DE2820411A1

DE2820411A1 - Halbsynthetische 4"-sulfonylamino- oleandomycinderivate

Info

Publication number: DE2820411A1
Application number: DE19782820411
Authority: DE
Inventors: Arthur Adam Dr Nagel
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1977-05-11
Filing date: 1978-05-10
Publication date: 1978-11-16
Also published as: PH15382A; JPS53149990A; IE46839B1; JPS5633400B2; SE7804080L; PT68019B; DE2820411C2; AT357263B; PL206687A1; CH631461A5; NL174254C; NL174254B; FI67709B; HU180279B; DK148845B; CS199728B2; ES469648A1; IE780953L; DK148845C; FI67709C

Description

Halbsynthetische 4"-Sulfonylamino-oleandomycinderivate

Die Erfindung betrifft neue antibakterielle Mittel und insbesondere eine Reihe von 4"-Deoxy-4"-sulfonylamino-oleandomycinen sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.

Oleandomycin, seine Herstellung in Fermentationsbrühen und seine Verwendung als antibakterielles Mittel wurden zuerst in der US-Patentschrift 2 757 123 beschrieben. Die natürlich vorkommende Verbindung besitzt bekanntlicherweise folgende Struktur:

HO Ti

OCH,

Das konventionellerweise angenommene Numerierungsschema und die stereochemische Darstellung von Oleandomycin und ähnlichen Verbindungen ist für eine Vielzahl der Stellungen wiedergegeben.

In den US-Patentschriften 3 884 902 und 3 983 103 sind 4"-Erythromycinsulfonatester bzw. N-SuIfonylerythromycylamine beschrieben, welche von den in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen verschiedene, biologische Profile besitzen.

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Verschiedene, synthetische Modifikationen von Oleandomycin sind bekannt, insbesondere solche, bei denen eine bis drei der freien Hydroxylgruppen, die in den 2', 4" und 11-Stellungen vorliegen, als Acetylester verestert sind. Weiterhin sind in der US-Patentschrift 3 022 219 ähnliche Modifikationen beschrieben, bei denen der Acetylrest in den zuvorgenannten Estern durch einen anderen Rest ersetzt ist, vorzugsweise durch nichtverzweigte, niedere Alkanoylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Die Erfindung betrifft halbsynthetische Oleandomycinderivate, welche als antibakterielle Mittel geeignet sind und die folgenden Formeln besitzen:

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N(CH₃),

OCH-

N(CH₃),

HO,,,,

OCH-

RO ',.„

HO ,

X Y

ι ι

NHSO₀CH-CH-Z

OCH

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sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, worin R ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Pyridylrest, der 1,1,1-Trifluoräthylrest, der Phenylrest, ein durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, Methoxy, Cyano, Carboxamido, Nitro, Amino, Carbomethoxy, Carbobenzyloxy, Carboxy, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Acetamido monosubstituierter Phenylrest, ein durch jeweils Chlor, Nitro, Amino, Methoxy oder Methyl disubstituierter Phenylrest, ein Trichlorphenylrest, Hydroxydichlorphenylrest, Benzylrest, Naphthylrest, Thienylrest, Chlorthienylrest, 2-Acetamido-5-thiazolylrest, 2-Acetamido-A-methyl-S-thiazolylrest, 2-Benzimidazolylrest, Dimethyl-2-pyrimidinylrest, Pyrrylrest, Furylrest, durch Carboraethoxy oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen monosubstituierter Thienyl-, Pyrryl- oder Furylrest oder der 1-Methyl-S-carbomethoxy-S-pyrrylrest ist, R. ein Alkanoylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R₂ ein Phenylrest, Thienylrest, durch Chlor, Fluor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl monosubstituierter Phenylrest oder ein durch Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituierter Thienylrest ist, X und Y, wenn sie getrennt vorliegen, jeweils Wasserstoffatome sind, oder X und Y zusammengenommen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellen und Z ein Wasserstoffatom, Bromatom, Dialkylaminorest, worin Alkyl I bis 3 Kohlenstoffatome besitzt, ein Alkylthiorest, worin Alkyl 1 bis 3 Kohlenstoffatome besitzt, ein Phenylthiorest, 2-Hydroxyäthylthiorest oder 1-Morpholinorest ist, mit der Maßgabe, daß, wenn X und Y eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung sind, Z ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die zu den erfindungsgemäßen Verbindungen führenden Aminausgangsmaterialien bestehen wegen der zu ihrer Herstellung angewandten Synthesemethode aus zwei 4"-epimeren Aminen. Daher bestehen die erfindungsgemäßen Sulfonamidoverbindungen, welche aus diesen Aminen gebildet werden, ebenfalls aus einem Epimerengemisch. Experimentell wurde gefunden, daß beide epimeren Sulfonamide in dem Endprodukt in unterschiedlichen Verhältnissen vorliegen, was von der zur Herstellung des Aminzwischenproduktes angewandten Syntheseraethode abhängt. Falls das isolierte Produkt überwiegend aus einem der Epimeren be-

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steht, kann dieses Epimere durch wiederholte Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel bis zu einem konstanten Schmelzpunkt gereinigt werden. Das andere Epimere, nämlich das in geringeren Mengen in dem ursprünglich isolierten, festen Material vorliegende Epimere, ist das überwiegend vorliegende Produkt in der Mutterlauge. Es kann hieraus nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden gewonnen werden, beispielsweise durch Eindampfen der Mutterlauge und wiederholte Umkristallisation des Rückstandes bis zu einem Produkt von konstantem Schmelzpunkt oder mittels Chromatographie.

Obwohl dieses Gemisch von Epimeren nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden gespalten werden kann, ist es aus praktischen Gründen vorteilhaft, dieses Gemisch, sowie es aus der Reaktion isoliert wird, einzusetzen. Jedoch ist es häufig vorteilhaft, das Gemisch der Epimeren durch wenigstens eine Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, durch Durchführung einer Säulenchromatographie, durch Lösungsmittelverteilung oder durch Verreiben in einem geeigneten Lösungsmittel zu reinigen. Diese Reinigung, obwohl sie nicht notwendigerweise die Epimeren spaltet, entfernt solche Fremdmaterialien wie Ausgangsmaterialien und nicht erwünschte Nebenprodukte.

Die absolute stereochemische Zuordnung für die Epimeren wurde noch nicht vollständig abgeschlossen. Beide Epimeren einer vorgegebenen Verbindung zeigen jedoch den gleichen Typ an Aktivität beispielsweise als antibakterielle Mittel.

Bevorzugte Verbindungen entsprechend der zuvorgenannten Formel 1 sind solche, bei denen R ein Thienylrest oder ein durch Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Carbomethoxy substituierter Thienylrest ist.

Bevorzugte Verbindungen der zuvorgenannten Formel 2 sind solche, worin R₂ ein substituierter Phenylrest, ein Thienylrest und ein durch Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituierter Thienylrest ist.

Bevorzugte Verbindungen der zuvorgenannten Formel 3 sind solche, worin X und Y jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und R. der Acetylrest ist.

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Unter diesen Verbindungen sind wegen ihrer antibakteriellen Brauchbarkeit bevorzugt: 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2-thienylsulfonylamino)-oleandomycin, 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(3-thienylsulfonylamino)-oleandomycin, 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-(3-methyl-2-thienylsulfonylamino)-oleandomycin, 4"-Deoxy-4"-(p-chlorphenylsulfonylamino)-oleandomycin, 4"-Deoxy-4"-(2-thienylsulfonylamino)-oleandomycin, 4"-Deoxy-4"-(3-thienylsulfonylamino)-oleandomycin, 4"-Deoxy-4"-(3-methyl-2-thienylsulfonylamino)-oleandomycin, 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2-bromäthylsulfonylamino)-oleandomycin, 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2-methylthioäthylsulfonylamino)-oleandomycin und 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(vinylsulfonylamino)-oleandomycin.

In Übereinstimmung mit dem Syntheseverfahren für die von 4"-Deoxy-4"-sulfonylamino-oleandomycin abstammenden antibakteriellen Mittel' der Formeln I und 2 ist das folgende Schema illustrativ, wobei von 4"-Deoxy-4"-amino-oleandomycin oder einem 11-Alkanoylderivat hiervon ausgegangen wird:

S(CH₃) i

RSO₂Cl ^Rl°"'

OCH,

^ NHSO₂R

OCH,

OCH-

HO,,,,

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worin R, R. und R„ die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die zuvor angegebenen Reaktionen werden zwischen einem 4"-Deoxy-4"-aminooleandomycin und einem geeigneten Sulfonylhalogenid in Anwesenheit eines Saure abfangenden Mittels in einem reaktionsinerten Lösungsmittel durchgeführt .

In der Praxis wird 1 Mol des 4"-Amino-oleandomycins mit 1 Mol des Sulfonylhalogenids plus einem 2-3 %igen Überschuß dieses Halogenide in Kontakt gebracht. Das Säure abfangende Mittel kann eine anorganische oder organische Verbindung sein und wird in einer Menge von 1 Mol plus einem Überschuß von 4-6 % eingesetzt.

Das Äbfangmittel kann aus Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-hydroxiden, -hydriden oder -carbonaten oder auch aus einem tertiären» organischen Amin bestehen. Zusätzlich können auch sekundäre Amine wie Diisopropylamin, die ausreichend sterisch gehindert sind, so daß sie mit dem Sulfonylhalogenidreaktionsteilnehmer nicht reagieren können, ebenfalls verwendet werden. Die bevorzugte Klasse von Säureabfangmitteln sind tertiäre Amine. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Klasse ist Triäthylamin.

Das bei dem zuvor beschriebenen Verfahren eingesetzte, reaktionsinerte Lösungsmittel sollte ein Lösungsmittel sein, das in nennenswerter Weise die Reaktionsteilnehmer solubilisiert und nicht in irgendeinem nennenswerten Ausmaß mit einem der Reaktionsteilnehmer oder den gebildeten Produkten in Reaktion tritt. Bevorzugt sind polare Lösungsmittel, welche mit Wasser mischbar oder auch nicht mischbar sein können. Besonders bevorzugt sind Methylenchlorid und Aceton-Wasser.

Da ein Erhitzen von Amino-oleandomycinen zu einer gewissen Zersetzung führt, wird es bevorzugt, das Verfahren, welches zu Verbindungen der Formel I oder 2 führt, bei O-25°C durchzuführen. Besonders bevorzugt ist eine bei Umgebungstemperatur oder Zimmertemperatur durchgeführte Reaktion.

Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und hängt von der Reaktionstemperatur, der Konzentration und der den Ausgangsreaktionsteilnehmern eigenen

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Reaktionsfähigkeit ab. Wenn die Reaktionen bei Zimmertemperatur bei den noch im folgenden genannten Konzentrationen durchgeführt werden, ist die Reaktion im wesentlichen in 2 bis 48 Stunden abgeschlossen.

