DE2053175A1 - Amidindenvate und ihre pharmakologisch vertraglichen Additionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die solche Verbindungen als Wirkstoffe enthalten - Google Patents

Description

SMITH KIiIHE & HtElICH LABORATORIES LIMITED Philadelphia, Pa.,T,St.A.

¹¹ Amidinderivate und ihre pharmakologisch verträglichen Additionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die solche Verbindungen als Wirkstoffe enthalten "

Priorität: 29. Oktober 1969, Grossbri ;annien, Nr. 52 891/69

Es wird seit langer Zeit angenommen, dass viele der physiologisch wirksamen Substanzen innerhalb des Körpers von Warmblütern während ihrer Aktivität sich mit bestimmten, als "Rezeptoren" beOrganen

kannten Geweben oder/verbinden* Histamin ist eine Verbindung, von der angenommen wird, das3 sie in einer derartigen V/eise aktiv ist, Da die Wirkung von Histamin jedoch in mehr als einen Aktivitätstyp unterteilt wird, gibt es wahrscheinlich auch mehr als einen Typ von Hietamin-Rezeptoren. Die Wirkungsweise von Histamin, welche durch herkömmlich als "Antihistaminica" wie Ν,ΙΪ-Dimethyl- - N ·-(p-Biethoxybenzyl)-H'-(2-pyridyl )-äthylendiamin (Hepyrandn) blockiert wird, betrifft wahrscheinlich einen Rezeptor, der von Ash und Schild (Drit. J. Pharrmc. Chemother., 1966, Band 27, Seite 427) αϊ β ¹¹H-I" bezeichnet wurde.

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Aufgabe dir Erfindung war es, niüe Wirkstoffe bzw. solohe Wirf:- stoffe enthaltende Arzneimittel, vrelcHö bei νοώ vorgenannten **H-i^ri -Reaeptor versehiidenen Histamin-RSgeptdren' wirksam worden und bestimmte* dut-öh die Vorgenannten A&tihistäaiini©a nicht inhibierte Wirkungsweisen des Histamine hemateri* ödwie üiä Vorfahren mxt Hirötellting der ^rgeriannten WirkitoffÖ Mttr Verfügung zu stellen. Diese Aufgabe wird durch die Erfiiidiiiig

Gegenstand dir Erfindung Sind eriait Verbindungen der allgemeinen Formel 1

in der Ä so geartet ist» dass gemeinsam mit dem C- und dem Stiokstoffitteu ein ungesättigter, 5- oder 6-gliedriger heterocyclische^ Kern gebildet wird, X ein Wasserstoffatort* eine Aminogruppe öde* einen niederen Alkyl- oder Alkylthidrest bedeutet, b eine ganae Zahl ist und mindestens den Viert 1 hat, η eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, R₂ ein Wasserstoffatom, einen C_1-4-Alkylrest, einen Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, und R₁ eine gegebenenfalls substituierte Fhenylgruppe, einen niederen Alkylrest, einen Aralkyl- oder AlkylthioalkyIrest oder einen Best der allgemeinen formel Ha oder Hb

(Ha)

₄ (Hb)

bedeutet1 wobei R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Aminngruppe oder einen Aralkylrest darstellt und R₄ einen gesättigten

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oder ungesättigten aliphatischen C-^-Kohlenwasserstoffrest oder einen Rest der allgemeinen Formel III

-4CH₂ )_mz (in) ·

"bedeutet, in der Z eine Hydroxyl-, Cyan- oder Carboxylgruppe, einen Alkylamino- oder Arylätherrest oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeutet, und m 1, 2 o&ev 3 ist, wobei R, oder R^ auch durch Verknüpfung mit Rp gemeinsam mit den benachbarten Atomen einen 5-gliedrigen Ring bilden können, und ihre pharmakologisch verträglichen Additionssalze.

In der allgemeinen Formel I besitzt der Kern eine solche Struktur, dass die Bindung zwischen dem C- und dem Stickstoffatom auch als Doppelbindung angesehen werden kann. Insoweit die hier betrachteten Verbindungen einer Tautomerie unterliegen, wurde die Bezifferung des Kerne entsprechend abgewandelt.

Die Verbindungen der Erfindung liegen im allgemeinen in Form ihrer Additionssalze vor, aus praktischen Gründen wurde hier jedoch auf die freien Basen der allgemeinen Formel I eingegangen.

Spezielle Beispiele für als Reste R₁ (allgemeine Formel I) geeignete, niedere Alkylreste sind die Methyl- und Äthylgruppe, für als Reete Z geeignete Arylätherreste die Phenoxy- und Benzhydryloxygruppe.

Wtnn der Rest R^' kein ReBt der allgemeinen Formel Ha ist, ist der Rest A vorzugsweise so geartet, dass er mit dem C- und Stickstoffatom des in der allgemeinen Formel I gezeigten Kerns

ist $Inen Imida£ol-4(5)-yl-Ring bildet, und X/ein Wasserstoffatom.

cUr Rest R₁ weder «in Rest der allgemeinen Formel Ha noch

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der allgemeinen Formel Hb ist, weist η vorzugsweise den Wert 3, 4 oder 5 auf.

in der R Bevorzugt werden Isothioharnstoffe der allgemeinen Formel I/ein Rest der allgemeinen Formel Hb ist und die somit die allgemeine Formel Ia

CH₂)_n -NH - C

-SR,

. I

(Ia)

aufweisen, in der A, X, b, n, R₂ und R, die bei der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben. Besonders bevorzugt werden Isothioharnstoffe der allgemeinen Formel Ia, bei denen der Rest A so beschaffen ist, dass er mit dem C- und Stickstoffatom des in der Formel gezeigten Kerns einen Imidazol-4(5)-yl-^Ring bildet, und X ein Wasserstoffatom ist.

Bevorzugt werden ferner Guanidine der allgemeinen Formel I, bei denen der Rest R^ ein Rest der allgemeinen Formel Ha ist und die somit die allgemeine Formel Ib

- NH - C

(Ib)

aufweisen,
/in der der Rest A so beschaffen ist, dass er mit dem C- und

Stickstoffatom einen Imidazo!-* Pyrazol-, Thiazol- oder 1,2,4-

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Triazolring bildet, und X, b, η, R₂ und R^ die bei der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, mit der Massgabe, dass, wenn der Rest A so beschaffen ist, dass er mit dem C- und Stickstoffatom einen Imidazolring bildet, nicht beide Reste R« und R-V/assers t off atome sind.

Der Rest R₂ in der allgemeinen Formel Ib ist vorzugsweise ein V/asserstoffatom oder eine Methylgruppe.

Bevorzugt werden schliesslich Carboxamidine der allgemeinen Formel I, bei denen der Rest R₂ ein V/asserstoffatom 1st und die somit die allgemeine Formel Ic

<CH₂)_n - NH - C.

'»I

aufweisen, in dor A, X und b die bei der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, η 3, 4 oder 5 ist und der Rest R-^ eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, einen niederen Alkylrest, wie eine Methyl- oder Äthylgruppe, oder einen Aralkyl- oder Alkylthioalkylrest bedeutet.

Beeonders bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel lc, bei denen der Heat A so beschaffen ist, dass er mit dem C- und Stickstoffatom einen Imidazol-4(5)-yl-Ring bildet, X ein Wasserstoffatom darutellt, η 3 oder 4 ist und R₁ eine Methyl-, Äthyl-, gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Benzyl- oder Hethiomethylgruppe bedeutet.

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Spezielle Beispiele für neue und besonders wertvolle Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Η-3Λ(5 )-Imidazoly3j-propyl~S-äthylisothiohariiBtof f, H-3A(5)-I»idazolyl/~propyl-S-(2-phenyläthyl)~is οthioharns t off, H-3/3·(5 )-Iaida250lyl7~propyl-S-propargylisathioharnstöff und N-4/^(5)-Imidazolyl/-butyl-S-methyliBothiohärnBtoff»

Es sollen nun Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I näher erläutert werden.

Zur Herstellung vieler Isothioharnstoffe der allgemeinen Formel Ia eignen sich als Ausgangsverbindungen Verbindungen der allgemeinen Formel V

in der A₁ X₁ b und η die bei der Formel I angegebene Bedeutung

der formel V haben*. Von den bevorzugten Verbindungen^ bei denen der Rest A so beschaffen int, dasβ er mit dem C- und Stickstoffatom einen Imidazol-4(5)~yl-Ring bildet, und X ein Wasserstoffatom bedeutet, ist Histamin (n=2) natürlioh bekannt'und leicht beschaffbar. Die Verbindung der allgemeinen Formel Y₁ bei der η den Wert 3 hat, kann aus 4(5)-2~Chloräthylimidazol hergestellt werden (vergl· Beiipiel 1). pie Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel' v_t bei der η den Wert 4 hat, wurde bereite beschrieben. Die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel V, bei der η den Wert 5 hat, aus £-Aminocapronsäure ist aus Bei-

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spiel 66 ersichtlich.

Durch Umsetzung der Amine der allgemeinen Formel V mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel VI

in der R₅ eine Benzoylgruppe oder einen C, .-Alkylrest, einen Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, werden Verbindungen der allgemeinen Formel VII

/KHRc ^wb- _ / O (CHo)-HH - C

^S (VII)

und η

erhalten, in der A, X, b/die bei der Formel Ϊ angegebene Bedeutung haben. Besonders bevorzugt werden jene Verbindungen der allgemeinen Formel VII, bei denen der Rest A so beschaffen ist, dass er mit dem C- und Stickstoffatom einen Imidazol-4(5}-yl~Hing bildet, und X ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII können in bestimmten Fällen auch durch Behandlung der Amine der allgemeinen Formel V mit Schwefelkohlenstoff zur entsprechenden Dithiocarbaminsäure, deren Alkylester anschliessend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A

R₅NH₂ (a)

behandelt wird, hergestellt werden.

In Jenem Falle, wenn der Rest R₅ eine Benzoylgruppe :lst₍ fv.hvt die Hydroiyee cu den entsprechenden Verbindunger·, die als Bsf?t ·1η Wasseretoffatom aufweisen, welch« Verbind·.^ ■>" nach -;r..ner

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abgewandelten Methode auch direkt aus den Aminen der allgemeinen Formel V durch deren Umsetzung bei erhöhten Temperaturen mit . Ammonium- oder einem Alkalithiocyanat gewonnen werden können.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII, bei denen der Rest Rc ein Wasserstoffatom, eine Benzoylgruppe oder ein C^ ,-Alkyl--rest, ein Aryl- oder Aralkylrest ist, besitzen im Rahmen der Erfindung eine besondere Bedeutung. Durch Behandlung solcher Verbindungen, bei denen der Rest Rp- ein V/assers t ■> ff atom oder einen C-j^-Alkylrest, einen Aryl- oder Aralkylrest darstellt, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

R₄Y (VIII)

in der R, die bei der allgemeinen Formel X angegebene Bedeutung hat und Y ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, werden die Isothioharnstoffe der allgemeinen Formel Ia hergestellt. Bei der vorgenannten Umsetzung wird im allgemeinen von einem Halogenwasserstoffsäure-Additionssalz der betreffenden Ver-

(Y-HaI.)

bindung der allgemeinen Formel Vll/ausgegangen und/oder in Ge-

(HY) genwart einer Halogenwasserstoffsäure/gearbeitet.

' "' ][ . Die Umsetzung wird im allgemeinen in

einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Äthanol, in

/Dimethylformamid oder Aceton, durchgeführt.

