DE2819874A1 - Bisamidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als histamin- h tief 2 - receptor-antagonisten - Google Patents

Bisamidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als histamin- h tief 2 - receptor-antagonisten

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DE2819874A1
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Graham John Durant
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Description

u.Z.: M 722
Case: 11630
SMITH KLHTE & IREHGH LABORATORIES LIMITED Welwyn Garden City,. Hertfordshire, England
"Bisamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Histamin-Hp-Receptor-Antagonisten"
Antagonist en des Histamins sind seit 1937 "bekannt; vgl. D. Bovet und A.-M. Staub, CR. Seanc. Soc. Biol., Bd. 124-(1937)» s· 5^7· Diese Histamin-Antagonisten oder Antihistaminika sind in der Lage, viele Histaminwirkungen zu blockieren, wie z.B. die bronchokonstriktorische Wirkung, die gefäßpermeabilitätssteigernde Wirkung oder die kontrahierende Wirkung auf das isolierte Meerschweinchenileum. Therapeutisch wird diese Substanzklasse im wesentlichen dazu verwendet, das bei allergischen Reaktionen im Körper freigesetzte oder z.B. durch Brennessel- und Insektenstiche in den Körper gelangte Histamin in seiner Wirkung abzuschwächen. Im Einzelfall können auch nicht durch Histamin-Blockade bedingte Wirkungen (z.B. bei der Reisekrankheit) therapeutisch ausgenutzt werden.
Die für die Histaminwirkungen verantwortlichen und durch die von Bovet und Staub entdeckten Antihistaminika hemmbaren Receptor en sind überwiegend in der glatten Muskulatur lokalisiert. Sie tragen nach Ash und Schild (Brit.J.Pharmac.Chemother., Bd. 27 (1966), S. 427) den Hamen- "H^-Receptoren", da auch Histaminwirkungen existieren, die sich nicht durch die klassischen Antihistaminika blockieren lassen: stimulierende
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Wirkung auf das Herz und die Magensekretion und hemmende Wirkung auf die elektrisch stimulierte Kontraktion des Rat tenuterus.
Verbindungen, die diese Wirkungen des Histamins blockieren, werden als Histamin-H -Receptor-Antagonisten bezeichnet; vgl. J.W. Black, W.A.M. Duncan, G.J. Durant, CR. Ganellin und E.M. Parsons, Nature, Bd. 236 (1972), S. 385 bis 390. Bei der Wirkungsweise dieser Verbindungen handelt es sich um ein neues pharmakologisches Prinzip.
Aus den GB-PSen 1 338 169, 1 397 4-36, 1 398 426, 1 421 792, 1 496 787 und 1 497 260 sowie der DE-OS 2 634 433 sind Verbindungen der allgemeinen Formel
Het- (CH2)mZ (CH2)nNHCNHR
(A)
bekannt, in der Het einen 5- oder ögliedrigen stickstoffhaltigen, gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste Halogenatome, Hydroxy-, Trifluormethyl- oder Aminogruppen substituierten heterocyclischen Rest, beispielsweise eine Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Triazol- oder Thiadiazolgruppe bedeutet, m den Wert 0, 1 oder 2 und η den Wert 2 oder 3 hat, und m + η den Wert 3 oder 4 hat, Z ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe, X ein Schwefelatom, die Gruppe CHNO oder NT darstellt, wobei Y ein Wasserstoffatom, einen niederen.AlkyIrest, eine Hydroxy-, Cyano- oder Carbamylgruppe bedeutet, und R ein Wasserstoff atom oder "einen niederen Alkylrest darstellt. Diese Verbindungen sind Histamin-Hp-Receptor-Antagonisten. Eine spezielle Verbindung dieser allgemeinen Formel ist Cimetidin, d.h. N-Cyano-N' -methyl-N'i-Z2-((5-methyl-4-imidazolyl)-methylthio)-äthylamino7-guanidin. Diese Verbindung ist der Stan-
dard-Arzneistoff-zur Behandlung von Zwölffingerdarm- und Mag eng e s chwür en.
35
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ähnliche Verbindungen der allgemeinen Formel
X X
Het-CCH^Z (CH2)nNHCNH(CH2)qNHCNH(CH2)nZ(CH2)m-fclet (B)
in der q eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 8 ist, und die somit zwei Amidingruppen -HH-C-NH- und zwei heterocyclische Gruppen aufweisen, sind als Histamin-H^-Receptor-Ant agonist en in der GB-PS 1 4-93 921 sowie de.n DE-OSen' ' 2 733 951, 2 733 952 und 2 733 953 beschrieben. 10
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, bestimmte Bisamidine zu schaffen, bei denen der Rest R in den Verbindungen der allgemeinen Formel A durch eine Gruppe der allge-
meinen Formel _ynTT \ mir.wm erse"fcz/b ist, in der q eine ganze
Zahl mit einem vertan 2 bis 12 darstellt, die als Histamin-H -Receptor-Antagonisten eingesetzt werden können. Diese Verbindungen unterscheiden sich von den Verbindungen der allgemeinen Formel A und B dadurch, daß sie zwei Amidingruppen und nur einen heterocyclischen Rest aufweisen. Eine typische Verbindung der Erfindung ist das 1-/Nl-0yano-H""-(2-(5-methyl-4— imidazolylmethylthio )-äthyl )-guanidino/-2-)/Nl -cyano-ET"-methylguanidino7-äthan, die sich im Säuresekretionstest an der Ratte nach intravenöser Gabe durch eine sehr hohe Aktivität auszeichnet.
Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die allgemeine Formel I ist repräsentativ für die verschiedenen tautomeren Formen, in denen die Verbindungen der Erfindung vorliegen können. ·
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Basen, die durch Umsetzung mit anorganischen-oder organischen Säuren in ihre Salze überführt werden können. Sofern die Verbindungen de.r allgemeinen Formel I eine Iminogruppe (HH) auf-
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weisen, können sie in geschützter Iform hergestellt werden. Sodann wird die Schutzgruppe abgespalten. Ein Beispiel für eine Schutzgruppe ist die Benzoy!gruppe, die sich durch saure Hydrolyse leicht abspalten läßt. Die Iminogruppe in geschützter Form ist das chemische Äquivalent der freien Iminogruppe. Die Gruppe NGN läßt sich durch Hydrolyse ebenfalls in eine Iminogruppe überführen.
Der Ausdruck "niederer Alkylrest" und "niederer Alkoxyrest" bedeutet unverzvreigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen.