Das Reaktionsgemisch kann nach dem Abschluß der Reaktion in einer der beiden folgenden Weisen aufgearbeitet werden, wobei beide dem Fachmann an sich bekannt sind. Die erste Aufarbeitungsmethode umfaßt die Zugabe des Reaktionsgemisches zu Wasser, anschließend das Abtrennen des mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, welches das gewünschte Produkt enthält, sowie dessen anschließende Entfernung zur Gewinnung des Rohproduktes. Bei Verwendung eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels als reaktionsinertes Lösungsmittel wird das Produkt aus dem mit Wasser versetzten Reaktionsgemisch unter Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels wie Methylenchlorid extrahiert.

Die zweite Aufarbeitungsmethode umfaßt das Einengen des Reaktionsgemisches zur Trockne, woran sich die Extraktion des Produktes aus dem aus der Abfangbase und dem Halogenwasserstoff-Nebenprodukt herrührenden Salz unter

Verwendung von Aceton anschließt. Der Acetonextrakt kann zur Gewinnung des Rohproduktes konzentriert werden.

Das Rohprodukt oder eine Acetonlösung hiervon wird durch Chromatographie auf Kieselerdegel, einer an sich bekannten Arbeitsweise, oder durch Umkristallisation gereinigt.

Die Herstellung der antibakteriellen Mittel entsprechend der Formel 3, worin X und Y eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten und Z ein Wasserstoffatom ist, erfolgt durch Inkontaktbringen von 1 Mol des geeigneten 1l-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycins mit 2 Mol ß-Bromäthansulfonylchlorid und 4 Mol eines nichtgehinderten, tertiären Amins wie Triäthylamin.

Die Reaktionstemperatur wird auf -78°C für die Zeitspanne des Inkontaktbringens sowie für eine Reaktionszeit von 1 bis 2 Stunden gehalten.

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Für diese Arbeitsweise geeignete Lösungsmittel sind dieselben, wie sie bei dem Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln 1 und 2 verwendet wurden, mit der weiteren Einschränkung, daß diese Lösungsmittel bei der bevorzugten Reaktionstemperatur nicht gefrieren. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Methylenchlorid.

Das Reaktionsgemisch wird in der Weise aufgearbeitet, wie sie zuvor bei dem zu den Verbindungen der Formeln 1 und 2 führenden Verfahren beschrieben wurde.

Zusätzlich zu ihrer Eigenschaft als antibakterielle Mittel sind die nach diesem Verfahren hergestellten 1l^Alkanoyl-4"-deoxy-4"-(vinylsulfonylamino)-oleandomycine auch als Zwischenprodukte brauchbar, welche zu weiteren antibakteriellen Mitteln nach einem im folgenden noch beschriebenen Verfahren führen.

Wenn 1 Mol des geeigneten 1l-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycins mit 5-7 Mol ß-Bromäthansulfonylchlorid in Anwesenheit von 10-12 Mol eines gehinderten Amins wie 2,6-Lutidin bei etwa -4 C bis 0 C in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird, wird das entsprechende 11-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-(ß-bromäthylsulfonylamino)-oleandomycin mit X, Y=H; Z= Br, erhalten.

Bei einer Reaktionstemperatur von etwa 0°C ist eine Reaktionszeit von 1-2 Stunden bevorzugt. Das bevorzugte Lösungsmittel bei diesen Reaktionstemperaturen" ist Methylenchlorid.

Das Produkt wird nach einer ähnlichen Verfahrensweise, wie sie zur Synthese der Verbindungen der Formeln 1 und 2 beschrieben wurde, erhalten und gereinigt.

Die übrigen durch die Formel 3 wiedergegebenen Verbindungen werden durch eine Michael-Addition des geeigneten Amins oder Mercaptans an das erforderliche 1l-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-(vinylsulfonylamino)-oleandomycin erhalten, wie im folgenden dargestellt:

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ί-0 Η

K(CH₃)

OCH.

NHSO CHCH₂Z

OCH.

In der Praxis wird die Vinylsulfonylaminoverbindung mit einem dreifachen bis zehnfachen molaren Überschuß des Amins oder Mercaptans in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei Umgebungstemperaturen für 12-48 Stunden in Kontakt gebracht. Das Lösungsmittel sollte die gleichen Anforderungen erfüllen, wie sie zuvor zur Synthese der Verbindungen 1 und 2 genannt wurden. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Benzol.

Wenn ein Mercaptan als einer der Reaktionsteilnehmer verwendet wird, wird eine anorganische Base oder eine Base in Form eines tertiären Amins zur Erleichterung der Reaktion eingesetzt. Vorzugsweise wird eine molare Menge der Base, wenigstens äquivalent der Vinylsulfonylaminoverbindung, verwendet. Die bevorzugte Base ist Kaliumcarbonat.

Beim Abschluß der Reaktion wird das Produkt entweder durch Entfernen des Lösungsmittels und des Überschusses des Reaktionsteilnehmers unter vermindertem Druck oder durch rasches Abschrecken des Rftak-tionsgemisches in Wasser und anschließendes Abtrennen der organischen Phase und Einengen zur Trockne erhalten.

Die bei der Synthese der erfindungsgemäßen, antibakteriellen Mittel verwendeten Ausgangs-4"-aminoverbindungen werden durch Oxidation von natürlichem Oleandomycin und anschließende reduzierende Aminierung des erhaltenen Ketons, wie im folgenden noch erläutert, synthetisiert.

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Bei der Ausnutzung der chemotherapeutischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen, welche Salze bilden, wird es selbstverständlich bevorzugt, pharmazeutisch annehmbare Salze zu verwenden. Obwohl eine Unlöslichkeit in Wasser, hohe Toxizität oder ein Fehlen der kristallinen Art einige besondere Salzarten ungeeignet oder weniger vorteilhaft zur Anwendung als solche bei einer vorgegebenen, pharmazeutischen Applikation machen kann, können die in Wasser unlöslichen oder toxischen Salze in die entsprechenden, pharmazeutisch annehmbaren Basen durch Zersetzung des Salzes mit einer geeigneten Base umgewandelt werden, oder alternativ können sie zu einem beliebigen, erwünschten, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz umgewandelt werden.

Beispiele solcher Säuren, welche pharmazeutisch annehmbare Anionen liefern, sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, schweflige Säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Gluconsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Pyroglutaminsäure und Laurylschwefelsäure.

Die hier beschriebenen, neuen 4"-Deoxy-4"-amino-oleandomycinderivate zeigen eine in vitro Aktivität gegenüber einer Vielzahl von Gram-positiven Mikroorganismen wie Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes und gegenüber bestimmten Gram-negativen Mikroorganismen wie solchen mit sphärischer oder ellipsoider Gestalt (Cocci). Ihre Aktivität wird leicht durch in vitro Tests gegenüber verschiedenen Mikroorganismen in einem Hirn-Herz-Infusionsmedium nach der üblichen Zweifachreihenverdünnungstechnik gezeigt. Ihre in vitro Aktivität macht sie für einen örtlichen Auftrag in Form von Salbe, Creme und dergl., für Sterilisationszwecke, z.B. für Geräte in Krankenräumen und als industrielle antimikrobielle Mittel z.B. bei der Wasserbehandlung, der Schlammkontrolle, der Konservierung von Anstrichmitteln und Holz geeignet.

Für die Anwendung in vitro, z.B. für einen örtlichen Auftrag, ist es oftmals geeignet, das ausgewählte Produkt mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie einem pflanzlichen oder mineralischen Öl oder

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einer Feuchthaitecreme zusammenzumischen. In gleicher Weise können die erfindungsgemäßen Verbindungen in flüssigen Trägern oder Lösungsmitteln wie Wasser, Alkohol, Glykolen oder Mischungen hiervon oder in anderen pharmazeutisch annehmbaren, inerten Medien aufgelöst oder dispergiert werden, d.h. in Medien, welche keinen schädlichen Einfluß auf den aktiven Inhaltsstoff besitzen. Für solche Zwecke ist es im allgemeinen annehmbar, Konzentrationen an aktiven Inhaltsstoffen von etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf die Gesamt zusammensetzung, einzusetzen.

Zusätzlich sind viele der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Grampositiven Mikroorganismen auf oralem und/oder parenteralem Applikationsweg bei Tieren und Menschen aktiv. Ihre in vivo Aktivität ist hinsichtlich der empfänglichen Organismen beschränkter und wird nach der üblichen Arbeitsweise bestimmt, welche das Impfen von Mäusen mit praktisch gleichem Gewicht mit dem Testorganismus und ihre anschließende orale oder subkutane Behandlung mit der Testverbindung umfaßt. In der Praxis werden beispielsweise 10 Mäuse intraperitoneal mit geeignet verdünnten Kulturen geimpft, welche annähernd das 1-fache bis 10-fache der LD. ₀ enthalten, d.h. der niedrigsten Konzentration an Organismen zur Herbeiführung von 100 % Todesfällen. Kontrolltests werden gleichzeitig bei Mäusen durchgeführt, welche Impfungen mit niedrigeren Verdünnungen als Probe einer möglichen Variation der Virulenz des Testorganismus erhalten. Die Testverbindung wird 0,5 Stunden nach dem Impfen appliziert, dies wird 4 Stunden, 24 Stunden und 48 Stunden später wiederholt. Die überlebenden Mäuse werden für vier Tage nach der letzten Behandlung weiter gehalten, und die Anzahl der überlebenden Tiere wird bestimmt.

Bei der Anwendung in vivo können die erfindungsgemäßen, neuen Verbindungen oral oder parenteral appliziert werden, z.B. durch subkutane oder intramuskuläre Injektion bei einer Dosierung von etwa 1 mg/kg bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Ein günstiger Dosierungsbereich beträgt von etwa 2 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, und der bevorzugte Bereich beträgt von etwa 2 mgikg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Für die parenterale Injektion geeignete Träger können entweder

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wässrige Träger sein wie Wasser, isotonische Salzlösung, isotonische Dextroselösung, Ringer-Lösung, oder nichtwässrige Träger wie fette Öle oder pflanzliche Öle (Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maisöl, Sesamöl), Dimethylsulfoxid oder andere nichtwässrige Träger, welche die therapeutische Wirksamkeit der Präparation nicht beeinträchtigen und in dem angewandten Volumen oder der angewandten Menge nicht toxisch sind, z.B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit. Zusätzlich können Mittel hergestellt werden, welche für eine zu einem beliebigen Zeitpunkt erfolgende Präparation von Lösungen vor der Applikation geeignet sind. Solche Zusammensetzungen können flüssige Verdünnungsmittel wie beispielsweise Propylenglykol, Diäthylcarbonat, Glycerin, Sorbit, usw., Puffermittel, Hyaluronidase, Lokalanästhetika und anorganische Salze enthalten, um die gewünschten, pharmakologischen Eigenschaften zu liefern. Diese Verbindungen können ebenfalls mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägern einschließlich festen Verdünnungsmitteln, wässrigen Trägern, nichttoxischen, organischen Lösungsmitteln in Form von Kapseln, Tabletten, Lutschtabletten, Pastillen, Trockenmischungen, Suspensionen, Lösungen, Elixieren und parenteralen Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Im allgemeinen werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen mit Konzentrationswerten von etwa 0,5 Gew.-X bis etwa 90 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, eingesetzt.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2-thienylsulfonylamino)-oleandomycin

Zu 30 ml trockenem Methylenchlorid werden 2,9 g = 4,0 mmol 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin, 740 mg = 4,1 mmol 2-Thienylsulfonylchlorid und 0,58 ml =* 4,2 mmol Triäthylamin hinzugegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 50 ml Wasser eingegossen, anschließend wird es mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und der zurückbleibende Schaum wird durch Chromatographie über einer Kieselerdegelsäule unter Verwendung von Aceton als Lösungsmittel und Eluat gereinigt,

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Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei 1,3 g Produkt erhalten werden.