Nach einer abgewandelten Methode können die Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit einer ungesättigten Verbindung, wie Acrylnitril, zum entsprechenden Isothioharnstoff der allgemeinen Formel Ia umgesetzt werden (vergl. Beispiel 16).

Eine weitere Ausführungsform zur Herstellung bestimmter Verbindungen der allgemeinen Formel Ia aus den Aminen der allgemeinen

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Äk& 0AO ORfQWAL

formel V besteht darin, dass man letztere Verbindungen mit einer Alkylthioverbindung, wie 2-Methylmereapto~2-thiazolin (vergl. Beispiel 27), behandelt.

In zahlreichen Verfahren zur Herstellung von Guanidinen der allgemeinen Formel Ib wird von Aminen der allgemeinen Formel V ausgegangen, wobei A, X, b und η die bei der allgemeinen Formel Ib angegebene Bedeutung haben. Verfahren zur Herstellung einiger " solcher Amine sind in Beispiel 40, 41, 42, 44, 49, 51 und 52 besehrieben.

Die Amine der allgemeinen Formel V, bei denen A, X, b und η die bei der Formel Ib angegebene Bedeutung haben, können nach den verschiedensten Methoden in die Guanidine der allgemeinen Formel Ib übergeführt werden. Besonders zweckmässig ist jedoch ein Verfahren, bei dem diese Amine in einem geeigneten Lösungsmittel, v/ie Wasser und/oder einem Alkohol, oder in bestimmten Fällen auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels, mit dem Säureadditionssalz eines Π-Alkylisothioharnstoffe, vorzugsweise eines S-Methylisothioharnstoffs der allgemeinen Formel IV

(IV)

in der R^ und R, die bei der allgemeinen Formel Ib angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung gebracht werden. Ein entsprechendes Herstellungsverfahren, v/elches unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt v/erden kann, beruht auf-' der Umsetzung eineu Isothioharnstoff π dnr allgemeinen Formel Ta, wobei η 2, 3 oder 4 ist, R-, n Mcibtiy 1. Lhiogruppo bodeutot, Rp oin V/naoers fcof fatom oder oine

Hothy L^ruppü bedeutet und A₁ .i und b dLu bei der Formol I nn<;ege-

10 0020/ 10/iB - SAU ORIGINAL

bene Bedeutung haben, mit einem geeigneten Amin» ' .

Die Amine der allgemeinen For me 1 V", bei denen A, X, b und η die bei der Formel Ib angegebene Bedeutung haben, können auch nach folgenden Methoden in die Guanidine der allgemeinen Formel Ib umgewandelt werden:

1) Umsetzung mit einem Säureadditionssalz eines Derivats von 3»5-Dimethyl~l-guanylpyrazol der allgemeinen Formel X

2) Umsetzung mit dem entsprechenden Isoharnstoff der allgemeinen Formel XI

in der R₂ und R₃ die bei Formel IV angegebene Bedeutung haben, wobei ähnliche Reaktionsbedingungen wie bei dem Verfahren angewendet werden, bei welchem ein Methylisothiohamstoff der allgemeinen Formel IV als Ausgangsverbindung eingesetzt wird. 3) Umsetzung mit einem Cyanamidderivat der allgemeinen Formel XII

R₃HN - ON (XII)

in der R₃ die bei Formel Tb angegebene Bedeutung hat.

In Beispiel 45 bzw, 46 sind verschiedene Verfahren zur Herstellung spezieller erfindungsgemässer Guanidine beschrieben.

10 9 8 2 8/104 6 ^ÖAD

Die am meisten bevorzugten Carboxamidine der allgemeinen Formel Ic können durch Umsetzung von 4(5)-3-(Aminopropyl)-imidazol mit einem Iminoether der allgemeinen Formel IXa

H₆O - CC (IXa)

^Rl

in der R-, die bei der Formel Ic angegebene Bedeutung hat und Rg einen Alkylrest, wie eine A'thylgruppe, bedeutet, hergestellt werden.

Die Isothioharnstoffe, "uanidine und Carboxamidine der Erfindung ^ liegen, wie erwähnt, im allgemeinen als Säureadditionssalze vor bzw. werden in dieser Form hergestellt. Beispiele für solche Additionssalze sind die Salze mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Pikrin- und Maleinsäure. Die Additionssalze der vorgenannten Verbindungen mit einer dieser Säuren können leicht in die Salze einer anderen Säure umgewandelt werden. Ein solches Umwandlungsverfahren kann nach einer Ionenaustauschmethode 'durchgeführt werden. Ein besonders geeignetes Verfahren, welches in vielen Fällen auch eine dafür genü- ä

so
gende Reinigung bewirkt,/dass die erhaltene Lösung des Additionssalzes für pharmakologische Zwecke einsetzbar 1st, beruht auf der Bildung des Pikrats und dessen Umwandlung in das betreffende Chlorid.

Die Erfindung betrifft schliesslich Arzneimittel, welche die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Additionssalze als Wirkstoffe sowie geeignete Trägerstoffe enthalten.

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Es wurde festgestellt, dass die Amidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Additionssalze bei Warmblütern pharmakologischo Wirksamkeit als Antagonisten gegenüber bestimmten Wirkungen des Histamine besitzen, welche nicht durch Antihistaminica, wie N,N-Dimethyl-N'-(p-rnethoxybenzyl)-H'-(2-pyridylJ-äthylendiamln blockiert werden.

Es wurde z.B. festgestellt, dass die Verbindungen der Erfindung bei Verabfolgung in Dosen von 8 bis 256 jiMol/kg selektiv die durch'Histamin erzeugte Sekretion von Magensäure in lumendurch-Btrömten Mägen von mit Urethan anäthetisierten Ratten inhibieren. Analog kann die Wirkungsweise der erfindungsgemassen Verbindungen in vielen Fällen anhand ihres Antagonismus gegenüber der Histaminwirkung auf andere Gewebe veranschaulicht werden, welche gemäss dem vorgenannten Aufsatz von Ash & Schild keine "H-I"-Rezeptoren sind. Spezielle Beispiele für solche Gewebe sind'durchströmtes isoliertes Ileorschweinchenherz, isolierter rechter Vorhof ,des Meerschweinchens und isolierter Rattenuterus.

Die vorgenannten Arzneimittel können ausser den Verbindungen der Erfindung in bestimmten Fällen andere Wirkstoffe enthalten. Die Arzneimittel werden mit Vorteil in einer Doeisform hergestellt, welche sich für den gewünschten Verabfolgungszweck eignet.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

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BeisOiel 1

S-I-Iethyl-i:-/^--(4(3)--imidazolyl)~prop7/l7---i.soth.ioTiarn5toff-dihydrojodid

a) 200 g 4(5)-2-Cüiloräthylimidazol-hydrochlorid v/erden in 600 ml. Dimethylformamid (DI-IP) gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit Holzkohle behandelt und danach filtriert. Das Filtrat wird innerhalb von 35 Minuten allmählich in eine gerührte Suspension von 176 g Ilatriumcyanid in 2,25 Liter DHF von 130 bis 135°C eingetragen. Das Gemisch wird anschliossend 5 Hinuten bei 135 C gehalten und danach im Eisbad auf 10⁰C abgekühlt. Die suspendierten festen Substanzen werden abfiltriert und mit DMi¹ gewaschen. Das Filtrat wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, und die letzten Spuren von DMF werden zweimal mit jeweils 200 ml p-Xylol abgetrennt. Der trockene Rückstand wird in 500 ml destillier tem Wasser gelöst, und die erhaltene Lösung wird in eine 1 Liter fassende Extraktionsvorrichtung (Volumen einschliesslieh der Waschflüssigkeiten = 750 ml) eingespeist'und in dieser kontinuierlich mit Essigsäureisopropylester extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Holzkohle behandelt und eingeengt. Beim Abkühlen erhält man 106 g 4(5)-(2-Cyan~ äthyl)-imidazol vom Fp. 71 biß 74°C.

. Das 4(5)-(2-Cyanäthyl)-imidazol kann auch wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 136 g 4(5)-(2-Chloräthyl)~imidazol-hydrochlorid in 500 ml V/asser wird unter Rühren in eine Lösung von 420 g· Hatriuriicyanid in 1,65 Liter V/aaser eingetragen. Das erhaltene Gemisch wird 20 Stunden auf Temperaturen von 60 bis 65⁰C erhitzt und danach abgekühlt, Anschliessend wird die Lösung mit

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Holzkohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck gedampft. Der trockene Rückstand wird mit 5 Liter heissem Essige säureäthylester extrahiert, und die Extrakte werden mit Holzkohle behandelt und unter vermindertem Druck, eingedampft. Dabei er- . hält man 61 g 4(5)-(2-Cyanäthyl)-iraidazol vom Pp. 70 bis 71°C Durch Umkristallisation aus Essigsäureisopropylesfcer erhält man eine Analysenprobe dieser Base vom Pp. 71 bis 73 C. Das Hydro-Chlorid (Pp. = 118 bis 120 C) wird daraus durch Ansäuern mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äther gewonnen.

b) Eine Lösung von 61 g 4(5)~(2-Cyanäthyl)-imidazol in 600 ml

_Qmit Ammoniakgas

wasserfreiem Äthanol wird bei -20 C/gesättigt. Die erhaltene Lösung wird während 4 Stunden bei Temperaturen von 135 bis 145°C und einem Druck von 100 kg/cm über etwa 4 g Raney-Mckel als Katalysator hydriert, llach dem Abkühlen, der Piltration und der Behandlung mit Holzkohle wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 74 g 4(5)-3-Aminopropylimidazol in Form einer niedrig-schmelzenden festen Substanz erhalten werden.

Zur Reinigung werden 61 g des Amins in einer Lösung von 82 g \Natriumbicarbonat in 1,6 Liter Wasser aufgelöst und danach werden innerhalb von 30 Minuten 122 g N-Carbäthoxyphthalimid eingetragen. Nach 90 Minuten Rühren wird die feste Substanz abgetrennt, mit WBBBt gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus wässrige« Äthanol erhält man 4(5)-(3*Bithalimidopropyl)~iinidazol. Die durch weitere Umkristalliaation aus wässrigem Äthanol erhalten© Analysenprobe weist einen Pp. von 160 bis 162°C auf.

