CH641150A5

CH641150A5 - Alpha-acetylenische aminosaeuren.

Info

Publication number: CH641150A5
Application number: CH710478A
Authority: CH
Inventors: Brian Walter Metcalf; Michel Jung
Original assignee: Merrell Toraude & Co
Priority date: 1977-07-01
Filing date: 1978-06-29
Publication date: 1984-02-15
Also published as: JPS5414937A; DK299478A; IL54918A0; IE47082B1; AU3732578A; GB2001060A; NZ187541A; NL7807089A; GB2001060B; FR2401133A1; AU521142B2; SE7807359L; FR2401133B1; BE868596A; JPS6334145B2; IE781147L; ZA783354B; IT7850102A0; CA1161451A; DE2827824A1

Description

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel

CsCH

R

NHR

sowie deren Salze.

Die genannten Verbindungen wirken als Inhibitoren der Decarboxylase aromatischer Aminosäuren.

Die Aminosäuren Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan, 3,4-Dihydroxyphenylalanin (DOPA), Tyrosin und Phenylalanin werden durch eine Decarboxylase für aromatische Aminosäuren metabolytisch in Tryptamin, 5-Hydroxy-tryptamin, 3,4-Dihydroxyphenethylamin bzw. Dopamin, Tyramin und Phenethylamin umgewandelt. Es wird angenommen, dass das Decarboxylase-Enzym nicht-spezifisch ist, insbesondere soweit es sich um periphere Katalyse handelt. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass im Gehirn spezifische Decarboxylase-Enzyme für jede der beiden Aminosäuren DOPA und 5-Hydroxytryptophan vorliegen.

Die vorstehend genannten aromatischen Amine nehmen bekanntlich an verschiedenen pathophysiologischen Prozessen teil. So wurde zum Beispiel gefunden, dass Tryptamin, das Decarboxylierungsprodukt des Tryptophans, enzymatisch methyliert wird zum Monomethyltryptamin, das seinerseits in den roten Blutzellen, dem Plasma und den Blutplättchen beim Menschen enzymatisch zum Dimethyltryptamin (DMT) methyliert wird. Das Methylierungsenzym ist bei zahlreichen Säugetieren vorhanden und wird vom Hirngewebe verschiedener Arten, einschliesslich des Menschen, produziert. DMT, das starke halluzinogene oder psychomimetische Eigenschaften besitzt, kann bei der Entstehung der Schizophrenie und anderer psychotischer Krankheiten eine Rolle spielen. Jedes Mittel, das die Bildung von DMT blockiert, kann daher als antipsychotisches Mittel brauchbar sein. Die Blockierung der Decarboxylierung von Tryptophan führt zu verminderten Tryptamin-Spiegeln, so dass das Substrat zur DMT-Bildung beseitigt wird. Ein Inhibitor der Decarboxylase der aromatischen Aminosäuren, der die Umwandlung von Tryptophan in Tryptamin blockiert, kann daher als antipsychotisches Mittel brauchbar sein.

Sowohl 5-Hydroxytryptamin (5-HT), das Decarboxylierungsprodukt des 5-Hydroxytryptophans, als auch 3,4-Dihydroxyphenethylamin (Dopamin), das Decarboxylierungsprodukt von DOPA, sind an peripheren und zentralen physiologischen Prozessen beteiligt, und Mittel, die die Menge dieser Amine wirksam steuern, erwiesen sich als brauchbare pharmakologische Stoffe. Es wurde gefunden, dass die Menge an 5-HT und Norepinephrin, das metabolytisch durch Hy-droxylierung von Dopamin entsteht, im zentralen System oder Gehirn bei Patienten mit manischen Erscheinungen höher sind als bei Personen ohne derartige Krankheit. Es wurde ferner gefunden, dass Mittel, die den zentralen Monoamin-spiegel senken, zum Beispiel von 5-HT und insbesondere von Norepinephrin, anti-manische Eigenschaften beim Menschen besitzen, während den Monoaminspiegel erhöhende

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Mittel eine Geisteskrankheit bei darauf ansprechenden Personen erzeugen können. Mittel, die die Bildung von 5-HT und Dopamin blockieren, zum Beispiel durch Inhibierung der aromatischen Aminosäuredecarboxylase, die 5-Hydroxy-tryptophan und DOPA in 5-HT und Dopamin umwandelt, können als antipsychotische Mittel oder Haupt-Tranquilizer bei der Behandlung von Geisteskrankheiten brauchbar sein.

Es wurde ferner gefunden, dass Stoffe, die die Decarb-oxylierung von DOPA zu Dopamin inhibieren, wirksam sind bei der Behandlung des Parkinsonismus, wenn sie gleichzeitig mit exogenem DOPA oder L-DOPA verabreicht werden. Es wird angenommen, dass die Parkinson-Krankheit mindestens teilweise auf herabgesetzte zentrale Dopamin-Spiegel zurückgeht, da die exogene Verabreichung von DOPA oder L-DOPA bekanntlich ein wirksames Mittel zur Behandlung des Parkinsonismus darstellt. Da jedoch exogen verabreichtes DOPA leicht enzymatisch peripher in Dopamin umgewandelt wird, muss man grosse Mengen verabreichen, damit zentral erhöhte Absorption eintritt. DOPA überschreitet leicht die Blut/Hirn-Barriere, im Gegensatz zum Dopamin. Die Verabreichung von DOPA oder L-DOPA zusammen mit einem peripher wirksamen Inhibitor des Enzyms, das DOPA in Dopamin umwandelt, vermindert die Menge an L-DOPA, die man verabreichen muss, um die zur zentralen Absorption erforderliche Zirkulationsmenge zu erzielen. Auch andere Vorteile werden erreicht, wenn man den Decarboxylase-Inhibitor für die aromatischen Aminosäuren zusammen mit L-DOPA verabreicht. Durch die Verhinderung der peripheren Dopaminbildung werden dem Dopamin zugeschriebene Nebeneffekte wie Herzarrythmie, Übelkeit und Erbrechen vermieden.

Untersuchungen haben ergeben, dass die 5-Hydroxy-tryptamin (5-HT)- Spiegel bei Patienten mit depressiven Syndromen niedriger sind als bei Personen ohne derartige Syndrome. Die Verabreichung von exogenem L-5-Hydroxy-tryptophan (L-5-HTP) ist daher bei der Behandlung depressiver Patienten in bestimmten Fällen wirksam. Wie beim DOPA, ist es jedoch auch beim L-5-HTP, das leicht peripher zu 5-HT metabolisiert, erforderlich, grosse Mengen an L-5-HTP zu verabreichen, um erhöhte zentrale Spiegel dieser Aminosäure zu erreichen. Es wurde festgestellt, dass bei Verabreichung eines Inhibitors der Decarboxylase für aromatische Aminosäuren, die die periphere Bildung von 5-HT aus 5-HPT katalysiert, die zur Erzielung erhöhter zentraler Spiegel erforderliche Menge an exogenem 5-HTP spürbar herabgesetzt wird. Somit erwiesen sich Inhibitoren der Decarboxylase aromatischer Aminosäuren in Verbindung mit exogenem 5-HTP als nützlich zur Behandlung von Depressionen.

Mittel, die die periphere Umwandlung von 5-HTP in 5-HT blockieren, können brauchbar sein zur Behandlung anderer Zustände, die auf erhöhte zentrale Spiegel von 5-HTP als Ergebnis der exogenen Verabreichung von 5-HTP reagieren. Es konnte gezeigt werden, dass exogenes L-5-HTP brauchbar ist zur Behandlung von Myoklonien. Ferner erwies sich die Verabreichung von exogenem 5-HTP als nützlich bei der Behandlung von Schlaflosigkeit. Die gleichzeitige Verabreichung von 5-HTP und einem Inhibitor der Decarboxylase für aromatische Aminsäuren ist daher bei der Behandlung dieser Krankheiten von Nutzen.

Die Blockierung der peripheren Bildung von 5-Hydroxy-tryptamin kann zu weiteren vorteilhaften Wirkungen führen, da bekanntlich 5-HT zum Beispiel an der Etiologie von rheumatoider Arthrits und dem carcinoiden Syndrom durch erhöhte Kollagenspiegel beteiligt ist. Ferner wird berichtet, dass 5-HT das hauptsächliche Autocoid ist, das für ana-phylactoide Reaktionen beim Menschen sowie Bronchienverengung bei Asthmatikern verantwortlich ist, und Mittel,

die die Bildung von 5-HT antagonisieren oder inhibieren sind daher zur Behandlung dieser Zustände nützlich. Bekanntlich verursacht 5-HT Aggregation der Blutplättchen und erweist sich daher als ursächlicher Faktor beim Dum-ping-Syndrom nach Magenoperationen und bei Migräne. Methylsergid, ein Antagonist von 5-Hydroxytryptamin, erwies sich als wirksam zur Behandlung des Dumping-Syn-droms.

Es wird angenommen, dass Phenethylamin, das Decar-boxylierungsprodukt von Phenylalanin, als endogene Verbindung zu den schizophrenen Symptomen beiträgt und Migräne auslöst. Ferner wird angenommen, dass endogenes Tyramin, das Decarboxylierungsprodukt des Tyrosins, bei Anfallkrankheiten mitwirkt.

Es ist somit leicht zu ersehen, dass Mittel, die zur Regulierung der Mengen an aromatischen Aminosäuren und Aminen dienen, in zahlreichen pharmakologischen Situationen Verwendung finden können. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind Inhibitoren der Decarboxylase aromatischer Aminosäuren, die Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan, 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Tyrosin und Phenylalanin in die entsprechenden Amine umwandelt; sie stellen daher nützliche pharmakologische Mittel dar.

Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechenden folgender Formel

CH

In der obigen Formel I bedeutet R! Wasserstoff, einen Alkylcarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxy-carbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alk-oxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel

O

—C—CH—R27

I

NH,

worin R27 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Ben-zyl- oder p-Hydroxybenzylrest darstellt. R2 bedeutet eine Hydroxylgruppe, einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel -NR7R8, worin R7 und R8 Wasserstoff oder geradkettige oder verzweigte Alkyireste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder einen Rest der Formel

—NH—CH—COOH,

I

r8

worin R9 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Benzyl- oder p-Hydroxybenzylrest darstellt. Jeder der Reste R3, R4, R5, R'4 und R6 besitzt die in folgender Tabelle I angegebene Bedeutung.