NMR (i , CDCl₃): 2,03 .(3H)s; 2,30 (6H)s; 2,63 (2H)d; 3,16 (3H)s und 6,8 - 7,8 (3H)m.

Beispiel 2

Bei Verwendung von 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin und dem entsprechenden Sulfonylchlorid und unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

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CH₃CO „,

OCH„

NMR (δ, CDCl₃)

Cl

-TS- 2,08 (3H)s; 2_f30 (6H)s; 2,67 (2H)m; 3,23 (3H)s und 6,87 und 7,45 (2H)s.

CH₃CNH -\ _s 2_r09 (3H)s; 2,42 (6H)s; 2,70 (2H)m und 3_;26 (3H)s. ·

O N
CNH-^ > 2,0 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,40 (3H)s; 2.66 (2H)d; 3,33 (3H)s und 7,86 (lH)s.

2,03 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3^03 (3H)s und 7,40-9_r16 t4H)m.

2.06 (3H)s; 2,36 (6H)s; 2,71 (2H)s; 3,28 (3H)s und 7,36-7,56 _und 7,66-7,92 (4H)».

CH-2,08 (3H)s; 2,31 (6H)s; 2,59 (6H)s; 2,65 (2H)s; 3,01 (3H)s und 7,11 (l)s.

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2,07 (3H)s; 2,32 (6H)s; 2,67 (2H)s; 3,20 (3H)s; 7,32 (lH)m; 7,43 (lH)m und 8,02 (lH)m.

2_f06 (3H)s; 2,29 (6H)s; 2,64 (2H)m; 3,26 (3H)s; 6,52 (lH)m; 6,77 (lH)m und 7,29 (lH)m.

\\ 2,07 (3H)s; 2,62 (6H)s; 3,25 (3H)s;

3,83 (3H)s; 3,95 (3H)s und 7,30 (2H)m. CH 0 C "

CH₃

2,08 (3H)s; 2.31 (6H)s; 2,68 (2H)m; (/ \\ 3,25 (3H)s; 6,74 (lH)m; 7,48 (lH)m

^ ^ und 8,00 (lH)m.

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Beispiel 3

Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird wiederholt, wobei als Ausgangsmaterialien das erforderliche Sulfonylchlorid und 1l-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin verwendet werden, wobei die folgenden verwandten Verbindungen erhalten wurden: 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(2-thienylsulfonylamino)-oleandomycin; 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(2-acetamido-5-thiazolylsulfonylamino)-oleandomycin; 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(2-benzimidazolylsulfonylamino)-oleandomycin; 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-(4,5-dimethyl-2-pyrimidinylsulfonylamino)-oleandomycin; 11-Propionyl-4"-deoxy-4"-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinylsulfonylamino)-oleandomycin; 11-Propionyl-4"-deoxy-4"-(3-chlor-2-thienylsulfonylamino)-oleandomycin; 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-(4-chlor-2-thienylsulfonylamino)-oleandomycin; 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2-chlor-4-thienylsulfonylamino)-oleandomycin; 11—Acetyl-4"-deoxy-4^M-(2-pyridylsulfonylamino)-oleandomycin; 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(3-pyridylsulfonylamino)-oleandomycin; 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(4-pyridylsulfonylamino) -oleandomycin; 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2-furylsulf onylamino)-oleandomycin; 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(2-pyrrylsulfonylamino)-oleandomycin; 11 -Propiotiy 1-4 "-deoxy-4"-(l-methyl-5-carbomethoxy-3-pyrrylsulf onylamino) oleandomycin; und 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(3-thienylsulfonylamino) oleandomycin.

Beispiel 4

11-Acetyl-4"-deoxy-4"-(p-chlorphenylsulfonylaroino)-oleandomycin

Zu einer Lösung von 2,91 g = 4,0 mmol 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin und* 528μΐ = 4,2 mmol Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid werden in Portionen 865 mg = 4,1 mmol p-Chlorphenylsulfonylchlorid hinzugegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wird mit 10 ml Aceton behandelt. Die Suspension wird filtriert, und das Filtrat wird über 160 g Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton als Eluat chromatographiert. Die Fraktionen 51 bis 63, welche jeweils 10 ml umfassen, werden aufgefangen und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 857 mg des reinen Produktes erhalten wer-

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den. Die Fraktionen 42 bis 52 und 64 bis 92 ergaben 1,21 g aH weniger reinem Produkt.

NMR (S , CDCl₃): 2,13 (3H)s; 2,36 (6H)s; 2,73 (2H)d; 3,13 (3H)s und 7,3-8,2 (4H)q.

In gleicher Weise ergeben 20 g 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin, 7,24 g p-Chlorphenylsulfonylchlorid und 5,36 g Triäthylamin in einem Lösungsmittelsystem aus 350 ml Aceton und 350 ml Wasser 17,1 g des gewünschten Produktes, das aus dem Reaktionsgemisch auskristallisierte; F. 202-203,5 C. Eine Analysenprobe wurde aus Äthanol/Wasser umkristallisiert.

Beispiel 5

Unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 4 und unter Verwendung des erforderlichen Sulfonylchlorides und von 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-aminooleandomycin als Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

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CH.CO
n,

OCH,

NMR (δ,

2,08 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,70 (2H)d; 3,11 (3H)s; und 7,5-8,2 (4H)q.

2,08 (3H)s; 2,31 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,06 (3H)s und 7,0-8_f4 (4H)m.

2.03 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,10 (3H)s; und 7,3-8,0 (4H)m.

Cl

2,03 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,63 (2H)d; 3,23 (3H)s und 7,2-8_;4 (4H)m.

2,13 (3H)s; 2,35 (6H)s; 2_t70 (2H)d; 2,90 (3H)sund 7,0-8,2 (4H)ra.

2_r10 (3H)s; 2_;33 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,10 (3H)s und 7,5-7,93 (4H)m.

8098ü6/0937

2820A 11

Beispiel 6

Die Arbeitsweise von Beispiel 4 wird wiederholt, wobei das entsprechende Sulfonylchlorid und 1l-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin als Ausgangsmaterialien unter Erhalt der folgenden Produkte verwendet werden: 11-Propionyl-4"-deoxy-4"-(p-chlorphenylsulfonylamino)-oleandomycin; 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-(m-bromphenylsulfonylamino)-oleandomycin; 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-(m-fluorphenylsulfonylamino)-oleandomycin; 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(m-jodphenylsulfonylamino)-oleandomycin; 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(p-fluorphenylsulfonylamino)-oleandomycin; I1-Propiony1-4"—deoxy-4"-(p-bromphenylsulfonylamino)-oleandomycin; 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(m-jodphenylsulfonylamino)-oleandomycin und 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(o-bromphenylsulfonylamino)-oleandomycin.

Beispiel 7

lamino) -oleandomycin

Eine Lösung von 2,9 g = 4,0 mmol 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin, 780 mg = 4,1 mmol o-Tolylsulfonylchlorid und 0,58 ml = 4,2 mmol Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid wird bei Zimmertemperatur 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 50ml Wasser abgeschreckt, und die abgetrennte, organische Schicht wird mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der zurückbleibende, gelbe Schaum wird über 200 g Kieselerdegel in einer Säule mit einem Durchmesser von 3 cm chromatographiert. Das Produkt wird aus der Säule mit Aceton eluiert unc in Fraktionen von 10 ml aufgefangen. Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen, was durch Dünnschichtchromatographie überprüft wird, werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei 1,3 g Produkt erhalten werden.

NMR (J, CDCl₃): 2,06 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,46 (2H)d; 2,73 (3H)s und 7,1-8,2 (4H)m.

809846/0937

Die Arbeitsweise von Beispiel 7 wird wiederholt, wobei als Ausgangsmaterialien das entsprechende Sulfonylchlorid und 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin unter Bildung der folgenden Verbindungen verwendet werden:

•NHS0₂R

OCH,

(6, CDCl₃)

CH.

2_r03 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,06 (3H)s; 3,83 (3H)s; und 6,8-8,2 (4K)ra.

2,03 (3H)s; 2_f33 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3_;06 (3H)s;und 7,3-8,0 (4H)ra.

OCH,

2,08 (3H)s; 2_r30 (6H)s; 2,66 (2H)d; 2,83 (3H)s; 4,03 (3H)s; und 6,8-8_;2 (4)

2,06 (3H)s; 2,30 (6K)s; 2,43 (3H)s; 3_#10 (3H)s; 2,66 (2H)d; 7,23-7,40 (2H)d;und 7_;76-7,93 ü>H)d.

8098AG/0937

Cft!-u!\'AL

Beispiel 9

Unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 7 und Verwendung des entsprechenden 1l-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycins und des entsprechenden SuIfonylchlorids werden die folgenden analogen Verbindungen synthetisiert: 1 l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(m-tolylsulfonylainino)-oleandoinycin; 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(p-methoxyphenylsulfonylamino)-oleandomycin; 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(m-methoxyphenylsulfonylamino)-oleandomycin; 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(p-tolylsulfonylamino)-oleandomycin; 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-(p-isopropylphenylsulfonylamino)-oleandomycin; 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-(o-äthylphenylsulfonylamino)-oleandomycin; 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(o-^n-propyl7-phenylsulfonylamino)-oleandomycin; 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(p-£s-butyl -phenylsulfonylamino)-oleandomycin; und 11-Propiony1-4"-deoxy-4"-(p-η-butyl'-phenylsulfonylamino)-oleandomycin.

Beispiel 10

1 l-Acetyl^^deoxy^^phenylsulfonylamino-oleandomycin

Zu einer Lösung von 2,91 g = 4,0 mmol 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin und 424 mg = 4,2 mmol Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid, die in einem Eisbad gekühlt wird, werden 722 mg = 4,1 mmol Benzo!sulfonylchlorid hinzugegeben. Nach 10min wird das Bad weggenommen, und das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Wasser abgeschreckt, und die organische Schicht wird mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird das rohe Produkt erhalten, das weiter durch Chromatographie über 160 g Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton als Eluat gereinigt wird. Die Fraktionen 61-93 (jeweils 10 ml), welche das reine Produkt enthalten, wie durch Dünnschichtchromatographie bestimmt wird, werden miteinander vereinigt und zur Trockne unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,5 g des gewünschten Produktes erhalten werden.

NMR (J , CDCl₃): 2,06 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,63 (2H)d; 3,06 (3H)s; und 7,3-8,2 (5H)m.