Bevorzugte Beispiele für heterocyclische Reste der Gruppe Het sind die Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, 1,2,4-Triazol- und 1,3,4—Thiadiazolgruppe Vorzugsweise ist die Gruppe (CHo)n, an ein C-Atom des heterocyclischen Restes gebunden, das in Nachbarstellung zu einem Stickstoffatom steht. Der bevorzugte heterocyclische Rest der Gruppe Het ist die Imidazolgruppe. Vorzugsweise ist die Gruppe Het eine gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, insbesondere eine Methylgruppe, Halogenatome, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxymethylgruppe substituierte 2- oder 4-Imidazolylgruppe. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Het eine 5-Methyl-4~imidazolylgruppe darstellt. Weitere bevorzugte Gruppen Het sind die 2-Pyridylgruppe, die gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest, insbesondere eine Methylgruppe, einen niederen Alkoxyrest, insbesondere eine Methoxygruppe, ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, eine Amino- oder Hydroxygruppe substituiert ist, eine 2-Ihiazolyl- oder 3-Isothiazolylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Chloroder Bromatom substituiert sind, eine 3-(1,2,5)-Thiädiazolylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom substituiert ist, und die 2-(5-Amino-1,3,4—thiadiazolyl)-gruppe. Vorzugsweise hat m den Wert 1 und η den Wert
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2 und Z ist vorzugsweise ein Schwefelatom. Die Reste X und
2
2 können verschieden sein. Vorzugsweise sind diese Reste
1 2
gleich, insbesondere wenn X und X KY-Gruppen bedeuten und T ein Wasserstoffatom oder eine Cyanogruppe ist, oder wenn
Λ ' 2
X und X die Gruppe CHNOp bedeuten. Vorzugsweise ist R eine Methylgruppe. Weitere Beispiele für den Rest R sind die Äthyl- und n-Propylgruppe. Vorzugsweise hat q den Wert 2 oder 8.
Spezielle Beispiele für Verbindungen der Erfindung sind nachstehend aufgeführt:
/l-/Nl-(2-((5-Methyl-4-imidazolyl)-methylthio)-äthyl)-guanidino7-2-/N'-cyano-IT"-methylguanidino/-äthan, 1-/1' -(2-( (5-Methyl-4-imidazolyl )-methylthio )-äthyl )-guanidino7-S-/N'-cyano-N"-methylguaniding/-octan, 1-/Nl-Gyano-N"-(2-C(5-methyl-4-imidazolyl)-methylthio)-äthyl)-guanidino7-2-/!1-cyano-F'-methylguanidino^-äthan und 1-/N'-0yano-l·r"-(2-((5-methyl-4-imidazolyl)-methylthio)-äthyl)-guanidino7-8-/N'.-cyano-N"-methylguaniding/-octan.
Die Bisamidine der allgemeinen Formel I, in der Z ein Schwefelatom bedeutet, können nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem die Struktur einheit en Het-(CH2) --> -ZCCI^ym-, -CX1-, -EH(GH2) ΜΗ-, -CX2- und -UHR, nachstehend als Einheiten 1, 2, 3, 4, 5 und 6 bezeichnet, in der richtigen Reihenfolge unter Verwendung folgender Verbindungen zur Umsetzung gebracht werden:
für die Einheit 1: Het-(GH2)mCl
für die Einheit 2:
für die Einheit 3.
für die Einheit 4
für die Einheit 5
für die Einheit 6: NHoR ; Me = CH
3 12
Gegebenenfalls werden eine oder beide Gruppen X und X zu
1 2
Gruppen X und X umgewandelt, wie sie in den Verbindungen der allgemeinen Formel I schließlich vorliegen sollen.
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Somit kann das Reagens '. der Einheit 1 mit dem Reagens der Einheit 2 zur Kombination 1-2 der allgemeinen Formel Het(CH ) S(CH ) NH umgesetzt werden. Diese Verbindung kann mit dem Reagens der Einheit 3 zur Kombination 1-2-3 der allgemeinen Formel Het(CF2) S(CH2^NHCX1SMe umgesetzt werden. Sodann kann diese Verbindung mit dem Reagens der Einheit 4 zur Kombination 1-2-3-4 der allgemeinen Formel
Het(CH_) S(CH0) NHCX1NH(CH0) NH0 umgesetzt werden. Diese dm d xi d- q d.
Verbindung kann mit dem Reagens der Einheit 5 zur Kombination 1-2-3-4-5 der allgemeinen Formel Het(CH ) S(CH ) NHCX1NH(CH2) NHCX2SMe umgesetzt werden. Schließlich kann diese Verbindung mit dem Reagens der Einheit 6 zur Kombination 1-2-3-4-5-6 umgesetzt werden, die den Bisamidinen der allgemeinen Formel I entspricht.
Anstelle der vorstehend aufgeführten Reagenzien für die Einheiten 1 bis 6 können die entsprechenden chemischen äquivalente verwendet werden. Beispielsweise kann das Chloratom im Reagens der Einheit 1 durch ein Bromatom oder eine Arylsulfοnyloxygruppe oder andere nucleofuge Abgangsgruppen, wie sie in der US-PS 4 013 678 beschrieben sind, ersetzt werden. In dem Reagens der Einheit 3 und 5 kann die Methylthiogruppe durch einen niederen Alkylthiorest, einen Arylthiorest, eine Benzylthiogruppe, einen niederen Alkoxyrest, einen Aryloxyrest oder eine Methylsulfinylgruppe (MeSO-) ersetzt werden.
Die vorstehend aufgeführte Kombination kann auch in umgekehrter Richtung aufgebaut werden, wobei zunächst die Reagenzien 5 und 6 zur Kombination 5-6 der allgemeinen Formel
MeSCX NHR umgesetzt werden. Sodann werden die Einheiten 4, 3, 2 und 1 in dieser Reihenfolge angelagert. Ferner kann der Aufbau der Kombination auch mit jeder anderen Kombination von Einheiten beginnen, beispielsweise durch Umsetzung der Reagenzien der Einheiten 4 und 5 unter Bildung der Kombination 4-5 der allgemeinen Formel NHg(CH0) NHCX SMe und
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aufeinanderfolgende Anlagerung der Einheiten 6, 3, 2 und 1. Wenn die Reste X und X2 gleich sind, kann das gleiche Reagens zur Anlagerung der Einheit 3 und 5 an ein Diamin verwendet werden, das die Einheit 4 bildet. Die nachstehenden Beispiele erläutern die verschiedensten Reihenfolgen der Herstellung der Kombination. Beispielsweise zeigen die Beispiele 20, 31 und 32 die Herstellung der S.equenz 4 + 5-6, 3 + 4-5-6, 2 + 3-4-5-6 und 1 + 2-3-4-5-6.