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TABELLE I

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verstanden, wobei der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt und geradkettig oder verzweigt ist. Unter einem Benzoylrest wird ein Rest de- Formel verstanden. Unter einem Phenylalkylencarbonylrest wird ein io Rest der Formel

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^ Alkylen-&-

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In dieser Tabelle bedeutet R10 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkylcarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylanteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Benzoyl- oder einen Phenylalkylencarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylanteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Erfindung betrifft auch die Salze, vorzugsweise die pharmazeutisch zulässigen Salze, und die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I.

Die Verbindungen der Formel I sind nützliche pharmakologische Mittel. Sie stellen Inhibitoren der Decarboxylase aromatischer Aminosäuren dar und sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung nützlicher pharmakologischer Mittel brauchbar.

In der obigen Formel I wird unter einem Alkylcarbonylrest ein Rest der Formel

O

Alkyl—C—

verstanden, dessen Alkylenanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt und geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispiele für die Alkylenketten sind der Methylen-, Ethylen-, Iso-propylen- und Butylenrest.

2o Beispiele für geradkettige oder verzweigte Alkoxyreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind der Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, tert.-Butoxy-, n-Pentyloxy-, tert.-Pentoxy-, n-Hexyloxy- und n-Octyloxyrest.

Beispiele für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 25 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Ethyl-, n-Pro-pyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl- und n-Pentylrest.

Beispiele für pharmazeutisch zulässige Salze erfindungs-gemässer Verbindungen sind nicht-toxische Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren gebildet werden, zum 30 Beispiel mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, zum Beispiel Methansulfonsäure, Salicylsäure, Maleinsäure, Malon-säure, Weinsäure, Zitronensäure und Ascorbinsäure, ferner nichttoxische Salze, die mit anorganischen oder organischen 35 Basen wie Alkalimetallen, zum Beispiel Natrium, Kalium und Lithium, Erdalkalimetallen, zum Beispiel Calcium und Magnesium, Leichtmetallen der Gruppe IIIA, zum Beispiel Aluminium, oder organischen Aminen, zum Beispiel primären, sekundären und tertiären Aminen wie Cyclohexylamin, 40 Ethylamin, Pyridin, Methylaminoethanol, Ethanolamin und Piperazin gebildet werden. Die Salze werden in konventioneller Weise hergestellt.

Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind solche der Formel I, worin Rj Wasserstoff oder einen Alkylcarbo-45 nylrest mit einem geradkettigen und verzweigten Alkylanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Verbindungen, bei denen RL Wasserstoff ist, sind stärker bevorzugt. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Hydroxyl-50 grappe oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt. Verbindungen, in denen R2 die Hydroxylgruppe ist, sind stärker bevorzugt. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin jeder der Reste R3, R4, R5, R'4 und R6 Wasserstoff oder OR10 bedeutet, 55 wobei R10 Wasserstoff ist, stellen eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung dar.

Nachstehend folgen Beispiele erfindungsgemässer Verbindungen der Formel I: 2-Acetylen-2-amino-3-phenylpropionsäure, 6o 2-Acetylen-2-amino-3-(3-hydroxyphenyl)propionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3-(3,4-dihydrophenyl)propionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3-(4-chlor-2-hydroxyphenyl)propion-säure,

65 2-Acetylen-2-amino-3-(4-chlor-3-methoxyphenyl)propion-säure,

2-Acetylen-2-amino-3-(2-chlor-3-benzoyloxyphenyl)propion-säure,

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2-Acetylen-2-amino-3-(2,4-dichlor-3-hydroxyphenyl)propion-säure,

2-Acetylen-2-amino-3-(2-chlor-4-hydroxyphenyl)propionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3-(2-chlor-6methylphenyI)propionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3-(2,4-dichlor-6-methylphenyl)propion-säure,

2-Acetylen-2-amino-3-(4-chIor-6-methylphenyl)propionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3-(2-hydroxy-4,6-dimethylphenyl)pro-pionsäure,

2-Acetylen-2-amino-3-(2-chlor-4,6-dimethylphenyl)propion-säure,

2-Acetylen-2-amino-3-(4-hydroxy-6-methylphenyl)propion-säure,

2-Acetylen-2-amino-3-(5-ethyl-4-phenylpropionyloxyphenyl)--propionsäure,

2-Acetyl-2-amino-3-(4,6-diethyl-6-hydroxyphenyl)propion-säure,

2-Acetylen-2-amino-3-(4-chlor-6-ethylphenyl)propionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3-(4-chlor-6-tert.-butylphenyl)propion-säure,

2-Acetylen-2-amino-3-(6-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)pro-pionsäure,

2-Acetylen-2-(N-ethoxycarbonylamino)-3-(4-n-butoxyphenyl)--propionsäure,

N,N-Di-n-propyl-2-acetylen-2-amino-3-(4-acetyloxyphenyl)-propionamid,

2-Acetylen-2-[N-(2-amino-l-oxoethyl)amino]-3-(3-hydroxy-

phenyl)propionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3-(3,4-dihydroxy)phenyl-l-oxopropyl-

-aminoessigsäure, 2-[(2-Acetylen-2-amino-l-oxo-3-phenyl)propylamino]dihy-drozimtsäure,

2- Acetylen-2-(l-oxoethylamino)-3-(4-hydroxy)phenyl-1 -oxo-

propylamino-2-propionsäure, Methyl-2-acetylen-2-(l-oxoethylamino)-3-(4-hydroxy)phenyl-

-1-oxopropylaminoacetat, 2-Acetylen-2-amino-3-phenylpropionamid, N,N-Dimethyl-2-acetylen-2-amino-3-(3-hydroxyphenyl)pro-pionamid,

N,N-DiethyI-2-acetylen-2-amino-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)-propionamid,

N-n-Butyl-2-acetylen-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propion-amid,

Methyl-2-acetylen-2-amino-3-(3-hydroxyphenyl)propionat, Isopropyl-2-acetylen-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)pro-pionat,

tert.-Butyl-2-acetylen-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propionat, EthyI-2-acetylen-2-amino-3-(4-chlor-3-methoxyphenyI)pro-pionat und

2-Acetylen-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propionamid.

Die Verbindungen der Formel I sind irreversible Inhibitoren des Enzyms, das metabolytisch die Umwandlung von Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan, 3,4-Dihydroxyphenyl-alanin, Tyrosin und Phenylalanin in Tryptamin, 5-Hydroxy-tryptamin, 3,4-DihydroxyphenylethyIamin, Tyramin und Phenethylamin, katalysiert. Wie bereits erwähnt, weisen Untersuchungen darauf hin, dass das für die Umwandlung obiger Aminosäuren in die betreffenden Amine verantwortliche Enzym peripher eine nicht-spezifische Decarboxylase für aromatische Aminosäuren ist. Bei der zentralen Umwandlung sind offenbar spezifische Decarboxylasen sowohl für die Umwandlung von 5-Hydroxytryptophan als auch 3,4-Di-hydroxyphenylalanin verantwortlich, während die restlichen der vorstehend aufgeführten Aminosäuren durch eine nichtspezifische Decarboxylase enzymatisch zu den betreffenden Aminen umgesetzt werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen inhibieren irreversibel zentral und peripher die Wirkung der nicht-spezifischen Decarboxylase für aromatische

Aminsäuren sowie die Wirkung von 3,4-Dihydroxyphenyl-alanin (DOPA)-Decarboxylase. Unter «zentral» wird in be-zug auf die Wirksamkeit der Verbindung die Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere das Gehirn verstan-5 den, während unter «peripher» andere Körpergewebe verstanden werden, in denen das Decarboxylase-Enzym vorliegt. Die Selektivität der zentralen oder peripheren Inhibierung der Aminosäuredecarboxylasen durch Verabreichung der Verbindungen der Formel I ist mengenabhängig.

io Als irreversible Inhibitoren der Decarboxylase aromatischer Aminosäuren und der DOPA-Decarboxylase besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen verschiedene pharmakologische Brauchbarkeiten. Als periphere irreversible Inhibitoren der Decarboxylase aromatischer Aminosäuren sind 15 die Verbindungen der Formel I brauchbar zur Behandlung der Parkinson-Krankheit bei Verabreichung in Verbindung mit 3,4-Dihydroxyphenylalanin (DOPA) oder L-3,4-Dihy-droxyphenylalanin (L-DOPA). DOPA und insbesonderes das aktivere Isomer L-DOPA sind bekannte Mittel zur Be-20 handlung von Parkinsonismus bei systemischer Verabreichung, gewöhnlich in Mengen von 0,5 bis 1 g/Tag zu Beginn, worauf die zu verabreichende Menge allmählich im Verlauf von 3 bis 7 Tagen auf eine maximal tolerierte Tagesdosis von etwa 8 g gesteigert wird. Die gleichzeitige Verabrei-25 chung einer Verbindung der Formel I mit L-DOPA stellt ein verbessertes Verfahren zur Behandlung der Parkinson-Krankheit dar, da die Verbindungen der Formel I die periphere Decarboxylierung von L-DOPA zu L-3,4-Dihydro-phenethylamin (L-Dopamin) blockieren, indem sie die Akti-30 vität des Decarboxylaseenzyms inhibieren, so dass hohe zirkulierende Mengen an L-DOPA zur zentralen Absorption aufrecht erhalten werden und die periphere Bildung erhöhter Dopamin-Mengen vermieden wird, was bekanntlich zu unerwünschten Nebeneffekten wir Herzarrythmie führt. Durch 35 gleichzeitige Verabreichung einer Verbindung der Formel I mit L-DOPA kann die L-DOPA-Menge um das 2- bis 10-fache gesenkt werden, bezogen auf die bei alleiniger Verabreichung von L-DOPA erforderlichen Mengen. Vorzugsweise werden die erfindungsgemässen Verbindungen vor dem 40 L-DOPA verabreicht. Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel I 30 Min. bis 4 Std. vor Verabreichung von L-DOPA geben, je nach der Art der Verabreichung und dem Zustand des zu behandelnden Patienten.

