (dd, J=5 & 8H,_S 7-B), _7iO7(s_} Thiazol 5-H)₅ V0(q_s ^J=^^Z> NH=C-NH-), 9_?76(d,J=8Hz_s CONH)₀ __

909808/0834

Elementaranalyse für C₁₈H₁₇N₈OgS₁JNa. 2,5H₃O:

Berechnet: C = 33,90; H = 3,^jl8; N = 17,57 Gefunden : C = 3*1,00; H = 3,46; N = 17,7¹I

Herstellung des Natriumsalzes der 7- [2-(2-Imino-'4-thiazolin-^-yl) -S-rnethyl-carbamoyloximinbacetamido] -3-(4-carbamoylpyridiniummethyl)-3-cephem-ⁱl-carbonsäure (syn-Isomer)

0,535 g (1 mMol) 7-[2-(2-Imino-i|-thiasolin-i}-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-acetoxymethyl- 3-cephem-'^l*-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomer), 0,500 g (U₃I mMol) Isonicotinamid und 1,0 ml einer 1-molaren Natriumhydrogencarbonatlösung v/erden in 20 ml Phosphatpuffer (pH 6_s H) während 4 Stunden bei 70 ⁰C gerührt. Hierauf versetzt man mit 4 ml einer 1-molaren Natriumhydrogencarbonatlösung und chromatogrphiert das Gemisch in einer Säule, welche mit Polystyrolharz (Amberlite XAD-2, Warenzeichnen der Firma Rohm & Haas Co.) beschickt ist j wobei die Eluiertmg mit wässrigem Aethanol geschieht. Die entsprechenden Fraktionen v/erden gesammelt, eingeengt und lyophilisiert. Auf diese Weise erhält man die oben' Verbindung in einer Ausbeute von O_s128<,g„

IR(KBr₅ cm"¹): 1750
-NMR (100 MHz₅ dg-DMSO₃ $):

2₅68(d₂ J=5Hz_s NCH₃), 3,13 & obscur. (ABq, Jsl8Hz, 2-H) 5,IKd, J = 5Hz₅ 6-H)₃ 5_s2k & 5,78 (ABq, J = 13Hz 5,71 (dd_s J=5 & 8Hz_s 7-H)₃ 7_sO5 (s, Thiazolin

5-H), 7,13(q, J=5Hz, COMMe), 7,?4(b-s, KH=C-NH-), 8,46 & 9,56(d,d,J»5Hz, ^HW^H >» 9,76(d, J=8Hz, CONH).

H' Ή
Elementaranalyse für C₂₁H Berechnet: C = 38,77; H Gefunden : C = 38,54; H

4,65; N = 17,22. 4,26; N = 17,32.

Beispiel IV-3

Herstellung des Natriumsalzes der 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methyl-carbamoyloxiininoacetamido]-3-[1-(2-dimethylammonium)-äthyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

0,535 g (1 mMol) 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3~acetoxymethyl- 3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomer), 0,209 g (1,2 mMol) l-(2-Dimethylamino)-äthyl-5-mercapto-lH-tetrazol und 2 ml 1-molare Natriumhydrogencarbonatlösung werden während 4 Stunden bei 70 ⁰C in 20 ml Phosphatpuffer (pH 6,4) gerührt. Nach dem Kühlen bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mittels Essigsäure auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt und filtriert, um die unlöslichen Bestandteile zu entfernen. Das Filtrat wird über einer Säule von Polystyrolharz (Ämberlite XAI>-2_a Warenzeichen der Firma Rohm & Haas Co.) chromatograpMert_s ■ wobei man mittels wässrigem Aethanol eluiert.- Die entsprechenden Fraktionen werden gesammelt, eingeengt und lyophilisiert. Auf diese Weise erhält man die oben erwähnte Verbindung in einer Ausbeute von 0_s171 g»

IR(KBr, cm"¹):

WMR (IGO MHz, D₅O + NaHCO₃, $):

2,42(s, N(CH₅)₂), 2,88(s,

3,08(t,J=6H_Z, CH₂N(CH₅)₂), 3,51 & 3,84(ABq, J=ISHz₁ 2-H), .4.'-20.& Vl(ABq7"j=13Hz, 3-CH₂), 4,53(t, J-SHa₁ Tetrazol-CH₂-), 5,25(d, J=SHz, 6-H),-5,83(d, J=5Hz, 7-H), 7,26(s, ■

Thiazolin 5~H).