Die vorgenannte Probe wird 16 Stunden?miß 5 η Salzsäure hydrolysiert und anschlieBsend wird die Phthalsäure abgetrennt. Dabei

10 **

erhält man 4(5)-3-Aminopropylimidazol-dihydrochlorid vom Pp. 156 bis 158⁰C (nach tlmkristallisation aus Äthanol/Äther). Nach Behandlung mit einer äthanoIisehen Hätriumäthylatlösung erhält man 42 g 4(5)-3-Aminopropylimidazol.

c) Eine Lösung von 65,2 g Benzoylisothiocyanat in Chloroform wird langsam in eine Lösung von 50 g 4(5)-(3-Aminopropyl)-imidazol in 1,5 Liter Chloroform eingetragen. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und danach bei vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Äthanol gelöst und in eine große Menge destilliertes Wasser eingetragen, wobei eine weisse, feste Substanz ausfällt. Nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester erhält man 44 g N-Benzoyl-N'-/3-(4-(5)-imidazolyl)-propyl_7-thioharnstoff vom Pp. 145 bis 148⁰C. Aus den Mutterlaugen werden weitere 13,5 g der rohen Verbindung vom Pp. 138 bis 142⁰C gewonnen.

d) 47 g des vorgenannten Benzoylthioharnstoffs werden bei Temperaturen von 60 bis 7O⁰C unter Rühren in eine Lösung von 13,8 g !Kaliumcarbonat in 800 ml Wasser eingetragen. Einstündigeß Er- \hitzen auf die vorgenannten Temperaturen ergibt eine klare Lösung, die mit Holzkohle behandelt und dann eingeengt wird. Beim Ab-

stoff kühlen erhält jnan 23 g N-/3-(4(5).-Imidazolyl)-propyl/-thioharn-/ vom Pp. 149 bis 150 C in Porm einer farblosen festen Substanz. Nach Umkristallisation aus Wasser erhält man die Analysenprobe vom selben Pp«

e) 12 ml 64 bis 66prozentige wässrige Jodwasserstoffsäure wird unter Rühren in eine gekühlte Suspension von 20 g 1I-/3-(4 (5)-1 Imidazolyl)-propyl/-thioharnstoff in 200 ral wasserfreiem Äthanol

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eingetropft. Nach Zugabe eines Überschusses von wasserfreiem Äther wird eine feste Substanz zur Ausfällung gebracht, die abfiltriert und mit Äther gewaschen wird. Ilan erhält 29,2 g des Hydrojodids vom Fp. 135 bis 136⁰C in F :rm einer gelben, festen Substanz.

f) 21 g Methyl jodid werden in eine methanolische Lösung von aus , 20,3 g der Base hergestelltem N-/3-(4(5)~Imidazolyl)-propyl/-thioharnstoff-hydrojodid eingetragen. Die Lösung wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und anschliessend bei vermindertem Druck eingeengt. Nach Umkristallisation des Rückstands aus Isopropanol/Äther erhält man 35 g S-Methyl-lJ~/3~(4(5)-imidazolyl)-pro~ pyiy-isothioharnstoff-dihydrojodid vom Fp. 107 bis 109°C.

Beispiel 2 ι

S~Äthyl-H-/3-(4(5)-imidazolyl)-propyl7--isothioharnstoff-dihydro- ^; jodid und -sulfat

a) 12,5 g Äthyljodid werden in eine Lösung von 23 g N-/3-(4(5)~ Imidazolyl)-propyl/-thioharnstoff-hydrojodid in 250 ml Äthanol, die 2 ml Wasser enthalten, eingetragen. Die erhaltene Lösung wird A Stunden unter Rückfluss erhitzt und danach bei vermindertem Druck eingeengt. Nach Umkristallisation des Rückstands aus Äthanol/Äther erhält man 31,5 g S-Äthyl-H-/3-(4(5)-imidazolyl)-propyl/-isothioharnstoff-dihydro;}odid vom Fp. 113 bis 114°C

b) Eine wässrige Lösung von 20 g S-Äthyl-H-/3-(4(5)-imidazolyi)-

läast man propyiy-isothioharnstoff-dihydrojodid / durch eine aus Amberlite-Ionenaustauscherharz IRA 401 ,(30\"~*-Form_f ,250 mJL) hergestellte Säule laufen. Ancehll eis send wird mit Wasser eluiert, und das Eluat wird bei vermindertem Druck eingeengt/,

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BAD OBtGtHAL

IJach Umkristallisation des Rückstands aus V/asser/Isopropanol erhält man. 14g S-Äthyl-ΙΓ—/3—(4(5 )—imidazolyl)—propyl7—isothiouroniiimsulfat vora Fp, 184 bis 186⁰C.

Beispiel 3

S-(n-Propyl)~H-/3--(4(5)-imidazolyl)-propyl7-i.'^riüthioharnstoffdihydrojodid

1,7 g n-Propyljodid werden in einer Lösung von 3,11 g lT-/3-(4(5)~ Imidazolyl)-propyl/-thioharnstoff-hydrojodid in 50 ml n-Propanol, die 2 ml Wasser enthalten, eingetragen. Die erhaltene Lösung v/ird 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt und danach bei vermindertem
Druck eingeengt. ITach Umkristallisation des Hackstands aus
n-Propanol/Essigsäureäthylester erhält man 3,2 g der gewünschten Verbindung vom Fp. 102 bis 104°C.

Beispiel 4

S-Isopro pyl-H-/*3-(4( 5)-imidazolyl )-propy ij^-iso thioharns tof fdihydrojodid

1,3 g Isopropyljodid werden in eine Lösung von 2,33 g N-/3-(4(5)-lmidazolyl)-propyl/-thioharnstoff-hydrojodid in 30 ml Isopropanol, die 2 ml V/asser enthalten, eingetragen. Die erhaltene Lösung wird Id Stunden unter Rückfluss erhitzt und danach bei vermindertem Druck eingeengt. Ilach Umkristallisation des Rückstands aus
Isopropanol/Esaigsäureäthylester erhält man 1,5 g der gewünschten Verbindung, die einen Pp, von etwa 60 C aufweist.

Beispiel 5 S-Cn-Ru tyl )-ir-/"3-(4(5)-imidazolyl)-propyl7-iso thioharns tnff-

dihydrobromid

/
a) 3,6 ml 49prozentige wässrige Bromwasserstoffsäure werden

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unter Rühren in eine gekühlte Suspension von 6 g IT—/3—(4( 5 )— Imidazolyl)-propyl/-thioharnsfcoff in 200 ml wasserfreiem Äthanol eingetropft. Nach Zugabe eines Überschusses von wasserfreiem Äther bildet sieh eine Fällung, die abgetrennt und mit Äther gewaschen wird. Dabei erhält man 8,4 g des Hydrobromids vom Pp. 163 bis 164°C.

b) Die nach Zugabe von 1,7 g n-Butylbromid zu einer Lösung von 3,2 g N-/3-(4(5)-Imidazolyl)-propyl/-thioharnstoff-hydrobroinid in einem Gemisch aus 25 ml Äthanol und 2 ml Wasser erhaltene Losung wird 72 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Eindampfen und der Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 2,8 g S-(n-Bufcyl)-N-/3-(4(5)-imidazolyl)-propyl/-isothioharnstoff-dihydrobromid vom Pp. 162 bis 163 C.

Be i a ρ 1 e 1 6

S-(n-Hexyl)-N-/"3-(4(3)-imidazolyl)-propyl/-isothioharnstoff-

dlhydrobromid

Die nach Zugabe von 1,9 g n-Hexylbromid zu einer Lösung von 3 g N-/3-(4(5)-Imidazolyl)-propyl/-thioharnstoff-hydrobromid in Ieinem Gemisch aus 2 5 ml Äthanol und 1 ml V/asser erhaltene Lösung wird 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Eindampfen und der Umkristallisation aus Isopropanol/Äther erhält man 4,3 g der gewünschten Verbindung vom Pp, 159 bis 161°G.

"Beispiel 7

S-Ailyl-N-/^-(4(5)-imidazolyl)-propyl7-isothioharn3toff-dihydro-

bromid

Die nach Zugabe von 0,97 g Allylbromid zu einer Lösung von 2 g N-/3-(4(5)-Iraidazolyl)-propy3_i/-thioharnstoff-hydrobromid in einem

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Gemisch aus 20 ml Äthanol und 1 ml Wasser erhaltene Lösung wird 210 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Hach dem Eindampfen und der Umkristallisation aus Isöpropanol erhält man 2,11 g der gewünschten Verbindung vom Pp. 114 bis 116⁰C.

Beispiel 8

S-Propargyl-IT-/3-(4(5)-imidazolyl)-propylJ--isothioharnstoffdihydrobromid

Die durch Zugabe von 2,4 g Prbpargylbromid zu einer Lösung von 5 g li-/5-(4(5)-Iraidazolyl)-propyl7-thioharnstoff-hydrobromid in einem Gemisch von 40 ml Äthanol und 2,5 ml V/asser erhaltene Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, !lach dem Eindampfen und der Umkristallisation aus Äthanol erhält man 5,4 g der gewünschten Verbindung vom Pp. 166 bis 167 C

Beispiel 9

S-Benzy 1-IT-/3- (4(5) -imidazolyl )-pr opyl/-is othi oharnst of fdihydrobromid

Die durch Zugabe von 1,7 g Benzylbromid zu einer Lösung von 2,7 g N-/*3-(4(5)-Imidazolyl>-propyl/-thioharnstoff-hydrobromid in 30 ml lÄthanol erhaltene Lösung wird 150 Minuten unter Rückfluss erhitzt, ä Nach dem Eindampfen und der Umkristallisation aus Äthanol/Isopropanol erhält man 3,8 g der gewünschten Verbindung vom Pp. 201 bis 202⁰C.

Beispiel 10

S-(m-Hydroxybenzyl)-IT-/3-(4(5)-imidazolyl)-propyl7-»isothioharn-/stoff-dihydrobromid

Eine Lösung von 0,88 g m-Hydroxybenzylalkohol und 1,3 g H-/3-(4 (5)-Imidazolyli-propyl^-thioharnstoff in 10 ml 49prozentiger

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wässriger Bromwasserstoffsäure wird 150 Ilinuten unter Rückfluss erhitzt. Hach dem Eindampfen und anschliessender Umkristallisation aus Äthanol/Isopropajtiol erhält man die gewünschte Verbindung in zwei Anteilen, d.h. in Form von 0,66 g eines Produkts vom Fp. 192 biß 194°C und von 0,53 g eines Produkts vom Fp. 191 bis 192⁰C.

Beispiel 11

S-(p-Chlorbenzyl)-IT-/3-(4(5)--imidazolyl)--propyl7-isothioharnstoff-dihydrochlorid

Die nach Zugabe von 1,3 g p-Chlorbenzylchlorid zu einer Lösung von 1,5 g N-/3-(4(5)~Imidazolyl)-propyl/-thioharnstoff in 25 ml 2 η Salzsäure mit einem Gehalt von 15 nil Aceton erhaltene Lösung wird 150 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Eindampfen und der Umkristallisation aus Äthanol/Isopropanol erhält man 2,5 g der gewünschten Verbindung vom Fp. 217 bis 219°C.

Beispiel 12

S~(2-Phenyläth.yl)~H-/3--(4(5)--iniidazolyl)-propyl7-isothioharn-Btoff-dihydrobromid

Die nach Zugabe von 1,6 g 2-Phenyläthylbroraid zu einer Lösung von 2,2 g N-/3-(4(5)-Imidazolyl)-propyl7-thioharnstoff-hydrobromid in einem Gemisch aus 30 ml Äthanol und 1 ml Wasser erhaltene Lösung wird 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. IJach dem Eindampfen und der Umkristallisation aus Äthanol/Isopr'o'panol erhält man 3 β der gewünschten Verbindung vom Fp. 179 bis 181^r

BAD OfWSINAl 109828/194 6

Beispiel 13

S~(2-Phenoxyäthyl)-If-/3-(4(5)-imidazolyl)--propyl7--i3 othioharnstoif-dihydrobromid

Die nach Zugabe von 2 g 2-Phenoxyäthylbramid zu einer Lösung von " 2,6 g IT-/3-(4(5)-Imidazolyl)-propyl/-thioharnstoff~hydrobroniid in einem Geraisch aus 30 ml Äthanol und 1 ml Wasser erhaltene Lösung wird 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Eindampfen und der Umkristallisation aus Isopropanol/Äther erhält man 3,5 g der gewünschten Verbindung vom Pp. 153 bis 156 C.