Die Verbindungen der Formel I sind auch brauchbar 45 zur Behandlung depressiver Syndrome, wobei sie zusammen mit 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) oder insbesondere dem aktiveren, linksdrehenden Isomeren gegeben werden, das bekanntlich bei systemischer Verabreichung zur Behandlung von Depressionen geeignet ist. Die Verbindungen der For-50 mei I inhibieren peripher die Wirksamkeit der Decarboxylase für aromatische Aminosäuren und blockieren die Umwandlung von 5-Hydroxytryptophan zu 5-Hydroxytryptamin, wobei höhere zirkulierende Mengen an 5-HTP zur zentralen Absorption aufrechterhalten werden. Die Verbindungen der 55 Formel I sind bei gleichzeitiger Verabreichung mit exogenem 5-HTP ferner brauchbar zur Behandlung von Myoklonien, die bekanntlich durch Erhöhung der zentralen 5-HTP-Menge mit Erfolg behandelt werden können.

Die Verbindungen der Formel I sind aufgrund ihrer peri-60 pheren Inhibierungswirkung auf die Decarboxylase aromatischer Aminosäuren ferner brauchbar zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, carcinoidem Syndrom, anaphy-lactoiden Reaktionen beim Menschen, Bronchienverengung bei Asthmatikern und anderen Zuständen, die durch hohe 65 periphere 5-Hydroxytryptamin-Mengen verursacht werden.

Wie bereits erwähnt, konnte gefunden werden, dass Mittel, die erhöhte Mengen an 5-HT und Norepinephrin, dem Hydroxylierungsprodukt von Dopamin, senken, zur Behand

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lung von Patienten mit manischen Erscheinungen geeignet sind. Daher sind die Verbindungen der Formel I als zentrale irreversible Inhibitoren der Decarboxylase aromatischer Aminosäuren und der DOPA-Decarboxylase zur Behandlung manischer Erscheinungen geeignet. Aufgrund der zentral inhibierenden Wirkung der Verbindungen der Formel I auf die Decarboxylase aromatischer Aminosäuren eignen sich diese Verbindungen auch als antipsychotische Mittel, da die zentralen Tryptamin-Mengen herabgesetzt werden, ferner zur Behandlung von Schizophrenie und Anfallkrankheiten, da die zentralen Mengen an Phenethylamin und Tyramin durch Verabreichung einer Verbindung der Formel I gesenkt werden.

Die Brauchbarkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I als irreversible Inhibitoren der Decarboxylase aromatischer Aminosäuren kann wie folgt demonstriert werden: eine Verbindung der Formel I wird in wässriger Lösung oder Suspension an Ratten oder Mäuse verabreicht. Zu verschiedenen Zeitpunkten nach Verabreichung der Verbindung zwischen 1 und 48 Std. werden die Tiere geköpft und die Decraboxylase-Aktivität wird radiometrisch nach der Methode von Christenson et al., Arch. Biochem. Biophys. 141, 356 (1970) in Homogenisaten aus Nieren, Herz und Hirn, die nach Burkard et al., Arch. Biochem. Biophys. 107,187 (1964) hergestellt worden waren, gemessen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können zur Erzielung des gewünschten Effekts auf verschiedene Weise verabreicht werden. Man kann die Verbindungen allein oder in Form pharmazeutischer Präparate oral oder parenteral verabreichen, zum Beispiel subkutan, intravenös oder intraperitoneal. Die Verbindungen können auch durch Eintropfen in die Nase oder durch Applikation auf Schleimhäute der Nase, des Rachens und der Bronchien gegeben werden, zum Beispiel in einem Aerosol-Spray, der kleine Teilchen einer erfindungsgemässen Verbindung einer Sprühlösung oder in trockener Pulverform enthält.

Die zu verabreichende Menge ist jede beliebige wirksame Menge. Je nach dem Patienten, der zu behandelnden Krankheit und der Art der Verabreichung kann die Menge über einen breiten Bereich schwanken, die als wirksame Menge in einer Dosiseinheit vorliegt. Werden die Verbindungen der Formel I z.B. verabreicht, um eine periphere irreversible Inhibierung der Aminosäure-Decarboxylase zu bewirken, so beträgt die wirksame Menge etwa 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Dosis und vorzugsweise etwa 5 bis 25 mg/kg. Beispielsweise kann die gewünschte periphere Wirkung erzielt werden durch Aufnahme einer Dosiseinheit, zum Beispiel einer Tablette mit 10 bis 250 mg einer neuen erfindungsgemässen Verbindung 1- bis 4mal täglich. Werden die Verbindungen der Formel I verabreicht zur Bewirkung einer zentralen irreversiblen Inhibierung der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase oder 3,4-Dihydroxyphenylalanin--Decarboxylase, so liegt die wirksame Menge vorzugsweise bei etwa 100 bis 500 mg/kg Körpergewicht/Tag, und insbesondere bei etwa 150 bis 300 mg/kg Körpergewicht. Beispielsweise kann der angestrebte zentrale Effekt erreicht werden durch Aufnahme einer Dosiseinheit, zum Beispiel feiner Tablette mit etwa 350 bis 500 mg einer neuen erfindungsgemässen Verbindung 1- bis 4mal täglich.

Unter dem Patienten werden Warmblüter wie Säugetiere, zum Beispiel Katzen, Hunde, Ratten, Mäuse, Meerschweinchen, Schafe, Pferde, Rinder, Kühe und Menschen verstanden.

Eine feste Dosiseinheit kann konventioneller Art sein. So kann es sich zum Beispiel um eine Kapsel handeln, beispielsweise eine gewöhnliche Gelatinekapsel, die die neue er-findungsgemässe Verbindung und einen Träger enthält, zum Beispiel Gleitmittel und inerte Füllstoffe wie Lactose, Rohrzucker und Maisstärke. In einer weiteren Ausführungsform können die erfindungsgemässen Verbindungen mit konventionellen Tablettenbasen wie Lactose, Rohrzucker oder Mais- ' stärke und Bindemitteln wie Gummi acacia, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure und Gleitmitteln wie Stearinsäure oder Magne-siumstearat tablettiert werden.

Zur parenteralen Verabreichung werden die Verbindungen gewöhnlich als Lösung oder Suspension in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der aus einer sterilen Flüssigkeit wie Wasser oder Ölen bestehen kann, wobei gegebenenfalls oberflächenaktive und andere pharmazeutisch verträgliche Hilfsmittel zugesetzt werden. Beispiele für in diesen Präparaten verwendbare Öle sind Öle aus Erdöl, tierischen oder pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, zum Beispiel Erdnussöl, Sojabohnenöl und Mineralöl. Bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen, sind im allgemeinen Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextroselösung und ähnliche Zuckerlösungen, Ethanole und Glycole wie Propylenglycol oder Polethylenglycol.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in Form einer Depot-Injektion oder als Implantat verabreicht werden, so dass verzögerte Abgabe des Wirkstoffs eintritt. Der Wirkstoff kann zu Pellets oder kleinen Zylindern verpresst und subkutan oder intramuskulär als Depot-Injektion oder Implantat gegeben werden. Bei Implantaten können inerte Materialien wie biologisch abbaubare Polymere oder synthetische Silikone, zum Beispiel Silastic (Silikonkautschuk der DOW-Corning-Corporation) mitverwendet werden.

Zur Verwendung als Aerosole werden die neuen Verbindungen bevorzugt in Lösung oder Suspension in Aerosol-Behältern verpackt, die unter Druck stehen, unter Mitverwendung eines gasförmigen oder verflüssigten Treibmittels wie Dichlordifluormethan, Dichlordifluorethan und Kohlendioxid, Stickstoff oder Propan, wobei die üblichen Hilfsmittel wie Co-Lösungsmittel und Netzmittel je nach Bedarf oder Wunsch zugegeben werden. Die Verbindungen können auch ohne Druck mit Vernebelungsgeräten verabreicht werden.

Wie bereits erwähnt, finden die Verbindungen der Formel I besondere Anwendung bei gleichzeitiger Verabreichung mit exogenem L-DOPA, wobei einzelne Formulierungen mit einer Verbindung der Formel I und L-DOPA verabreicht oder beide Wirkstoffe zu einer kombinierten Formulierung vereinigt werden. In jedem Fall liegt die Menge der Verbindung der Formel I im Vergleich zum L-DOPA vorzugsweise bei etwa 1:1 bis 1:10. Ein Kombinationspräparat kann einen Innenteil mit dem L-DOPA und einen Aussenteil mit der Verbindung der Formel I enthalten, wobei jeder Wirkstoff geeignet formuliert ist. Eine besonders vorteilhafte Kombinationsformulierung kann hergestellt werden, indem man L-DOPA, gegebenenfalls mit geeigneten Trägern, zu einem Kern verpresst, diesen Kern mit einer Laminatschicht versieht, die Magensaft-resistent ist, und über dem beschichteten Kern eine Aussenschicht anbringt, die eine Verbindung der Formel I in geeigneter Formulierung enthält. Bei Anwendung einer derartigen Kombinationsformulierung wird der Decarboxylase-Inhibitor, das heisst die Verbindung der Formel I, vorzugsweise 30 bis 60 Min. vor dem L-DOPA abgegeben. Der laminatförmige Überzug kann unter Verwendung einer nicht-wässrigen Lösung aus Gly-ceriden oder einem wasserunlöslichen Polymer wie Ethyl-cellulose oder Celluloseacetatphthalat gebildet sein. Auch Formulierungen können verwendet werden, bei denen das L-DOPA einen enterischen Überzug erhalten hat durch Verwendung von Gemischen aus Shellack und Shellackderivaten und Celluloseacetatphthalaten.

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In den folgenden Verwendungs-Beispielen werden geeignete pharmazeutische Formulierungen beschrieben.

Die Verbindungen der Formel I sind nicht nur nützliche pharmakologische Mittel, sondern auch als Zwischenprodukte zur Herstellung nützlicher Cephalosporin-Antibiotika brauchbar. Verbindungen der Formel I, worin R2 die Hydroxylgruppe darstellt, sind insbesondere brauchbar bei der Herstellung von Cephalosporinderivaten folgender Formel X:

Rs

R* 4 6

CsCH

I /S

CHa-C-CONH r—f

NHRi

0 COOM

H=N-rrsi_

o I

ch2x

XI

10

coom worin X und M die für Formel X angegebene Bedeutung besitzen, kuppelt mit einer Säure der Formel

,^3

CH2x (S

15

CsCH •CHa-C-COOH

^ I

//—

XII

R"

NH;

In der Formel X besitzen Rw R3, R4, R5, R'4 und R6 die für Formel I angegebene Bedeutung. M bedeutet Wasser-Stoff oder eine negative Ladung und X bedeutet Wasserstoff oder den Acetoxyrest.