Elementaranalyse für ^c ₂o^H25^Nll^O6^S3'^3H2^O:

Berechnet: C = 36,08; H = 4,69; N = 23,I¹*. 10 Gefunden : C = 36,22; H = 4,57; N = 21,24.

Man arbeitet analog den Beispielen IV-I bis
IV-3, indem man Verbindungen der folgenden allgemeinen
Formel:

OCONHE- ~ _C00H

mit einem stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiol oder einem tertiären Amin in üblicher Weise umsetzt und die
Reaktionsprodukte in üblicher Weise behandelt. Auf diese Weise gelangt man zu den entsprechenden.Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

909808/0834

2834Q97

HN

CGONH

CCONHR¹

■κ

CH,

C00E^c

Die physxkalischen Daten dieser Verbindungen

finden sich nachstehend.

909808/0834

2834037

OCONHE

COOIT

Bei spiel	E1	ϊ1	E2	Physikalische Werte
				IE(ICBr, cm*"1): 1750.
IV-4	-CH3	N N	Na	NME(IOOMHz, D3O1O):2,86(s,
		-s-Λ^ίί		NCH3),3,47 & 3,81(ABq,J=
		CH0CH0OH		18Hz,2-H),4,03(t,J=6Hz,
		2 2		CH2CH2OH),4,12 & 4,40(ABq,
				J=13Hz", 3-CH2), 4,54 (t, J=6
				HZjTetrazol—CH2-),5,22(d,
				J-5Hz,6-H),5,82(d,J=5Hz,
				7-H),7?26(s,Thiazolin 5-
				H).
				Anal. ber. für ci8Hi9Nio
				O7S3Na^H2O-O 31,86; H
				4t01;N 20,64. Gef.: C
				32,18; H 3,81; H 19,04

	E1	- 136 -	Y1	2 2	E2	2834097
Bei-					Physikalische Werte
	-CH3	N N		Na	IR(KBr5Cm"1):I75O
IV-5		-S-4^N/]L-CH20H			HMR(IOOMHz,D2O,6):2,86(s,
		CH, ' 3			NCH3),5,41 &■ 3„87(ABq5J=
					18Hz,2-H),3 1 73(s,Triazol
					13Hz,3-CH2-)54?81(s,
					5Hz,6-H),5,79(d,J=5Hz,7-
					H),7?27(s,Thiazolin 5-H).
			N n-CH2C00Na		Anal„ ber. für ci9H2ON9°7
					£3Na=495H2O:C 33,23; H
					4,27; N 18936. Gef.:
					C 33,56; H 4^20; N 17ί>·20
	-CH3	Ν—Ν		Na	IR(KBr5 cm"1).: 176O0
IV-6					BMR(100MHz,B20,6):2t86(s,
			NCH3)93945 & 3^80(ABq,J=
			18Hz,2-H) ,^08 & 4548(ABq9
			J=13Hz?3~CH2),5,22(d5J=5
			Hz56-H),5,84(dsJ=5Hz57-H)9
			7„26(ssThiazolin 5-H)0
			Anal„ ber.. für C19H18N^Oo
			S4Na°4 5HpO:C 5I 84; H
			3o80; N 17P59O Gef.: '
			C 31?8O; H 3^56: N 17?22
	-CH2	Na	IR(KBr5Cm"1): 1760
IV-7			NMR(IOOMHz5D2O5O):2,86
			(S9NCH5)93P^3 & 3P75
			(ABq9J=18Hz92-H),3,67(S9
			Thiazol 4-CH2)s3p9O &
	5-H)0