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Weiterhin werden entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 10 bei Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt:

11-Acetyl-4"~deoxy-4"-(2-naptithylsulfonylamino)-oleandomycin

NMR (i , CDCl₃): 2,03 (3H)s; 2,26 (6H)s; 2,65 (2H)d; 2,96 (3H) und 7,4-8,6 (7H)m; und

1 l-Acetyl^^deoxy^Mjenzylsulfonylamino -oleandomycin

NMR U, CDCl₃): 2,00 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,63 (2H)d; 3,46 (3H)s; 4,33 (2H)s und 7,36 (5H)s.

Beispiel 11

1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(p-benzyloxycarbonylphenylsulfonylamino)-oleandomycin

Eine Lösung von 2,55 g = 3,5 mmol 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin, 1,12 g = 3,6 mmol p-Benzyloxycarbonylphenylsulfonylchlorid und 379 mg = 3,75 mmol Triethylamin in 25 ml Methylenchlorid wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in 10 ml Aceton verrieben. Die Feststoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird über 280 g Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton als Eluat bei Fraktionsgrößen von 10 ml chromatographiert. Die Fraktionen 90-203, welche entsprechend der dünnschichtchromatographischen Untersuchung den größten Anteil des reinen Produktes enthalten, werden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 1,25 g des gewünschten Produktes erhalten werden.

NMR (ί, CDCl₃): 2,04 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,01 (3H)s; 5,48 (2H)s; 7,50 (5H)s und 8,03-8,53 (4H)m.

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ijBeispiel 12

tjUnter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 11 und Verwendung des geeigneten ijSulfonylchlorids und von 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin werden die

|jfolgenden Verbindungen erhalten:

CH₃CO₀,

O=C

OCH-

O=C

NHSO₂R

OCH,

NMR (δ, CDCl₃)

2_f06 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3.03 (3H)s; 3,96 (3H) s; und 7,3-9,0 (4H)m.

2,05 (3H)s; 2,30 (6K)s; 2,65 (2H)d; 3,01 (3Ii)s; 5,43 (2H)d; 7,46 (5H)s; und 7,33-8,70 (4H)m.

2,C: (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,06 (3H)s; 4,0 (3H)s; und 7,8-8,4 (4H)n.

C=O

CH₃O

2,10 (3H)s; 2_;30 (6H)s; 2,70 (2H)d; 3,0 (3K)s; und 4,10
(3H)s.

ORIGINAL

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Beispiel 13

Die Arbeitsweise von Beispiel 11 wird wiederholt, wobei als Ausgangsmaterialien das entsprechende 1l-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin und das entsprechende Sulfonylchlorid unter Bildung der folgenden Verbindungen verwendet werden: 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(o-benzyloxycarbonylphenylsulfonylamino)-oleandomycins 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(p-methoxycarbonylphenylsulfonylamino)-oleandomycins 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(m-benzyloxycarbonylphenylsulfonylamino)-oleandomycin; 11-Propionyl-4"-deoxy-4"-(p-benzyloxycarbonylphenylsulfonylamino)-öleandomycin; 1l-Propionyl-4"— deoxy-4"-(o-methoxycarbonylphenylsulfonylamino)-oleandomycin und 11-Propionyl-4"-deoxy-4"-(o-benzyloxycarbonylphenylsulfonylamino)-oleandomycin.

Beispiel 14

11-Acetyl-4"-deoxy-4"-(p-carboxyphenylsulfonylamino)-oleandomycin

Eine Suspension von 400 mg 10 % Palladium-auf-Holzkohle in 40 ml Äthylacetat, das 800 mg ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(p-benzyloxycarbonylphenylsulfonylamino)-oleandomycin enthält, wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,5 atir. bei Zimmertemperatur für 2 Stunden geschüttelt. Eine zusätzliche Menge von 250 mg Katalysator wird zugesetzt, und die Reaktion wird für 2 Stunden fortgeführt. Der verbrauchte Katalysator wird abfiltriert, und aas Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei 450 mg des gewünschter. Produktes erhalten werden.

NMR (έ, CDCl₃): 2,06 (3H)s; 2,86 (6H)s; 2,68 (2H)d; 3,30 (3H)s und

7,5-8,4 (4H)m.

Beispiel 15

Unter Verwendung des geeigneten ll-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-(benzyloxycarbonylp-henylsulfonylamino)-oleandomycins, wie in den Beispielen 12 und 13 beschrieben, als Ausgangsmaterial und unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 14 werden die folgenden Verbindungen herge-

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stellt: 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-(m-carboxyphenylsulfonylamino)—oleandomycin; 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(o-carboxyphenylsulfonylamino)-oleandomycin; 11-Propionyl-4"-deoxy-4"-(m-carboxyphenylsulfonylamino)-oleandomycin; 11-Propionyl-4"-deoxy-4"-(p-carboxyphenylsulfonylamino)-oleandomycin und 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(o-carboxyphenylsuIfonylamino)-oleandomycin.

Beispiel 16

11-Acetyl-4"-deoxy-4"-(o-nitrophenylsulfonylamino)-oleandomycin

5g= 6,8 mmol 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin, 1,5 g = 7,0 mmol o-Nitrobenzolsulfonylchlorid und 0,98 ml Triethylamin werden in 50 ml Methylenchlorid zusammengegeben und bei Zimmertemperatur 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einem gleichen Volumen an Wasser rasch versetzt, und die organische Phase wird mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt das Rohprodukt in Form eines Schaumes. Das Produkt wird durch Chromatographieren über 140 g Kieselerdegel in einer Säule mit einem Durchmesser von 3 cm unter Verwendung von Aceton als Eluat gereinigt. Die Fraktionen 20-30, die jeweils 50 ml umfassen, werden aufgefangen, miteinander vereinigt und zur Trockne eingeengt, wobei 3,4 g des gewünschten Produktes erhalten werden.

NMR (d , CDCl₃): 2,10 (3H)s; 2,33 (6H)s; 4,36 (2H)d; 2,90 (3H)s und 7,4-8,4 (4H)m.

In gleicher Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt, wobei die geeigneten Ausgangsmaterialien eingesetzt und die zuvor beschriebene Arbeitsweise angewandt wird:

11-Acetyl-4"-deoxy-4"-(m-nitrophenylsulfonylamino)-oleandomycin

NMR (ί , CDCl₃): 2,06 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,06 (3H)s; und 7,4-9,0 (4H)m und

1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(p-nitrophenylsulfonylamino)-oleandomycin

NMR (Ä , CDCl₃): 2,10 (3H)s; 2,35 (6H)s; 2,68 (2H)d; 3,06 (3H)s und 8,0-8,6 (4H)m.

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Beispiel 17

Il-Acetyl-4"-deoxy-4"-(p-hydroxyphenylsulfonylamino)-oleandomycin

Eine Lösung von 2,55 g = 3,5 mmol 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin, 701 mg = 3,65 mmol p-Hydroxyphenylsulfonylchlorid und 51,8/il· Triäthylamin in 25 ml Methylenchlorid wird bei Zimmertemperatur 48 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit 10 ml Aceton behandelt. Die unlöslichen Anteile werden abfiltriert, und das FiItrat wird über 200 g Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton als Eluat chromatographiert. Die Fraktionen 116-175, welche entsprechend der Dünnschichtchromatographie das reine Produkt enthalten, werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert, wobei 550 mg des gewünschten Produktes erhalten werden.

NMR (<f , CDCl₃): 2,0 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,68 (2H)d; 3,06 (3H)s und 6,6-8,0 (4H)m.

Beispiel 18

Unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 17 und Verwendung des entsprechenden 1l-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycins und des entsprechenden Sulfonylchlorids als Ausgangsmaterialien werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(m-hydroxyphenylsulfonylamino)-oleandomycin; 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(p-hydroxyphenylsulfonylamino)-oleandomycin; 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(m-hydroxyphenylsulfonylamino)-oleandomycin; 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(o-hydroxyphenylsulfonylamino)-oleandomycin; und 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(o-hydroxyphenylsulfonylamino)-oleandomycin.

Beispiel 19

1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(m-carboxamidophenylsulfonylamino)-oleandomycin

Zu 20 ml Methylenchlorid, die 2,91 g = 4,0 mmol 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin und 434 mg = 4,2 mmol Triäthylamin enthalten, werden 898 mg = 4,1 mmol m-Carboxamidophenylsulfonylchlorid hinzugegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird 48 Stunden gerührt. Das Lösungs-

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-32- 282Q411

mittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit 25 ml Aceton behandelt. Das Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert, und das Filtrat wird über 160 g Kieselerdegel chromatographiert. Die jeweils 50 ml enthaltenden Fraktionen werden aufgefangen und mittels Dünnschichtchromatographie zur Bestimmung der Reinheit des Produktes untersucht. Die Fraktionen 66-93 werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 800 mg des gewünschten Produktes erhalten werden.

NMR (J, CDCl₃): 2,06 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,70 (2H)s; 3,10 (3H)s und 7,4-9,0 (4H)m.

Beispiel 20

Die Arbeitsweise von Beispiel 19 wird wiederholt, wobei als Ausgangsmaterialien das entsprechende Il-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin und das entsprechende Sulfonylchlorid verwendet werden und die folgenden analogen Verbindungen erhalten werden: 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(m—carboxamidophenylsulfonylamino)-oleandomycins 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(o-carboxamidophenylsulfonylamino)-oleandomycins 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(p-carboxamidophenyl— sulfonylamino)-oleandomycins 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(o-carboxamidophenylsulfonylamino)-oleandomycin und 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(p-carboxamidophenylsulfonylamino)-oleandomycin.

Beispiel 21

1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(p-acetamidophenylsulfonylamino)-oleandomycin

Eine Lösung von 2,91 g = 4,0 mmol ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin, 955 mg = 4,1 mmol p-Acetamidophenylsulfonylchlorid und 424 mg = 4,2 mmol Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid wird 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zu einem Schaum eingeengt, der dann mit 10 ml Aceton behandelt wird. Das unlösliche Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert, und das Filtrat wird auf 160 g Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton als Eluat chromatographiert. Die Fraktionen 42-86, welche nach der Dünnschichtchromatographie den «größten Anteil des reinen Produktes enthielten, werden vereinigt und im Vakuum konzentriert, wobei 1,2 g des gewünschten Produktes erhalten werden.

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NMR («J, CDCl₃): 2,06 (3H)s; 2,23 (3H)s; 2,35 (6H)s; 2,70 (2H)s; 3,13 (3H)s und 7,6-8,2 (4H)m.

Beispiel 22

Die Arbeitsweise von Beispiel 21 wird wiederholt, wobei als Ausgangsreagenzien das geeignete 1l-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin und das erforderliche Sulfonylchlorid verwendet werden und die folgenden Verbindungen erhalten werden: 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(p-acetamidophenylsulfonylamino)-oleandomycin; 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(o-acetamidophenylsulfonylammo) -oleandomycin; 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-(m-acetamidophenylsulfonylamino)-oleandomycin und 11— Propionyl-4"-deoxy-4"-(o-acetamidophenylsulfonylamino)-oleandomycin.