Die Verbindungen der Formel X und deren pharmazeutisch zulässige Salze und die einzelnen optischen Isomeren sind neue Verbindungen, die als Antibiotika brauchbar sind und ähnlich wie die bekannten Cephalosporinderivate wie zum Beispiel Cephalexin, Cephalothin oder Cephaloglycin verabreicht werden können. Die Verbindungen der Formel X, ihre pharmazeutisch zulässigen Salze und Isomeren können allein oder als pharmazeutische Präparate oral oder parenteral und topisch an warmblütige Tiere verabreicht werden, das heisst an Vögel und Säugetiere, zum Beispiel Katzen, Hunde, Rinder, Kühe, Schafe, Pferde und Menschen. Zur oralen Verabreichung werden die Verbindungen als Tabletten, Kapseln oder Pillen, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen gegeben. Zur parenteralen Verabreichung werden die Verbindungen am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Bestandteile enthalten kann, zum Beispiel die zur Bildung einer isotonischen Lösung erforderlichen Mengen an Kochsalz oder Glucose. Zur topischen Verabreichung werden die Verbindungen der Formel X, ihre Salze oder Isomere vorzugsweise in Cremes oder Salben eingearbeitet.

Beispiele für Bakterien, gegen die die Verbindungen der Formel X, ihre pharmazeutisch zulässigen Salze und optischen Isomeren wirksam sind, sind Staphylococcus aureus, Salmonella schotmuehleri, Klebsiella pneumoniae, Diplococco pneumoniae und Streptococcus pyogenes.

Beispiele für pharmazeutisch zulässige nicht-toxische anorganische Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel X sind Salze mit Mineralsäuren, zum Beispiel Chlorid, Bromid, Sulfat, Sulfamat, Phosphat, ferner Salze mit organischen Säuren, zum Beispiel das Maleat, Acetat, Citrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Tartrat, Fumarat, Malat und Ascorbat. Die Salze werden auf konventionelle Weise gebildet.

Beispiele für Cephalosporinderivate der Formel X sind die 7-{[2-Acetylen-2-amino-3-phenylpropionyl]amino}-3--acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en--2-carbonsäure, 7-{[2-Acetylen-2-amino-3-(3-hydroxyphenyl)-propionyl]amino[-3-acetoxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0] oct-2-en-2-carbonsäure, 7-{[2-Acetylen-2-amino-3--(3,4-dihydroxyphenyl)propionyl]amino}-3-acetyloxymethyl--8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, und 7- {[2-Acetylen-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)-propionyl] -amino}-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carbonsäure.

Die Verbindungen der Formel X, worin Rx Wasserstoff bedeutet, können hergestellt werden, indem man 7-Amino-cephalosporansäure oder ein Derivat davon der Formel oder einem funktionellen Derivat davon wie dem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid, in Gegenwart eines Dehydra-20 tisierungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid, falls die freie Säure verwendet wird, wobei R3, R4, R5, R'4 und R6 die für Formel X angegebene Bedeutung besitzen und die Amino-gruppe durch eine geeignete Schutzgruppe wie zum Beispiel den tert.-Butoxycarbonylrest geschützt ist. Anschlies-25 send erfolgt gewöhnlich saure Hydrolyse zur Entfernung der Amino-Schutzgruppen.

Die Kupplungsreaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel wie Ethylacetat, Dioxan, Chloroform oder Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel 30 Alkalibicarbonat ausgeführt. Die Reaktionstemperatur kann bei etwa —10 bis 100°C liegen und die Reaktionszeit kann etwa Yi bis 10 Std. betragen. Die Cephalosporin-Produkte werden in der Regel nach konventionellen Verfahren isoliert. Die Verbindungen der Formel XII werden bevorzugt nach 35 den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Verbindungen der Formel XI sind im Handel erhältlich oder nach bekannten Verfahren herstellbar.

Die Verbindungen der Formel X, worin Ri von Wasserstoff verschieden ist, können aus den entsprechenden Deriva-40 ten gebildet werden, in denen Rt Wasserstoff bedeutet, wobei man die nachstehend für erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I, worin Rx kein Wasserstoff ist, beschriebenen Verfahren anwendet.

Neue Verbindungen der Formel

45

50

(IA)

55 und deren Salze, werden erfindungsgemäss erhalten, indem man ein geschütztes Propargylamin der Formel

60

(Rie)3~S Î-C=C~ÇH2

N=C-Ri7 (II) I

Ria

65 worin Riß CrQ-AIkyl ist,

R17 Phenyl, tert.-Butyl, Triethylmethyl, 1-Adamantyl oder 2-Furyl bedeutet und

641150

10

R18 Wasserstoff, Methoxy oder Ethoxy ist,

unter der Massgabe, dass, wenn R17 1-Adamantyl oder 2-Furyl ist, R18 keinen Wasserstoff bedeutet, mit einer starken Base behandelt unter Bildung eines geschützten Prop-argylamincarbanions der Formel gruppen hydrolytisch entfernt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in entsprechende Salze überführt. Die neuen Verbindungen der Formel

(Ri®)3-S ï-CsC-CH^

I ; an)

N —C *■ R17

I

Ria

10

C-CH

1

Hs-C-COOH

(ID)

llH-

mit einem 2,3-Isopropylidendioxybenzylhalogenid alkyliert, die alkylierte Verbindung mit einer starken Base umsetzt, um ein alkyliertes Propargylamincarbanion zu bilden, dieses Propargylamincarbanion entsprechend acyliert, wobei die Alkylierungs- und Acylierungsreaktionen in einem Lösungsmittel während Yz bis 24 Stunden bei —120 bis 25°C durchgeführt werden und schliesslich vorhandene Schutzgruppen hydrolytisch entfernt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in entsprechende Salze überführt.

Neue Verbindungen der Formel

H0 H c=CH

I

-V >-CHa-C-C0OH (iB)

H H NH»

und deren Salze 15 worin die Substituenten Rs, R4, Rs, R'4 und Rg in der nachfolgenden Tabelle IA definiert sind, werden erfindungsge-mäss hergestellt, indem man, wie oben beschrieben, ein geschütztes Propargylanion der Formel III herstellt, dieses mit einer Verbindung der Formel

20

TABELLE IA

HO

und Salze davon erhält man erfindungsgemäss, indem man, wie weiter oben beschrieben, zuerst ein geschütztes Propargylamincarbanion der Formel III herstellt, dieses mit einem 3,4-Isopropylidendioxybenzylhalogenid alkyliert, die alkylierte Verbindung mit einer starken Base umsetzt, um ein alkyliertes Propargylamincarbanion zu bilden, dieses Propargylamincarbanion entsprechend acyliert, wobei die Alkylierungs- und Acylierungsreaktionen in einem Lösungsmittel während Yi bis 24 Stunden bei —120 bis 25°C durchs geführt werden und schliesslich vorhandene Schutzgruppen hydrolytisch entfernt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in entsprechende Salze überführt.

Weitere neue Verbindungen der Formel

H2C,

O.

h

1 -^K-r '=CH

0 \\ /-cha-c-cooh

(IC)

V f

H H

NH.

und deren Salze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man, wie bereits beschrieben, die Verbindung der Formel III herstellt und diese mit einem 3,4-Methylendioxybenzylhalo-genid alkyliert, die alkylierte Verbindung mit einer starken Base umsetzt, um ein alkyliertes Propargylamincarbanion zu bilden, dieses Propargylamincarbanion entsprechend acyliert, wobei die Alkylierungs- und Acylierungsreaktionen in einem Lösungsmittel während Yl bis 24 Stunden bei —120 bis 25°C durchgeführt werden und schliesslich vorhandene Schutz-

Rs ré

Rs

R'4

Rs

25

H

OCH3

H

OCH3

H

30 H

OCH3

H

_ OCH3

H

Cl

H

OCH3

Cl

H

35 Cl

OCH3

H

Cl

OCH3

Cl

H

Cl,F

H

OCH3

H

40 Cl

H

h

H

ch3

Cl h

Cl

H

ch3

H

Cl,F

H

ch3

45 OCH3

h ch3

Cl

H

ch3

H

ch3

h h

och3

H

ch3

50 H

H

OCH3

h

ça

OCH3

H

c2h5

h cft

H

OCH3

H

OCH3

h

55 H

OCH3

och3

OCH3

h

H

och3

oh

H

h h

oh

OCH3

h

60 ochj

OCH3

h h

h

OCH3

h h

Cl h

ça

65 h h

Cl h

tert- c4h9

h h

OCH3

h ferf-C4H9

11

641150

Ri 1

(V)

worin Y ein Halogenatom bedeutet und die Reste Rn, R12, Ri3, R'12 und R14 den Resten R3, R4, Rs, R'4 sowie R6 entsprechen, alkyliert, die alkylierte Verbindung mit einer starken Base umsetzt, um ein alkyliertes Propargylamincarbanion zu bilden, dieses Propargylamincarbanion entsprechend

(Ri6)S~S i-C=C-CH2 (II)

N"s=C

l

Ria starke Base acyliert, wobei die Alkylierungs- und Acylierungreaktionen in einem Lösungsmittel während % bis 24 Stunden bei —120 bis 25°C durchgeführt werden und schliesslich vorhandene Schutzgruppen hydrolytisch entfernt und erhaltene 5 Verbindungen gegebenenfalls in entsprechende Salze überführt.