Beispiel 14

S-(?-Benzhydryloxyäthyl)-IT-/3-(4(5)-imidazolyl)-propyl7-iS3thio-havnstoff-dipikrat ^:

Die nach Zugabe von 1,9 g 2-Benahydryloxyäfchylbromid zu einer Lösung von 1,7 g lI-/3-(4(5)~Imida£Olyl)-propy]J^?-thioharnstoffhydrobromid in einem Gemisch aus 25 ml Äthanol und 1 ml Wasser erhaltene Lösung wird 40 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Eindampfen und der Umkristallisation aus Äthanol/Äther erhält man ein hygroskopisches Hydrobromid, welches mit Pikrinsäure in Idas Pikrat übergeführt v/ird. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 2,6 g der gewünschten Verbindung vom Pp. 162 bis 165⁰GV.

Beispiel 15

is-.)thlohamstoff-trihydrobromid

a) Kino Lösung von 20 g 4(5)-(2-Hydroxyäthyl)-imidazol in 300 ml 49prozentiger wässriger Bromwasserstoffsäure wird 48 Stunden unter Huckfluss erhitzt. Nach dem Eindampfen und der Umkristallieation aus Äthanol/Äther erhält man 29 g 4(5)-(2-Bromäthyl)-

109828/1946

imidazol-hydrobromid vom Fp. 149 bis 150°C.

der Verbindung von b) Eine Lösung von 2,56 g / (a) und 2,56 g H-/3-(4(5)-Ioidazolyl)-propyl/-tMoharnstoff-hydrobromid in 45 ml wasserfreiem Äthanol wird 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Ein- ' dampfen wird 49prozentige wässrige Bromwasserstoffsäure zugesetzt, und die erhaltene lösung wird zur Trockene eingedampft. Nach Umkristallisation aus Isopropanol/Äther erhält man 2,8 g der gewünschten Verbindung in Form einer hygroskopischen, festen Substanz mit einem Fp. von 95 bis 10O⁰C (Zersetzung).

Beispiel 16

S«-(2-Cyanäth.yl)-N-/3-(4(5)»imidazolyl)'-propyl7-iaothioharnstoffdihydrobromid

0,42 g Acrylnitril werden in eine Lösung von 2 g 4(5)-(3~Amino~ propyl)-lmidazol-hydrobromid in einem Gemisch aus 18 ml Äthanol und 2 ml V/asser unter Kühlen und Rühren eingetragen. Die erhal-'tene Lösung wird dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Danach werden 0,84 ml 48prozentige wässrige Bromwasserstoffsäure zugesetzt, und das Erlhitzen wird 48 Stunden unter Rückfluss fortgesetzt. Während dieser Zeit werden weitere 0,5 ml Acrylnitril zugesetzt. Nach dem Eindampfen und der Umkriätallisation aus Äthanol/Isopropanol erhält man 0,6 g der gewünschten Verbindung vom Fp. 162 bis I64 G.

B β Ib ρ 1 e 1 17

S~/2~(N_tn-.Dimethylamlno)-äthyi;"N~/^~(4(5)-imidazolyl)~propyl/-isQthioharnetoff-trihydrobromid

Eine Lösung von 0,89 g 2-(N_ftT-Dimethylamino)-äthanol und 1,84 g N-/3-(4(5)-Iraidazolyl)-propyl7-thioharnstoff in 15 ml 48prozenti-

. 109826/1Ö45

ger v/äesriger Bromv/asserstoffsäure wird 20 Stunden unter Rück- .

wiederholter fluss erhitzt. .!lach dem Eindampfen und / Umkristallisation des

Rückstands aus Äthanol/Äther erhält man 1,3 g des gewünschten Trihydrobromids in Form einer hygroskopischen Substanz.

CHNS

C₁₁II₂₁Ii₅S.3HBr; ber.; 26,5; 4,9; 14,1; 6,4.

gef.: 26,7; 4,9; 13,9; 6,5.

Beispiel 18

S-/3-QT, IT-Dimothylamino )-propy!7-IT-/~3~( 4 ( 5 )-imidazolyl )-propyl7~

isothioharnstoff-trihydrobromid

Eine Lösung von 1,55 g 3-(lT,K-Dimethylamino)-propanol und 2,76 g N-/3-(4(5)-Imidazolyl)-propyl7-thioharnstoff in 30 ml 48prosen-

tiger wässriger Bromwasserstoffsäure wird 20 Stunden unter Rückwiederholter fluss erhitzt. ITacli dem Eindampfen und / Umkristallisation des Rückstands aus Äthanol/Äther erhält man 5,9 g des gewünschten Trihydrobromids in Form einer hygroskopischen Substanz, die einen Fp. von etwa 90 C auf v/eist.

Beispiel 19

S-(Carboxymethyl)-N-/3-(4(5)-imidazolyl)-propyl7-isothJoharnstoff-dihydrobromid

Eine Lösung von 2 g 11—/3—(4 (5 )-Imidazo IyI)-propy l/-thioharnstoffhydrobromid in einem Gemisch von 25 ml DHF und 1,05 g Bromessigsäure wird 16 Stunden bei -10 C gehalten. Durch Zugabe eines

Überschusses Äther wird ein Öl abgeschieden, das nach Anreiben mit kaltem Äthanol zur Kristallisation gebracht wird. Es werden 2 g der gewünschten Verbindung vom Fp. 146 bis 147 C erhalten.

109828/me

Beispiel 20 " .

2-/"3-(4(5)-lmidazolyl)-propylaminoy-thiazolin-4-on-dihydrobronid Eine Lösung von 2,65 g H-/3-(4(5)-Imidazo]yl)-propy]7'·-·"thioharnstoff-hydrobromid in einem Gemisch von 30 ml DMF und 1,39 g Bromessigsäure wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. ITach Zugabe eines Überschusses Äther wird ein Öl ausgeschieden,

das nach Anreiben mit Äthanol 1,3 g Kristalle vom Fp. bis 231 C ergibt. ITach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol erhält man 0,9 g der gewünschten Verbindung vom Fp. .230 bis 232⁰C.

Beispiel 21

N,S-Dimethyl-IT'-/3-(4(5)-imidazolyl)-propyl7-isothiohr.rnstoffdihydrojodid und -dihydrochlorid

a) 3,5 g I'Iethylisothiocyanat werden langsam in eine Lösung von 6 g 4(5)-(3-Aminopropyl)-imidazol in 50 ml Chloroform eingetragen. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und danach bei vermindertem Druck eingeengt. Dabei wird der N-Methyl-N'-/3-(4(5)-imidazolyl)-propyl7-thioharnstoff in Form einer halbfesten Substanz erhalten.
\

Die Analysenprobe wird durch Behandlung mit Chlorwasserstoff, Umkristallisation des Salzes aus Äthanol/Äther und anschliessende Behandlung mit wässriger Kaliumcarbonatlösung erhalten. Nach Umkristallisation aus Wasser erhält man die reine Base vom Fp. 135 bis 137⁰C

b) Die rohe Thioharnstoffverbdndung (4,8 g) wird mit 2,7 ml 66prozentiger Jodwasserstoffsäure in das Hydrojodid übergeführt. Das Salz wird dann in 50 ml Methanol gelöst, und die erhaltene

1 09828/ 1946

Lösung wird mit 3,42 g Methyljodid versetzt und dann 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Ilach dem Eindampfen erhält man ein Öl, das bei Behandlung mit Nitromethan/Äther zur Kristallisation gebracht wird. Nach einer weiteren Uiiikristallisation aus liitro— methan/Äther erhält man 8,2 g reines n,S-i)imethyl-lI^t-/3-(4(5 )-imidazalyl)~propyl/--isothioharnstoff-dihydro jodid vom Pp. 143 bis 145⁰C.

c) Das in der vorstehend beschriebenen Weise aus 13 g N-Methyl-N'-/3~(4(5)-imidazolyl)-propyl7-thioharnsfcoff~hydrojodid und einer Lösung von 8,5 g Methyljodid in Methanol hergestellte rohe Isothioharnstoff-hydrojodid wird in 23,8 g des Pikrats vom Pp. 187 bis 189 C umgewandelt. Durch Behandlung mit Chlorwasserstoff säure und Abtrennung der Pikrinsäure auf herkömmliche Vieise sowie anschliessende Umkristallißation des erhaltenen Produkts aus Isopropanol/Hexan erhält man 8,6 g H,S~Dimethyl-H^t-/3-(4(5)-"imidazolyl)-propyl7-isothioharnstoff-dihydrochlorid vom Pp. 194 bis 196⁰C.

Beispiel 22

'S-Äthyl-Ii^r-methyl-H'~/3-(4(5)-imidazolyl)-propyl7-i3Othioharnstoff-dihydrojodid

Gemäss Beispiel 21 aus 6 g 4(5)-(3-Aminopropyl)-imidazol hergestelltes, rohes ir-Methyl-N'-/3-(4(5)-imidazolyl)-propyl7-thioharnstoff-hydrojodid wird in einem Gemisch von 100 ml Äthanol und 2 ml V/asser gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 8,75 g Äthyljodid versetzt, und diese Lösung wird 23 Stunden unter

der Rückfluss erhitzt, liach dem Hindampfen und/Umkristallisation des

Rückstands aus Äthanol/Äther/IOoaigsäureäthyloster erhält man

1 0 9 8 2 3 / 1 9 A 5

4,5 g der gewünschten Verbindung vom Pp. 134 bis 135°C

Beispiel 23

II-Äthyl-S-methyl-II^<--/3-(4(5)»-imidazol.yl)-prapyl7~is>thio-· uroniumsulfat

a) 4,2 g Äthylisothiocyanat werden langsam in eine Lösung von 6 g 4(5)~(3-Aminopropyl)-imidazol in 25 ml Acetonitril eingetragen. Die erhaltene lösung wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei sich eine weisse feste Substanz abscheidet. Nach dem Abkühlen wird diese Substanz abgetrennt und mit Acetonitril gewaschen. Dabei erhält man 8,9 g IT-Äthyl-N^I-/3-(4(5)-iniidazo-IyI)-propy!/-thioharnstoff vom Pp. 145 bis 148°'

C.

b) 4 g des Thioharnstoffs von a) v/erden in sein Hydrojodid übergeführt, und dieses wird gemäss Beispiel 21 mit Methyljodid zur Umsetzung gebracht. Das erhaltene Rohprodukt wird direkt unter Verwendung des Ionenaustauscherharzes von Beispiel 2 in das Sulfat umgewandelt. Nach Umkristallisation aus Äthanol/Isopropanol erhält man 1 g der gewünschten Verbindung vom Fp. 151 bis

Beispiel 24

M,S-Diäthyl-M'-/3-(4(5)-imidazolyl)-propyl7-isothiouronium-, sulfat

4 g N-Äthyl-N^l-/3-(4(5)-imidazolyl)-propyl7-thioharnstoff werden nach einem ähnlichen Verfahren wie das von Beispiel 23 mit Äthyljodld zur Umsetzung gebracht. Dabei erhält man sohliesslich 3 g der gewünschten Verbindung. *

109.920/1946

-	ber.:	27	-	1	II	16	IT	2053	1	75
	gef. :		C		6,6;	16	,5
Bei	39	.0;	6,8		,5
39	,2;	25			•
s υ	i e

H-(n-Butyl )-S-methyl-IT '-/3-(4( 5)~iraida::o3yl )-propyl7-isothioharnstoff-dihydrochlorid

a) Durch Umsetzung von 9,2 g Il-Butylisothiocyanat mit 10 g 4(5)-(3-Aminopropyl)-imidazol in 50 ml Acetonitril nach dem in Beispiel 23 beschriebenen Verfahren erhält man 19 g H-(n-Butyl)-lT'-/3-(4(5)-.imiäazolyl)-propyl7-thioharnstoff. Durch Umkristal- f !isation aus wässrigem Isopropanol erhält man die Analysenprobe vom Pp. 93 bis 98⁰C.

b) 6,4 g des vorgenannten Thioharnstoffe werden mit einem Überschuss Methyljodid zur Umsetzung gebracht, und das erhaltene Produkt wird anschliessend nach einem ähnlichen wie dem in Bei-

Verfahren
spiel 21 beschriebenen/über ein Pikrat (Pp. = 150 bis 151 C)

als Zwischenprodukt in das Hydrochlorid übergeführt. Nach Umkristallisation des Endprodukts aus A'thanol/Ä'ther erhält man

3,3 g der gewünschten Verbindung vom Fp. 152 bis 155°C ™

Beispiel 26

S-Ilethyl-H-phenyl-IT^>-/3~(4(5)-imidazolyl)-propyl7-isothioharnstoff-dihydrojodid

-a) Durch Umsetzung von 3,25 g Phenylisothiocyanat mit 3 g 4(5)~(3-Aminopropyl)-imidazol in 10 ml Acetonitril gemäes Beispiel 23 erhält man N-Phenyl-N'-/3-(4(5)~imidazolyl)-propyl7-thioharnstoff.

