CH642654A5 - Verfahren zur herstellung von allylcarbonsaeuren. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Allylcarbon-säuren und ihrer Salze, die als Ausgangsverbindungen für die Herstellung einer Klasse von antibakteriell wirksamen Estern 40 wertvoll sind.

ist, worin R3 Wasserstoff oder Ci-6 Alkyl und R4, R5 und R6 Pseudomonsäure hat die nachstehende Strukturformel I

CH.

CO~(CH_)o.C0_H 4. 2 o 2

und ist in der GB-PS 1 395 907 als antibakteriell wirksame Gegenstand vorliegender Erfindung ist nun ein Verfahren

Verbindung beschrieben. Es ist jetzt gefunden worden, dass ss zur Herstellung von Allylcarbonsäuren der nachstehenden der Allylcarbonsäurerest dieses Moleküls für die Herstellung Formel II und deren Salzen.

anderer veresterter Derivate wertvoll ist.

CH

ch2c=ch.co2h

3

Im erfindungsgemässen Verfahren wird ein Ester der Formel X

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CH.

durch Hydrolyse gespalten und die erhaltene Verbindung der Formel II gegebenenfalls in ein Salz übergeführt.

Die Verbindung der Formel II, in der die Doppelbindung in der E-Konfiguration vorliegt, wird als «Monsäure» bezeichnet, und diese Bezeichnung findet auch in der nachstehenden Beschreibung, in den Beispielen Anwendung. Das entsprechende Z-Isomere wird hierin als «Isomonsäure» is bezeichnet. Es wird angenommen, dass Monsäure stereochemisch betrachtet die nachstehende Formel IIA aufweist:

CH.

Die Bezifferung ist für den Tetrahydropyranring angegeben.

Bei den Salzen der Monsäuren II kann es sich um pharmakologisch verträgliche Salze handeln, doch ist dies nicht unbedingt erforderlich, da die Monsäuren II als Ausgangsverbindung wertvoll sind. Beispiele geeigneter Salze der Monsäuren sind Metallsalze, wie von Aluminium, von Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, und Erdalkalimetallen, wie Kalzium oder Magnesium, ferner Ammonium oder substituierte Ammoniumsalze, wie solche mit niederen Alkyl-aminen, wie Triäthylamin, mit niederen Hydroxyalkyl-aminen, wie 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxy-äthyi)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, mit Cycloalkyl-aminen, wie Bicyclohexylamin, oder mit Procain, Dibenzy 1-amin, N,N-Dibenzyl-äthylendiamin, 1-Ephenamin, N-Äthyl-piperidin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, Dehydro-abietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyl-äthylendiamin, oder mit Basen des Pyridintyps, wie Pyridin selbst, Collidin oder Chinolin.

Die Monsäure II vorliegender Erfindung weist eine trisub-stituierte Doppelbindung auf und kann deshalb sowohl in der E- (der normalen) und der Z- (der isomeren) geometrischen Form vorliegen. Von vorliegender Erfindung werden selbstverständlich beide geometrischen Isomeren der Monsäure der Formel II sowie Gemische der beiden Isomeren mit umfasst. Da jedoch im allgemeinen das E-Isomere des speziell veresterten Derivats der Monsäure II die grössere Wirksamkeit besitzt, wird dessen Anwendung bevorzugt.

Die Monsäure der Formel II kann auch mittels chemischer oder enzymatischer Hydrolyse eines Esters der Monsäure der Formel II unter Bedingungen hergestellt werden, die den Rest des Moleküls nicht zerstören.

Die Ester der Monsäure der Formel II, die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren verwendet werden, sind in der CH-A-637952 beschrieben. Üblicherweise wird der natürlich vorkommende Ester, nämlich die Pseudomonsäure der Formel I, bevorzugt.

Ein besonders bevorzugtes Verfahren zur Durchführung

(IIA)

der Hydrolyse der Monsäure der Formel II besteht darin, dass man

(a) in einer Verbindung der Formel X die Hydroxyl-

35 gruppen mit Schutzgruppen schützt, die gegenüber alkalischen Bedingungen stabil und die unter schwach sauren Bedingungen abspaltbar sind,

(b) die Estergruppe der erhaltenen Verbindung durch eine alkalische Hydrolyse spaltet und anschliessend

40 (c) die Hydroxylschutzgruppen abspaltet.