Die erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formeln IA, IB, IC und ID können schematisch folgendermassen zusammengefasst werden: io Das alkylierte Propargylaminderivat wird mit einer starken Base behandelt zwecks Bildung eines alkylierten Propar-gylamincarbanions, und dieses zweite Carbanion-Zwischen-produkt wird mit einem Acylierungsmittel umgesetzt, worauf die Schutzgruppen entfernt werden, wie aus folgendem 15 Schern ersichtlich:

! (Rie)s~S i-CHC-CH^

i

»

(Iii)

.18

Verbindung 1

IRi sY

I - - -, (Rie)3-S Î-ChC-CH

I Ris 1 |

I /r, \ . m-ì starke N=C-Ri7

(Riq)3-Si-ChC-Ç* ' ,Base |

1 I < Ria l N=C-RI7.

I 1

i Ria I Verbindung 2

Acylierungsmittel

\y

I

19

Entfernung

(Ria)3~SÏ-C=C-C-R20 der Schutz-

I gruppe

N=C-R17

Ria

CHS

I

HCHC-C-C00H I

NHo

VIII

In obigem Reaktionsschema bedeutet R16 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel den Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und tert.-Butylrest. R17 bedeutet den Phenyl-, tert.-Butyl- oder 60 Triethylmethyl-, 1-Adamantyl- oder 2-Furylrest. R18 bedeutet Wasserstoff, die Methoxy- oder Ethoxygruppe, unter der Massgabe, dass, wenn R17 der 1-Adamantyl- oder 2-Fu-rylrest ist, R18 keinen Wasserstoff bedeutet. R19Y bedeutet das Alkylierungsmittel der Formel V oder das 2,3-Isopropyli-65 dendioxybenzylhalogenid, 3,4-Isopropylidendioxybenzyl-halogenid oder 3,4-Methylendioxybenzylhalogenid. Ph bedeutet den Phenylrest, R^, bedeutet ein Carboxyanion, einen Carbonsäureester, ein Carboxamid, eine Nitrilgruppe oder

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12

eine andere Gruppe, die zu einer Carbonsäurefunktion hy-drolysiert werden kann, welche vom verwendeten Acylierungsmittel abhängt. Die Reste R3a, R4a, R5a, R'4a, und R6a haben die R3, R4, R5, R'4 und Rs von Tabelle I entsprechende Bedeutung, wobei jedoch R10 Methyl bedeutet, oder RSa und R4a bedeuten OR10 und R10 bedeutet Wasserstoff,

oder R4a und R5a bedeuten OR10 und R10 bedeutet Wasserstoff.

Zur Durchführung obiger Reaktion geeignete starke Basen zur Herstellung der Carbanionen sind insbesondere Basen, die am Kohlenstoffatom, das zur Acetylengruppe benachbart ist, ein Proton abziehen, zum Beispiel Alkyllithium-verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, Lithium-dilakylamide wie Lithiumdiisopropylamin, Lithiumamid, Kalium-tert.-butylat oder Natriumamid.

Die in obigem Reaktionsschema beschriebenen Alkylie-rungsmittel sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Zum Beispiel kann man 2,3-Iso-propylidendioxybenzylhalogenid erhalten aus 2,3-Dihydroxy-toluol unter Behandlung mit Aceton in Gegenwart von Phosphorpentoxid, worauf eine Behandlung mit Bromsuccin-imid nach dem Verfahren von K. Ogura und G. Tsuchihashi, Tetrahedron Letters 1971, 3151 folgt.

Für die erfindungsgemässen Umsetzungen geeignete Acylierungsmittel sind vor allem die Halogenameisensäureester wie Chlorameisensäuremethylester oder Chlorameisensäure-ethylester, Azidoameisensäure-tert.-Butylester, Bromcyan, Kohlendioxid, Diethylcarbonat, Phenylisocyanat, Triethoxy-methylium-tetrafluoroborat, N,N-Dimethylcarbamoylchlorid, 2-Methylthio-l,3-dithioliniumiodid, Ethylencarbonat oder Ethylentri-thiocarbonat. Bei Verwendung von 2-Methylthio--1,3-dithioliniumiodid benötigt man gewöhnlich die weitere Stufe einer Alkoholyse mit einem niederen Alkohol wie zum Beispiel Ethanol oder Isopropanol vor der Entfernung der Schutzgruppen durch Hydrolyse.

Alkylierungsreaktion und Acylierungsreaktion können in einem aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol, Toluol, Äthern, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphortriamid, ausgeführt werden. Bei jeder Reaktion liegt die Temperatur zwischen —120 bis 25°C, wobei eine bevorzugte Reaktionstemperatur bei etwa —70°C liegt. Die Reaktionszeiten schwanken zwischen etwa % und 24 Stunden.

Die Entfernung der Schutzgruppen erfolgt gewöhnlich durch Behandlung mit wässriger Base, zum Beispiel mit Natrium- oder Kaliumhydroxidlösung oder mit Hydrazin oder Phenylhydrazin, worauf saure Hydrolyse folgt, zum Beispiel mit Salzsäure, wenn das Alkylierungsmittel aus 3,4-Isopro-pylidendioxybenzylhalogenid oder 2,3-Isopropylidendioxy-benzalhalogenid besteht. Enthält das Alkylierungsmittel eine Benzyloxygruppe, so folgt der basischen Hydrolyse in der Regel eine Behandlung mit Lithiumamid oder Natriumamid in Ammoniak, worauf Lithium- oder Natriummetall zugesetzt wird, bis die blaue Färbung etwa 15 Min. bestehen bleibt.

Die Propargylaminderivate, worin R18 Wasserstoff bedeutet, können hergestellt werden durch Addition der Schutzgruppe an die Acetylenfunktion und die Stickstoff-Funktion des Propargylamins. Der Schutz der Stickstoff-Funktion des Propargylamins erfolgt gewöhnlich, indem man in bekannter Weise eine Schiff'sche Base mit einer der nicht-enoli-sierbaren Carbonylverbindungen wie Benzaldehyd, 2,2-Di-methylpropanol oder 2,2-Diethylbutanal bildet. Der Schutz der Acetylen-Funktion kann durch Umsetzung der Schiff'-schen Base mit einem TriaJkyJsilylchlorid erfolgen, dessen Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt ist, beispielsweise mit Trimethylsilyl-chlorid oder Triethylsilylchlorid.

Die Propargylaminderivate, worin R18 die Methoxy- oder Ethoxygruppe bedeutet, werden z.B. erhalten, indem man das Propargylamin, dessen Acetylenfunktion durch einen Trialkylsilylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil geschützt ist, mit Benzoylchlorid, Pivalinsäurechlorid, 2,2-Diethylbuttersäurechlorid, 2-Furansäurechlorid oder 1-Adamantancarbonsäurechlorid bei 0°C in Diethyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Di-methylformamid, Dimethylacetamid oder Chlorbenzol in Gegenwart einer organischen Base wie Trietylamin oder Pyridin umsetzt, worauf man das Reaktionsgemisch 1 Stunde sich auf etwa 25°C erwärmen lässt. Das resultierende Amid-derivat kann mit einem Alkylierungsmittel versetzt werden, zum Beispiel mit Methylfluorosulfonat, Dimethylsulfat, Me-thyliodid, Methyl-p-toluolsulfonat oder Trimethyloxonium--hexafluorophosphat, falls Rlg die Methoxygruppe ist, oder mit Triethyloxoniumtetrafluoroborat, falls R18 die Ethoxygruppe ist, und zwar bei etwa 25°C in einem chlorierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chlorbenzol oder Chloroform. Das Reaktionsgemisch wird im allgemeinen etwa 12 bis 20 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann kann das Gemisch auf etwa 25°C abgekühlt und mit einer organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin versetzt werden, worauf die Lösung z.B. mit Kochsalzlösung extrahiert und das Produkt isoliert wird.

Das als Ausgangsmaterial verwendete geschützte Propargylamin kann erhalten werden, indem man ein 3-Trialkyl-silylprop-2-inyl-l-imino-benzylderivat bei etwa 25°C etwa y% Stunde mit Hydrazin oder Phenylhydrazin umsetzt, worauf das Gemisch verdünnt wird, zum Beispiel mit Petrol-äther, Benzol oder Toluol. Dann wird das geschützte Propar-gylaminderivat in der Regel isoliert. Durch bevorzugte Behandlung mit 0,5- bis 1-n-Salzsäure erhält man das Hydro-chlorid.

Die Verbindungen der Formel V sind bekannt oder können aus geeignet substituierten Benzoesäure- oder Benzaldehydderivaten hergestellt werden. Beispielsweise kann man die Benzylhalogenide der Formel V aus dem entsprechenden Benzaldehyd durch Reduktion mit Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder durch katalytische Reduktion oder aus dem entsprechenden Benzoesäureester durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder Boran, oder durch Reduktion des entsprechenden Benzoesäurederivats mit Lithiumhydrid und Behandlung des entstandenen Ben-zylalkoholderivats, zum Beispiel mit Thionylchlorid, Phos-phoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder Phosphorpentachlorid herstellen.

Die Verbindungen der Formel I, worin Ri Wasserstoff und R2 die Hydroxylgruppe bedeuten und einer der Reste R3, R4, Rs oder R'4 den Rest OR10 darstellt, worin R10 Wasserstoff ist, können aus dem entsprechenden Derivat, in welchem einer der Reste R3, R4, R5 oder R'4 den Rest OR10 und R10 Methyl bedeuten, durch Behandlung dieses Derivats mit einem niederen Alkohol, zum Beispiel mit mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol während etwa 25 Stunden bei etwa 25°C hergestellt werden. Dabei entsteht der niedere Alkylester, zum Beispiel der Methylester, der vorzugsweise in Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Chlorbenzol oder einem Äther wie Diethyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran suspendiert und dann mit Benzoylchlorid behandelt wird. Dann erfolgt gewöhnlich eine Behandlung mit einer organischen Base, wie Triethylamin oder Pyridin, wobei etwa 24 Stunden bei etwa 25°C gerührt wird. Man erhält dabei das Alkylesterderivat, in dem die Aminogruppe durch den Phenylcarbonylrest geschützt ist, die anschliessend mit einer Lewis-Säure behandelt werden kann, zum Beispiel mit Bortribromid, Bortri-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

641150

chlorid oder Bortrifluorid und anschliessend mit wässriger Säure wie zum Beispiel Salzsäure.