109828/1945

b) Der vorgenannte Thioharnstoff wird mit einer methanolischen· Lösung von 2,4 ml 66prozentiger wässriger Jodwasserstoffsäure "behandelt, und das erhaltene Hydro jodid wird 18 Stunden mit überschüssigem Methyljodid in Methanol zur Umsetzung gebracht. Nach dem Eindampfen und wiederholter Umkristalllsation des Rückstands aus Isopropanol/Chloroform/Äther erhält man schliesslich 4 g der gewünschten Verbindung in Form einer extrem hygroskopischen festen Substanz.

CH IT S j ₄S.2HJ; ber.: 31,7; 3,8; 10,6; 6,0; 47,9;

goi.; 31,4; 3,8; 10,8; 5,7; 47,8.

Beispiel 27 2~/3--(4(5)-Imidazolyl)»propyl/--amino--2-th _i iazolin--h3^dro jodid Eine Lösung von 2,6 g 2-Methylmercapto-2-thiazolin-hydrojodid und 1,3 g 4(5)-(3-Aminopropyl)-imidazol in 20 ml Äthanol wird . 330 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Eindampfen und der Umkristallisation des Rückstands aus Äthanol/Methanol erhält man 1,79 g der gewünschten Verbindung vom Fp. 208 bis 210 C.

Beispiel 28

S-Methyl-N~/"4-(4(5)-imidazolyl)-butyl7-isothiouroniumsulfat 7,5 g Benzoylisothiocyanat werden in eine Lösung von 4,8 g 4(5)-(4-Aminobutyl)-imidazol in 350 ml Chloroform, die 1,6 g Äthanol enthält, eingetropft, und das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter Ruckfluss gekocht und anschliessend bei vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in heis-

wird sein Äthanol gelöst, und die Lösung / solange mit destilliertem

Wasser versetzt, bis sich ein Öl abzuscheiden beginnt. Nach

η bei OC entha

109828/1945

Stunden Stehenlassen bei 0 C enthält das Gemisch eine körni-

- ²^- 205317S

ge> feste Substanz j die abgetrennt und ails löprozentigem wässrigen Äthanol ümkristäliisiert wird* Däböi erhält man 5 g des Tlaiöcyänsäureöäizeö von N-Benzoyi-ii^}-/^-(4(55-iniidä2;ölyl5-bütyl7 -thioharnstoff iii Form von farblosen Kriötallen vom Fp. 139 bid 140 C* Aus den Mutterlaugen werden weitere 1>64 g eines Produkts vom Fp. 139 biö 141⁰C gewonnen.

b) 1,5 g !i-Ben2dyl-IT^t-/4(4(55-imidazolyi)-butyl7-thioharnstoffhydrothiocyanat werden unter Rühren bei Temperaturen von 65 bis 70⁰C in 30 toi 2j5 η Kalilauge eingetragen» Nach 15 Minuten Wird das erhaltene Gemisch abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure f

angesäuert, Und naöh 2 Stunden Stehen bei 5 C wird die ausgefallene Benzoesäure abfiltfiert* Das Filtrat wird dann mit wasserfreiem Kaliumöärbonat alkalisch gemacht Uiid bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird &it hei3sem Äthanol extrahiert, und der Extrakfc wird auf 5 ml öiil«* - geengt und abgekühlt. Dabei fallen farblose Kristalle aus» die aus 9 ml Wasser umkriotallisiert werdön. Dabei erhält man Ojt g N-/4-(4(5)-ImidaÄOlyl)-büby2j-thioharnstoff vom Fp. 166 bis 167°C. . μ

c) Eine Lösung von 0,6 g 1Γ-/4-(4(5)-Imidazolyl)-butyl/-thioharnstoff in10 ml Methanol, die 0,4 g 55prozentige wässrige Jodwasserstoff säure und 0,94 g Ilethyljodid enthält, wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das crhaLtene Gemisch wird eingeengt, und der Rückstand wird in V/anoer gelöst und in das Sulfat umge-

ti Ii χ* c ΐι
wandelt, Inrlon nan ihn / dar- lonenaustuuseherharz von Beispiel 2 L-αϊff.·u IUf;:jt und dnnaoh mit ..'ruiaer eLuL(;rt, l',:ich eiern ilintlamp- £"€;n un 1 'ler [inkrlu tul Li ;i?it Luti :l<·.; Rüoliijfciuid.'j hiuj iibh-iri.'Jl/Äther

oih'-lf ir! ti ί),7 β S-iicita/L --:i- ' !·-·( \[^l> ) DZ

I 0 9 8 2 8 / \ 9

* 38«- tO53ifS

bis löi^öÖ* ferner in Fora ih*£8 Öifikta-Iö tdiö #$· !§5 fei§

ä) Sifte iiööUtlg töÄ 5216 i B§ögdyiiädthiö^äiiä-fe iii Öliibtöföim witd iii eiÄS töäüilg föa 22,2 g Möiätiiiü itt ^OÖ ffll öhiöiöioi eitigetirageft» öle efhältö&e' täiuäg Wiifd 2 Öiüiiä§il Uilte* RUökflüeö öihiiat unä äflüi· bei VeiÄiftÜerlüin Öfttök eingöfeng-fei Rüöksiand *ί*ά iii öineni möglichöli niedrigen Yölumett DHf geiclil uhdiiii ÜfeirschÜlÄigel ilöstillieftöö W&äö#* ^iftgeti-ägeiii woböi

mart 39 g ii»fiö|i2dyi*S***/2-C4( 5)-iÄidäMöiyi)^ätiiyl7-thiÖhä3mötöff töÄ ti»» Ü9 biö 160^Θ(3 etfcäl*» fjäöü Üttkristaüiöätibii aus

aUi-eath^ieoio* Sthäit Ääri die Äftal^öifi^cilje vbfii 162 ΐίβ1β|Λ. i)äÄ MötiOhydJroehiofid #Äi«t eiftett ^t** fön 2Ö2^ÖÖ äUJt*

^) 17,45 I dee Yofgi&ahnteh Benaoylthioharnstoffg worden in 600 al 2,5 ti Kalilauge gelöst^ UM die erhaltene Lööung v/ird 30 Minuten unter RückflusB erhitzt. Nach dem Abkühlen und Ali« Bäüertl mit 8_alisäure sowie Abfiltrieren der Benzoesäure wird daß Pil trat mit feiten Kaliumcarbonat alkalisch gemacht* Nach dem Eindampfen bei vermindertem Druok wird der trockene Rückstand mehrmals mit bliesen, wasserfreiem Äthanol extrahiert. Die vereinigten Alkoholextrakte werden eingeengt» und def erhaltene Rückstand ergibt nach Umkriafcallisaticm aus elm-r inögiichob geringen V/asaermenge 7*9 £i n»/fe-(4(5)-I»idazoLyl)-HkhyX7-thloharn-

103629/1946

,0

stoff vom Fp. 170 bis 173 C. Das KonohydroChlorid weist einen Fp. von etwa 10O⁰C auf,

c) 10 g des vorgenannten Thioharnstoffs werden in sein Hydrojodid (Fp. = 156 "bis 158 C) übergeführt, und dieses wird gemäss Beispiel 1 mit einer methanolischen Hethyl^cdidlösung zur Umsetzung gebracht. Ilach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 13 g S-Methyl-lT-/2-(4(5)-*imidazolyl)~äthy!/-isothioharnstoff -dihydro^odid vom Pp. 158 bis 159°C.

Beispiel 30 j

S-. (2-Phenyläthyl)-ll-/2-(4(5)-imidazolyl)~äthyl7-isothioharnstoff-dihydrobromid

0,7 ml 49prozentige wässrige Bromwasserstoffsäure werden unter Rühren in eine gekühlte Suspension von 0,9 g H-/2-(4(5)-imidazolyl)-äthyl7-thioharnstoff in Äthanol eingetropft. Durch Zugabe eines Ätherüberschusses wird das Hydrobromid zur Ausfällung gebracht, das in einem Gemisch von 20 ml Äthanol und 1 ml V/asser wieder aufgelöst wird. Dann wird 1 g 2-Phenyläthylbromid eingetragen, und die erhaltene Lösung wird 24 Stunden unter \ Rückfluss erhitzt. Nach Umkristallisation des Produkts aus Iso- ™ propanol erhält man 1 g der gewünschten Verbindung vom Fp. 170 bis 171⁰C

Beispiel 31

K.S~Dimethyl-N^>»-/2-(4(5)-iniidazolyl)-äthyl7-isothioharnstoff~ dihydrojodid

a) 11 g Methylisothiocyanat werden mit 16,7 g Histamin in Chloroform gemäss Beispiel 21 zur Umsetzung gebracht. Der ' K-Methyl-N»-/2-.(4(5)-imidazolyl)-äthyl7-thioharnstoff wird in

109828/1945

Form seines Hydrochloride (28,5 g) vom Fp. 134 bis 136 C isoliert.

b) Aus dem Hydrochloric (4,7 g) wird das Hydrojodid über die

dann
Base hergestellt und/gemäss Beispiel 21 mit 2,8. g Methyl jodid in Methanol zur Umsetzung gebracht. lJach Umkristallisation des erhaltenen Produkts aus Äthanol/Äther erhält man 4,2 g der gewünschten Verbindung ,vom Fp. 193 bis 195°C.

Beispiel 32

,3-/4(5)-Imidazolyl7~propylguanldin~sulfat 10,5 g reines 4(5)-(3 ~n*inopropyl)-imidazol werden in eine Lösung von 11,8 g S-Methylthiouronlumsulfat in 125 ml V/asser eingetragen. Die erhaltene Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, anschliessend abgekühlt und schliesslich mit einer möglichst geringen Schwefelsäuremenge angesäuert. ITach dem Einengen wird Äthanol zugesetzt, wobei sich eine farblose, feste Substanz abscheidet. Diese Substanz wird abfiltriert und zweimal aus V/asser/Methanol umkristallisiert, wobei 16 g der gewünschten Verbindung vom Fp. 288 bis 290°C erhalten werden.

