DE2827907C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen 1 bis 3 beschriebenen 1-Acetylen-alkan-1,4-diamine und das im Patentanspruch 4 beschriebene Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmazeutisch brauchbar.

Die erfindungsgemäßen 1-Acetylen-alkan-1,4-diamine lassen sich durch folgende allgemeine Formel I darstellen

worin R¹ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet. Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch verträgliche Salze und einzelnen optischen Isomeren dieser Verbindungen.

Beispiele für gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, wie sie in der allgemeinen Formel I verwendet werden, sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Isopropyl oder tert.-Butyl.

Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind nichttoxische Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und organischen Säuren wie Methansulfonsäure, Salicylsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Cyclaminsäure und Ascorbinsäure, gebildet werden.

Die bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist diejenige der allgemeinen Formel I, worin R¹ Wasserstoff ist.

Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende:

1-Acetylen-butan-1,4-diamin,
1-Acetylen-pentan-1,4-diamin und
1-Acetylen-hexan-1,4-diamin.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind irreversibele Inhibitoren von Decarboxylaseenzymen, die bei der Polyamidbildung eine Rolle spielen, wobei sie dieser Verbindungen als pharmakologische Mittel brauchbar machen. Polyamide, insbesondere Putrescin, liegen in Pflanzen- und Tiergeweben und in einigen Mikroorganismen vor. Obgleich die genaue physiologische Rolle von Polyaminen noch nicht vollständig aufgeklärt ist, besteht die Vermutung, daß Polyamine bei der Zellteilung und dem Zellwachstum eine Rolle spielen (H. G. Williams-Ashman et al., The Italien J. Biochem. 25, 5-32 (1976), A. Raina and J. Janne, Med. Biol. 53, 121-147 (1975) und D. H. Russell, Life Sciences 13, 1635-1647 (1973)). Polyamine sind wesentliche Wachstumsfaktoren für oder spielen eine Rolle bei Wachstumsprozessen gewisser Mikroorganismen wie beispielsweise E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Staphylococcus aureus, C. cadaveris, Salmonella typhosa und Haemophilus parainfluenza. Polyamine sind verbunden sowohl mit normalem als auch neoplastischem schnellen Wachstum, wobei ein Ansteigen bei der Synthese und eine Ansammlung von Polyaminen und anschließend ein eine Zellwucherung verursachender Stimulus erfolgt. Außerdem sind die Polyaminspiegel bekanntlich hoch in embryonalen Systemen, in Hoden, bei Patienten mit schnell wachsenden Tumoren, Leukämiezellen und anderen schnell wachsenden Geweben. Bekanntlich besteht ein Zusammenhang zwischen der Wirksamkeit der Decarboxylaseenzyme von Ornithin und Lysin und der Polyaminbildung.

Die Biosynthesen von Putrescin, Spermidin und Spermin hängen miteinander zusammen. Putrescin ist das Decarboxylierungsprodukt von Ornithin, das durch Ornithindecarboxylase katalysiert wird. Die Aktivierung von Methionin durch S-Adenosylmethioninsynthetase bildet S-Adenosylmethionin, das decarboxyliert wird, wonach der Propylaminanteil des aktivierten Methionins in Putrescin unter Bildung von Spermidin überführt werden kann, oder der Polyaminanteil kann zu Spermidin unter Bildung von Spermin übergeführt werden. Putrescin dient somit als Vorläufer für Spermidin und Spermin und besitzt außerdem eine beachtliche regulatorische Wirkung auf die biosynthetische Bahn des Polyamins insofern, als eine gesteigerte Synthese von Putrescin die erste Indikation dafür ist, daß ein Gewebe einen erneuten Wachstumsprozeß durchmachen wird. Cadaverin, das das Decarboxylierungsprodukt von Lysin ist, stimuliert die Wirksamkeit von S-Adenosylmethionindecarboxylase und spielt bekanntlich eine wesentliche Rolle bei Wachstumprozessen von vielen Mikroorganismen, beispielsweise H. parainfluenza.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind irreversible Inhibitoren von Ornithindecarboxylase bzw. Lysindecarboxylase. Als irreversible Inhibitoren der vorstehend genannten Decarboxylaseenzyme sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I als infektionsverhütende Mittel brauchbar, wobei sie bei der Bekämpfung von Mikroorganismen, beispielsweise Bakterien, Fungi und Viren, deren Wachstum von Polyaminen abhängig ist, wirksam sind wie beispielsweise E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Staphylococcus aureus, C-cadaveris, Viren wie H. parainfluenza, Picornaviren, wie beispielsweise Encephalomyocarditis, Herpes simplex, Pockenviren und Arboviren wie beispielsweise Semliki forest.