Vorzugsweise erfolgt die Herstellung der Kombination mit der Herstellung der Unterkombination 1-2 der allgemeinen Formel Het-(CHp) S(CHp)11HHp, und die Bisamidine der allgemeinen Formel I werden aus dieser Unterkombination aufgebaut. Zur Herstellung der Bisamidine der allgemeinen Formel I, in der Z eine Methylengruppe bedeutet, wird die Unterkombination 1-2 eingesetzt. Im übrigen ist die Reihe der Verfahrensstufen die gleiche, wie sie zur Herstellung der Bisamidine der allgemeinen Formel I verwendet wird, in der Z
ein Schwefelatom bedeutet.
20
Es ist selbstverständlich, daß die Bisamidine der allgemeinen Formel I durch eine solche Sequenz von Verfahrensstufen aufgebaut werden, daß ein Reagens einer Einheit oder eine Unterkombination nicht mit einem anderen Reagens oder einer anderen Unterkombination unverträglich ist, weil Hebenreak-
1 2
tionen mit den Resten X oder X auftreten können, die in einem anderen Reagens vorliegen. So kann beispielsweise ein Reagens einer Einheit oder eine Unterkombination, die die reaktionsfähige Gruppe -SMe enthält, mit den Resten X oder X in einem Reagens einer Einheit oder einer Unterkombination reagieren, wenn dieser Resb eine freie Iminogruppe darstellt. Dies wird bei Verwendung eines Reagens mit geschützter Iminogruppe, beispielsweise in Form einer Benzoyliminogruppe vermieden. Andere vorhandene reaktionsfähige Gruppen, beispielsweise eine Aminogruppe am heterocyclischen Rest, kann ebenfalls während der Umsetzung in geschütz-
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ter Form vorliegen.
Wenn in den Bisamidinen der allgemeinen Formel I die Reste X und/oder X Gruppen der allgemeinen Formel NX bedeuten, wobei T eine Hydroxygruppe oder einen niederen Alkylrest darstellt, werden diese Verbindungen aus den entsprechenden'
1 2
Verbindungen hergestellt, in denen X unä/oder X ein
1 2
Schwefelatom bedeuten (weder X noch X ist eine NH-Gruppe), und zwar durch Alkylierung zu den entsprechenden Alkylthio-Verbindungen, beispielsweise durch Umsetzung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol oder mit MethylJodid, und Hydrolyse oder Umsetzung mit Hydroxylamin oder dem entsprechenden primären Alkylamin. Wenn in den Bisamidinen der
1 2
allgemeinen Formel I die Reste X und X die Gruppe NCOEH2
bedeuten, werden diese durch partielle Hydrolyse der entsprechenden Verbindungen erhalten, in der X und X die Gruppe NCN bedeuten. Bisamidine der allgemeinen Formel I,
1 2
in der X und/oder X eine NH-Gruppe bedeuten, können auc durch Hydrolyse der entsprechenden Verbindungen hergestellt werden, i
bedeuten.
1 2
in der X und/oder X eine NH-Gruppe bedeuten, können auch
Ί ?
werden, in der X' und/oder X die Gruppe NGN oder
Somit ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Bisamidine der allgemeinen Formel I dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Het-(CH2) E ' (II)
in der E ein Chloratom, die Gruppe -Z(CHp) NH2, -Z(CH2)nNHCX1SA, -Z (CH2 ^!NHCX1NH(CH2 ) NH2 oder
-Z(CHg)nNHCX1NH(CH2) NHCX2SA bedeutet, mit der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel in
GNHR (III)
in der G die
Gruppe HS(CH2)nNHCX1NH(CHp) NHCX2-, ASCX1NH(CH2) NHCX2-, NH2(CH2) NHCX2- oder ASCX2- oder ein Wasserstoffatom darstellt, wobei A einen niederen AlkyIrest,bedeutet und die Reste X und X ein Schwefelatom, die Gruppe CHNO2 oder NH,
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eine geschützte Mi-Gruppe oder die Gruppe HGlT darstellen, wobei Z ein Schwefelatom ist, wenn E ein Chloratom darstellt, zur Umsetzung bringt, und gegebenenfalls, wenn in
1 2
dem Reaktionsprodukt der Rest X und/oder X (a) ein Schwefelatom bedeutet, diese Reste durch Alkylierung und Umsetzung entweder mit Hydroxylamin unter Bildung einer Verbindung umgesetzt werden, in der X und/oder X die Gruppe NOH bedeuten, oder diese Reste mit einem primären niederen Alkylamin umgesetzt werden unter Bildung einer Verbindung, in
1 2 r
der X und/oder X die Gruppe EY bedeuten, wobei T einen niederen Alkylrest darstellt, (b) die Gruppe Έ0Ή darstellt, diese Gruppen zu einer Verbindung hydrolysiert werden, in
1 2
der X und/oder X Carbamoyl- oder NH-Gruppen bedeuten,oder (c)/geschützte KH-Gruppe bedeutet, aus diesen Gruppen die Schutzgruppen unter Bildung einer Verbindung abgespalten
1 2
werden, in der X und/oder X freie NH-Gruppen bedeuten, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer Säure in ein Salz überführt.
Entsprechende Paare von Reagenzien sind nachstehend aufgeführt :
Het-(CH2)mCl und HS (CH2) ^HCX1NH (CH2) qNHCX2NHR Het-(CH9) Z(CH9)NH9 und ASCX1NH(CH0)
2 )mZ (CH2)nNH2 und ASCXNH (CH3 ^ Het-(CH2)mZ (CH5J)nNHCX1SA und NH2(CH2)qNHCX2NHR Het-iCH^Z (CH2)J1NHCX1NH(CH2)qNH2 und ASCX2NHR Het-(CH2)mZ(CH2)J1NHCx1NH(CH2)J1NHCX2SA und NH3R
Die Stufen in dem vorstehend beschriebenen Verfahren mit den Paaren der Reagenzien entsprechen den Endstufen in der Reihenfolge des Aufbaues der Verbindungen, die vorstehend als Umsetzung der Struktureinheit 1 mit der Unterkombination 2-3-4-5-6, der Unterkombination 1-2 mit der Unterkombination 3-4-5-6, der Unterkombination 1-2-3 mit der Unterkombination 4-5-6, der Unterkombination 1τ2τ3-4 mit der
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lint erkomMnat ion 5-6 und der Unter kombination 1-2-3-4-5 mit der Einheit 6 beschrieben worden sind.