Beispiel 23

11—Acetyl-4"-deoxy-4"-(p-cyanophenylsuIfonylamino)-oleandomycin

Eine Lösung von 2,55 g = 3,5 mmol 1 l-Acetyl-4"-deoxy-4"-atnino-oleandomycin, 734 mg = 3,65 mmol p-Cyanobenzolsulfonylchlorid und 518 μ\ = 3,75 mmol Triäthylainin in 25 ml Methylenchlorid wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit 10 ml Aceton behandelt. Die unlöslichen Anteile werden abfiltriert, und das Filtrat wird auf 120 g Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton als Eluat und Auffangen von Fraktionen von jeweils 10 ml chromatographiert. Die Fraktionen 47-83 werden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 281 mg des gewünschten Produktes erhalten werden.

NMR (S, CDCl₃): 2,10 (3H)s; 2,36 (6H)s; 2,71 (2H)d; 3,06 (3H)s und 7,7-8,4 (4H)m.

Beispiel 24

Unter Verwendung des erforderlichen 1l-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-amino.-oleandomycins und des entsprechenden Cyanobenzolsulfonylchlorids und unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 23 werden die folgenden Verbindungen synthetisiert: Il-Acetyl-4"-deoxy-4"-(m-cyanophenylsulfonylamino)-oleandomycin; 11-Propionyl-4"-deoxy-4"-(o-cyanophenylsulfonylamino)-oleandomycin; 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(p-cyanophenylsulfonylamino)-oleandomycin; 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(o-cyano-

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2620411

phenylsulfonylamino)~oleandomycin und 1l-Propionyl-4"-deoxy.-4"-(m-cyanophenylsulfonylamino)-oleandomycin.

Beispiel 25

11-Acetyl-4''-deoxy-4"-(p-trifluormethylphenylsulfonylamino)-oleandomycin

Zu einer Lösung von 2,55 g = 3,5 mmol ]l-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin und 518 ill =3,75 imnol Triäthylamin in 25 ml Methylenchlorid werden 891 mg = 3,65 mmol p-Trifluormethylphenylsulfonylchlorid hinzugegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird mit 15 ml Aceton verrieben. Die Feststoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird über Kieselerdegel chromatographiert, wobei 287 mg des gewünschten Produktes erhalten werden.

NMR (S, CDCl₃): 2,03 (3H)s; 2,31 (6H)s; 2,63 (2H)d; 3,40 (3H)s und

7,15-8,3 (4H)m.

Beispiel 26

Die Arbeitsweise von Beispiel 25 wird wiederholt, wobei als Ausgangsmaterialien die entsprechenden Reagenzien eingesetzt werden und die folgenden,analogen Verbindungen hergestellt werden: 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(m-trifluormethylphenylsulfonylamino) -oleandomycin; 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"—(o-trifluormethylphenylsulfonylamino) -oleandomycin; 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(m-trifluormethylphenylsulfonylamino) -oleandomycin; 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(p-trifluormethylphenylsulfonylamino) -oleandomycin und 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(o-trifluormethylphenylsulfonylamino) -oleandomycin.

Beispiel 27

1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2,2,2-trifluoräthylsulfonylamino)-oleandomycin

Eine Lösung von 2,55 g = 3,5 mmol 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-amin-oleandomycin, 666 mg = 3,65 mmol 2,2,2-Trifluoräthylsulfonylchlorid und 379 mg = 3,75 mmol Triäthylamin in 25 ml Methylenchlorid wird 30 Stunden bei Zimmertemperatur

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gerührt. Zusätzliche Mengen von 333 mg des SulfonylChlorids und von 270 al Triäthylamin werden hinzugegeben, und das Rühren wird für weitere 4 Stunden fortgeführt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit 20 ml Aceton behandelt. Die Feststoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird auf 110 mg Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton als Eluat und Auffangen in 10 ml Fraktionen chromatographiert. Die Fraktionen 50-80 werden vereinigt und konzentriert, wobei 385 mg des gewünschten Produktes erhalten werden.

NMR (S , CDCl₃): 2,06 (3H)s; 2,26 (6H)s; 2,60 (2H)d und 3,36 (3H)s.

In gleicher Weise wird bei Verwendung von 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-aminooleandomycin anstelle des 11-Acetylesters und unter Anwendung der zuvor beschriebenen Arbeitsweise 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(2,2,2-trifluoräthylsulfonylamino)-oleandomycin hergestellt.

Beispiel 28

11-Acetyl-4"-deoxy-4"-(methylsulfonylamino)-oleandomycin

Eine Lösung von 2,91 g = 4,0 mtnol 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin 467 mg = 4,1 mmol Methylsulfonylchlorxd und 424 mg = 4,2 mmol Triäthylamin in 25 ml Methylenchlorid wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird mit 20 ml Aceton behandelt. Das Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert, und das das Produkt enthaltende Filtrat wird über 180 g Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton als Lösungsmittel und Auffangen in 6 ml Fraktionen chromatographiert. Die Fraktionen 67-133 werden vereinigt und im Vakuum konzentriert, wobei 1,2 g des gewünschten Produktes erhalten werden.

NMR (6, CDCl₃): 2,06 (3H)s; 2,28 (6H)s; 3,06 (3H)s; 2,61 (2H)d und 8,40 (3H)s.

Beispiel 29

Unter Verwendung des erforderlichen Alkylsulfonylhalogenids und des entsprechenden 1l-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycins und unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 28 werden die folgenden Verbindungen synthetisiert:

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-^o

CH₃CO-	C₂H₅-
CH₃CO-	n-C₃H₇
CH₃CO-	1-C₃H₇
CH₃CH₂CO-	CH₃-
CH₃CH₀CO-	C₂H₅-
CH₃CH₉CO-	H-C₃H₇
CH₃CH₂CO-	1-C₃H₇

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ORIGINAL

Beispiel 30

1 l-Acetyl-^-deoxy-^-QjA-dichlorphenylsulfonylamincQ-ol eandomycin

2,9 g = 4,0 mmol 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin, 1,0 g = 4,1 mmol 3,4-Dichlorphenylsulfonylchlorid und 0,57 ml = 4,2 mmol Triäthylamin werden in 30 ml Methylenchlorid zusammengegeben, und die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Wasser rasch versetzt (abgeschreckt), und die organische Phase wird mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird über 150 g Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton als Eluat chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen, was durch Dünnschichtchromatographie angezeigt wird, werden vereinigt und zur Trockne konzentriert, wobei 1,3 g des gewünschten Produktes erhalten werden.

NMR (</ , CDCl₃): 2,0 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,60 (2H)d; 3,06 (3H)s und 7,2-8,1 (3H)m.

Beispiel 31

l'-nter Befolgung der Arbeitsweise von Beispiel 30 und bei Verwendung der entsprechenden Reagenzien als Ausgangsmaterialien werden die im folgenden angegebenen Verbindungen hergestellt:

(CH₃)

R0984R/0937

Cl

rC

Cl

^ci-Ö-

^C1A\ /

- 38-

MiR (δ, CDCl₃)

2,0 (3H)s; 2.36 (6K)s; 2,70 (2H)d; 3,33 (3H)s; und 7,3-8,6 (3H)m.

2,10 (3H)s; 2,31 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,30 (3H)sj und 7,2-8,4 (3H)m.

2,03 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (3H)s; 3,10 (3H)s; und 7,1-8,1 (3H)m*.

NO

NO,

,NO,

2,06 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2_r70 (2H)d; 3,13 (3H)s; und 7_r4-8,6 (3H)m.

:,06 (3K)s; 2,40 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,25 (3H)s; und 7,2-ό,6 (3H)m*.

2,06 (3K)s; 2_;33 (6K)s; 2^63 rZH)d; 2,81 (3H)s; 3,63 (3H)s; und 7,0-8,2 (3K)m*.

2,06 (3K)s; 2,36 (6H)s; und &,4-9_;0 (3H)ra*.

* NMR: DMSO/CDCl,

809846/0937

Beispiel 32

Die Arbeitsweise von Beispiel 30 wird erneut wiederholt, wobei als Ausgangsmaterialien das erforderliche 1l-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin und das entsprechende Sulfonylchlorid verwendet werden, um die folgenden analogen Verbindungen herzustellen: 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2,6-dichlorphenylsulfonylamino)-oleandomycin; 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(4-methyl-2-chlorphenylsulfonylamino)-oleandomycin; 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(2-methyl-5-chlorphenylsulfonylamino)-oleandomycins Il-Propionyl-4"-deoxy-4"-(2-nitro-4-chlorphenylsulfonylamino)-oleandomycins 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(3-nitro-4-chlorphenylsulfonylamino)■ oleandomycin; 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(3-nitro-5-chlorphenylsulfonylamino)-oleandomycin; 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(3-methoxy-5-nitrophenylsulfonylamino)-oleandomycin; 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-(3-nitro-4-methylphenylsulfonylamino)-oleandomycin; 1l-Acetyl-4"-deox3'-4"-(3,5-dinitrophenylsulfonylamino)-oleandomycin; 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2,6-dimethoxyphenylsulfonylamino)-oleandomycin; 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(2,4-dimethoxyphenylsulfonylamino)-oleandomycin; ]l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2-methyl-5-methoxyphenylsulfonylamino)-oleandomycin; 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2,3-dimethylphenylsulfonylamino)-oleandomycin; 11-Propionyl-4"-deoxy-4"-(2,4-dimethylphenylsulfonylamino)-oleandomycin und 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-(3-nitro-4-methylsulfonylamino)-oleandomycin.

Beispiel 33

1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2,3,4-trichlorphenylsulfonylamino)-oleandomycin

Eine Lösung von 2,9 g = 4,0 mmol 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin, 1,15 g = 4,1 mmol 2,3,4-Trichlorphenylsulfonylchlorid und 0,57- ml = 4,2 mmol Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid wird bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt. Die organische Schicht wird mit Wasser (1 χ 50 ml) und einer gesättigten Salzlösung (1 χ 50 ml) gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird über 150 g Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton als Lösungsmittel chromatographiert, wobei jeweils Fraktionen von 7 ml aufgefangen werden. Die Fraktionen 60-100 werden vereinigt und konzentriert, wobei 800 mg des gewünschten Produktes erhalten werden.

NMR (4, CDCl₃): 2,06 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,63 (2H)d; 3,2 (3H)s und 7,2-8,2 (2H)m.

809846/0937

In ähnlicher Weise wird bei Verwendung der geeigneten Reagenzien als Ausgangsmaterialien und unter Befolgung der zuvor beschriebenen Arbeitsweise die Synthese der folgenden Verbindungen durchgeführt: 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(3,4,5-trichlorphenylsulfonylamino)-oleandoinycin; 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(2,4,6-trichlorphenylsulfonylamino)-oleandomycin und 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2,3,5-trichlorphenylsulfonylamino)-oleandomycin.

Beispiel 34

1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2-hydroxy-3,5-dichlorpheny!sulfonylamino)-öleandomycin

Die Arbeitsweise von Beispiel 33 wird wiederholt, wobei als Ausgangsmaterialien 2,55 g = 3,5 mmol 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin, 954 mg = 3,65 mmol 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenylsulfonylchlorid und 518μΐ = 3,75 mmol Triäthylamin in 25 ml Methylenchlorid verwendet werden und nach dem Chromatographieren über 220 g Kieselerdegel 483 mg des gewünschten Produktes erhalten werden.