Beispiel 33

2-/4( 5 )-Imidazoly:t7-äthylguanidin~Bulfat Eine Lösung von 55,5 g Histamin und 70 g S-Methylthiouroniumsul- fat in 300 ml V/asser wird 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das in einer Beispiel 32 entsprechenden Weise

ieolierte Rohprodukt wird aus einer möglichst geringen V/asserreinen menge umkristallisiert, wobei 70 g der/gewünschten Verbindung

vom Fp. 278 bie 279 G erhalten werden.

109828/mS

•r ■ ν

Beispiel 34

4-/4(5 )-Ii.iidazqlyl7-butylguq.nidin--sulf at Eine Lösung von 1,61 g 4(5)-(4-Aminobutyl)-imidazol und 1,61 g S-1-Iethylthiouroniumsulfat in 20 ml Wasser wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Produkt wird entsprechend

der in Beispiel 32 beschriebenen Methode aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei 2,7 g der gewünschten Ver~ bindung vom Fp, 311 bis 313 C (Zersetzung) erhalten werden.

Beispiel 35

N,H *-Dirnethyl-H»-/M 4(5)-imidazolyl)~propyl7-guanidin-dihydrochlorid

a) Eine Lösung von 2,5 g 4(5)-(3-Aminopropyl)-imidazol und

4,84 g II,IP iS-frimethyliaothioharnstoff-hydroJodid in 30 ml Wasser wird 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt« Bach dem Eindampfen und der Umkristallisation dea Rückstände aus Ieopropanol/Hexan erhält man 1,52 g des Hydroxide vom Fp, 168 Ijie 17O⁰C, Das Hydrojodid wird in Wasser gelöst und mit äthanolischer Pikrinsäure behandelt, wobei 1,06 g des Dipikrats vom Pp. 176 bis 179°C erhalten werden. Das Dipikrat wird durch Behandlung mit I Chlorwasserstoffsäure in das Dihydrochlorid (0,34 g) vom Fp. 227 bis 229°C übergeführt.

b) Eine Lösung von 3,2 g R,S-Dimethyl-H'-/3(4(5)-lmida£alyl)-propy3j-isathioharn8toff-dihydro3odid vom Beispiel 21 und 6 ml 25prozentigera wässrigem Methylamin in 20 ml Wasser wird 17 Stunden bei 100⁰C in einem Druckreaktor erhitzt. Nach dem Eindampfen

wässriger zur Trockene wird der erhaltene "Rückstand mit/Kaliuracarbonatlö-Bung alkalisch gemacht und neuerlich zur Trockne eingedampft.

109828MÖ45

Der dabei erhaltene trockene Rückstand wird mit Propanol extrahiert, und der aus diesen Extrakten erhaltene Rückstand wird in das Pikrat übergeführt. Nach der Umkristallisation aus Äthanol wird das Pikrat (1,8 g; Fp. = 174 bis 176⁰C) mit Chlorwasserstoffsäure in das Hydrochlorid (0,5 g) übergeführt. Nach Umkristallisation der kombinierten Proben von beiden Syntheseverfahren aus Äthanol erhält man 0,67 g reines N,H'-Dimethyl-H"-ZM4(5)-iraidazolyl)-propyl/-guanidin-dihydrachlorid vom Pp. 230 bis 231°C.

ψ e i s ρ 1 e 1 36

N-Methyl~N ¹"/3lA( 5 )-itnida2iolyl )-prop.yl7-guanidin-hydr:> ,Iodid Eine lösung von 2,5 g 4(5)-(3-Amimpropyl)-imidazol und 4,64 g NiS-Diwethyliaothioharnstoff-hydroJodid in 50 ml Äthanol wird 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Eindampfen und anschliessender wiederholter Umkristallisation des Rückstands aus leopropanol/Xther erhält man 2 g 4e^ ^«wünschten Verbindung vom Fp. 169 Uä 171⁰C

B e ie pi e 1 37

Eine Lösung von 2 g 4(5)~(3<~Afflinopropyl)-imidazol und 4,9 g H-Benzyl-S-eeth^lisotbioharnfltpii-hydroiPdid in 60 ml Wasser wird wird 17 Stunden unter RückXlufi» erhitat. Ifßoh dem Eindampfen und anschliessender Zugabe von Pikrinaäure orhält man 6,4 g des Guanidin-dipikrata, das nach Ümkiistallieation aus Äthanol/Was- Ber/WlF einen Fp. von 167 bis l69°C aufweist. Nach Behandlung mit Salasäure und anaohlieaeender Ümkrietallisation aus Äthanol/ Xthe* eyhält «an die gewünschte Verbindung vom Pp. 201,5 bia

109821/19*5

Beispiel 38

IT-/2-(4(5)~ImidazQlyl)-äth3a7~lT'-/3~(4(5)-imidazolyl)-propyl7·- guanidin-trimnleinat

0,97 g wasserfreies Kaliumcarbonat werden allmählich in eine gerührte wässrige Lösung von 5»5 g S-Hethyl~l!-/2~(4(5)~iinidazol3^rl)- -äthyl_7-isothioharnstoff-dihydrojodid und 1,53 g 4(5)-(3-Aminopropyl)-imidazol eingetragen. Die erhaltene Lösung wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, ,anschliessend mit weiteren 1,5 g Kaliumcarbonat versetzt und schliesslich bei verminderten Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit Isopropanol extra- ä hiert, und das Konzentrat der Extrakte wird mit einer Lösung von 4,36 g Maleinsäure in Isoprapanol behandelt, Hach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 1,75 g der gewünschten Verbindung vom Pp. 136 bis 138⁰C.

Beispiel 39

N«-Amino-II'-/3~(4(5)-imidazolyl)-pr-)pyl7-guanidin-hydro jodid Eine Lösung von 2,13 g 4(5)-(3-Aminopropyl)-imidazol und 3,97 g S-Methylisothiosemicarbazid-hydrojodid in 20 ml V/asser wird 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschliessend einge- ä dampft. Nach Umkristallisation des Rückstands aus wasserfreiem Äthanol erhält man 0,78 g der gewünschten Verbindung vom Pp. 184 bis 187°C, Aus dem Piltrat werden weitere 0,31 g eines Produkts vom Fp. 182 bis 185°C isoliert.

Beispiel 40 5-(2~Imidazolyl)-propylguaniain-Bulfat

a) Ein üeraisch von 10,32 g l-Benzyl-.2-(2-earbäthoxyäthyl)-imidazol, 15 ml Methanol und 15 al «ehrfach destilliertem Ammo-

10111·/1148

niak wird 24 Stunden bei 12O⁰C in einem Autoklaven erhitzt. Nach dem Eindampfen erhält man 9,35 g einer grünen, festen Substanz, die in Äthanol gelöst und an einer Aluminiumoxidsäule (Ptj = 9, Aktivität = 1, Brockmann-Skala), chromatographiert wird. !lach Eluieren mit Äthanol und anschliessendem Eindampfen und Umkristallisation des Rückstands aus Essigsäureäthylester/ Ligroin (60 bis 80⁰C) erhält man 7,4 g l-Benzyl-2-(2~carboxainidoäthyl)-imldazol vom Pp. 135 bis 136⁰C.

b) 5,9 g des vorgenannten Amids werden in Tetrahydrofuran gelöst und in dieser Form mit Diboran reduziert. Das Diboran v/ird

Diäthylenglykoldimethylather gesondert aus 1 m Natriumborhydrid in / .(3OO ml; 0,3 HoI) und 65 g (0,46 Hol) Bortrifluorid-ätherat hergestellt. Die erhaltene klare Lösung wird 17 Stunden unter nückfluss erhitzt, anschliessend mit einem Überschuss konzentrierter Salzsäure versetzt und schliesslich 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Einengen wird überschüssige 10 η Natronlauge zugesetzt, und die erhaltene Lösung wird 6 mal mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und danach eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit 12,4 g Pikrinsäure in Nitromethan behandelt. Nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol erhält man 11,6 g l-Benzyl-2-(3-aminopropyl)-imidazol-dipikrat vom Fp. 165 bie 167°C.

c) Das vorgenannte Pikrat wird mit Chlorwasserstoffsäure in herkömmlicher Weise in das Hydrochlorid (2,85 g) übergeführt, welohes in flüssigem Ammoniak gelöst und solange direkt mit kleinen

wird Natriumstücken (insgesamt 1 g Ha) behandelt/, bis die Lösung eine

109328/104$

■beständige blaue Färbung aufweist. Dann wird 1,65 g Ammoniumchlorid zugesetzt, und das überschüssige Ammoniak wird abgedampft. Es wird dann eine Lösung von 1 g natriumcarbonat in 12 ml V/asser eingetragen, und die erhaltene lösung wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit heissem Äthanol extrahiert, und die eingeengten Extrakte v/erden mit 4,6 g wässriger Pikrinsäure behandelt. Nach dem Abkühlen erhält man 4,5 g 2-(3~Aminopropyl)-imidazol-dipikrat vom Pp. 207 bis 2O9°C.

Durch Behandlung des Pikrats mit Chlorwasserstoffsäure in der herkömmlichen V/eise und anschliessende Umkristallisation des erhaltenen Produkts aus Isopropanol/Äthanol/Äther erhält man 1,6 g 2-(3-Arainopropyl)~lmidazöl~dihydroehlorid in Form einer hygroskopischen festen Substanz vom Fp, 148 bis 150⁰C.

d) Eine Lösung von 2-(3-Aminopropyl)-imidazol, das aus 0,9 g seines Dihydrochlorids mit Hilfe eines lonenaustauscherharzes (Amberlite IRA 401 (OH*") ) hergestellt wurde, und 1,26 g S-Hethylthiouroniumsulfat in 20 ml Wasser wird 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das entsprechend ' der in Beispiel 1 beschriebenen Weise isolierte Produkt wird aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 0,74 g 3-(2-Imidazolyl)~ propyleuanidin-sulfat-monohydrat vom Fp. 260 bis 262⁰C (Zersetzung).