Die Verbindungen der Formel I, worin Rj Wasserstoff und R2 die Hydroxylgruppe bedeuten und einer der Reste R3, R4, Rj oder R'4 den Rest OR10 und R10 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, können erhalten werden durch Alkylierung der entsprechenden Verbindungen, worin R10 Wasserstoff bedeutet, unter Verwendung eines Alkylhalogenids der Formel R21Y2, worin R21 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und Y2 ein Halogen, zum Beispiel Brom oder Jod bedeuten, in einem niederen alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol oder in einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin oder in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Natriumhydrid während etwa 1 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 bis 85°C. Anschliessend kann die Hydrolyse mit wässriger Base erfolgen, unter der Voraussetzung, dass vor der Alky-lierungsreaktion die a-Aminogruppe des Hydroxy-substi-tuierten Ausgangsmaterials durch eine geeignete Schutzgruppe wie zum Beispiel den tert.-Butoxycarbonylrest geschützt ist, der später durch Behandlung mit Säure, zum Beispiel Trifluoressigsäure, entfernt wird. Die in obiger Reaktion verwendeten Alkylhalogenide sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I, worin R2 die Hydroxylgruppe oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und Rx Wasserstoff bedeuten, und einer der Reste R3, R4, R5 oder R'4 den Rest OR10 und Rio einen Alkylcarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylanteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Benzoylrest, oder einen Phenylalkylencarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylenanteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, können erhalten werden, indem man die entsprechenden Derivate, worin R10 Wasserstoff bedeutet, mit einem Säureanhydrid der Formel

O

II

(Rffl C )2®

oder einem Säurehalogenid der Formel

O

II

R22—C—Halogen behandelt, worin das Halogen Chlor oder Brom ist, und R^ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen Phenylalky-lenrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylenanteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, Chinolin oder Triethylamin, wobei die Base als Lösungsmittel dient. Die Umsetzung wird vorzugsweise etwa 1 bis 24 Stunden bei etwa 25 bis 100°C ausgeführt, unter der Massgabe, dass vor der Umsetzung die a-Aminogruppe des Hydroxy-substituierten Ausgangsmaterials durch eine geeignete Schutzgruppe wie zum Beispiel den tert-Butoxycarbonylrest geschützt wird, der anschliessend mit Säure, zum Beispiel mit Trifluoressigsäure, entfernt werden kann.

Die bei obiger Reaktion verwendeten Säureanhydride und Säurehalogenide sind bekannt oder können nach bekannten Methoden aus den entsprechenden Säuren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I, worin R2 einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, können hergestellt werden, indem man die entsprechenden Derivate, worin R2 die Hydroxyl-5 grappe ist, mit Thionylchlorid umsetzt unter Bildung des Säurechlorids, das mit einem Alkohol der Formel R23-OH umgesetzt wird, worin R23 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen wie den Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Hexyl- oder io Octylrest bedeutet. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei etwa 25°C während etwa 4 bis 12 Stunden.

Die Verbindungen der Formel I, worin R2 den Rest -NR7R8 darstellt, worin R7 und R8 Wasserstoff oder geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohls lenstoffatomen bedeuten, können hergestellt werden durch eine Acylierungsreaktion eines Säurehalogenids, zum Beispiel eines Säurechlorids, der entsprechenden Verbindung, worin R2 die Hydroxylgruppe darstellt und Rj die für Formel I angegebene Bedeutung besitzt, unter der Massgabe, 20 dass jede freie Aminogruppe durch eine geeignete Schutzgruppe wie zum den Carbobenzyloxyrest oder den tert.-Butoxycarbonylrest geschützt ist und dass, falls einer der Reste R3, R4, R5 oder R'4 den Rest OR10 und R10 Wasserstoff darstellen, diese Gruppen als entsprechende Alkylcar-25 bonyloxygruppen geschützt sind, mit einem Überschuss eines Amins der Formel NHR7R8. Die Umsetzung erfolgt in der Regel in Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid, Äthern wie Tetrahydrofuran, oder Dioxan oder Benzol bei etwa 25°C während etwa 1 bis 4 Stunden. Geeignete Amine 30 sind zum Beispiel Ammoniak oder eine potentielle Quelle für Ammoniak, zum Beispiel Hexamethylentetramin, primäre Amine wie zum Beispiel Methylamin, Ethylamin oder n-Propylamin und sekundäre Amine wie Dimethylamin, Diethylamin oder Di-n-butylamin. Nach der Acylierungs-35 reaktion kann die Aminoschutzgruppe durch Behandlung mit Säure oder Bromwasserstoff in Dioxan entfernt werden, und die Hydroxyl-Schutzgrappen werden gegebenenfalls durch basische oder saure Hydrolyse beseitigt.

Die Verbindungen der Formel I, worin R2 einen Rest 40 der Formel

—NH—CH—COOH

45/

bedeutet, können hergestellt werden, indem man das entsprechende Derivat, worin R2 die Hydroxylgruppe oder ein funktionelles Derivat wie ein Säureanhydrid darstellt und Ri die für Formel I angegebene Bedeutung besitzt, unter 50 der Massgabe, dass sämtliche freie Aminogruppen durch eine geeignete Schutzgruppe wie den Benzyloxycarbonylrest oder den tert.-Butoxycarbonylrest geschützt sind, mit einer Verbindung der Formel

55 NH2—CH—COOR24

umsetzt, worin R9 die für Formel I angegebene Bedeutung 60 besitzt und R24 einen niederen Alkylrest, zum Beispiel den Methyl- oder Ethylrest darstellt, in einem Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan bei 0 bis etwa 50°C während etwa 1 bis etwa 24 Stunden. Dann folgt gewöhnlich saure Hydrolyse zur Entfernung der Schutzgruppe, unter der Massgabe, 65 dass, wenn man eine freie Säure mit geschützter Aminogruppe verwendet, die Reaktion unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid ausführt.

641150

14

Die Verbindungen der Formel I, worin Rt einen Alkylcarbonylrest mit geradkettigem oder verzweigtem Alkylanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, können erhalten werden, indem man entsprechende Derivate, worin Rj^ Wasserstoff und R2 die Hydroxylgruppe bedeuten, mit einem Säurehalogenid der Formel

O

II

R23—C—Halogen umsetzt, worin das Halogen zum Beispiel Chlor oder Brom ist, und worin R25 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Wasser in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Natriumborat bei einer Temperatur von 0 bis 25°C während % bis 6 Stunden. Diese Verbindungen können auch aus den Estern hergestellt werden, das heisst aus Verbindungen der Formel I, worin Rj Wasserstoff und R2 einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei man diese Ester mit einem Säurehalogenid der Formel

O

II

R25—C—Halogen in Wasser, Methylenchlorid, Chloroform oder Dimethylacetamid in Gegenwart eines Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder überschüssigem Triethylamin bei einer Temperatur von etwa 0 bis 25°C während etwa Yl bis 24 Stunden umsetzt.

Die Verbindungen der Formel I, worin Ri einen Alkoxy-carbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alk-oxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, können erhalten werden, indem man das entsprechende Derivat, worin Rj Wasserstoff und R2 die Hydroxylgruppe darstellen, mit einem Halogenameisensäurealkylester der Formel

0

II

Halogen—C—OR26

umsetzt, worin das Halogen zum Beispiel Chlor oder Brom ist und R26 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Wasser in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Natriumborat bei einer Temperatur von etwa 0 bis 25°C während etwa Yi bis 6 Stunden.

Die Verbindungen der Formel I, worin Rj einen Rest der Formel

O

—C—CH—R27

I

nh2

bedeutet, worin R27 Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der Benzyl- oder p-Hydroxybenzylrest ist, können erhalten werden, indem man das entsprechende Derivat, worin Ri Wasserstoff und R2 einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit einer Säure der Formel

HOOC— CH—R27

1

NHa oder deren Anhydrid umsetzt, wobei die Aminogruppe durch eine geeignete Schutzgruppe wie den Benzyloxycarbonylrest oder den tert.-Butoxycarbonylrest geschützt ist, und wobei R27 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in einem Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Methylenchlorid oder Chloroform und in Gegenwart eines Dehydratisierungs-mittels bei Verwendung der freien Säure, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 35°C während etwa 1 bis 12 Stunden. Anschliessend erfolgt im allgemeinen saure und basische Hydrolyse zur Entfernung der Schutzgruppen.

Die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I, worin Rj Wasserstoff und R2 die Hydroxylgruppe bedeuten, können voneinander getrennt werden unter Verwendung eines (+) oder (—) Binaphthylphosphorsäuresalzes nach dem Verfahren von R. Viterbo et al., Tetrahedron Letters 48, 4671 (1971). Andere, zur Zerlegung geeignete Reagenzien, wie (+)-Campher-10-sulfonsäure, können ebenfalls verwendet werden. Die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I, worin Rj und R2 von Wasserstoff oder der Hydroxylgruppe verschieden sind, können dann, wie für das Racemat beschrieben, erzeugt werden, wobei man lediglich von der bei der Zerlegung entstandenen Aminosäure ausgeht.

Folgendes Verwendungsbeispiel 1 illustriert die Verwendung einer Verbindung der Formel I, worin R2 die Hydroxylgruppe bedeutet, als chemisches Zwischenprodukt zur Herstellung eines Cephalosporins der Formel X:

Verwendungsbeispiel 1

7-\l2-Acetylen-2-amino-3-phenylpropionyl]amino}3-acetyl-oxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0 ]oct-2-en-2-car-bonsäure

Ein Gemisch aus 1 g 3-Acetyloxy-7-amino-8-oxo-5-thia--l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und 1 g 2-Ace-tylen-2-amino-3-phenylpropionsäurechlorid, worin die freie Aminogruppe durch den tert.-Butoxycarbonylrest geschützt ist, in 50 ml Ethylacetat wird 2 Std. am Rückfluss erhitzt,

dann wird das Lösungsmittel entfernt, wobei ein Rückstand verbleibt. Dieser wird mit milder Säure behandelt und an Silicagel mit Benzol/Aceton als Eluierungsmittel chromato-graphiert. Dabei erhält man die 7-{[2-Acetylen-2-amino-3--phenylpropionyl] amino } 3 -acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-1--azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carbonsäure.

Folgende Verwendungsbeispiele 2 bis 4 illustrieren pharmazeutische Zubereitungen aus den erfindungsgemässen Verbindungen:

Verwendungsbeispiel 2 Ein Gemisch für harte Gelatinekapseln setzt sich wie folgt zusammen:

(a) 2-Acetylen-2-amino-3-(3-hydroxyphenyl)-propionsäure 20 mg

(b) Talkum 5 mg

(c) Lactose 90 mg

Die Formulierung wird hergestellt, indem man die trok-kenen, pulverförmigen- Komponenten (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb passiert und gut vermischt. Das Pulver wird dann in einer Menge von 115 mg/Kapsel in harte Gelatinekapseln gefüllt.