NMR (V, CDC1₃/DMSO): 2,03 (3H)s; 2,50 (6H)s; 3,05 (3H)s und 7,2-7,8 (2H)m.

Beispiel 35

Bei Verwendung des erforderlichen 1]-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycins und des entsprechenden Sulfonylchlorids als Ausgangsmaterialien und unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 33 v/erden die folgenden, analogen Verbindungen hergestellt:

R₁0 ι,.

ORIGINAL INSPECTED 809846/0937

- L

CH-CO-

CH₃CO-

CK₃CH₀CO-

Cl	J-Cl
OH ν	\ Cl
-\	Cl

HO

CH₃CH₉CO-CK₃CH₂CO- CH₃CH₉CO-Cl

OH

Cl

HO \

Cl

OH

809846/0937

Beispiel 36

11-Acetyl-4"-deoxy-4"-(3-amino-4-chlorphenylsulfonylamino)-oleandomycin

Eine Suspension von 500 mg 10 % Palladium-auf-Holzkohle in 50 ml Äthylacetat, das 1,0 g 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(3-nitro-4-chlorphenylsulfonylamino)-oleandomycin enthält, wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,5 atm bei Zimmertemperatur über Nacht geschüttelt. Der verbrauchte Katalysator wird abfiltriert, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der zurückbleibende, weiße Schaum wird über 160 g Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton als Eluat und Auffangen von 50 ml Fraktionen chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 450 mg des gewünschten Materials erhalten werden.

NMR (i , CDCl₃): 2,03 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,16 (3H)s und 7,2-8,0 (3H)m.

In gleicher Weise werden unter Verwendung der entsprechenden Nitroverbindung von Beispiel 16 die folgenden Verbindungen hergestellt:

1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(m-aminophenylsulfonylamino)-oleandomycin

NMR (i , CDCl₃): 2,03 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,63 (2H)d; 3,10 (3H)s; und 7,0-7,8 (4H)m und

1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(p-aminophenylsulfonylamino)-oleandomycin

NMR (a, CDCl,): 2,06 (3H)s; 2,31 (6H)s; 3,02 (3H)s und 6,4-7,8 (4H)dd.

Beispiel 37

Bei Verwendung der erforderlichen Kitroverbindungen der Beispiele 31 und 32 als Ausgangsmaterialien und unter Anwendung des Reduktionsverfahrens von Beispiel 36 werden die folgenden Aminoverbindungen hergestellt: 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2—amino-4-chlorphenylsulfonylamino)-oleandomycin; 11-Acetyl -4"-deoxy~4"-(2-amino-4-inethoxyphenylsulfonylamino)-oleandomycin; 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2,4-diaminophenylsulfgnylamino)-oleandomycin; 11-Propionyl-4"-deoxy-4"-(2-amino-4-chlorphenylsulfonylamino)-oleandomycin; 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(3-amino-4-chlorphenylsulfonylamino)-oleandomycin;

809846/0937

1]-Acetyl-4"-deoxy-4"-(3-amino-5-chlorphenylsulfonylainino)-oleandomycin; 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(3-methoxy-5-aminophenylsulfonylamino)-oleandomycin; 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(3-amino-4-methylphenylsulfonylamino)-oleandomycin und 11-Acety1-4"-deoxy-4"-(3,5-diaminophenylsulfonylamino)-oleandomycin.

Beispiel 38

11-Acetyl-4"-deoxy-4"-(3-methyl-2-thienylsulfonylamino)-oleandomycin

Zu 100 g = 0,13 mol 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin in 900 ml Methylenchlorid werden 593 ml Triäthylamin hinzugegeben, und die Lösung wird 10 Minuten gerührt. Anschließend werden 41,9 g = 0,213 mol 3-Methyl-2-thienylsulfonylchlorid in 300 ml Methylenchlorid tropfenweise während einer Zeitspanne von 1 Stunde hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur für 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu 2 1 Wasser hinzugegeben, die organische Schicht wird abgetrennt und anschließend mit Wasser (2 χ 250 ml) und einer Salzlösung (1 χ 250 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird über einer 1,5 kg Kieselerdegel enthaltenden Säule von 105 cm χ 6,5 cm chromatographiert. Das Produkt, das mit Aceton eluiert wird, wird in Eluatfraktionen von 2,3 1 bis 6 1 gesammelt. Die Fraktionen werden vereinigt, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck unter Bildung eines Schaumes entfernt. Die Behandlung des zurückbleibenden Schaumes mit Diäthyläther ergibt 66,4 g des gewünschten Produktes mit F. 184—185,5 C.

NMR («f, CDCl₃): 2,04 (3H)s; 2,41 (6H)s; 2,46 (3H)s; 2,62 (2H)m; 3,02 (3H)s; 6,84 und 7,32 (2H).

Zu 2 g der zuvorgenannten, freien Base in 15 ml Äthylacetat werden 0,12 ml Phosphorsäure hinzugegeben, und die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 20 Minuten beginnt die Bildung von Kristallen, und nach 2 Stunden wird filtriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei 1,3 g 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(3-methyl-2-thienylsulfonylamino)-oleandomycinphosphat erhalten werden.

809846/0937

NMR (ό ,CD₃OD): 2,01 (3H)s; 2,45 (3H)s; 2,56 (2H)m; 2,83 (6H)s; 3,0 (3H)s; 6,88 und 7,42 (2H).

Beispiel 39

Die Arbeitsweise von Beispiel 38 wird wiederholt, wobei als Ausgangsmaterialien das geeignete Sulfonylchlorid und 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin verwendet werden, um die folgenden, analogen Verbindungen zu erhalten:

0
ι

CH₃CO ,.

"r

OCH,

809846/0937

NMR (δ, CI)Cl.,)

.J

2,03 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,38 (3H)s; 2,68 (2H)ra; 3,27 (3H)s; 6,08 _Und 6,92 (2H).

2,08 (3H)s; 2,36 (6H)s; 2,68 (2H)m; 3,30 (3H)s; 3,71 (3H)s; 6,44-6,70 (M)m und 7,18-7.39 (2H)m.

CH

2,03 (3H)s; 2,25 (3H)s; 2,51 (6H)s; 2,61 (2H)m; 3,15 (3H)s; 7,07 (lH)m und 7,38 (LH)ra.

^{2 5}

2,06 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,65 (2H)m; J,22 (3H)s; 6,73 _und 7,45 (2H).

:.D8 (3H)s; 2.3i (6H)s; 2.5Λ (3H)s; 2,07 (2H)s: 3,23 (3H)s; 6,73 und 7. ab CH).

Beispiel 40

Die Arbeitsv/eise von Beispiel 38 wird erneut wiederholt, wobei als Ausgangsnaterialien das erforderliche Sulfonylchlorid und das geeignete 11-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandonycin verwendet werden, um die folgenden, analogen Verbindungen zu erhalten: 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(3-äthyl-2-thienylsulfonylamino)-oleandomycin; 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(3-methyl-2-thienyl sulfonyl amino) -oleandomycins 1 l-Acetyl-4"-deoxy-4"-f£"-äthyl-2-pyrrylsulfonylamino)-oleandomycin; 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(4-äthyl-2-

8098A6/0937

-«- 2820 A11

thienylsulfonylamino)-oleandoraycin; 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(l-äthyl-3-pyrrylsulfonylamino)-oleandomycin; 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-(5-äthyl-2-furylsulfonylamino)-oleandomycin; 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(4-äthyl-3-furylsulfonylamino)-oleandomycin und 1I-Acetyl-4"-deoxy-4"-(3-äthyl-2-furylsulfonylamino)-oleandomycin.

Beispiel 41

11 -Acetyl ^"-deoxy^^CS-carbomethoxy-Z-pyrrylsulfonylaminoj-oleandoinycin

Eine Lösung von 2,96 g = 0,0041 mol 11-Acetyl-4"-deoxy-4"—amino-oleandomycin und 0,62 ml Triethylamin in 50 ml trockenem Methylenchlorid, die auf Eisbadtemperatur abgekühlt ist, wird portionsweise mit 1,Og= 0,0044 mol Z-Carbomethoxy-S-pyrrylsulfonylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und für 3,5 Stunden gerührt, dann wird es in 200 ml Wasser eingegossen. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wird auf 9,5 mit IN wässriger Natriumhydroxidlösung eingestellt, und die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, aufeinanderfolgend mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt 3,8 g des rohen Produktes in Form eines weißen Schaumes.

Dieser Schaum wird anschließend über einer Kieselerdegel-Säule von 3,25 cm χ 38 cm-unter Verwendung von Aceton als Eluat chromatographiert. Die Fraktionen 40-220, die jeweils aus etws 10-12 ml bestanden, wurden aufgefangen und vereinigt. Die Entfernung des Eluatlösungsmittels im Vakuum ergibt 3,4 g des gewünschten Produktes in Forir. eines weißen Schaumes.

XMR (i , CDCl₃): 2,05 (3H)s; 2,58 (6H)sj 2,67 (2H)m; 3,25 (3H)s; 3,90 (3II)s; 7,20 (lH)m und 7,52 (lH)m.

Beispiel 42

Die Arbeitsweise von Beispiel 41 wird wiederholt, wobei das geeignete Sulfonylchlorid und 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin als Ausgangsmaterialien verwendet werden, um die folgenden, analogen Verbindungen zu erhalten:

809846/0937

282Q411

!I
CH₃CO π,,,

'Ό.

OCH

NMR (6,CDCl₃)

CH₃O₂C

2,09 (3H)s: 2,32 (6H)s; 2,69 (2H)m; 3,22 (3H)s; 3,95 (3H)s; 7,61 _und 7,75 (2H).

CH₃O₉C

2,11 (3H)s; 2,34 (6H)s; 2,70 (2H)m; 3,24 (3H)s; 3,94 (3H)s; 8,06 und 8_r23 (2K).

CH₃O₉C

2,08 (3H)s; 2,29 (6H)s; 2,67 (2H)s; 3,18 (3H)s; 3,94 (3H)s; 7 ,,02 und 7,20 (2H).

809846/0 937 ^iÜfNAL IHSFuCTED

2820A11

Beispiel 43 4"-Deoxy-4"-(p-chlorphenylsulfonylamino)-oleandomycin

Eine Lösung von 3,0 g 4"-Deoxy-4"-amino-oleandomycin, 865 mg p-Chlorphenylsulfonylchlorid und 424 mg Triäthylamin in 25 ml Methylenchlorid wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit 20 ml Aceton behandelt. Das unlösliche Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert, und das Filtrat wird über 180 g Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton als Elutionslösungsmittel und Auffangen von 50 ml Fraktionen chromatographiert. Die Fraktionen 18-27 werden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 1,10 g des gewünschten Produktes erhalten werden.

NMR (O, CDCl-): 2,33 (6H); 2,83 (2H)d; 3,06 (3H)s und 7,2-8,4 (4H)m.