D e L r η i a I 41

4~( ■'-■_._;■- i l';.:;.^!;; 1 }-buby1 ,j'i'ai'idin- lihydrochl ->ri d_ j'lir.i; Ί,α.,ηΐΐΓ. von 5,2 g 1-Benzyl-.':-.(2-carbäth;!yyäthyl)-'ii.iida30l in IS;> πι"! . ι3Π(.^froiem Athor v.'irü in eine ^prUhrte Surjpenalon von

10 9-B2B/ 194B

BAD ORfGlNAL

1 g Aluminiumlithiumhydrid in 150 ml wasserfreiem Äther, die bei gelindem Rüokfluss gehalten wird, eingetropft. Die Suspension wird anschliessend 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und danach abgekühlt, wobei nacheinander % ml Wasser, 1 ml 15prozentige

Natronlauge und wiederum 3 ml Wasser zugege-ben werden. Nach 30 Minuten Erhitzen unter Rückfluss und Filtration werden die unlöslichen, festen Substanzen mit heiseem Methanol (3 mal 100 ml) extrahiert. DiQ vereinigten organischen Extrakte werden bei vermindertem Druck eingeengt, und der erhaltene Rückstand wird in 2 n, Salzssäure gelöst* Nach der Extraktion mit Chloroform wird die lösung mit festem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Die Chlorofprmextrakte der alkalischen Lösung werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 4,6 g l-Benssyl~2-(3-hydroxypropyl)-imidazol in Form einer farblosen, viskosen Flüssigkeit erhält. 4,4g des Carbinois werden in 40 öl Benzol gelöst, und die erhaltene Lösung wird bei der Rückflusstemperatur in 20 ml Thionylchlorid eingetragen. Nach beendeter Zugabe werden 4 Tropfen Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird dann 30 Mi-

der \ nuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Einengen und/Zugabe von Cyclohexan erhält man eine gelbe, feste Substanz. Nach Umkristallisation aus Äthanol/Äther erhält man 4»1 g l-Benzyl-2-(3-chlorpropyl)~imidazol~hydr3OhioridV»m Fp, 162 bis 164°C

b) 2,7 g l-Benzyl-2-(3-chlorpropyl)-iaidazol-hydrochlorid wer-

₀ gerührte . den bei Temperaturen von 30 bis 45 C in eine/Suspension von 2,43 g wasserfreiem liatriumcyanid in wasserfreiem Dimethylsulfoxld eingetragen. IJaoh 3 Stunden wird das Heaktionsgeraisch mit 75 ml Methylendichlorid verdünnt und anschliesaend viermal mit

109 328/194 6

ORfGtNAL

jeweils 50 ml V/asser extrahiert. Die organischen Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit wässriger Pikrinsäurelösung behandelt. Das erhaltene Pikrat wird aus Wasser umkristallisiert, wobei man 2,64 g l-Benzyl-2-(3-cyanpropyl)-imidazol-pikrat vom Fp. 100 bis 102⁰C erhält. Die Behandlung des Pikrats (1,14 g) mit Chlorwasserstoffsäure in der herkömmlichen Weise und die ans cfhl ie s sende Umkristallisation aus Äthanol/Äther ergibt 0,45 g l-Benzyl-2-(3-cyanpropyl)-imidazol~ hydrochlorid vom Fp. 159 bis 161⁰C.

des entsprechenden Hydrochloride
c) Aus 2,6 g/mit Hilfe des Ionenaustauscherharzes von Beispiel 40 hergestelltes l-Benzyl-2-(3-cyanpropyl)-imidazol wird in 65 ml ammoniakgesättigtem Methanol gelöst. Dann wird 1 g Raney-Nickel zugesetzt, und die Hydrierung wird während 4 Stunden bei 13O⁰C und einem Wasserstoffdruck von 140 kg/cm durchgeführt. Nach der Filtration und Einengen wird das erhaltene Produkt in daB Pikrat übergeführt. Die Umkristallisation aus Isopropanol/Wasser ergibt 2,9'g l-Benzyl-2-(4-aminobutyl)~imidazol~dipikrat vom Fp. 167 bis 169⁰C.
\
d) 15 g l-Benzyl-2-(4-aminobutyl)-imidazol-dipikrat werden in das Dihydrochlorid umgewandelt, und dieses wird gemäss Beispiel 40 mit Natrium in flüssigem Ammoniak ssur Umsetzung gebracht. Das erhaltene Produkt wird in Form seines Pik rats isoliert, welches aus Äthanol/Wasser umkristallisiert wird. Dabei werden 8,3 g 2-(4-Aminobutyl)-imidazol-*dipikrat vom Fp. 194 bis 195°C erhalten. Durch Behandlung des Pikrats (8,7 g) »it •Chlorwasserstoffsäure in der herkömmlichen Weise und anschilessende Umkristallisation aus Isopropanol/Äthanol/Ather erhält man 2,24 g 2-(4-Ami-

nobutyl)-imidazol-dihydrocblorid in Form einer hygroskopischen, festen Substanz vom Fp. 229 bis 231°C.

e) Eine Lösung von 2-(4-Aminobutyl)-imidazol, das aus 1,12 g seines Dihydrochloride mit Hilfe des vorgenannten Ionenaustauscherharzes hergestellt v/urde, und 0,78 g S-Methylthiouröniumsulfat in V/asser wird 60 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Umsetzungsprodukt wird in Form seines Dipikrats (1,31 g) isoliert, das nach Umkristallisation aus wässrigem Nitromethan einen Fp. von 227 bis 228⁰C aufweist.

Durch Behandlung des Pikrats mit Chlorwasserst iffsäure in der herkömmlichen Weise und anschliescende Umkristallisation aus Isopropanol/Äther erhält man 0,37 g 4—(2-Imidazolyl)-butylguanidin-dihydrochlorid vom Fp. 189 bis 191⁰C.

Beispie 142

3-(l-Methyl-4-imidazolyl)-propylguanidin-dimaleinat a) Ein Gemisch aus 16 g 4(5)-(3-Aminopropyl)-imidazol und 30 ml Essigsäureanhydrid v/ird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, anschliessend abgekühlt und mit 60 ml V/asser versetzt. Die erhaltene Lösung wird bei vermindertem Druck zur Trockene einge-

zurückbleibende

dampft, und das / Öl wird mit weiteren 60 ml V/asser versetzt, wonach man das Gemisch wiederum zur Trockene eindampft. Dabei erhält man das N-Acetylderivat in Form eines Öls, das nicht weiter gereinigt wird. In eine gerührte Lösung dieses rohen Öls in 100 ml lOprozentiger wässriger natronlauge v/erden dann 7,6 ml Dimethylsulfat eingetropft, wobei die Temperatur bei 20 bis 30 C gehalten wird, Anschliessend werden weitere 100 ml Watronlauge und weitere 7,6\ ml Dimethylsulfat zugesetzt,

109828/1946

und schliesslich wird die Lösung 45 Hinuten am Dampfbad erhitzt. ITach dem Abkühlen v/ird die Lösung mit natriumsulfat gesättigt und 9 mal mit jeweils 100 ml Chloroform extrahiert. Die ChIoroformextrakte werden zur Trockene eingedampft, und der erhaltene Rückstand wird in 300 ml 6 η Salzsäure gelöst, wonach man die erhaltene Lösung etwa 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. ITach dem Eindampfen zur Trockene erhält man als Rückstand ein ölartiges Hydrochloride das in V/asser gelöst und durch Zugabe einer äthanolischen Pikrinsäurelösung in das Pikrat (33,3 g) übergeführt wird. Dieses rohe Pikrat v/ird dreimal aus Äthanol/Wasser i umkrißtallisiert, wobei man 16,4 g des im Hinblick auf Isomere reinen Dipikrats vom Fp. 190 bis 191 C erhält. Die Analysenprobe weist einen Fp. von 194 bis 196⁰C auf. Aus dem Dipikrat werden dann in herkömmlicher V/eise mit Chlorwasserstoffsäure 4,8 g l-Ilethyl-4-(3-aminopropyl)-imidazol-dihydrochlorid vom Fp. 254 bis 256 C hergestellt. Nach Umkristall!sation des Dihydrochloride aus Methanol/Äther erhält man die Analysenprobe vom Fp. 258 bis 259°C.

b) eine wässrige Lösung von 2,43 g S-IIe thylthiouroniumsulf afc wird in eine 3,7 & des Amin-dihydrochlorids und 1,4 g Natriumhydroxid enthaltende wässrige Lösung eingetragen. Die erhaltene Lösung wird 17 Stunden.unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Einengen und Ansäuern mit verdünnter Schwefelsäure erhält man das rohe Ouanidin-sulfat, das mit Überschüssiger äfchanolischer Pikrinsäure behandelt wird. Das dabei erhaltene Pikrat liefert nach UiakriBballiaation aus Methanol/Dimethylformamid/ Wasser 6_rl g dor Dipikrat-Analysenprobe vom Pp. 2ö6 bis 208⁰C. Durch liehnndiun_f.; mit Chlorwa^erstof fsäure in der herkömmlichen

mm/ms

BAD ORIGINAL

V/eise erhält man das Hydrochloric!,, das mit wässriger carbonatlösung und anschliessendeiii Eindampfen zor iroekene in die freie Base umgewandelt itfird. Die Äthanolextrakte der Base werden mit äthanolischer Maleinsäure und Äther behandelt, wobei man das Maleinat erhält» Nach Umkristallisation des MaXeinats aus Äthanol/Äther erhält man 1,7 g 3~(l~IIethyl-4-iiaidazölyl)--propylguanidin-dimaleinat' vom Pp. 146 bis 147»5⁰Cv

Beispiel 43

2-(l-Methyl-4-imidazalyl)-äthyIguanidin-sulfat Eine wässrige Lösung von 2,1 g S—Methylthiauroniurasulfat wird in eine 3 g l-Metn,yl-4-'(2-aiainoäthyl)-iiaidazol-dih3Fdrochlorid und 1,21 g Hatriumhydroxid enthaltende wässrige Lösung eingetragen. Die erhaltene gemeinsame Lösnnii wird 17 Standen unter Rückfluss erhitzt. Das dabei erhaltene Produkt, das entsprechend der in Beispiel 32 beschriebenen Weise isoliert wird, ergibt nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol 2,8 g der Aaalysenprobe der gewünschten Verbindung vom PpV 280 bis 282⁰C.

B e 1 8 ρ i e 1 44

a) Bine beisse Lösung von 31 £ l-Broe-5~pb.thalimidopentan~2-on An 500 Bd wasserfreiem Äthanol und 1ÖO al JXW wird iimerfealb von 3 Stunden in eine Lösung von 28,9 S Acetamidin-hydrochlorid und aus 6,9 g Batrium hergestellten Hatriuaäthylat ia 800 ml waaserfreieta Äthanol eingetragen.. Aase hl i essend vlrd €a® Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und danach abi^thleit gelassen. Hach der FiI trat ion und dem Eirengen bei veraiatlertea Druck

wird der Rückstand in Äthanol gelöst, und die Lösung wird mit äthanolisclier Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Dann wird die Lösung filtriert, eingedampft und vorsichtig mit Essigsäureäthylester verdünnt. Die erhaltene feste Substanz liefert nach Urakristallisation aus Äthanol/Essigsäureäthylester 2-Methyl-4(5)-(3-phthalimidopropyl)-imidazol-hydrochlorid vom Pp. 216 Ms 217°C. Durch weitere Umkristallisation wird die Analysenprobe vom Fp. 234 "bis 236⁰C erhalten. Die durch Zugabe von Kaliumcarbonatlösung in Freiheit gesetzte Base weist einen Fp. von 157 bis 159 C auf. Durch Hydrolyse von 4,95 g des

imidazols I

2-Ilethyl-4(5)-3-phthalimidopropyl>-/mit 5 η Salzsäure erhält man 2,96 g 2-Methyl-4(5)-(3-aminopropyl)-imidazol-(]ihydrochlorid vom

Fp. 188 bis 192°C. Die durch Umkristallisation aus Äthanol/

ο Äther erhaltene Analysenprobe weist einen Fp.von 193 bis 195 C

b) Eine wässrige Lösung von 1,18 g S-Methylthiouroniumsulfat wird in eine aus 1,8 g des vorgenannten Amin-dihydrochlorids und 0,68 g Ilntriumhydroxid enthaltende wässrige Lösung eingetragen. Die erhaltene gemeinsame Lösung wird 17 Stunden unter λ Rückfluss erhitzt und danach eingeengt. Der Rückstand wird mit überschüssiger äthanolischer Pikrinsäure behandelt. Das erhaltene Ijkrat ergibt nach Umkristallisation aus Äthanol/Wasser/ DHF 4 g der Analysenprobe des 3-/2-Ilethyl-4(5)-iinidazolyl/-pro-.pylguanidin-clipikratsvom Fp. 213 bis 216⁰C. Durch Behandlung mit Chlorwasseißtoffeäure in der herkömmlichen Weise erhält man 3-/"2-Methy 1-4 (5 )-imidazoly^-propylguanidin-dihydrochlorid vom Fp. 190 bis 192°C. · '

'109828/184S

Beispiel 45

3~/*2-Methylthio-4(5)-inildazolyl/--propylguanidin-dihydr jchlorid Eine Lösung von 0,35 g 3-/2-Thio-4(5)-imida2olyl7-propylguanidin-hydrochlorid in methanolischer Chlorwasserstoffsäure wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. IIach dem Einengen und Kühlen erhält man 0,4 g der gewünschten Verbindung vom Pp. 217 bis 219°C.