Die Brauchbarkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I als irreversible Inhibitoren der Ornithindecarboxylase in vivo kann wie folgt veranschaulicht werden. Eine wäßrige Lösung einer geeigneten Verbindung der Formel I wird oral oder parenteral an Mäusemännchen oder Ratten verabreicht. Die Tiere werden 1 bis 48 Stunden nach Verabreichung der Verbindung getötet und die Ventrallappen der Prostata entfernt und homogenisiert, wonach die Wirksamkeit der Ornithindecarboxylase, wie allgemein von E. A. Pegg und H. B. Williams-Ashman, Biochem. J. 108, 533-539 (1968) und J. Jänne und H. G. Williams-Ashman, Biochem. und Biophys. Res. Comm. 42, 222-228 (1971) beschrieben, gemessen wird.

In einem Vergleichsversuch gegenüber dem als Inhibitor der Ornithindecarboxylase bekannten α-Difluormethylornithin erwies sich das erfindungsgemäße 1-Acetylen-pentan-1,4-diamin 10mal wirksamer als der bekannte Inhibitor.

Um die überlegene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Inhibitor der Ornithin-decarboxylase zu zeigen, wurde die in vivo Wirksamkeit von erfindungsgemäßem (2R,5R)-6-Heptin-2,5-diamin auf die Wirksamkeit von Ornithin-decarboxylase (= ODC) in der Prostata von Ratten mit der entsprechenden Wirksamkeit des als Inhibitor der ODC bekannten α-Difluormethylornithin (DFMO) verglichen.

Es wurde jeweils eine Einzeldosis der zu testenden Verbindung in 0,9%iger Kochsalzlösung oral an die Ratten verabreicht. Die ODC-Wirksamkeit wurde 6 Stunden nach der Verabreichung der Verbindung bestimmt.

Aus einer graphischen Darstellung der verbliebenen ODC- Wirksamkeit in der Prostata in % der Kontrollversuche ohne Testverbindung in Abhängigkeit von der verabreichten Dosis ergab sich, daß das erfindungsgemäße (2R,5R)-6- Heptin-2,5-diamin mindestens 10mal wirksamer als DFMO als irreversibler Inhibitor von ODC in Ratten war.

Bei der Verabreichung der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R¹ Wasserstoff ist, kann es wünschenswert sein, gleichzeitig nach bekannten Verfahren einen Monoaminoxidaseinhibitor wie trans (±)-2-Phenylcycloproponamin oder N-Benzyl-N-methyl- 2-propinylamin zu verabreichen.

Die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R¹ Wasserstoff ist, ist ein metabolischer Vorläufer der Verbindung der folgenden Struktur

die bekanntlich ein irreversibler Inhibitor von γ-Aminobuttersäuretransaminase ist und bei ihrer Verabreichung höhere Hirnspiegel von q-Aminobuttersäure (GABA) zur Folge hat. Als Vorläufer von γ-Acetylenaminobuttersäure ist die vorstehend beschriebene Verbindung der Formel I zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems geeignet, das aus unwillkürlichen Bewegungen zusammen mit Huntingtonscher Chorea, Parkinsonismus, Extra-Pyramidalwirkungen von Arzneimitteln, beispielsweise neuroleptischen Anfällen, verbunden mit Epilepsie, Alkoholentzug, Barbituratentzug, Psychosen, verbunden mit Schizophrenie, Depression, manischer Depression und Hyperkinese bestehen.

Einige frühere Studien haben gezeigt, daß γ-Aminobuttersäure ein hauptsächlicher inhibitorischer Transmitter des Zentralnervensystems ist wie beispielsweise von Y. Godin et al., Journal Neurochemistry, 16, 869 (1969) berichtet wird und daß das Wechselspiel zwischen Anregung und Inhibierung zu krankhaften Zuständen führen kann, wie Hungtingtonsche Chorea (The Lancet, 9. November 1974, Seiten 1122-1123), Parkinsonismus, Schizophrenie, Epilepsie, Depression, Hyperkinese und manische Depression, Biochem. Pharmacol. 23, 2637-2649 (1974).