Im erfindungsgemässen Verfahren kann die Auswahl der Hydroxylschutzgruppen wichtig sein, da die Verbindungen der Formeln II und auch X unter alkalischen Bedingungen, 45 wie sie zur Durchführung der Esterhydrolysestufe erforderlich sind, zu einer Umlagerung neigen. Es kann auch nur erforderlich sein, die Hydroxylgruppe in der 4-Stellung des Moleküls zu schützen, doch erfolgt dies am zweckmässigsten entweder durch Schützen des Glykolrestes, d.h. der Hydroso xylgruppen in der 3- und 4-Stellung, mittels einer einzigen Schutzgruppe oder durch Schützen aller drei Hydroxylgruppen im Molekül.

Die Auswahl einer geeigneten Hydroxyl-Schutzgruppe ist auch bedeutsam, denn sie muss (a) leicht mit der Hydroxyl-55 gruppe reagieren, (b) unter alkalischen Bedingungen stabil sein und (c) entweder unter schwach sauren Bedingungen, die wiederum keine Umlagerung des Moleküls veranlassen, abspaltbar oder unter schwach sauren Bedingungen in eine andere Gruppe überführbar sein, die unter alkalischen oder 60 enzymatischen Bedingungen abspaltbar ist.

Vorzugsweise wird der Glykolrest geschützt, und geeignete Verbindungen zur Bildung einer Hydroxylschutzgruppe sind Verbindungen der allgemeinen Formel XI R40

R3-C

I

OR6

OR5

(XI)

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in der R3 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI bei der Hydrolyse wird in dem nachstehenden Schema A veranschaulicht, in dem X den Rest

CH.

darstellt, in dem die Hydroxylgruppe während der Umsetzung ebenfalls geschützt sein kann.

Schema A

Ver-

CO R bindung (XI)

(X)

OCOR"

(XIII)

Abspalten der Schutzgruppe unter schwach sauren Bedingungen

Abspalten des -OCOR3-Rests

5

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(II)

Der Rest R3 kann beispielsweise ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Äthyl- oder die n- oder Isopropylgruppe sein. Am zweckmässigsten stellt R3 ein Wasserstoffatom dar, so dass die Verbindung der allgemeinen Formel XI ein Ortho-ameisensäuretrialkylester ist. In einem solchen Falle sind die bei den Formeln XIVA und XIVB an die Hydroxylgruppen gebundenen restlichen Gruppen Ameisensäurereste und unter schwach alkalischen Bedingungen leicht entfernbar, um die freien Hydroxylgruppen wieder zu erzeugen, ohne den Rest des Moleküls zu zerstören. Wenn der Rest R3 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, können die entsprechenden Alkanoylschutzgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff-atomen bei den Verbindungen XIVA und XIVB entweder durch eine chemische oder durch eine enzymatische Hydrolyse abgespalten werden.

Die Reste R4, R5 und R6 können beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n- oder Isopropyl- oder n-, Iso-, sec.- oder tert.-Butyl-Gruppen sein. Vorzugsweise sind die Reste R4, R5 und R6 sämtlich gleich und stellen Methylgruppen dar. Der Rest R ist zweckmässigerweise die Gruppe -(CH^sCChH, d.h. dass die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel X die Pseudomonsäure ist.

Wie bereits ausgeführt worden ist, führt die Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel XII in dem Schema A ein zusätzliches optisch aktives Zentrum beim Molekül ein, und die Verbindung der allgemeinen Formel XII wird gewöhnlich als Gemisch der beiden Epimeren erzeugt. Es ist nicht erforderlich, diese Epimeren voneinander zu trennen, denn das optisch aktive Zentrum wird wieder entfernt, wenn die Glykolschutzgruppe eventuell abgespalten wird.