809846/0937

■Beispiel· 44

[Die Arbeitsweise von Beispiel 43 wird wiederholt, wobei als Ausgangsmaterialien das geeignete Sulfonylchlorid und 4"-Deoxy-4"-amino-oleandomycin !verwendet werden, um die folgenden Verbindungen zu erhalten:

0CH„

^R2 Cl —

Cl

CF,

809846/0937

Beispiel 45

4"-Deoxy-4"-(p-toluolsulfony1amino)-öleandomycin

Nach einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 43 werden 30 g = 4,0 mmol 4"-Deoxy-4"-amino-oleandomycin, 782 mg = 4,1 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid und 424 mg = 4,2 mmol Triethylamin in 25 ml Methylenchlorid bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Beim Aufarbeiten wird das Rohprodukt über 180 g Kieselerdegel unter Auffangen von 10 ml Fraktionen chromatographiert. Die Fraktionen 90-148 werden vereinigt und zur Trockne eingeengt, wobei 1,4 des gewünschten Produktes erhalten werden.

NMR (ό , CDCl₃): 2,33 (6H)s; 2,46 (3H)s; 2,83 (2H)d; 3,10 (3H)s und 7,10-8,0 (4H)m.

Nach einer ähnlichen Arbeitsweise wird weiterhin 4"-Deoxy-4"-(2-thienylsulfonylamino)-oleandomycin hergestellt.

NMR (/, CDCl₃): 2,29 (6H)s; 2,88 (2H)m; 3,2 (3H)s; 5,6 (IH)mund 7,33 (3H)m.

Beispiel 46

Unter Verwendung von 4"—Deoxy-4"-amino-oleandomycin und des erforderlichen Sulfonylchlorids als Ausgangsmaterialien und unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 43 werden die folgenden, analogen Verbindungen synthetisiert:

HO „„

809846/0937

CH„

//V

8098A6/093?

Beispiel 47

1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(vinylsulfonylamino)-oleandomycin

Zu einer Lösung von 17,1 g = 82,3 mmol ß-Bromäthansulfonylchlorid in 200 ml Methylenchlorid, abgekühlt auf -78 C und unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten, wird eine kalte (-78⁰C) Lösung von 30 g = 41,1 mmol 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandoinycin und 16,7 g = 164 mmol Triethylamin in 100 ml Methylenchlorid hinzugegeben. Nach einem Rühren von 1,3 Stunden bei -78 C wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, und der pH-Wert wird auf 7,3 durch Zugabe von festem Natriumbicarbonat eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 43,5 g eines gelben Schaumes erhalten werden. Das zurückbleibende Material wird in Äther aufgeschlammt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 20,3 g Rohprodukt erhalten werden, dieses wird über 800 g Kieselerdegel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (95:5 Vol.rVol) als Elutionslösungsmittel chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und konzentriert, wobei 5,1 g Produkt erhalten werden.

NMR (/, CDCl₃): 2,10 (3H)s; 2,37 (6H)s; 2,70 (2H)d; 3,43 (3H)s und
5,7-7,06 (3H)m.

Beispiel 48

1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(ß-bromäthylsulfonylamino)-oleandomycl·n

Zu einer Lösung von 500 mg = 0,68 mmol 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin und 882 mg = 8,2 mmol 2,6-Lutidin in 4 ml Methylenchlorid, vorgekühlt auf -4°C und unter einer Stickstoffatmosphäre, werden 854 mg =
4,0 mmol ß-Bromäthansulfonylchlorid in 2 mL Methylenchlorid, abgekühlt
auf -2 C, hinzugegeben. Nach einem Rühren bei -2 C für 1,75 Stunden wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Wasser und Methylenchlorid eingegossen und der pH-Wert auf 7,0 mit festem Natriumbicarbonat eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und
zu einem bernsteinfarbenen Öl konzentriert. Das rückständige Öl wird über 42 g Kieselerdegel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (95:5, Vol.:Vol.) als Eluatlösungsmittel chromatographiert, wobei 52,5 mg des gewünschten
Produktes erhalten werden.

809846/0937

, CDCl₃): 2,08 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,65 (2H)s und 3,46 (3H)s.

Beispiel 49

11-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2-diäthylaminoäthylsulfonylamino)-oleandomycin

Zu einer Lösung von 1,Og= 1,22 mmol 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(vinylsulfonylamino)-oleandomycin in 5 ml Benzol werden 892 mg = 12,2 mmol Diäthylamin hinzugegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter einer Stickstof f atmosphäre bei Umgebungstemperatur für 48 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Diäthylamin werden im Vakuum entfernt, und das Produkt wird als weißer Schaum, der langsam kristallisiert, in einer Ausbeute von 940 mg mit F. 85-99 C erhalten.

NMR (i , CDCl₃): 2,05 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,36-2,73 (4H)q; 2,63 (2H)s; und 3,4 (3H)s.

809846/0937

282Q411

»Beispiel 50

IjDie Arbeitsweise von Beispiel 49 wird wiederholt, wobei als Ausgangsmateriaillien das geeignete 11-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin und das ent-ί sprechende, sekundäre Ainin verwendet werden, um die folgenden Verbindungen j zu erhalten:

OCH,

CH₃CO-	N(CH₃)₂
CH₃CO-	N(CH₃)C₂H₅-
CH₃CO-	N(Ii-C₃H₇) ₂
CH CO-	N(X-C₃H₇)2
CH₃CO-	N(C₂H₅)Ii-C₃H₇
CH CO-	N(CH₃H-C₃H₇
CH₃CH₂CO-	N(CH₃)2
CH₃CH₂CO-	N(CH₃)C₂H₅.
CH₃CH₉CO-	N(C₂H₅)₂
CH₃CH₂CO-	iN Ul-L₃H₇J₂
CH₃CH₂CO-	Na-C₃H₇) ₂
CH₃CH₂CO-	N(CH₃) 1,-C₃H

809846/0937

Beispiel 51

11-Acetyl-4"—deoxy-4"-(methylthioäthylsulfonylamino)-oleandomycin

Eine Suspension von 800 mg = 0,98 mmol 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-(vinylsulfonylamino)-oleandomycin und 475 mg = 3 mmol Kaliumcarbonat in 10 ml Benzol wird gerührt, während Methylmercaptan in die Suspension für 30 see eingeleitet wird. Der dicht verschlossene Behälter wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das überschüssige Mercaptan wird unter vermindertem Druck entfernt, und das Reaktionsgemisch wird zu einem Gemisch aus Benzol-Wasser hinzugegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 805 mg des Produktes in Form eines Öles erhalten werden.

NMR (j , CDGl₃): 1,98 (3H)s; 2,05 (3H)s; 2,20 (6H)s; 2,57 (2H)s und 3,30 (3H)s.

Beispiel 52

Unter Verwendung des geeigneten Mercaptans und von 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-(vinylsulfonylamino)-oleandomycin als Ausgangsmaterialien und unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 51 werden die folgenden Verbindungen synthetisiert:

(CH₃)

NHSO₂CH₀CH₀-Z

OCH,

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ORIGINAL !NiSPtCTED

NMR (<S,

CH₃CH₂S-

CH₃CH₂CH₂S-

2,03 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2_;63 i2H)s; und 3,40 (3H)s.

2,07 (3H)s; 2,28 (6H)s; 2.63 (2H)s; und 3,40 (3H)s.

2_;O7 (3H)s; 2,30 (IH)s; 2,61 (2H)s; und 3,42 (3H)s.

2,07 (3H)s; 2,28 (6H)s; 2,65 (2H)s; und 3,38 (3H)s.

■ Beispiel 53

Die Arbeitsweise von Beispiel 51 wird erneut wiederholt, wobei als Ausgangsmaterialien das geeignete 1 l-Alkanoyl-4"-deoxy-4^I!-(vinylsulfonyl-

. amino)-oleandomycin und Mercaptan verwendet werden, um die folgenden, analogen Verbindungen zu erhalten:

OCH,

CH₃CO-	(ρττ \ PUC ^Ln_n )rtLnj" J 2
CH₃CH₂CO-	CH S-
CH₃CIl₂CO-	CH₃CH₀S-
CH₃CH₉CO-	HOCH₀CH₂S-
CH₃CH₂CO-	C₆H₅S-
CH CH₂CO-	CH₃CH₂CH₂S

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Beispiel 54

11-Acetyl-4"-deoxy-4"-(morpholinoäthylsulfony!amino)-öleandomycin

Zu einer Lösung von 2,0 g = 2,44 mmol 1l-Acetyl-4"-deoxy-4^ir-(vinyl sulfonylamino)-oleandomycin in 50 ml Benzol werden 2,Ig= 24,4 mmol Morpholin hinzugegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre für 40 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Morpholin werden im Vakuum entfernt, wobei das Rohprodukt in Form eines Schaumes erhalten wird. Der Rückstand wird in Hexan für 1 Stunde verrieben, anschließend wird er aus Äthylacetat-Hexan umkristallisiert, wobei 890 mg Produkt mit F. 95°C erhalten werden.

NMR (ί , CDCl₃): 2,06 (3H)s; 2,30 (6H)s und 3,42 (3H)s.

Beispiel 55

11 -Acetyl-4"-deoxy-4"-(2-thienylsulfonylamino)-oleandomycin-hydrochlorid

Zu 8,7 g 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2-thienylsulfonylamino)-oleandomycin in 50 ml trockenem Äthylacetat werden 10 ml einer IN Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat hinzugegeben. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, und das zurückbleibende Monohydrochloridsalz wird mit Äther verrieben und filtriert.

Beispiel 56

1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2-thienylsulfonylamino)-oleandomycin-phosphat

Zu einer Lösung von 15,0 g 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2-thienylsulfonylamino)-oleandomycin in 100 ml Äthylacetat werden 1,0 ml Phosphorsäure hinzugegeben. Die erhaltene Suspension wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Feststoffe werden abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei 12,5 g des gewünschten Salzes mit F. 168°C (Zers.) erhalten werden.

In einer ähnlichen Weise werden hergestellt: 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(3-methyl-2-thienylsulfonylamino)-oleandomycin-phosphat, F. 184-188°C und

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1I-Acetyl-4"-deoxy-4"-(p-chlorphenylsulfonylamino)-oleandomycin-phosphat, F. 2O4-205°C.