Bei jeder Umsetzung wird eine Bindung zwischen einem Kohlenstoffatom und einem Heteroatom durch Abspaltung der Gruppen an der Bindungsstelle ausgebildet. Bei der ersten Umsetzung wird formal Chlorwasserstoff (in der Praxis in Form von NaCl) unter Bildung einer C-S-Bindung eliminiert. Bei den anderen Umsetzungen wird die Verbindung ASH unter Bildung einer C-N-Bindung eliminiert.
Anstelle des Chloratoms in den Reagenzien können die entsprechenden chemischen Äquivalente, beispielsweise ein Bromatom oder eine Arylsulfonyloxygruppe, verwendet werden. Ferner können die entsprechenden chemischen Äquivalente der Gruppe SA, beispielsweise eine Arylthio-, Aralkylthio-, niedere Alkoxy-, Aryloxy- oder Alkylsulfiny!gruppe,verwendet werden.
Die als Ausgangsverbindungen in den Verfahren verwendbaren Zwischenprodukte sind in den GB-PSen 1 3O5 54-7, 1 338 169, 1 397 436 und 1 4-21 792 sowie der US-PS 4-013 678 beschrieben. Vorzugsweise bedeutet A in den Verbindungen der allgemeinen Formel II und III eine Methylgruppe.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X und/oder
X die Gruppe NClT bedeutet, können auch aus den entsprechenden Verbindungen hergestellt werden, in der X und/oder X
1 2 Schwefelatome bedeuten (keiner der Reste X und X ist eine NH-Gruppe), und zwar durch Alkylierung und anschließende Umsetzung der erhaltenen Alkylthioverbindung, mit Cyanamid und einer starken Base, wie Natriummethoxid oder Kaliumtert.-Butoxid, oder durch Umsetzung mit einem Schwermetallsalz von Cyanamid, wie dem Blei-Cadmium- oder Quecksilbersalz, in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dimethylformamid .
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Zur Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel I,
1 2
in der X und/oder X die Gruppe NCIT bedeuten, in die entsprechenden Verbindungen, in denen X und/oder X die Gruppe N00NH2 bzw. NE bedeutet, kann die saure Hydrolyse unter miia en Bedingungen zur partiellen Hydrolyse oder unter energischen Bedingungen zur vollständigen Hydrolyse angewendet werden.
Zur Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel I,
1 2
in der X und/oder X geschützte NH-Gruppen bedeuten, in die entsprechenden Verbindungen mit freien Iminogruppen, werden die entsprechenden Bedingungen zur Abspaltung einer Schutzgruppe angewendet, beispielsweise eine saure Hydrolyse zur Abspaltung einer Benzoyl-Schutzgruppe.
1
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X und Σ geschützte Aminogruppen bedeuten, sind Zwischenprodukte der Herstellung der pharmakologisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen gemäß Anspruch 1 sind wertvolle Arzneistoffe, die Histamin-Hp-Receptor-Antagonisten darstellen. Beispielsweise hemmen sie selektiv die Pentagastrin- und Histamin-stimulierte Säuresekretion des Magens, ferner die Histaminwirkungen am Meerschweinchenvorhof und am Rattenuterrus, Beispielsweise bewirken die Verbindungen der Erfindung bei einer Dosis von 0,5 bis 256 Mikromol/kg Körpergewicht bei intravenöser Gabe eine Hemmung der Histamin-stimulierten Säuresekretion des Magens von mit Urethan narkotisierten Ratten. Ihre Aktivität als Histamin-Hp-Receptor-Antagonist en zeigt sich auch durch ihre Fähigkeit, andere Wirkungen des Histamins zu blockieren, die durch Histamin-H,-Receptoren nicht übertragenwerdan.Beispielsweise hemmen sie die Wirkung von Histamin am Meerschweinchenvorhof und isolierten Rattenuterus. Bei einem üblichen Test, beispielsweise der Bestimmung des Blutdrucks bei der anästhetisierten
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Katze, hemmen sie in Dosen von 0,5 bis 256 Mikfeomol/kg und intravenöser Gabe die gefäßerweiternde Wirkung von Histamin. Die Aktivität der Verbindungen wird ausgedrückt durch die wirksame Dosis, die eine 5Qprozentige· Hemmung der Magensäuresekretion bei der anästhetisierten Ratte und eine 5Qprozentige Hemmung der durch Histamin induzierten Tachy-' cardie beim isolierten Meerschweinchenvorhof (weniger als 10~4 Molar) bewirkt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden entweder als freie Basen oder in lorm ihrer Salze zu üblichen Arzneipräparaten zur oralen oder parenteral en Gabe konfektioniert. Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefeisäure und Maleinsäure.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispieli
Eine Lösung von 3,72 g N-Z2-((5-Methyl-4-imidazolyl)-methylthio)-äthyl7-S-methylisothioharnstoff-hydrojodid und 1,4-1 g N-(2-Aminoäthyl)-H'-cyano-N"-methylguanidin in 25 ml Isopropanol wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Each dem Abkühlen werden die entstandene Kristalle abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Isopropanol umkristallisiert. Es werden 1,8 g 1-/N'-(2-(5-Methyl-4~imidazolyl)-methylthio)-äthyl)-guaniding.7-2-ZN'-cyano-F'-methylguanidino/-äthan-hydrooodid vom F. 164- bis 165°C erhalten.
B e:'i spiel 2
(a) N-Cyano-EP-Z2-((5-methyl-4~imidazolyl)-methylthio)-äthyl7-S-methylisothioharnstoff wird bei Raumtemperatur mit überschüssigem 1,2-Diaminoäthan zum N-Cyano-N'-(2-aminoäthyl)-N"-/2-((5-methyl-4~imidazolyl)-methylthio>äthyl7- guanidin-vem F. 164- bis 167°C umgesetzt.
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(b) Eine Lösung von 8,4 g der gemäß (a) erhaltenen Verbindung und 5j 8 g F-Gyanodimethyldithioimidocarbonat in 50 ml Isopropanol wird 1 Stunde . unter Rückfluß erhitzt und danach abkühlen gelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Diäthylather gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Es werden 8,1 g H-Gyano-E"'-/2-(Ef-Cyano-S-methylisothioureido )-äthyl7-N"-Z2-( (5-methyl-4~imidazo-IyI)-methylthio)-äthyl7-guanidin vom Έ. 115 "bis 116°C erhalten. 4-, 05 g dieser Verbindung werden in 50 ml einer 33p3?ozentigen Lösung von Methylamin in Äthanol gelöst. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und sodann eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in wasserhaltigem Isopropanol digeriert und zur Kristallisation gebracht. Danach werden die Kristalle aus Wasser umkristallisiert.