Die Tatsache, daß die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R¹ Wasserstoff ist, metabolisch in die Verbindung der Formel II umgewandelt wird, kann demonstriert werden durch die Schutzwirkung der Verbindung gegen audiogene Anfälle bei Mäusen vom DBA-Stamm, gemessen nach der allgemeinen Methode wie sie von Simler et al., Biochem. Pharmacol. 22, 1701 (1973) beschrieben wird und die laufend als Nachweis von antiepileptischer Wirkung verwendet wird.

Als pharmakologisch verwendbare Mittel können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf verschiedene Weise an zu behandelnde Patienten verabreicht werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Die Verbindungen lassen sich allein oder in Form einer pharmazeutischen Präparation oral, parenteral, beispielsweise intravenös, intraperitoneal oder subkutan oder topisch, verabreichen. Die Menge an verabreichter Verbindung schwankt innerhalb eines weiten Bereiches und kann jede wirksame Menge sein. Je nach zu behandelndem Patienten, dem behandelten Zustand und der Art der Verabreichung schwankt die wirksame verabreichte Menge der Verbindung zwischen etwa 0,1 mg/kg bis 500 mg/kg Körpergewicht des Patienten je Dosierungseinheit und beträgt vorzugsweise etwa 10 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten je Dosierungseinheit. Beispielsweise kann eine typische Dosierungseinheitsform eine Tablette mit 10 bis 300 mg der Verbindung der Formel I sein, die an den zu behandelnden Patienten 1 bis 4mal täglich verabreicht wird, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.

Der Ausdruck Patient bedeutet im vorliegenden Warmblüter wie Säuger, beispielsweise Katzen, Hunde, Ratten, Mäuse, Meerschweinchen, Pferde, Rinder, Schafe und Menschen.

Die feste Dosierungseinheitsform kann üblicher Art sein. So kann die feste Form eine Kapsel sein, die eine gewöhnliche Gelatinekapsel ist, die eine neue erfindungsgemäße Verbindung und einen Träger enthält wie beispielsweise ein Gleitmittel und inerte Füllstoffe wie Lactose, Saccharose und Maisstärke. In einer anderen Ausführungsform sind die neuen Verbindungen tablettiert mit üblichen Tablettenbasen wie Lactose, Saccharose oder Maisstärke in Kombination mit Bindemitteln wie Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure und Gleitmittel wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat.

Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen als injizierbare Dosierungen einer Lösung oder Suspension der Verbindung in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, der eine sterile Flüssigkeit wie Wasser und Öle sein kann, mit oder ohne Zusatz eines Tensids und anderer pharmazeutisch verträglicher Adjuvantien. Beispiele von Ölen, die in diesen Präparationen verwendet werden können, sind Erdöl, Öle tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs wie beispielsweise Erdnußöl, Sojabohnenöl und Mineralöl. Im allgemeinen sind Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose und ähnliche Zuckerlösungen, Ethanole und Glykole wie Propylenglykol oder Polyethylenglykol bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen.

Die Verbindungen können in Form einer Depot-Injektion oder Implantat- Präparation verabreicht werden, die so formuliert sein können, daß der Wirkstoff verzögert freigesetzt werden kann. Der Wirkstoff kann zu Pellets oder kleinen Zylindern verpreßt werden und subkutan oder intramuskulär als Depot-Injektionen oder Implantate implantiert werden. Implantate können inerte Materialien verwenden, wie biologisch abbaubare Polymere oder synthetische Silikone wie beispielsweise Silikonkautschuk.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem man

• (a) ein auf übliche Weise geschütztes Propargylaminderivat mit einer starken Base behandelt,
• (b) das in Stufe (a) erhaltene geschützte Propargylamincarbanion in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -125 bis +25°C etwa 0,5 bis 24 Stunden mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel umsetzt, worin R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, Ph den Phenylrest bedeutet und X ein Halogenatom darstellt,
• (c) aus dem in Stufe (b) erhaltenen Produkt die Schutzgruppen durch Hydrolyse entfernt und gegebenenfalls
• (d) das in Stufe (c) erhaltene 1-Acetylenalkan-1,4- diamin mit einer geeigneten pharmazeutisch verträglichen Säure umsetzt.