Bei- spiol	E1	T1	R2	Physikalische Werte
				Anal. ber. für C20H17N7 OgS4Na2'4,5H5O:C 32,52; H 3,55; N 13;27. Gef.: C 32,40; H 3,70; N 13,04.
IV-8	-CH5		Na	IE(KBr1Cm"*1): 1760 NME(lOOMHz,D2O,δ):2,56 (s.Thiadiazol—1CH,)f2,85(s, NCH5),3,43 & 3,77(ABq,J= 18Hz,2-H),4,17 & 4,53( ABq,J=l3Hz,3-CH2),5,23(d, J=5Hz,6-H),5 j 84 (d,J=5Hz, 7-H),7T23(s,Thiazolin 5-H). Anal, ber. für ci8Hi7N8°6 E4Na-4H2O:C 32,53? H 3,79 ; N 16,86. Gef.: C 32,30; H 3,77', N 16,70.
IV-9	-CHx	-S-U^N H	Na	ΙΕίΚΒΓ,οηι"1): Ι75Ο NMR(100MHz,D3O,δ):2.85(s, NCH5),3f39 S, 3,81(ABq,J= 18Hz,2-H),3,65 & 4f23(ABq, J=13Hz,3-CH2),5.18(d,JF 5Hz, 6-H) ,5,77 (d,' J=5Hz, 7-H ),7,26(s,Thiazolin 5-H), 7,96(s,Triazol— CH). Anal. ber. für ci7HieN9 . C6S5Na«3,8H2O:C 32,41; H 3,78; N 20,00. Gef.: C 32f84; H 3t64; N 19,60.

909808/0834

	I P1	Y1	Na	r h:"." ίΊ: .·.-. 1:" " ο h e T.*,Te r t e
IV-IO	-CH^	N N	Na	IE (KBr,cm'1): 1750. NI-IR(100MHz, E20, 6) : 2,56(s, Oxadiazolϊ-CH,),2486(s, NCH3),3^ & 3,85(ABq, J=18Hz,2-H),3f96 Bc 4t49 (ABq,J=13Hz,3-CH2),5.21 (d,J=5Hz,6-H),5,82(d^J= 5Hz,7-H),7 V27(s,Thiazolin. 5-H). Anal, ber. für σΐ8Η17ΙΙΓ8 O7S5Na*3,5H2O: C 33,80; H 3,78; N 17,52. Gef.: C 33r85; H 3,79; N 17,15.
IV-Il	-CH5	N N Il " CH0CH0SOxNa έ 2 3	IR(KBr1Cm""1): I75O NEM(IOOMHz,D2O,6):2,87(s, NCH3),3?51 & 3,86(ABq,J= 18Hz,2-H),3t54(t,J=5Hz} CH2SO5) ,4 r 12 & 4-,4-1 (ABq, 7ΞΤ3ΗΖ,3-CH2),4f82(t,J= eHZjTetrazol—CH3), 5 f 25 ( d,J=5Hz,6~H),5f84(d,J- 5HZi7-H),7r32(s,Thiazolin 5-H)

909808/0834

Claims (9)

1. SCHON WALD MEYtR EISHOlD VON KREISLER KELLER SELTING

   PATENTANWÄLTE 8 3 4 Q 9 T Dr.-lng- von Kreisler f 1973

   Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-lng. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln DipL-Chem. AIeIc von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selting, Köln

   5'KÖLN 1

   DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF
2. 2.August 1978 AvK/IM Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japan

   /2-(syn)-Carbamoyloximinoacetamido7-cephalosporine, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende therapeutische Mittel für die Behandlung von bakteriellen Infektionen

   Patentansprüche

   1) [2-(syn)-CarbanoyloxirninoacetamidoJ -cephalosporine eier folgenden allgemeinen Formel:

   "1

   H, N " C CONH

   ^k Il

   N η

   ^OCONHR¹ COOP.

   909808/0834

   worin Γ" das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe _, die Carbamoyloxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine quaternäre Ammonium- oder stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe, R einen Alkylrest, einen Aralkylrest oder einen Arylrest,

   2
   R das Wasserstoffatom oder einen Esterrest und k die Zahl 0 oder 1 bedeuten, oder pharmazeutisch zulässige Salze dieser Verbindungen.