Es werden 1,0 g 1-/N!-Cyano-N"-(2-(5-methyl-4-imidazolyl)-methylthio )-äthyl )-guaniding7-2-/l"' -cy ano-N"-methylguanidino7-äthan vom P. 120 bis 124°G erhalten.
Beispiele 3 bis 13 Beispiel 1 wird mit den entsprechenden Mengen folgender Verbindungen wiederholt:
N-</2-( (4-Imidazolyl )-methylthio )-äthyl7-S-methylisothioharnstoff,
H-/2-C(5-Brom-4~imidazolyl)-methylthio)-äthyl7-S-methylisothioharnstoff,
N-Z2-C(3-Chlor-2-pyridyl)-methylthio)-äthyl7-S-methylisothioharnstoff,
N-Z2-((3-Methoxy-2-pyridy1)-methylthio)-äthyl7-S-methylisothioharnstoff,
Ή-/2- ( ( 2-Thiazoly 1 )-methy lthio )-äthyl7-S-methy !isothioharnstoff,
N-/2-( (3-Isothiazolyl )-methy lthio )-äthyl7-S-methylisothioharnstoff,
U_/2-( (2-Oxazolyl )-methy lthio )-äthyl7-S-methylisothioharnstoff,
N-/2-C (3-Isoxazolyl )-me thy lthio )-äthyl7-S-methy !isothioharnstoff,
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lf-/2-((2-(1,3,z»~Tniaaiazolyl)-methylt]aio)-ätliyl7-S-metliylisothioharnstoff
N-/2-C (3-(1,2,4-)-Triazolyl )-methylthio )-äthyl/-S-methylisothioharnstoff und
]?-/4-(4~Imidazolyl )-butyl7-S-methy lisothioharnstof f.
Es werden folgende Verbindungen erhalten:
Beispiel 3 1~/f (-(2-((4-Imidazolyl)-methyltliio.)-äthyl)-
guanidino7-2-/N'-cyano-N"-methylguanidino7-ät]aan Beispiel 4 1-/J?l-(2-((5~Brom-4-imidazolyl)-metliyltliio)-
äthyl)-guaniding7-2-/W'-cyano-N"-methylguanidina7-äthan
Beispiel 5 1-/I'-(2-((3-Chlor-2-pyridyl)-metliylthio)-ätliyl)-guanidino7-2-/S"' -cyano-N" -methylguanidino7-ätlian Beispiel 6 1-/N'-(2-((3-Metlioxy-2-pyridyl)-met]aylthio )-äthyl)-
guanidino7-2-/N' -cy ano-N" -met]iylguanidino7-äthan Beispiel 7 1-/N!-(2-((2-Thiazolyl)-methylttLio)-ätliyl)-guani-
dino.7-2-/H' -cy ano -N" -methy lguanidina/-äth.an Beispiel 8 1-/Nl-(2-((3-Isothiazolyl)-metnyltMo)-ätliyl)-guanidino7-2--/E"' -cyano-N" -methy lguanidino_A-äthan Beispiel 9 1-/i'-(2-((2-0xazolyl)-methylthio )-äthyl)-guani-
dino7-2-/S"l-cyano-N"-methy Igu anidina7-äthan Beispiel 10 1-/I'-(2-((3-Isoxazolyl)-methylthio)-äthyl)-guani-
dino7-2-/N'-cyano-N"-methylguanidino7-äthan Beispiel 11 1-Zll-(2-((2-(1,3,4)-0}hiadiazolyl)-methylthio)-
äthyl )-guanidino7-2-/fr' -cyano-K"-methy lguanidino.7-
äthan
Beispiel 12 1-/Nl-(2-((3-(1,2J4)-Triazolyl)-methylthio)-äthyl)-guanidino7-2-/N'l-cyano-M'"-methylguanidino7-äthan Beispiel 13 1-/l'-(4-(4-Imidazolyl)-TDutyl)-guanidin27-2-/Nf-
cyano-N"-methyIguanidino77äthan. ■ - -
Beispiele 14 bis 19
Im Verfahren gemäß Beispiel 2 (a) wird IT-Cyano-l!T'-Z2-((5-methyl-4-imidazolyl )-methylthio )-äthyl7-S-methylisothioharnstoff mit 1,3-Diaminopropan, 1,4-Diaminobutan, 1,7-Diamino-
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heptan, 1,8-Diaminooctan, 1,10-Diaminodecan bzw. 1,12-Diaminoäodecan Timgesetzt. Es werden folgende Zwischenprodukte erhalten:
N-Cyano-N!-(3-aminopropyl )-N"-Z2-((5-methyl-4-imidazolyl )-methylthio)-äthyl7-guanidin,
N-Cy ano-ϊΓ -(4-aminobutyl )-N"-Z2-((5-methyl-4-imidazolyl )-methylthio)-äthyl7-guanidinf Έ. 109 bis 111°C, N-Gyano-N1-(7-aminoheptyl)-F'-/2-((5-methyl-4-imidazolyl)-methylthio)-äthyl7-guanidin, Έ-. 84 bis 87°G, n-Cyano-N· -(8-aminooctyl )-N"-/2-( (5-methyl-4~imidazol;yl)-methylthio)-äthyl7-guanidin, F. 122 bis 124-0C, N-Gyano-N1-(10-aminodecyl )-N"-Z2-( (5-methyl-4-imidazolyl )-methylthio)-äthyl7-guanidin,
N-Oyano-N1-(12-aminododecyl)-F'-/2-((5-methyl-4-imidazolyl)-methylthio)-äthyl7-guanidin.
Bei der Umsetzung dieser Zwischenprodukte gemäß Beispiel 2 (b) zunächst mit IT-Cyanodimethyldithioimidocarbonat und sodann mit Methylamin werden folgende Endprodukte erhalten:
Beispiel 14 1-/Il-Cyano-F'-(2-((5-methyl-4-imidazolyl)-methylthio )-äthyl )-guanidino7-3-ZN' -cyano-IT11-methylguanidino7-piOpan
Beispiel 15 1-/N'-Cyano-N"-(2-((5-methyl-4-imidazolyl)-methylthio)-äthyl)-guanidino7-4-/N'-cyano-N"-
methylguanidino.7-butan Beispiel 16 1-ZNI-Cyano-K"-(2-((5-methyl-4-imidazolyl)-methylthio )-äthyl )-guanidino.7-7-ZS' -cyano-H"-methylguanidino7-heptan Beispiel 17 1-i/Nl-Gyano-ITtI-(2-((5-methyl-4-imidazolyl)-
methylthio )-äthyl )-guanidino7-8-ZN' -cyano-U"-
methylguanidinQ7-octan, P. 79 bis 81°0 Beispiel 18 1-ZNl-Gyano-N"-(2-((5-methyl-4-imidazolyl)-methylthio)-äthyl)-guanidino7-10-ZN'-cyano-N"-methylguanidino7-decan - - Beispiel 19 1-/§'-Gyano-N"-(2-((5-methyl-4-imidazolyl)-
methylthio)-äthyl)-guanidino7-12-Z^'-cyano-U"-methylguanidino7-dodecan.