Dieses Verfahren kann durch folgendes Reaktionsschema veranschaulicht werden:

In vorstehendem Reaktionsschema bedeutet R² den Rest

X bedeutet ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, Ph bedeutet den Phenylrest, R⁴ bedeutet Wasserstoff, den Methoxy- oder Ethoxyrest, R⁵ bedeutet den Phenyl-, tert.-Butyl-, Triethylmethyl-, 1-Adamantanyl- oder 2-Furylrest, wobei, wenn R⁴ Wasserstoff ist, R⁵ kein 1-Adamantanyl- oder 2-Furylrest ist, und R³ ist ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder tert.-Butylrest.

Geeignete starke Basen, die in vorstehender Reaktion unter Bildung des Carbanions verwendet werden können, sind solche, die ein Proton von dem dem Acetylenteil benachbarten Kohlenstoffatom abspalten können, wie Alkyllithium, beispielsweise Butyllithium oder Phenyllithium, Lithiumdialkylamid, beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Lithiumamid, tertiäres Kaliumbutylat oder Natriumamid.

Die Alkylierungsmittel, R²X, die in vorstehender Reaktion verwendet werden, sind in der Technik bekannt und lassen sich nach bekannten Methoden herstellen. Der Reaktionsteilnehmer

worin R¹ Wasserstoff ist, kann beispielsweise durch Umsetzung von 3-Brom-n-propylaminhydrochlorid oder 4-Brom- n-butylaminhydrochlorid mit Benzaldehyd und einem organischen Amin wie Trialkylamin, beispielsweise Triethylamin, in einem Lösungsmittel wie einem Ether, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Chloroform oder Dichlormethan hergestellt werden.

Der Reaktionsteilnehmer

worin R¹ einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, wird hergestellt durch Umsetzung eines entsprechenden γ-Aminoalkylbromidhydrobromids der Formel

mit Benzaldehyd und einem organischen Amin wie Triethylamin. Das γ-Aminoalkylbromidhydrobromid wird aus dem entsprechenden q-Aminoalkanol durch Behandlung mit Bromwasserstoff hergestellt. Das γ-Aminoalkanolderivat wird durch Behandlung eines entsprechenden β-Ketoalkansäureesters der Formel

worin R¹ ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, mit Hydroxylaminhydrochlorid und Reduzierung des dabei entstehenden Oxims mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten.

Die Alkylierung wird in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise Benzol, Toluol, Ether, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphortriamid. Die Reaktionstemperatur schwankt zwischen etwa -125 und +25°C und beträgt vorzugsweise etwa -70°C, und die Reaktionszeit schwankt zwischen etwa 0,5 und 24 Stunden.

Die Entfernung der Schutzgruppen, wie sie im Reaktionsschema in der Stufe, die von Verbindungen IV zu Verbindungen I führt, dargestellt ist, wird erzielt durch Behandlung mit wäßriger Säure beispielsweise Salzsäure und anschließend durch wäßrige Base beispielsweise Natriumhydroxid oder Kalium oder Behandlung mit Phenylhydrazin, Hydroxylamin oder Hydrazin und dann mit wäßriger Base.

Die Propargylaminderivate, d. h. Verbindungen III, worin R⁴ Wasserstoff ist, werden hergestellt durch Zugabe von Schutzgruppen an der Acetylenfunktion und der Stickstoff-Funktion von Propargylamin. Der Schutz der Stickstoff-Funktion des Propargylamins wird dadurch erzielt, daß man auf bekannte Weise eine Schiff'sche Base herstellt mit einer Verbindung, die ein nicht enolisierbares Carbonyl trägt wie Benzaldehyd, 2,2-Dimethylpropanal oder 2,2- Diethylbutanal.

Der Schutz der Acetylenfunktion wird erzielt durch Umsetzung der vorstehend beschriebenen Schiff'schen Base mit einem Trialkylsilylchlorid, worin der Alkylrest 1 bis 4 C-Atome aufweist und gerade oder verzweigt ist wie beispielsweise Trimethylsilylchlorid oder Triethylsilylchlorid, wobei sich auf bekannte Weise das entsprechende Trialkylsilylderivat bildet.