   2) Verbindungen nach Anspruch.!, dadurch gekennzeichnet, dass in diesen Verbindungen die stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe eine Gruppe der folgenden Formeln ist:

   _N JT

   -s-CJ

   N N

   π N

   N N

   "Μ

   worin R das Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -(CH₂)_nP bedeutet, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, P das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine

   909808/0834

   2834Ö97

   Älkoxygruppe mit 1 bis ¹J Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis *J Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel '-COOR , worin R das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, eine Gruppe der Formel:

   -COM

   .R-

   5 6
   worin jedes der Symbole R und R Wasserstoffatome oder AlKylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder eine Gruppe der Formel: "

   ^R⁵ 10 " -N '

   5 6
   worin R und R die obigen Bedeutungen haben_s bedeutet und R und R , welche, gleich oder verschieden sein können^ Itfasserstoffatome, Aminogruppen, Carbamoylreste, Gruppen

   7 7

   der Formel -NHCOOR , worin R' einen Alkylrest mit 1 bis

   15 4 Kohlenstoffatomen darstellt, Gruppen der Formel

   -S-(CHp) Q, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 3 und Q die Carboxylgruppe, die Hydroxylgruppe, das Wasserstoffatom oder die Sulfogruppe bedeuten, oder Gruppen der Formel -(CHp) P, worin η und P die obigen Bedeutungen haben,

   20 darstellt,
3. 3) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die quaternäre"Ammoniumgruppe eine solche der folgenden Formel ist:

   909808/0834

   E)

   worin Z das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, einen Carbamoylrest, einen Carboxylrest, die Sulfogruppe oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Chinolinium-, Picolinium- oder Lutidiniumgruppe bedeutet.
4. 4) Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in jener Verbindung die Acyloxygruppe die Acetoxygruppe darstellt.
5. 5) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y das Wasserstoffatom, eine Carbamoyloxygruppe, die Acetoxygruppe, eine quaternäre Ammoniumgruppe gemäss der in Anspruch 3 gegebenen Definition oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe gemäss der Definition im Anspruch 2,
   Wasserstoffatom bedeuten.

   1 2

   Definition im Anspruch 2, R den Methylrest und R das
6. 6) Als neue Verbindungen eine der folgenden Verbindungen:

   7- [2- C2-Iittino-¹!-thiazolin-4-yl) -2-methylcarbamoyloximinoacetamido] ^^acetoxymethyl^-cephem-'t-carbonsäure (syn-Isomer),

   7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido] -3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-ⁱfcarbonsäure Csyn-Isomer),

   7 - [2- (2-ImInO-^ r-t hiazolin-4 -yl) -2-met hylcarb-

   amoyloximinoacetamido]-3'-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-ⁱi-carbonsäure (syn-Isomer),

   7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarb-

   909808/0834

   2834037

   amoyloximinoacetamido]-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)· ' thiomethyl-3-cephem~4-carbonsäure (syn-Isomer) ,

   7~[2~(2-Imino*-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbanoyloximinoacetamido]-3*-niethyl-3"-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),

   7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbarnoyloximinoacetamido] -3- [l-(2-diraethylaminoäthyl)-lH-tetrazol-S'-yl] -thiomethyl-3-cephem-ⁱ}-carbonsäure (syn-Isomer) ,

   7-[2-(2-Imino-ⁱl-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-[l-(2-hydroxyäthyl)-lH-tetrazol-5-ylj-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),

   7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-(3-hydroxymethyl-4-methyl-l,2,4~ triazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),

   7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-(2-carbamoylmethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer), 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-(4-carboxymethyl-l,3-thiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),

   7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4'-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),

   7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximinoac et amido] -3-(lH-l,2,3-triazol'-5'-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),

   7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido]-3~(2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl)~ thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),