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Beispiel 20
(a) Ein Gemisch, von 14,1 g 1,8-Diaminooctan und 5,2 g ΪΓ-Cyano-Nl-methyl-S-methylisothioharnstoff wird 5 Stunden auf 600G erwärmt. Der entstandene Feststoff wird mit Diäthyläther gewaschen und aus einem Gemisch, von Acetonitril und Diäthylather umkristallisiert. Es werden 5j3 g H-Cy ano-K"'-methyl-N"-(8-aminooctyl)-guanidin vom F. 81 bis 83°C erhalten.
(b) 2,22 g der gemäß (a) hergestellten Verbindung und 2,4· g ^O N-Oyano-U1 -/2-((5-methyl-4-imidazolyl )-methylthio )-äthyl/-S-methylisothioharnstoff in 25 ml Pyridin werden 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft. . Der ölige Rückstand wird 'an Kieselgel mit einem Gemisch'von Isopropanol und Äthylacetat (1:4) chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 0,7 g 1-^/S1-Cyano-F'-(2-((5-methyl-4-imidazolyl)-methylthio)-äthyl)-guanidino/-8-ZN'-cyano-lT"-methylguanidino7-octan als glasartiges Pspdiikt erhalten. Die Verbindung ist mit der gemäß Beispiel 17 hergestellten Verbindung identisch.
Beispiel 21
Das gemäß Beispiel 1 hergestellte Produkt wird mit überschüssiger 12n Salzsäure 6 Standen unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Es wird da3 1-(/S'-(2-((5-Methyl-4-imidazolyl)-methylthio)-äthyl )-guanidino7-2-/iT' -methylguanidinoZ-äthan-trihydrochlorid vom F. 194 bis 2000G erhalten.
Beispiel 22
Das gemäß Beispiel 20 hergestellte Produkt wird mit überschüssiger 12n Salzsäure 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt und sodann stark eingedampft. Die erhaltene konzentrierte Lösung wird durch Zusatz eines basischen Polyamin-Polystyrol-Haraaustauschers, der mit 2% Divinylbenzol vernetzt ist, in der OH-Form alkalisch gemacht. Sodann wird die
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Lösung zur Trockne eingedampft. Es wird das 1-/N'-(2-((5-Methyl-4-imidazolyl )-methylthio )-räthyl )-guanidino7-8-/N'-metb.ylguanidino7-oct.an erhalten. Diese Verbindung wird mit überschüssiger Salzsäure versetzt und die Lösung zur Trockne eingedampft. Es wird das entsprechende Trihydrochlorid als glasartige Substanz erhalten.
NMR-Spektrum (100 MHz, DgO): 1,4 (m,(CHg)6), 2,32 (s, (JH-), 2,76 (m, (CH2S)), 2,84 (s, (HHCH3), 3,19 (m(2xUCH2)), 3,42 (m,NCH2), 3,89 (s,CH3S), 8,59 (s,Imid2-H).
Beispiel 23
Eine Lösung von 5 g S~Methyl-N-Z2-((5-methyl-4-imidazolyl)-methylthio)-äthyl/^dithiocarbamat in 60 ml Ithanol wird zu einer Lösung von 0,3 g Natrium in 100 ml Ithanol gegeben.
Danach wird die erhaltene Lösung filtriert und mit einer Lösung von 1,4 g 1,8-Diaminooctan in 3O nil Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach eingedampft. Es wird der N-(8-Aminooctyl)-lTl-</2-((5-methyl-4-imidazolyl )-methylthio )-äthyl7-thioharnstof f erhalten, der sodann gemäß Beispiel 2 (b) zunächst mit W-Cyanodimethyldithioimidocarbonat und hierauf mit Methylamin umgesetzt wird. Es wird das 1-/N'-((2-(5-Methyl-4-imidazolyl)-methylthio)-äthyl)-thioureidq7-8-/Nl-cyano-U"-methylguanidino.7-octan erhalten.
Beispiel 24
Im Verfahren gemäß Beispiel 2 (b) wird 1,1-Dimethylthio-2-nitroäthylen anstelle von N-Cyanodimethyldithioimidocarbonat eingesetzt. Es wird das 1-/2-(lTl-Cyano-NII-(2-((5-methyl-4-imidazolyl)-methylthio)-äthyl)-guanidino7-äthylaminq7-1- methylamino-2-nitroäthylen erhalten.
Beispiel 25
N- (8-Aminooctyl )-U' -/2-( ( 5-methy 1-4-imidazolyl )-methylthio )-äthyl7-th.ioharnstoff-(vgl. Beispiel 22) wird mit N,S-Dimethyldithiocarbamat zum 1-/N1-(2-((5-Methy 1-4-imidazolyl)-
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methyl thio )-äthyl )-thioureidQ7-8-/S'' -methylthioureidoyoctan umgesetzt. . . -
Beispiel 26 In eine Lösung des gemäß Beispiel 25 hergestellten Produkts in Methanol wird bei 800C wasserfreier Chlorwasserstoff eingeleitet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es hinterbleibt das 1-/S'-(2-((5~Methyl-^imidazolyl)-methylthio)-äthyl)-S-methyliGothioureido7-8-/N',S-dimethylisothioureido/-octan. Die Umsetzung dieser Verbindung mit mindestens zwei Äquivalenten Hydroxylamin-hydrochlorid liefert das 1-ZN1 -Hydroxy-N"-(2-((5-methyl-4--imidazolyl )-methylthio )-äthyl )-guanidino7-2-/l'1 -hydroxy-Sf-methylguanidinoZ-äthan.
Beispiel 27
Die Umsetzung des in Beispiel 26 erhaltenen Bis-S-methyl-Zwischenprodukts mit Methylamin gemäß Beispiel 2 (b) liefert das 1-ZÜf-Methyl-N"-(2-((5-methy1-4-imidazolyl)-methylthio )-äthyl)-guanidino7-S-/N' ,Hi"-dimethylgaanidinQ.7-octan.
Beispiel 28
Die Hydrolyse des gemäß Beispiel 2 erhaltenen Produkts mit verdünnter Salzsäure bei 4-00C liefert das 1-/N'-Carbamoyl-F"-(2-((5-methyl-4--imidazolyl )-methylthio )-äthyl )-guanidino7-2-^N1-car'bamoyl-N"-methylguanidino )-äthan.