Verwendungsbeispiel 3 Tabletten werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

(a) 2-Acetylen-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-

propionsäure 20 mg

(b) Stärke 43 mg

(c) Lactose 45 mg

(d) Magnesiumstearat 2 mg

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

641150

Das nach dem Vermischen von Lactose und Komponente (a) und einem Teil der Stärke und mit Stärkepaste granulierte Granulat wird getrocknet, gesiebt und mit Magne-siumstearat vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten von jeweils 110 mg verpresst.

Verwendungsbeispiel 4 1-ml-Ampullen zur intramuskulären Injektion:

Gew.-%

(a) 2-Acetylen-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)-propionsäure 1,0

(b) Polyvinylpyrrolidon 0,5

(c) Lecithin 0,25

(d) Wasser für Injektionszwecke auf 100,0

Die Komponenten (a) bis (d) werden vermischt, homogenisiert und in 1-ml-Ampullen eingefüllt, die verschlossen und 20 Min. bei 121°C im Autoclaven behandelt werden.

Jede Ampulle enthält 10 mg/ml der neuen Verbindung (a).

Die folgenden Beispiele illustrieren die Herstellung von Verbindungen der Formel I:

Beispiel 1

2-Acetylen-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propionsäure

(A) Eine Lösung von 32,4 g (0,15 Mol) 3-Trimethyl-silylprop-2-inyl-l-iminobenzyl in 20 ml Tetrahydrofuran wird zu Lithiumdiisopropylamid, hergestellt aus 21 ml (0,15 Mol) Diisopropylamin und 73,2 ml einer 2,05molaren Lösung von n-Butyllithium (0,15 Mol) in 1 Liter Tetrahydrofuran bei —78°C zugegeben. Nach 15 Min. werden 32,7 g (1,35 Mol) 3,4-Isopropylidendioxybenzylbromid in 20 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und das Gemisch wird 2 Std. bei —78°C gehalten, dann erfolgt Zusatz von 73,2 ml einer 2,05molaren Lösung (0,15 Mol) von n-Butyllithium und dann werden 14,2 g (11,6 ml, 0,15 Mol) Chlorameisensäuremethylester zugesetzt. Nach weiteren 30 Min. bei —78°C wird das Reaktionsgemisch mit Kochsalzlösung behandelt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingeengt, der Rückstand wird in 300 ml Petroläther vom Kp 30 bis 60°C gelöst und mit 16,2 g (0,15 Mol) Phenylhydrazin bei 25°C

2 Stunden umgesetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und der Petroläther wird abgedunstet, der Rückstand wird mit 40 g Kaliumhydroxid in 300 ml Ethanol und 300 ml Wasser bei 25°C etwa 15 Std. behandelt. Das Ethanol wird abgedunstet, und die wässrige Lösung wird gut mit Methylenchlorid gewaschen, dann angesäuert und erneut mit Methylenchlorid gewaschen. Das Wasser wird abgedunstet und der zurückbleibende feste Rückstand wird mit Ethanol verrieben und abfiltriert, das Filtrat wird eingeengt und ergibt einen Rückstand, der in Wasser gelöst wird. Der pH-Wert der wässrigen Lösung wird auf 6 eingestellt und die resultierende Lösung wird auf eine Säule aus Amberlite-Harz 120 H+ aufgebracht und mit 2molarer Ammoniumhydroxidlösung eluiert. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser und Ethanol erhält man die 2-Acetylen-2-amino-3',4'-isopropylidendioxy-phenylpropionsäure.

(B) 3 g (0,13 Mol) 2-Acetylen-2-amino-3,4-isopropyliden-dioxyphenylpropionsäure werden mit 200 ml 6 n-Salzsäure

2 Std. am Rückfluss erhitzt, dann wird das Lösungsmittel abgedunstet. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und der pH-Wert wird durch vorsichtigen Zusatz von Hy-drazinhydrat auf 6 eingestellt. Beim Abkühlen der Lösung auf 0°C entsteht ein Niederschlag, der gesammelt und aus Wasser (Kohle) umkristallisiert wird. Dabei erhält man die 2-Acetylen-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyI)propionsäure (Schmelzpunkt: 210°C; unter Zersetzung).

Nach dem Verfahren dieses Beispiels kann aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien 2-Acetylen-2-amino-3-(3--hydroxyphenyl)propionsäure hergestellt werden.

Beispiel 2

2-A cetylen-2-amino-3-(3-methoxyphenyljpropionsäure

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 1 (A) 25,8 g (0,12 Mol) 3-Trimethylsilylprop-2-inyl-l-iminobenzyl anstelle von 32,4 g (0,15 Mol) und 20,1 g (0,1 Mol) 1-Brommethyl--3-methoxybenzol anstelle des 5-Brommethyl-l,3-benzo-dioxols, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus Wasser die 2-Acetylen-2-amino-3-(3-methoxyphenyl)propion-säure.

Beispiel 3

2-Acetylen-2-amino-3-(3-hydroxyphenyl)propionsäure

Eine Suspension von 2,0 g (9,1 Millimol) 2 Acetylen-2--amino-3-(3-methoxyphenyl)propionsäure in 20 ml mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol wird etwa 15 Stunden bei 25°C gerührt, dann wird das Lösungsmittel abgedunstet. Der resultierende Methylester wird in 50 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 1,26 g Benzoylchlorid behandelt, dann werden 3,6 g Triethylamin zugegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden gerührt, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der resultierende Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, dabei erhält man das Methylesterderivat, dessen Aminogruppe durch den Phe-nylcarbonylrest geschützt ist.

Eine Lösung von 1,2 g (3,5 Millimol) des Methylesters mit geschützter Aminogruppe in 50 ml Methylenchlorid von 25°C wird mit 0,9 g Bortribromid versetzt. Das Gemisch wird etwa 15 Std. bei 25°C gerührt, dann werden 10 ml Methanol zugegeben und die Lösungsmittel werden abgedunstet. Der Rückstand wird mit 50 ml 6 n-Salzsäure 5 Std. am Rückfluss erhitzt. Dann wird die Lösung eingeengt, der pH-Wert wird auf 6 eingestellt und die resultierende Lösung wird auf eine Säule aus Amberlite 120 H+ aufgegeben. Beim Eluieren mit 1-molarer Ammoniumhydroxidlösung erhält man die 2-Acetylen-2-amino-3-(3-hydroxyphenyl)propion-säure, die aus Wasser/Ethanol umkristallisiert wird.

Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 1 das 3,4-Iso-propylidendioxybenzylbromid durch die entsprechende Menge Benzylchlorid, 4-Chlor-2-methoxybenzylchlorid, 2-Chlor--6-methylbenzylchlorid, 2,4-Dichlor-6-methylbenzylchlorid, 4-Methoxy-6-methylbenzylchlorid oder 6-tert.-Butyl-4-chlor-benzylchlorid, so werden folgende Produkte erhalten: 2-Acetylen-2-amino-3-phenylpropionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3-(4-chlor-2-methoxyphenyl)propion-säure,

2-Acetylen-2-amino-3-(2-chlor-6-methylphenyl)propionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3-(2,4-dichlor-6-methylphenyl)propion-säure,

2-Acetylen-2-amino-3-(4-methoxy-6-methylphenyl)propion-säure, und

2-Acetylen-2-amino-3-(6-tert.-butyl-4-chlorphenyl)propion-säure.

Beispiel 4

Ethyl-2-acetylen-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propionat--hydrochlorid

Eine Suspension von 2,2 g (10 Millimol) 2-Acetylen-2--amino-3(3,4-dihydroxyphenyl)propionsäure in 30 ml Ethanol wird mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt, dann wird die resultierende Lösung 24 Stunden bei 25°C stehengelassen. Nach dem Abdunsten des Lösungsmittels verbleibt ein Rück5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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16

stand, der aus Ethanol/Äther umkristallisiert wird. Dabei wird das Ethyl-2-acetylen-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionat-hydrochlorid erhalten.

Beispiel 5

2-Acetylen-3-(3,4-diacetyloxyphenyl)-2-(tert.-butoxy-carbonylamino)propionsäure

2 n-wässrige Natriumhydroxidlösung und Acetanhydrid (3,5 g) werden gleichzeitig im Verlauf von % Std. zu einer Lösung von 6 g 2-Acetylen-2-(tert.-butoxycarbonylamino)-3--(3,4-dihydroxyphenyl)propionsäure zugegeben, die aus 2-Acetylen-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propionsäure und tert-Butylazidoformiat in 30 ml 1 n-Natriumhydroxid-lösung in Argon unter Aufrechterhaltung eines pH zwischen 6,5 und 7,5 hergestellt worden war. Nach 1 Std. bei 25°C wird der pH-Wert mit 6 n-Schwefelsäure auf 1 eingestellt, dann wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, wobei man die 2-Ace-tylen-3-(3,4-diacetyloxyphenyl)-2-(tert.-butoxycarbonylamino)-propionsäure erhält.

Beispiel 6

2-Acetylen-2-(acetylamino)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure

Zu einer Suspension von 6,8 g (10 Millimol) Borax in 10 ml Wasser werden unter Rühren 2,2 g (10 Millimol) 2-Acetylen-2-amino-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)propionsäure unter Argon zugegeben. Nach 15 Min. wird der pH-Wert mit 2 n-Natriumhydroxid auf 9 eingestellt, dann werden 780 mg Acetylchlorid zugetropft, wobei der pH zwischen 9,0 und 9,5 gehalten wird. Die wässrige Lösung wird mit Äther gewaschen, mit 6 n-Schwefelsäure auf pH 1 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, dabei erhält man die 2-Acetylen-2-(acetylamino)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propion-säure, die mit ethanolischer Salzsäure zum Ethylester umgesetzt werden kann.