Die alkalische Hydrolyse der vorgenannten Stufe (b) kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Beispiele geeigneter Basen für diese Stufe sind anorganische Basen, insbesondere Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, ferner Carbonate, wie Kaliumcar-bonat, und Bicarbonate, wie Natriumbicarbonat oder Kali-umbicarbonat. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur in einer Zeit von 1 bis 10 Stunden durchgeführt. Geeignete Temperaturen liegen bei 20 bis 80°C, vorzugsweise bei 50 bis 80°C, insbesondere bei 60 bis 70°C.

Die Hydroxyl-Schutzgruppen werden dann nach an sich bekannten Verfahren für die jeweilige spezielle Hydroxyl-schutzgruppe abgespalten, und die Monsäure der Formel II wird isoliert.

Die Hydroxyl-Schutzgruppe kann auch derart beschaffen sein, dass sie unmittelbar abgespalten werden kann oder dass sie gegebenenfalls mittels einer schwach sauren Behandlung in eine andere Schutzgruppe umgewandelt werden kann, die dann unter alkalischen Bedingungen abspaltbar ist. Dieser letztgenannte Schritt ist in dem Schema A veranschaulicht, in dem die Glykol-Schutzgruppe durch Säure in die Gruppe -OCOR3 übergeführt wird, die dann abgespalten wird.

Die Hydroxyl-Schutzgruppe wird dann mittels eines üblichen Verfahrens für die jeweilige spezielle Hydroxyl-schutzgruppe abgespalten, und die Monsäure der Formel II 2o wird isoliert.

Die Monsäure der Formel II stellt eine wertvolle Ausgangsverbindung für die Herstellung ihrer antibakteriell wirksamen Ester dar, die in einer am gleichen Tag hinterlegten Erfindung mit den gleichen Prioritätsdaten wie bei 2s vorliegender Erfindung beschrieben sind.

Die Beispiele erläutern die Erfindung:

30 Beispiel 1

Herstellung von 4-[3R,4R-Dihydroxy-5S-(2S,3S-epoxy-5S-hydroxy-4S-methylhexyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-2S-yl]-3-methyl-but-2E-ensäure (Monsäure)

35 (a) Aus Pseudomonsäure (ohne Schutzgruppen)

10 mg des Natriumsalzes der Pseudomonsäure und 15 mg Kaliumcarbonat werden in 2 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf 60°C erhitzt und die Reaktion mittels analytischer Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie über-40 wacht, die nach 150 Minuten ergibt, dass ein Höchstmass an Umwandlung in Monsäure stattgefunden hat.

Zur Bestätigung des Vorliegens von Monsäure wird das Reaktionsgemisch gekühlt, mit 3 ml mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser verdünnt, mit 10 ml Äthylacetat über-45 schichtet und unter schnellem Rühren auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird zweimal mit je 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die farblosen Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit einer Diazomethan-Ätherlösung im Überschuss so behandelt und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Gemisch der Ester wird in verschiedenen Lösungsmittelsystemen mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie untersucht. Die Hauptmaxima in dem Chromatogramm zeigen identische Retentionszeiten mit authentischen Proben 55 von Monsäuremethylester und Pseudomonsäure-methyl-ester, wodurch in dem Hydrolysat das Vorliegen von Monsäure zusammen mit der Ausgangsverbindung Pseudomonsäure bestätigt wird.

60

(b) Aus Monsäure-methylester

Eine Lösung von 10 mg Monsäure-methylester in 0,5 ml Methanol wird zu einer Lösung von 15 mg Kaliumcarbonat in 0,5 ml Wasser gegeben. Die gejneinsame Lösung wird auf 65 60°C erhitzt. Nach 30 Minuten bestätigt der Vergleich der Maximal-Retentionszeiten mit einer authentischen Monsäure mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie die Anwesenheit von Monsäure im Hydrolysat.