Beispiele 29 und 30
Beispiel 2 wird mit Ammoniak bzw. Äthylamin anstelle von Methylamin wiederholt. Es werden folgende Verbindungen erhalten:
Beispiel 29: 1-(/Il-Cyano-N"-(2-((5-methyl-/+-imidazolyl)-methylthio )-äthyl )-guanj.dinq7-2-/M'1 -cyanoguanidino7-äthan
Beispiel 3O: Λ-/β'-Cyano-lT"-(2-((5-mGthyl-4-imidazolyl)- - methylthio)-äthyl)-guanidinq7-2-/Kf-cyano-
N"-äthyIguanidino7-äthan.
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. Beispiel 31
(a) N-Gyano-ürI-methyl-IT"-(8-aminooctyl)-guanidin (vgl. Beispiel 20) wird mit der entsprechenden Menge IT-Cy anodimethyldithioimidocarbonat in Isopropanol 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Es wird das E-Cyano-ST'-ZS-CN-cyano-S-methylisothioureido)-octyl7-N"-niethylguanidin erhalten.
(b) Die gemäß (a) erhaltene Verbindung wird mit überschüssigem 4-(2-Aminoäthylthiomethyl)-5-methyli]uidazol versetzt und 6 Stunden auf 13O0C erhitzt. Es wird das Produkt von Beispiel 20 erhalten, das auf die dort "beschriebene Weise isoliert wird.
Beispiel 32
(a) Das gemäß Beispiel 3I (a) erhaltene isolierte Zwischenprodukt wird in Äthanol suspendiert und mit einer äquivalenten Menge Cysteamin-hydrochlorid in Wasser versetzt. Sodann wird eine äquivalente Menge Katronlauge zugegeben, um das Cysteamin in Freiheit zu. setzen. Hierauf wird das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Äthanol abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Hierbei fällt das 1-/§'-0yano-H"-(2-mercaptoäthyl)-guanidinq7-8-/lT! -cyano-E""-methylguanidino/-octan aus,.
(b) Eine Lösung des gemäß (a) erhaltenen getrockneten Produkts (1 Mol) in wasserfreiem Äthanol wird mit 2 Mol Natriumäthoxid in Äthanol versetzt und unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Nach Istündigem Rühren bei Raumtemperatur wird Λ Mol pulverisiertes 5-Hethyl-z!~chlormethylimidazol-hydrochlorid in Anteilen in die Lösung eingetragen.
Die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird abgekühlt und filtriert. Es wird das Produkt von Beispiel 20 erhalten, das auf die dort beschriebene Weise isoliert wird.
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Beispiel 33
(a) Eine Lösung von 14-, 1 g 1,8-Diaminooctan und 29,2 g N-Cyanodimethyldithioimidocarbonat in 100 ml Isopropanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach, wird das Reaktionsgemisoh abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Diäthyläther umkristallisiert. Es werden 25 g üis-1,8-(U-cyano-S-methylisothioureido)-octan vom P. 195 "bis 197°G erhalten.
10
(Td) 17 g der gemäß (a) erhaltenen Verbindung und 6,8 g 4-(2-Aminoäthylthiomethyl)-5-methylimidazol werden in einem Gemisch von 73 ml Pyridin und 20 ml Isopropanol gelöst, und 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgakühlt. Die entstandenen Kristalle warden abfiltriart. Es werden 2,2 g 1-/Ii1 -Cyano-N11- (2-(5-m3thyl-4-imidazolyl)-methylthio)-äthyl)-guanidinq7-8-^N'-cyano-S-methylthioureidqj-octan vom F. 92 bis 1OO°C erhalten.
(c) Die gemäß (b) erhaltene Verbindung wird in Äthanol gelöst, mit Methylamin versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Es wird das 1-/N-Gyano-N"-(2-(5-methyl-4-imidazolyl )-methylthio )-äthylgaaniding/-8-^N' -cyano-li"-methylguanidino7-octan erhalten.
Beispiel 34-
(a) Ein Gemisch von N-Benzoyl-N'-methyl-S-methy!isothioharnstoff und überschüssigem 1,8-Diaminooctan wird 5 Stunden auf 600C erwärmt. Der erhaltene Feststoff· wird mit Diäthyläther gewaschen. Es hinterbleibt das E-Benzoyl-N'-methyl-N"-(8-aminooctyl)Tguanidin.
(b) Die geiAäß (a) erhaltene Verbindung wird anstelle von N-(2-Aminoäthyl)-Nl-cyano-Nr'-methylguanidin im Verfahren gemäß Beispiel 1 in äquivalenter Menge eingesetzt. Es wird
I- AAQAAg/IAC·»
das "!-/Ν1 -(2-((5-Methyl-4~imidazolyl)-methylthio )-äthyl)-guanidine7-8-/S1 -benzoyl-Hn-inethylguanidino7-octan erhalten.
Beispiel 35 Das gemäß Beispiel- 24 erhaltene Produkt wird in 1On Salzsäure 6 Stunden auf 1000C erhitzt. Danach wird das Reaktiönsgemisch abgekühlt und von der auskristallisierten Benzoesäure abfiltriert. Das liltrat wird zur Trockne eingedampft. Es wird das 1-Zl^2-((5-Methyl-4-imidazolyl)-methylthio)-äthyl )-guanidino/-8-/H' -methylguanidinoZ-octan-trihydrochlorid erhalten.
Beispiel 36 Das Verfahren gemäß Beispiel 33 Ca) wird mit der äquivalenten Menge U-Benzoyl-bis-S-methylisothioharnstoff anstelle von IT-Gyanodimethyldithioimidocarbonat wiederholt. Es wird das Bis-1,8~(N-benzoyl-S-methylisothioureido)-octan erhalten. Diese Verbindung wird im Verfahren gemäß Beispiel 33 (b) eingesetzt. Es wird das 1-/Nl-Benzoyl-nn-(2-(5-methyl-''+- imidazolyl )-methylthio )-äthyl ~)-gaa.nld.lno7-Q-/ßf -~benzoyl-S-methylthioureido7-octan erhalten. Bei der Umsetzung dieser Verbindung mit Methylamin wird das 1-/i'-Benzoyl-N"-(2-(5-inethyl-4~ imidazolyl )-methylthio )-äthylguanidino7-S-/lTl -
benzoyl-Ii"-methylguanidino7-octan erhalten. 25
Beispiel 37
Das gemäß Beispiel 36 erhaltene Produkt wird mit Salzsäure gemäß Beispiel 22 hydrolysiert. Es wird das Produkt von Beispiel 22 erhalten.