Die Propargylaminderivate III, worin R⁴ der Methoxy- oder Ethoxyrest ist, werden hergestellt durch Umsetzung von Propargylamin, worin die Acetylenfunktion durch eine Trialkylsilylgruppe geschützt ist, worin die Alkylgruppe 1 bis 4 C-Atome aufweist und gerade oder verzweigt ist, mit Benzoylchlorid, Pivalinsäurechlorid, 2,2-Diethylbuttersäurechlorid, 2-Furancarbonsäurechlorid oder 1-Adamantancarbonsäurechlorid bei 0°C in Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylacetatamid oder Chlorbenzol in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, wonach man das Reaktionsgemisch sich auf etwa 25°C 1 Stunde lang erwärmen läßt. Das dabei entstehende Amidderivat wird kombiniert mit einem Alkylierungsmittel, wie Methylfluorsulfonat, Dimethylsulfat, Methyliodid, Methyl-p- toluolsulfonat oder Trimethyloxoniumhexafluorphosphat, wenn R⁴ der Methoxyrest ist, oder Triethyloxoniumtetrafluorborat, wenn R⁴ der Ethoxyrest ist, bei etwa 25°C in einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Methylenchlorid, Chlorbenzol oder Chloroform, und das Reaktionsgemisch wird etwa 12 bis 20 Stunden lang unter Rückfluß behandelt. Das Gemisch wird dann auf etwa 25°C abgekühlt und mit einer organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin versetzt, wonach die Lösung mit einer Salzlösung extrahiert und das Produkt isoliert wird.

Das geschützte Propargylamin-Ausgangsmaterial wird erhalten durch Behandlung eines 3-Trialkylsilylprop-2-inyl-1-iminobenzylderivates, d. h. Verbindungen III, worin R⁴ Wasserstoff und R⁵ der Phenylrest ist, mit Hydrazin oder Phenylhydrazin bei etwa 25°C während etwa 0,5 Stunden, wonach das Gemisch beispielsweise mit Petrolether, Benzol oder Toluol verdünnt und das Iminobenzylderivat isoliert wird. Alternativerweise wird das Imin mit 0,5 bis 1N HCl hydrolysiert und die wäßrige Phase unter Erzielung des Aminhydrochlorids abgedampft.

Alternativerweise läßt sich die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R¹ Wasserstoff bedeutet, wie folgt herstellen. n-Butyllithium (50 ml einer 2,0M Lösung, 0,1 Mol) wird mit 21,5 g (0,1 Mol) 3-Trimethylsilyl-prop-2-inyl-1-iminobenzyl in 1 l Tetrahydrofuran bei -78°C versetzt, wonach 15,7 g (0,1 Mol) Bromchlorpropan zugesetzt werden und die Lösung 2 Stunden lang bei -30°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser behandelt und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird eingedampft unter Hinterlassung eines Rückstandes, der in 100 ml Dimethylformamid (DMF) aufgenommen wird, das 18,5 (0,1 Mol) Kaliumphthalimid enthält, und 3 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Das DMF wird unter vermindertem Druck (16 mbar) entfernt und der Rückstand in Ether aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand in 300 ml Ethanol wird mit 10 g (0,2 Mol) Hydrazinhydrat unter Rückfluß über Nacht behandelt, wonach das Lösungsmittel abgedampft wird unter Hinterlassung eines Rückstandes, der mit einer wäßrigen Base behandelt wird, mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und unter Hinterlassung eines Rückstandes abgedampft wird, der mit 200 ml 6N Salzsäure etwa 10 bis 48 Stunden lang erhitzt wird. Die wäßrige Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert, alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid nochmal extrahiert. Die organische Lösung wird eingeengt und der Rückstand destilliert unter Bildung des Produktes, d. h. 1- Acetylen-butan-1,4-diamin, Siedepunkt 50°C/0.53 mbar.

Die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I können getrennt werden indem man das Amin, das distal zum Acetylen angeordnet ist, als ein Phthalimidoderivat unter Verwendung eines Carbalkoxyphthalimidats, worin der Alkoxyanteil beispielsweise eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ist, in einem Ether oder niederen Alkohol und unter Verwendung eines (+) oder (-)-binaphthylphosphorsauren Salzes schützt gemäß der Methode von R. Viterbo et al., Tetrahedron Letters 48, 4617 (1971) oder unter Verwendung von (+)-Campher-10-sulfonsäure und anschließender Behandlung mit Hydrazin.