Beispiel 7

2-[2-Acetylen-2-amino-3-(3,4-diacetyloxyphenyl)-l-oxo-propylamino]propionsäure

Eine Lösung von 4,4 g (10 Millimol) 2-Acetylen-2-carbo-benzyloxyamino)-3-(3,4-diacetyloxyphenyl)propionsäure, hergestellt aus 2-Acetylen-2-amino-3-(3,4-diacetyloxyphenyl)-propionsäure und Chlorameisensäurebenzylester, in 50 ml Äther wird mit 1,0 g (10 Millimol) Triethylamin und dann mit 1,08 g (10 Millimol) Chlorameisensäureethylester behandelt. Nach 1 Std. bei 25°C wird der Niederschlag abfiltriert und die Ätherlösung wird mit einer Lösung von 10 Millimol Alaninbenzyloxyester in 30 ml Äther versetzt. Die Lösung 5 wird über Nacht bei 25°C stehengelassen und dann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Bromwasserstoff in Dioxan (40% Gewicht/Gewicht, 20 Milliliter) bei 25°C während 30 Min. behandelt. Dann wird Äther zugegeben und das ausgefällte Hydrobromid wird abfiltriert. Dabei io erhält man die 2-[2-Acetylen-2-amino-3-(3,4-diacetyloxy-phenyl)- 1-oxopropylamino] propionsäure.

Beispiel 8

2-Acetylen-2-(2-amino-l-oxopropylamino)-3-(3,4-dihydroxy-15 phenyl)propionsäure-hydrochlorid

Eine Suspension von 3,3 g (10 Millimol) Benzyl-2-ace-tylen-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propionat in 50 ml Methylenchlorid wird mit 1 g (10 Millimol) Triethylamin 20 versetzt, dann werden 10 Millimol N-Carbobenzyloxyalanin, dessen Säurefunktion durch den Ethoxycarbonylrest aktiviert ist, in 20 ml Methylenchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird etwa 16 Std. bei 25°C gerührt und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und einge-25 engt, der Rückstand wird in Äther aufgenommen und die Ätherlösung wird auf 0°C abgekühlt. Dann wird 3 Stunden lang ein kräftiger Chlorwasserstoffgasstrom durch die Lösung geleitet, danach wird die Ätherlösung mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird eingeengt und ergibt das 30 2-Acetylen-2-(2-amino-l-oxopropylamino)-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)propionsäure-hydrochlorid in Form eines Gummis.

Beispiel 9

35 2-Acetylen-2-amino-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)propion-

säure

Eine Lösung von 3,25 g (10 Millimol) 2-Acetylen-2-ami-no-3-(4-benzyloxy-3-methoxyphenyl)propionsäure in 20 ml 40 Tetrahydrofuran wird zu 100 ml Ammoniak von —30°C, der 0,5 g Lithiumamid enthält, zugegeben. Nach 1 Std. wird metallisches Lithium zugesetzt, bis die blaue Färbung 20 Min. anhält. Dann wird Ammoniumchlorid zugegeben und der Ammoniak wird abdunsten gelassen. Der Rückstand wird in 45 Wasser gelöst, der pH-Wert wird auf 6 eingestellt und die Lösung wird auf Amberlite 120 H+-harz aufgegeben. Beim Eluieren mit 1-molarer Ammoniumhydroxidlösung erhält man die 2-Acetylen-2-amino-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-propionsäure, die aus Wasser umkristallisiert wird.

Claims

641150

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel

R

Rs worin Rx Wasserstoff, einen Alkylcarbonylrest mit einem Alkylanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, einen Alkoxycarbonylrest mit einem Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, oder einen Rest der Formel

O

II

—C—CH—R27 NH,

worin R27 Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter niederer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der Ben-zyl- oder p-Hydroxybenzylrest ist, R2 eine Hydroxylgruppe, einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel -NR7R8, worin R, und R8 jeweils Wasserstoff oder ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder einen Rest der Formel

—NH—CH—COOH,

r9

worin R9 Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der Benzyl- oder p-Hydroxybenzylrest ist, darstellen, und R3, R4, R5, R'4 und Rg, die in Tabelle I angegebene Bedeutung besitzen

TABELLE I

Ra

R4

Rs

R'4

Re

H

-O-chä-O-

H

H

H

H

H

H

H

H

H

a pi O

H

H

H

ORio

H

H

H

H

ORio

ORio

H

H

O

F

o

H

Cl

H

H

H

ORio

Cl

H

H

Cl o

oi o

H

H

H

Cl

ORio

Cl h

H

Cl,F

H

ORio

H

H

Cl

H

H

h ch3

Cl

H

Cl

H

ch3

H

H

Cl,F

H

ch3

ORio

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CHS

H

ch3

Cl

H

chs

H

ch3

H

H

ORio

H

ch3

H

H

ORio

H

c2h5

ORio

H

C2H5

H

ca

H

ORio

H

ORio

H

H

ORio

ORio

ORio

H

H

H

OCHg

OH

H

H

H

OH

OCH3

H

s

Pi

O

O

F

o

H

H

H

ORio

H

H

H

H

H

h

Cl

H

QÄ

H

H

Cl

H

tert-CJig

H

H

ORw

H

tert- C4Hg wobei R10 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkylcarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylanteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Benzoyl- oder einen Phenylalkylencarbonylrest mit einem Alkylenanteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, bedeutet, und deren Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rj Wasserstoff oder einen Alkylcarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 die Hydroxylgruppe oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rc Wasserstoff ist und jeder der Reste R3, R4, R5 und R'4 Wasserstoff oder -OR10 bedeutet, worin R10 Wasserstoff oder Cj-Cg-Alkyl ist.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

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5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Rj0 Wasserstoff bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass jeder der Reste R4 und R5 Wasserstoff oder einen Rest OR10 darstellt, worin R10 Wasserstoff bedeutet.
7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Rx Wasserstoff und R2 die Hydroxylgruppe bedeuten.
8. 2-Acetylen-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propion-säure oder ein Salz davon als Verbindungen nach Anspruch 1.
9. 2-Acetylen-2-amino-3-(3-hydroxyphenyl)-propionsäure oder ein Salz davon als Verbindungen nach Anspruch 1.
10. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel

°H OB C=CH h " ) -c-coqh (ia)

H H NH0

und von Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein geschütztes Propargylamin der Formel

(Ri6)a-Si-CaC-CH2

Nï=C-Ri7 R18

worin

Rjg C^Q-Alkyl ist,

R17 Phenyl, tert.-Butyl, Triethylmethyl, 1-Adamantyl oder

2-Furyl bedeutet und R18 Wasserstoff, Methoxy oder Ethoxy ist,

unter der Massgabe, dass, wenn R17 1-Adamantyl oder 2-Furyl ist, R18 keinen Wasserstoff bedeutet,

mit einer starken Base behandelt unter Bildung eines geschützten Propargylamincarbanions der Formel

(RisJs-S i-CsC-CH^

N=C-Riv

I

Ria

(in)

mit einem 2,3-Isopropylidendioxybenzylhalogenid alkyliert, die alkylierte Verbindung mit einer starken Base umsetzt, um ein alkyliertes Propargylamincarbanion zu bilden, dieses Propargylamincarbanion entsprechend acyliert, wobei die Alkylierungs- und Acylierungsreaktionen in einem Lösungsmittel während % bis 24 Stunden bei —120 bis 25°C durchgeführt werden und schliesslich vorhandene Schutzgruppen hydrolytisch entfernt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in entsprechende Salze überführt.
11. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel

H0 H c=CH

y=r( I

ho-4 >-ch2-c-cooh

(IB)

10

H H

NH,

und Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 10 ein geschütztes Propar-15 gylamincarbanion der Formel III herstellt, dieses mit einem 3,4-Isopropylidendioxybenzylhalogenid alkyliert, die alkylierte Verbindung mit einer starken Base umsetzt, um ein alkyliertes Propargylamincarbanion zu bilden, dieses Propargylamincarbanion entsprechend acyliert, wobei die Al-20 kylierungs- und Acylierungsreaktionen in einem Lösungsmittel während bis 24 Stunden bei —120 bis 25°C durchgeführt werden und schliesslich vorhandene Schutzgruppen hydrolytisch entfernt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in entsprechende Salze überführt.

25 12. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel

C=CH ^ /-CH2-C-COOH

NH„

(IC)

und Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 10 ein geschütztes Propargylamincarbanion der Formel III herstellt, dieses mit 40 einem 3,4-Methylendioxybenzylhalogenid alkyliert, die alkylierte Verbindung mit einer starken Base umsetzt, um ein alkyliertes Propargylamincarbanion zu bilden, dieses Propargylamincarbanion entsprechend acyliert, wobei die Alkylierungs- und Acylierungsreaktionen in einem Lösungs-45 mittel während Yi bis 24 Stunden bei —120 bis 25°C durchgeführt werden und schliesslich vorhandene Schutzgruppen hydrolytisch entfernt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in entsprechende Salze überführt.
13. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der 50 Formel

55

(ID)

60 und Salzen davon,

worin die Substituenten R; folgenden Tabelle LA definiert sind,

3, R4, Rs, R 4

und R6 in der nach-

65

641150

TABELLA IA

Ra

R4

Rs

R'4

Re h

h h

h h

h h

och3

h h

h och3

h h

h h

och3

och3

h h

och3

h

Cl h

h h

och3

Cl h

h

Cl och3

h h

h

Cl och3

Cl h

h

Cl,F

h och3

h h

Cl h

h h

ch3

Cl h

Cl h

ch3

h h

Cl,F

h ch3

och3

h ch3

h ch3

Cl h

ch3

h ch3

h h

och3

h ch3

h h

och3

h ca och3

h c2h5

h ca h

och3

h och3

h h

och3

och3

och3

h h

h och3

oh h

h h

oh och3

h och3

och3

h h

h och3

h h

h h

h h

Cl h

ca h

h

Cl h

tert-CJig h

h och3

h tert-ci hg dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 10 ein geschütztes Propargylamincarbanion der Formel III herstellt, diese mit einer Verbindung der Formel

Ri

12

1 4

worin Y ein Halogenatom bedeutet und die Reste Rn, R12, Rj3, R'j2 und R14 den Resten R3, R4, R5, R'4 sowie Rg entsprechen, alkyliert, die alkylierte Verbindung mit einer starken Base umsetzt, um ein alkyliertes Propargylamincarbanion zu bilden, dieses Propargylamincarbanion entsprechend acyliert, wobei die Alkylierungs- und Acylierungreaktionen in einem Lösungsmittel während Yl bis 24 Stunden bei

—120 bis 25°C durchgeführt werden und schliesslich vorhandene Schutzgruppen hydrolytisch entfernt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in entsprechende Salze überführt.