   9 09808/0834

   7-[2-(2-ImInO-¹I-thiazolin-4-yl)-2-methyl-carbamoyloximinoacetamido]-3-[l-C2-sulfäthyl)'-lH-tetrazol-5-yll-thiomethyl-J-cephem-*} ^-carbonsäure ( syn-Isomer),

   7-[2-(2-Tmino-4-thiazolin-4-yl)-2-methylcarbamoyloximinoacetamido] ~3-(4<-carbamoylpyridiniummethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer),

   7-[2-(2-Imino-ⁱ4-thiazolin-ⁱl-yl)-2-äthylcarb- amoyloximinoacetamido] -3-acetoxyraethyl-3'-cepllem-4-carbonsäure (syn-Isomer),
   7~[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-äthylcarbamoyloximinoacetamido] -3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-ⁱl-

   carbonsäure (syn-Isomer),

   7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-äthylcarb-

   amoyloximTnoacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),

   7-[2-(2-Imino-ⁱ<-thiazolin-4-yl)-2-äthylcarb-

   amoyloximinoacetamido]-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4~carbonsäure (syn-Isomer), 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-ⁱJ-yl)-2-äthylcarbamoyloximinoacetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz einer solchen Verbindung,
7. 7) Verfahren zur Herstellung von [2-(syn)-Carb'-amoyloximinoacetamido]-cephalosporinverbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

   909808/0834

   H_kN-

   •c

   Il

   — 7 —

   -CONH-0'

   CH₂Y

   COOR

   worin k die Zahl O oder 1 und R das Wasserstoffatom oder einen Esterrest bedeuten und die Symbole R und Y die
   weiter unten definierten Bedeutungen haben, oder von SaI-zen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 2-(syn)-Carbamoyloximinoacetamidverbindung der folgenden allgemeinen Formel:

   VJCH₀COC' ² Il N

   -CONH-

   ^OCONHR¹

   COOR ^a

   worin W ein Halogenatom, Y das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine Carbamoyloxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine quaternäre Ammoniumgruppe oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe, R einen Alkylrest, einen Ar-

   2a
   alkylrest oder einen Arylrest und R das Wasserstoffatom oder einen Esterrest bedeuten, oder ein Salz davon mit
   Thioharnstoff umsetzt und gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt verestert,
8. 8) Verfahren zur Herstellung von [2-(syn)-Carbamoyloximinoacetamido]-cephalosporinverbindungen der folgenden allgemeinen Formel;

   909808/0834

   'C-Il

   2P34G9?

   -CONH 0

   COOR

   worin Y die Hydroxylgruppe, eine quaternäre Ammoniumgruppe oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe

   2
   und R das Wasserstoffatom oder exnen Esterrest bedeuten und jedes der Symbole k und R die weiter unten definierten Bedeutungen haben, oder von Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine [2-(syn)-Carbamoyloxxmxnoacetamido] -cephalosporinverbindung der allgemeinen Formel:

   H_kN-

   JL

   ■C
   Il

   X)CONHR¹

   CONH-0^:

   ^. cj.

   C00R^2b

   worin Y Acyloxy, R Alkyl, Aralkyl oder Aryl, R das Wasserstoffatom oder einen Esterrest und k die Zahl 0 oder 1 bedeuten, oder ein Salz davon mit Wasser, einem tertiären Amin oder einem stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiol oder einem Salz eines solchen Amins oder Thiols umsetzt und gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt verestert.
9. 9) Therapeutisches Mittel für die Behandlung von bakteriellen Infektionen, dadurch gekennzeichnet, dass es eine [2-(syn)-Carbamoyloxxminoacetamido] '-cephalosporinverbindung der allgemeinen Formel;

   909808/0834

   2334097

   OOR'

   worin Y das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine Carbamoyloxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine quaternäre

   eine
   Ammoniurngruppe oder/stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe, R einen Alkylrest, einen Aralkylrest oder einen Arylrest, R das Wasserstoffatom oder einen Esterrest und k die Zahl 0 oder 1 bedeuten, oder ein Salz davon als Wirksubstanz enthalten.

   909808/083 4