30
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Claims (20)

VOSSIUS · VOSSlUS · HILTL · TAUCHNER · HEUNEMANN SIEBERTSTRASSE 4 · 8OOO MÖNCHEN 86 · PHONE: (089) 474-O75 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN -TELEX 5-29 4-53 VOPAT D u.Z.: M 722 (Vo/H) 5. Mai 1.978 Case: 11630 SMITH KLIHE & I1EENGH LABORATORIES LIMITED Welwyn Garden City, Hertfordshire, England "Bisamidine, Verfahren zu.', ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Histamin-^-Receptor-Antagonisten" "Priorität: 5. Mai 1977, Großbritannien, Nr. 18881/77 Patentansprüche
1. Bisamidine der allgemeinen Formel I
X1 f
Het- (CH2)mZ (CH2) nNHCNH (CH3) qNHp—
Il H
* —ICNHR
in der Het einen 5- oder 6gliedrigen, vollständig ungesättigten, gegebenenfalls durch Halogenatome, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Trifluormethyl-, Hydroxymethyl-, Hydroxy- oder Aminogruppen substituierten heterocyclischen Rest und Z ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet, m den Wert O, 1 oder 2 hat, η den Wert oder 3 hat und m + η den Wert 3 oder 4 hat, R ein -,Wasser stoff atom oder einen niederen Alkylrest darstellt,
1 P
Σ und X ein Schwefelatom, eine Nitromethylengruppe (CHNOp) oder eine Iminogruppe der allgemeinen Formel NY bedeuten, wobei Y ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Hydroxy-, Cyano- oder Carbamoylgruppe darstellt und q eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 12 ist» und ihre Salze mit Säuren.
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ORIGINAL INSPECTED
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,
in der der heterocyclische Rest eine Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, 1,2,4-Triazol- oder 1,3j4-Thiadiazolgruppe bedeutet.
3· Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I,
in der der heterocyclische Rest eine Imidazolgruppe bedeutet .
4. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, in der die Gruppe (CIL·,) sm. ein C-Atom des heterocyclischen Restes gebunden ist, das in Nachbarstellung zu einem Stickstoffatom steht.
5- Verbindungen nach Anspruch 4,der allgemeinen Formel I,
in der Het eine 5-Methyl-4-imidazolylgruppe bedeutet.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5 der allgemeinen Formel I, in der Z ein Schwefelatom bedeutet, m den Wert 1 und η den Wert 2 hat.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 der allgemeinen Formel I, in der q den Wert 2 hat.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7 der allgemeinen Formel I, in der q den Wert 8 hat.
9. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8 der allgemeinen Formel I, in der R eine Methylgruppe bedeutet.
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10. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9 der allgemeinen For-
1 2
mel I, in der beide Reste X und X , die Gruppe NT bedeuten.
11. Verbindungen nach Anspruch 10 der allgemeinen Formel I,
1 2
in der beide Reste X und X die Gruppe NH bedeuten.
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12. 1/K'-(2-(5-Methyl-4-imidazolyl)-methylthio)-äthyl)-guanidino/-8-/K'-methylguanidinoZ-octan.
13· "Verbindungen nach. Anspruch. 10 der allgemeinen Formel I,
1 2
in der beide Res"b X und X die Gruppe KCK bedeuten.
14. 1-Zll-Cyano-N"-(2-(5-methyl-4-imida5'.olyl)-meth7lthio)-äthyl )-guanidino/-2-/K' -cyano-K"-methylguanidino/-äthan.
15· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach. Anspruch • 1 bis 14, dadurch, gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Het-(CH2)mE (II)
in der E ein Chloratom, die Gruppe -Z(CH2) KH -Z(CH2^WHCX1SA, -Z(CH2)nmiCX1KE(CH2) KH2 oder -Z(CH2)nKHCX1KH(CH2) KECX2SA bedeutet, mit der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel m
GNHR (III)
in der G die Gruppe HS(CH0) NHCX1NH(CH0) NHCX2-, ASCX1KH(CH2) KECX2-, KE2(CH2) KHCX2- oder ASCX2- oder ein Wasserstoffatom darstellt, wobei A einen niederen
1 2
Alkylrest bedeutet und die Reste X und X ein Schwefelatom, die Gruppe CHKOp oder KE, eine geschützte KH-Gruppe oder die Gruppe KCK darstellen, wobei Z ein Schwefelatom ist, wenn E ein Chloratom darstellt, zur Umsetzung bringt, und gegebenenfalls, wenn in dem Reaktionsprodukt der Rest
1 2
X und/oder X (a) ein Schwefelatom bedeutet, diese Reste durch Alkylierung und umsetzung entweder mit Hydroxylamin unter Bildung einer Verbindung umgesetzt werden, in
1 ?
der X und/oder X die Gruppe KOH bedeuten, oder diese Reste mit einem primären niederen Alkylamin umgesetzt werden unter Bildung einer Verbindung, in der X und/oder
X die Gruppe KY bedeuten, wobei X einen niederen Alkylrest darstellt, (b) die Gruppe KCK darstellt, diese Gruppen zu einer Verbindung hydrolysiert werden, in der X und/oder X Carbamoyl- oder KH-Gruppen bedeuten, oder (c)eine
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geschützte EH-Gruppe bedeutet.', aus diesen Gruppen die Schutzgruppen unter Bildung einer Verbindung abgespalten werden, in der X^ und/oder χ2 freie NH-Gruppen bedeuten, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer Säure in ein Salz überführt.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß
man Verbindungen der allgemeinen Formel II und III einsetzt,
in der A eine Methylgruppe bedeutet. 10
17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II einsetzt, in der E die Gruppe -Z (CH2 ^EHCX1 SA bedeutet und diese mit der Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt, in der G die Gruppe HH2(CH2) HHGX - darstellt.
18. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt,
in der E die Gruppe -ZiCH^iraCX^iGHg) NHGX2SA bedeutet, und diese Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt, in der G ein Wasserstoffatom darstellt.
19. Verfahren nach Anspruch 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man die Struktureinheiten des Bisamidins der allgemeinen Formel I, nämlich die Gruppen Het-(CH2) -, -Z(GH2)nHH-, -GX1-, -HH(CH2) MH-, -CX2- und -EHR in der entsprechenden Reihenfolge unter Verwendung von Verbindüngen der allgemeinen Formel Het-(CH2)mCl, HS(GH2)nNH2, (MeS)2GX1, NH2(CH2) EH2, (MeS)2CX2 und EH2R oder deren reaktionsfähigen Derivaten aufbaut.
20. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis I3 als Histamin-Hp-Receptor-Antagonisten.
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