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6

Beispiel 2

4-[3R,4R-Dihydroxy-5S-(2S,3S-epoxy-5-hydroxy-4S-methyl-hexyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-2S-yl]-3-methyl-but-2E-ensäure (Monsäure, mit Schutzgruppen)

10 g (20 mMol) Pseudomonsäure werden in 50 ml Ortho- s ameisensäuretrimethylester gelöst. Dann werden 20 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben, und die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Dann löst man das erhaltene Öl in 100 ml (100 mMol) 1-n io Natriumhydroxidlösung und rührt die Lösung 120 Minuten bei 65°C. Nach vollständiger Hydrolyse, die mittels Hoch-druck-Flüssigkeits-Chromatographie überwacht wird, kühlt man die Lösung und stellt den pH-Wert mittels Chlorwasserstoffsäure auf 7,0 ein. Anschliessend fügt man 7 5 ml Meth- is anol hinzu, stellt den pH-Wert mittels 5-n Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 ein und rührt das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur. Der pH-Wert wird mittels Natriumhydroxidlösung wieder auf 9 bis 9,5 eingestellt und bis zur vollständigen Hydrolyse des Orthoameisensäureesters beibe- 20 halten, was bei Raumtemperatur etwa 180 Minuten in Anspruch nimmt und durch Hochdruck-Flüssigkeits-Chro-matographie überwacht wird. Dann stellt man den pH-Wert auf 7,0 ein und engt die Lösung auf etwa 10 bis 20 ml ein, sättigt sie mit Natriumchlorid, überschichtet sie mit Äthylacetat 2s und stellt den pH-Wert unter Rühren auf 3,0 ein. Die Äthyl-acetatschicht wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird in Wasser gelöst, und die Lösung wird durch Zugabe von 1 -n 30 Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt. Die erhaltene Lösung des Natriumsalzes der Monsäure und des Natriumsalzes der 9-Hydroxynonansäure wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 12,64 g. ss

Man extrahiert den Feststoff zweimal mit je 50 ml Äthanol und filtriert die Lösung. Das Äthanolfiltrat wird zur Trockne eingedampft und ergibt 9,62 g Natriumsalz der Monsäure als weissen Feststoff. Dann löst man den erhaltenen Feststoff in Wasser mit Äthylacetat und säuert die Lösung auf einen «o pH-Wert von 3,0 an. Der Äthylacetat-Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Ausbeute: 8,48 g.

Beim Verreiben mit wasserfreiem Äther erhält man die « Monsäure als weissen Feststoff, der abfiltriert und getrocknet wird.

Ausbeute: 2,62 g (= 38 Prozent der Theorie).

Schmelzpunkt: 133 bis 135°C und nach Umkristallisieren aus Äthanol 146 bis 147°C. so

Analyse für C17H28O7:

NMR-Spektrum in d6-DMSO:

5h = 5,55 (lH,s, = CH); 2,05 (3H,s, -C = C;

I

CH3

1,05 (3H,d, ^CHCHs) und 0,80 (3H,d, ^CHCHb); Sc (d6-DMSO) (2 Signale unter den DMSO-Maxima): 167,3, 156,4,117,6,74,5,69,4,68,2,67,7,64,6,59,0,54,6,37,3, 31,47,20,0, 18,4 und 11,6 Massenspektrum:

m/e 227 (82 Prozent, M+ -H2O-C5H7O2), 141 (43 Prozent) 111 (100 Prozent)

Beispiel 3 Natriumsalz der Monsäure

3,44 g (1 mMol) der nach Beispiel 2 hergestellten Monsäure werden in 10 ml Wasser gelöst. Zu der gerührten Lösung werden 10 ml (1 mMol) 1/10-n Natriumhydroxidlösung zugegeben, bis bei pH-Wert 7,5 eine vollständige Lösung eingetreten ist. Diese erhaltene Lösung wird gefriergetrocknet und schliesslich über P2O5 unter vermindertem Druck getrocknet.

Ausbeute: 3,66 g (= 100 Prozent)

[cx]d = —20° (c 1,0 in H2O)

IR-Spektrum:

Vmax (KBr) 3400,2970,1650,1550 cm"1

UV-Spektrum in Äthanol:

Xmax 214nm(em= 14600)

NMR-Spektrum in d6-DMSO:

5h=5,16 (1H,s, = CH); 1,95 (3H,s, = CCHs); 1,05

(3H,d, ^CHCHs) und 0,79 (3H,d, ^CHCHs)

Ber.: C 59,3%; H 8,2% Gef.: C 59,0%; H 8,2%

55

Die Dünnschichtchromatographie zeigt eine einzige Verbindung mit einem Laufwert Rf = 0,44 in einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 12:5:3 als Laufmittel und ein einziges Maximum bei der Hochdruck- «0 Flüssigkeits-Chromatographie.