PRÄPARATION A

4"-Deoxy—4"-oxo-oleandomycine

I. 11-Acetyl-4"-deoxy-4'^r-oxo-oleandomycin

a) 11,2'-Biacetyl-4"-deoxy-4'^r-oxo-oleandomycin

Zu 4,5 g N-Chlorsuccinimid, 50 ml Benzol und 150 ml Teluol in einem mit Magnetrührer und Stickstoffeinlaß ausgerüsteten, trockenen Kolben, der auf -5 C gekühlt ist, werden 3,36 ml Dirnethylsulfid hinzugegeben. Nach einem Rühren für 20 Minuten bei 0 C wird der Inhalt auf -25 C abgekühlt und mit 5,0 g 1l,2'-Diacetyl-oleandomycin in 100 ml Toluol behandelt. Das Kühlen und Rühren werden für 2 Stunden fortgeführt, anschließend werden 4,73 ml Triethylamin hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0 C für 15 Minuten gerührt, anschließend wird es in 500 ml Wasser eingegossen. Der pH-Wert wird auf 9,5 mit IN wässriger Natriumhydroxidlösung eingestellt, und die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und einer Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergibt 4,9 g des gewünschten Produktes in Form eines Schaums,

NMR (4 , CDCl₃): 3,48 (3H)s, 2,61 (2H)m, 2,23 (6H)s und 2,03 (6H)s.

b) 11 -Acetyl^^deoxy^^oxo-oleandomycin

Eine Lösung von 4,0 g 11,2'-Diacetyl-4"-deoxy-4"-oxo-oleandomycin in 75 ml Methanol wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, um das Produkt als Schaum zu erhalten. Eine Lösung des Rückstandes in Diäthyläther ergibt bei der Behandlung mit Hexan 2,6 g des Produktes in Form eines weißen Feststoffes mit F. 1I2—117°C.

NMR (j, CDCl₃): 3,43 (3H)s, 2,60 (2H)m, 2,23 (6H)s und 2,01 (3H)s.

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In ähnlicher Weise wird bei Verwendung von 11,2'-Dipropionyl-4"-deoxy-<4"-oxo-oleandomycin oder 1l-Propionyl-2'—aeetyl-4"-deoxy— 4"-oxo-oleandomycin bei der zuvorgenannten Arbeitsweise 11-Propionyl-4"-deoxy-4"-oxo-oleandomycin hergestellt.

II. 4"-Deoxy-4"-oxo-oleandomycin

a) 2' -Acetyl-^^deoxy^^oxo-oleandomycin

0,337 ml Dimethylsulfid werden zu einer trüben Lösung von 467 mg N-Chlorsuccinimid in 20 ml Toluol und 6 ml Benzol, abgekühlt auf -5 C und unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten, hinzugegeben. Nach einem Rühren bei 0 C für 20 Minuten wird das Gemisch auf -25 C abgekühlt, und es werden 1,46 g 2*-Acetyl-oleandomycin und 15 ml Toluol hinzugegeben. Das Rühren wird für 2 Stunden bei -20 C fortgeführt, anschließend werden 0,46 ml Triethylamin hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für weitere 5 Minuten auf -20 C gehalten, dann wird es auf 0 C sich erwärmen gelassen. Das Gemisch wird unter Rühren in 50 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat eingegossen. Der pH-Wert des wässrigen Gemisches wird auf 9,5 durch Zugabe von wässriger Natriumhydroxidlösung eingestellt. Die organische Schicht wird anschließend abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 1,5 g eines weissen Schaumes erhalten werden. Das Verreiben mit Diäthyläther ergibt 864 mg Rohprodukt, die bei der zweimaligen Umkristallisation aus Methylenchlorid-Diäthyläther 212 mg des reinen Produktes mit F. 183-185,5⁰C liefern.

Analyse auf C H, 0 N

berechnet: C = 61,1; H = 8,5; N= 1,9 % gefunden: C = 60,9; H = 8,4; N= 1,9 %

NMR (S, CDCl₃): 5,60 (lH)m, 3,50 (3H)s, 2,73 (2H)m, 2,23 (6H)s und 2,03 (3H)s.

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b) 4"-Deoxy-4"-oxo-oleandomycin

Eine Lösung von 1,0 g 2'-Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-oleandoinycin in 20 ml Methanol wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, wobei das gewünschte Produkt als weißer Schaum in einer Menge von 937 mg erhalten wird.

NMR (S , CDCl₃): 5,60 (IH)m, 3,50 (3H)s, 2,85 (2H)m und 2,26 (6H)s.

PRÄPARATION B

4"-Deoxy-4"-amino-oleandomycine

I. 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino~oleandomycin

Zu einer Suspension von 10 g 10 % Palladium-auf-Holzkohle in 100 ml Methanol werden 21,2 g Ammoniumacetat hinzugegeben, und die erhaltene Aufschlämmung wird mit einer Lösung von 20 g 1l-Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-oleandomycin in 100 ml desselben Lösungsmittels behandelt. Die Suspension wird bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,5 atm geschüttelt. Nach 1,5 Stunden wird der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wird unter Rühren zu einem Gemisch von 1200 ml Wasser und 500 ml Chloroform hinzugegeben. Der pH-Wert wird von 6,4 auf 4,5 eingestellt, und die organische Schicht wird abgetrennt. Die wässrige Schicht wird nach einer weiteren Extraktion mit 500 ml Chloroform mit 500 ml Äthylacetat behandelt, und der pH-Wert wird mit IN Natriumhydroxidlösung auf 9,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zu 18,6 g eines gelben Schaumes eingeengt, der bei der Kristallisation aus Diisopropylather 6,85 g des gereinigten Produktes mit F. 157,5-16O°C liefert.

NMR ( i , CDCl₃): 3,41 (3H)s, 2,70 (2H)m, 2,36 (6H)s und 2,10 (3H)s.

Das andere Epimere, das in dem Rohschaum in einer Menge von 20-25 % vorliegt, wird durch allmähliches Einengen und Filtrieren der Mutterlaugen erhalten.

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In einer ähnlichen Weise wird bei Verwendung von 11 -Propionyl-4"-deoxy-4"-oxo-oleandomycin bei derselben Arbeitsweise 1l-Propionyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin erhalten'.

II. 4"-Deoxy-4"-amino-oleandomycin

Eine Lösung von 20 g 2^f-Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-oleandomycin in 125 ml Methanol wird nach dem Rühren bei Zimmertemperatur über Nacht mit 21,2 g Ammoniumacetat behandelt. Die erhaltene Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 1,26 g Natriumcyanoborhydrid behandelt. Das Kühlbad wird.dann entfernt, und das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 600 ml Wasser und 6£)0 ml Diäthylather eingegossen, und der pH-Wert wird von 8,3 auf 7,5 eingestellt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden zur Seite gestellt, und der pH-Wert der wässrigen Schicht wird auf 8,25 eingestellt. Die Diäthyläther- und Äthylacetatextrakte, die auf diesen pH-Wert eingestellt werden, werden zur Seite gestellt, und der pH-Wert wird auf 9,9 angehoben. Die Diäthyläther- und Äthylacetatextrakte mit diesem pH-Wert werden vereinigt, nacheinander mit Wasser (Ix) und gesättigter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die letzteren Extrakte, aufgenommen bei einem pH-Wert von 9,9, werden zu einem Schaum eingeengt und über 160 g Kieselerdegel unter Verwendung von Chloroform als Beladungslösungsmittel und Anfangseluat chromatographiert. Nachdem 11 Fraktionen, die sich auf 12 ml pro Fraktion belaufen, abgenommen wurden, wird das Eluat auf 5 % Methanol - 95 % Chloroform gewechselt. Bei der Fraktion 370 wird das Eluat auf 10 % Methanol - 90 % Chloroform gewechselt, und bei der Fraktion 440 wird 15 % Methanol - 85 % Chloroform verwendet. Die Fraktionen 85-260 werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei 2,44 g des gewünschten Produktes erhalten werden.

NMR (i , CDCl.): 5,56 (lH)m, 3,36 (3H)s, 2,9 (2H)m und 2,26 (6H)s.

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Claims

PATENTANWÄLTE DR.A.VAN DERWERTH DR.FRANZ LEDERER REINER F.MEYER DlPL-ING. (1934-1974) DIPL-CHEM. DlPL-ING. 8000 MÜNCHEN 80 LUCILE-GRAHN-STRASSE TELEFON: (089) 472947 TELEX: 524624 LEDER D TELEGR.: LEDERERPATENT Müncfeen, 18. April 1978 P.C. (Ph) 5870/A PFIZER INC. East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, USA Patentansprüche

1.J4"-Sulfonylamino-oleandomycinderivate der folgenden allgemeinen Formel:

sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hiervon, worin R ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der 1,1,1-Trifluoräthylrest, der Phenylrest, ein durch Fluor, Chlor, Brom, Jod,

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Hydroxy, Methoxy, Cyano, Carboxamido, Nitro, Amino, Carbomethoxy, Carbobenzyloxy, Carboxy, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Acetamido monosubstituierter Phenylrest, ein durch Chlor, Nitro, Amino, Methoxy oder Methyl disubstituierter Phenylrest, ein Trichlorphenyl-, Hjdroxydichlorphenyl-, Benzyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Chlorthienyl-, Pyridyl-, 2-Acetamido-5-thiazolyl-, 2-Acetamido-4-methyl-5-thiazolyl-, 2-Benzimidazolyl-, Dimethyl-2-pyrimidinyl-, Pyrryl-, Furyl-Rest, ein durch Carbomethoxy oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituierter Thienyl-, P.yrryl- oder Furylrest oder ein 1-Methyl-5-carbomethoxy-3-pyrrylrest ist, und R. ein Alkanoylrest mit 2 bis Kohlenstoffatomen ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R ein .Thienylrest ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R der 2-Thienylrest ist und R der Acetylrest ist.

4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß R der 3-Thienylrest ist und R. der Acetylrest ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R ein substituierter Thienylrest ist und R. der Acetylrest ist.

6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß R der 3-Methyl-2-thienylrest ist.

7. 4"-Sulfonylamino-oleandomycinderivate der folgenden Formel:

809846/0937 ^0CH3

sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, worin R„ der Phenylrest, ein durch Chlor, Fluor, Methyl, Methoxy oder Trifluermethyl substituierter Phenylrest, ein Thienylrest oder ein durch Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituierter Hiienylrest ist.

8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß R₂ ein substituierter Phenylrest ist.

9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß R„ ein 4-Chlorphenylrest ist.

10. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß R₂ ein Thienylrest ist.

11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß R₂ der 2-Thienylrest ist.

12. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß R₂ der 3-Thienylrest ist.

13. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß R₂ ein durch Alkyl substituierter Thienylrest ist.

IA. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet , daß R₂ der 3-Methyl-2-thienylrest ist.

15. 4"-Sulfonylamino-oleandomycinderivate der folgenden allgemeinen Formel:

8 0 9 8 4 6/0937

,, OCH₃

sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, worin R. ein Alkanoylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, X und Y entweder einzeln jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten oder X und Y zusammengenommen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellen und Z ein Wasserstoffatom, Bromatom, ein Dialkylaminorest, worin Alkyl I bis Kohlenstoffatome besitzt, Alkylthiorest, worin Alkyl 1 bis 3 Kohlenstoffatome besitzt, Phenylthiorest, 2-Hydroxyäthylthiorest oder 1-Morpholinorest ist, mit der Maßgabe, daß, wenn X und Y eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellen, Z ein Wasserstoffatom bedeutet.

16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y jeweils Wasserstoffatome sind und R. der Acetylrest ist.

17. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet , daß Z ein Bromatom ist.

18. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet , daß Z ein Methylthiorest ist.

19. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet , daß X und Y eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellen und Z ein Wasserstoffatom ist.

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