Eine pharmazeutische Zubereitung einer erfindungsgemäßen Verbindung in Hartgelatinekapseln kann aus folgenden Bestandteilen hergestellt werden:

(a) 1-Acetylen-butan-1,4-diamin20 mg (b) Talk 5 mg (c) Lactose90 mg

Die Formulierung wird hergestellt, indem man die trockenen Pulver (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb gibt und gut miteinander vermischt. Das Pulver wird dann in Hartgelatinekapseln bei einem Nettofüllgewicht von 115 mg je Kapsel gefüllt.

Eine pharmazeutische Zubereitung einer erfindungsgemäßen Verbindung in Form von Tabletten kann aus den folgenden Bestandteilen hergestellt werden:

(a) 1-Acetylen-butan-1,4-diamin20 mg (b) Stärke43 mg (c) Lactose45 mg (d) Magnesiumstearat 2 mg

Das Granulat, das beim Vermischen der Lactose mit der Verbindung (a) und einem Teil der Stärke erhalten und mit Stärkepaste granuliert wird, wird getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten mit einem Gewicht von je 110 mg verpreßt.

Nachstehendes Beispiel dient der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1-Acetylen-butan-1,4-diamin

A. Zur Herstellung von 3-Brompropyl-1-iminobenzyl wurden 43,6 g (0,2 Mol) 3-Brompropylaminhydrobromid in 300 ml Methylenchlorid mit 21,2 g (0,2 Mol) Benzaldehyd und 20,2 g (0,2 Mol) Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel auf einem Rotorverdampfer entfernt und der Rückstand mit Ether behandelt wurde. Die Etherlösung wurde filtriert und das Filtrat über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und destilliert unter Erzielung von 3-Brompropyl-1-iminobenzyl, Siedepunkt 110°C/0.67 mbar.

B. 10,8 g (0,05 Mol) 3-Trimethylsilylprop-2-inyl-1-iminobenzyl in 500 ml Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre bei -78°C wurden mit n-Butyllithium (0,05 Mol) versetzt. Nach 10 Minuten wurde das dunkelrote Carbanion mit 11,3 g (0,05 Mol) 3-Brompropyl- 1-iminobenzyl in 20 ml Tetrahydrofuran behandelt. Nach 3 Stunden bei -78°C wurden 50 ml Wasser zugesetzt und das Tetrahydrofuran abgedampft unter Hinterlassung eines Rückstandes, der unter einer Stickstoffatmosphäre mit 100 ml 6N Salzsäure 48 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die wäßrige Lösung mit Methylenchlorid gewaschen, mit wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid nochmal extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und destilliert unter Bildung von 1-Acetylen- 1,4-butandiamin, Siedepunkt 50°C/0.53 mbar.

C. Das Dicyclamatsalz von 1-Acetylen-butan-1,4-diamin wurde hergestellt, indem man das Diamin in Methanol löste und anschließend 2 Mol Cyclaminsäure zusetzte. Die Lösung wurde eingeengt, wonach Ether zugesetzt und der dabei entstehende Niederschlag, Dicyclamatsalz von 1-Acetylen-butan-1,4-diamin, gesammelt wurde. Das Dihydrochlorid wurde durch Behandlung des Diamins mit wäßriger Salzsäure und anschließendem Verdampfen und Umkristallisierung aus Methanol hergestellt, Schmelzpunkt 173°C.

Claims (2)

1. 1-Acetylen-alkan-1,4-diamine der allgemeinen Formel worin R¹ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und einzelnen optischen Isomeren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

• (a) ein auf übliche Weise geschütztes Propargylaminderivat mit einer starken Base behandelt,
• (b) das in Stufe (a) erhaltene geschützte Propargylamincarbanion in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -125 bis +25°C etwa 0,5 bis 24 Stunden mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel umsetzt, worin R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, Ph den Phenylrest bedeutet und X ein Halogenatom darstellt,
• (c) aus dem in Stufe (b) erhaltenen Produkt die Schutzgruppen durch Hydrolyse entfernt und gegebenenfalls
• (d) das in Stufe (c) erhaltene 1-Acetylenalkan-1,4- diamin mit einer geeigneten pharmazeutisch verträglichen Säure umsetzt.