[<x]d: — 13° (c = 1,0 in Äthanol) und — 20° (c = 1,0 in 1 prozen-tiger NaHC03-Lösung)

IR-Spektrum: «

Vmax (KBr): 3300,2960,2950,1690,1640,1450,1250 cm"1

UV-Spektrum:

Xmax = 221 nm (e m = 11200)

Beispiel 4

Verbessertes Verfahren zur Gewinnung der Monsäure

1,00 g (2 mMol) reine kristalline Pseudomonsäure wird in 10 ml Orthoameisensäure-trimethylester gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten mit 10 ml p-Toluolsulfonsäure bei Raumtemperatur gerührt. Dann dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und löst das erhaltene Öl sofort in 10 ml (10 mMol) 1-n Natriumhydroxidlösung. Diese Lösung wird 180 Minuten bei 65°C gerührt, dann gekühlt und mittels konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt. Dann fügt man 10 ml Methanol hinzu, stellt den pH-Wert mittels 5-n Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 ein und rührt die Lösung 15 Minuten bei Raumtemperatur. Dann wird der pH-Wert mittels Natriumhydroxidlösung auf 9,0 bis 9,5 eingestellt und 180 Minuten beibehalten, bis die Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie die vollständige Hydrolyse des Orthoameisensäureesters anzeigt. Dann stellt man den pH-Wert auf 7,0 ein und dampft die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Den erhaltenen Feststoff löst man in 20 ml Wasser, sättigt die Lösung mit Natriumchlorid, überschichtet sie mit Äthylacetat und säuert sie auf pH 3 an. Man trennt die organische Schicht ab und extrahiert die wässrige Schicht 5mal mit je 50 ml Äthylacetat. Dann trocknet man die vereinigten organischen Extrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab. Man erhält 1,377 g (1433/50/1) eines gelben Öls, das beim Verreiben mit wasserfreiem Diäthyläther die Monsäure von über 90prozentiger Reinheit aufgrund der Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie und der Dünnschichtchromatographie als weissen Feststoff in einer Ausbeute von 0,393 g (1433/50/2) liefert. Eine weitere Menge von 0,146 g (1433/

50/3) weisser Feststoff wird aus den Mutterlaugen erhalten.

Die Gesamtausbeute beträgt 0,539 g (= 78 Prozent der Theorie).

Fp. 130 bis 133°C.

7 642 654

Das erhaltene Produkt ist identisch mit authentischer Monsäure aufgrund der Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatograhie und der Dünnschichtchromatographie in Chloroform/ Acetat/Essigsäure im Verhältnis 50:50:7.

b

Claims (7)

1. 642 654

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II

   CE

   .CH» C=CE . CO _H 2 2

   und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ester der Verbindung der Formel II gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der Hydroxygruppen durch Hydrolyse gespalten wird und anschliessend gegebenenfalls in ein Salz übergeführt wird.
2. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

   (a) die Hydroxylgruppen eines Esters der Verbindung der Formel II durch solche Schutzgruppen geschützt werden, die unter alkalischen Bedingungen stabil sind und unter schwach sauren Bedingungen abspaltbar sind;

   (b) die Estergruppe der geschützten Verbindung unter schwach alkalischen Bedingungen spaltet und

   (c) anschliessend die Hydroxylschutzgruppen abspaltet.
3. 3. Verfahren gemäss Anspruch 2, worin das Reagenz zur Bildung der Hydroxylschutzgruppen eine Verbindung der Formel XI

   unabhängig voneinander Ci-6 Alkyl bedeuten.
4. 4. Verfahren gemäss Anspruch 3, worin R3 Wasserstoff bedeutet.
5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, worin der 20 Ester der Verbindung der Formel II Pseudomonsäure oder ein Ester davon ist.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, worin natürlich vorkommende Pseudomonsäure als Ausgangsstoff verwendet wird.
7. 7. Verbindung der Formel II, hergestellt nach dem Ver-2s fahren gemäss Anspruch 2.

   OR4

   35

   R3-C-OR5

   OR«

   (XI)