Beispiel ,46

3~Z2~Amino~4(5)-iniidazolyl7-propylguanidiii-clihydrochlorid 950 g frisch zubereitetes 2 bis 3prozentiges- N"triumamalgam, das durch Zugabe von 2 3,8 g Natrium zu 1020 g Quecksilber in einer Laboratoriumsatmosphäre erhalten wurde, wird während 75 Minuten in Teilmengen von etwa 25 g bei -12⁰C in eine gerührte Lösung von 39,8 g L-Argininäthylester-dihydrochlorid in einem Gemisch von 250 ml V/asser und 150 ml Äthanol eingetragen. Nach der Zugabe jeder einzelnen Amalgamteilmenge werden zur Aufrechterhaltung einer Temperatur von -12 bis -10 C bzw, eines p„-Werts von 2,5 pulverisiertes Kohlendioxid und 5 η Salzsäure zugegeben. Das Rühren wird weitere 45 Minuten, nötigenfalls zur Aufrechterhaltung des p„-V/ertes unter Säurezugabe, solange fortgesetzt, bis das Gemisch sich auf mindestens 10 C erwärmt hat. Anschliessend wird das Gemisch von in Freiheit gesetztem Quecksilber dekantiert und filtriert und dann mit 19,3 g Cyanamid versetzt. Dann wird das Gemisch 30 Minuten auf 5O⁰C erhitzt, 18 Stunden bei O⁰C stehengelassen und schliesslich zur (Trockene eingedampft. Der Rückstand wird schliesslich durch Zugabe von Äthanol und nochmaliges Eindampfen getrocknet. Man wäscht den Rückstand dann zur Abtrennung von nicht-umgesetztem

109828/1945

8AD ORIGINAL

Cyananiid 3 mal mit jeweils 100 ml Äther und extrahiert ihn bei 50 C mit 500 ml wasserfreien Äthanol. Der Extrakt v/ird gekühlt,

entfiltriert, auf 50 ml eingedampft, mit /färbender Holzkohle verrührt, filtrier!;, mit heisser äthanolischer Pikrinsäure versetzt und gemeinsam mit dieser erhitzt. Dabei werden 76 g des Pikrats erhalten, das aus Äthanol umkristallisiert wird. Das zuerst auckristallisierende O-Äthylisoharnstoff-pikrat (18,3 g) vom Pp. 189 bis 192 C v/ird abgetrennt, und das Pil trat wird eingeengt und abgekühlt. Dabei werden 52,5 g 3-/2-Amino-4(5)-imidasolyl/-propylguanidin-dipikrat vom Pp. 247 bin 249 C zur " Kristallisation gebracht bzv/. abgetrennt. Durch Umkri stall Isation aus Äthanol erhält man die Analysenprobe vom Pp. 249 bis 251 C. 23 g des vorgenannten Guanidin-dipikrats werden mit Hilfe von Chlorv.'asccratoffsüure in das Hydrochloric umgewandelt. Das rohe Hydrochloric! (8,5 g) wird aus Äthanol umkristallisiert. Nach dor Abtrennung von 3,8 g eines ersten, unreinen Produkts erhält man nach Zugabe von Äther 4,1 S der gewünschten Verbindung vom Pp, 193 bis 194°C

Beispiel 47■

3-/3-(l.2,4-Tria2olyl)7-nropylguanidin-nitrat Eine Lösung ron !3,53 g 3-(3-Aminopropyl)-l,2,4-triai;ol-dihydrochlorid und 3,12 g PLaIiumhydroxid in wasserfreiem Äthanol wird 30 Hinuten unter Riickflusn erhitzt. Nach der Filtration fügt man 5,56 g 3,5-Dimethyl-l-amidinopyrazol-nitrat hinzu und erhitzt dia Lösung 8 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Ein— ungen und der Extraktion mit Äther erhält man ala Rückstand eine halbfoste Substanz, die nach ürakrietallisation aus Äthanol/ Äther 0,7 g der gewünschten Verbindung vom Fp. 116 bis HO⁰C

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BAD ORIGINAL

liefert. · η

Beispiel 4Q

2-/3-(1^2,4-TrJaZQIyI17-äthylguaniain-sulfat Bine Lösung von 3-(2~Aminoäthyl)-l,2,4-triazol_f das aus 2 g 3-(2-Aminoäthyl)-l,2_f4-triazol-dihydnchlorid und 0,51 g Natrium in Äthanol hergestellt wurde, und 1,6 g S-IIe thylthiouroniumsulfat in 50 ml V/asser wird 150 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das erhaltene rohe Produkt liefert nach ümkristallisation aus wässrigem Isopropanol 0,94 g der gewünschten Verbindung in Form ihres Monohydrats vom Pp, 125 bis 127 C

Beispiel 49 3-(2-Pyridyl)-propylguanidln-8ulfat

a) 2-(2-Cyanäthyl)-pyridin wird in herkömmlicher V/eise mit ätherischem Ltthiumaluminiumhydrid reduziert, wobei man 2-(3-AminopropyD-pyridin vom Kp, _Q . 77°C erhält. Das Dihydrochlorid weißt einen Pp, von 175 bis 177°C auf.

b) Bine Lösung von 2,72 g des 2~(3~JjBinopropyl)-pyridins und 2,78 g S-riethylthiouroniumsulfat in 40 ml V/aeser wird 28 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das gemäss Beispiel 32 isolierte Produkt liefert nach Umkrietal!isation aus Hefchanol 2,1 g der gewünschten Verbindung vom Pp. 185 bis X87^ÖC.

B._tf 1 a pt e 1 9 Q 2~(2»gyrtdjX)»&thyl^uan^dtn-sulfat

Bine Iiöeun^ von 10 g 2-(2-AQinoäthyl)-pyridin und 11,39 & S-HethylthiouroniuiB-sulfat in 30 ml v/asser wird 2 Stunden unter HUokfluee erhitzt. Da» entsprechend der in Bei-

1O9820/1I4B

j\&Z\H>-;m ■ ' SADORiGlNAL

spiel 32 beschriebenen Methode isolierte Rohprodukt liefert nach Umkristallisation aus V/asser 10,63 g der gewünschten Verbindung vom Pp. 264,5 bis 266

C.

Beispiel 51

3-(3~Pyrazolyl)-propylguanidin-henisulfat

a) 43 g Aluminiumchlorid werden in eine gerührte, zuvor mit Acetylen gesättigte Lösung von 36,2 g 4.-Phthalimidobutyrylchiorid in 400 ml 1,1,2,2-Tetrachloräthan eingetragen. Anschliessend wird etwa 15 Stunden Acetylen unter Rühren durch die Lösung hindurchgeleitet, und das Reaktionsgemisch wird dann durch Zugabe von 300 g Eisstückchen zersetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht 3 mal mit jeweils 100 ml 1,1,2,2-Tetrachloräthan extrahiert. Die vereinigte organische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Hexan 10,5 g l-Chlor-6-phthalimidohex-l-en-3-on vom Pp. 92⁰C. Diese Verbindung wird sofort 10 Minuten bei 95°C mit 19",2 g Hydrazinhydrat zur Umsetzung gebracht. Der nach dem Einengen erhaltene Rückstand wird 3 Tage in | einer Soxhlet-Extraktionsvorrichtung mit Äther extrahiert. Nach dem Eindampfen des Ä'therextrakts erhält man 4,84 g 3-(3-Aminopropyl)-pyrazol.

. Das Dipikrat weist nach Urakristallisation aus llitromethan einen Pp, von 194°C.auf.

b) Eine gründlich durchgemischte Hasse auB 4,7 g 3~(3~Aminopropyl)-pyrazol und 4,9 g S-IIethylthiouroniumsulfat wird 1 Stunde bei.140 C verschmolzen. !lach dem Abkühlen wird Methanol zuge-

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.W.wr, ;a>, BAD ORIGINAL

setzt, und die filtrierte methanolische Lösung wird anschliessend mit Äthanol verdünnt. Die erhaltene feste Substanz wird aus Methanol/Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,68 g der gewünschten Verbindung vom Fp. 210⁰C erhält.

Beispiel 52

3-(2-Thiazolyl)-propylguanidin-hemisulfat

a) Ein Gemisch aus 15 g 3-Phthalimidothiobutyramid und 19,7 g Bromacetaldehyddiäthylacetal wird 2 Stunden unter gründlichem Rühren auf 100 C erhitzt. Die erhaltene feste Masse wird dann mit heissem Äthanol extrahiert, und die Extrakte werden mit Holzkohle behandelt und filtriert. Beim Abkühlen bilden sich Kristalle, die in 50 ml Wasser gelöst v/erden. Die Lösung wäscht man dann mit 25 ml Äther und verdünnt sie bis zum Erreichen eines p„-Werts von 6 mit wässriger Natriumacetatlösung. Dabei fallen gelbbraune Kristalle aus, die man abtrennt und mit V/asser wäscht. Dabei erhält man 5,2 g 3~(2-Thiazolyl)~propylphthaümid-hydrobromid vom Fp. 67 bis 70⁰C. 5 g dieses Phthalimidoderivats werden in 50 ml Äthanol gelöst, und die Lösung wird mit 2 ml Hydrazinhydrat versetzt und danach 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgetrennt, und der erhaltene Rückstand wird in 30 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Phthalhydrazid abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Methanol/Äther 2,3 g 3-(2-Thiazolyl)-propylamin-dihydrochlorid vom Fp. 160 bis

BAD OBIOlNAL

■•_{!-.vi--,,: 108828/1945

ΐ>) 2,7 g 3-(2-Thiazolyl)-propylamin, das aus den Anin-dihydrochlorid durch Umsetzung mit wässriger l'atronlauge und Extraktion mit Essigsäureäthylester hergestellt wurde, v/erden gründlieh mit 5,3 g feinpulverisierbem S-Nethylthiouroniunsulfat vermischt, und das erhaltene Gemiach v/ird 1 Stunde auf Temporaturen von 140 bis 150 0 erhitzt. l.^rach dem Abkühlen wird die erhaltene Ilasoe mehrmals mit heisaem Äthanol extrahiert, und die vereinigten Extrakte v/erden mit Äther verdünnt;. Dadurch wird eine v/eisse, feste Substanz zur Ausfällung gebracht, die nach Urnkristallisation aus wässrigen Äthanol 0,35 g der gewünschten Verbindung vom Pp. 160 bis 163°O liefert.

Beispiel 53

H-/"3-(4(5)-ImidΓ_l,zolyl)-propyl7'-acGtaElidin"dl·hydr^chl·orid 3,95 g Äthylacetiraidat-hydrochlorid werden rasch in ein Gemisch aus 25 ml Di-n-butyläther und einer Lösung von 4,4 β Kaliuncarbonat in 15 ml Wasser eingetragen. Nach kurzem Schütteln v/ird die organische Schicht abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Piltrat v/ird mit einer Lösung von 2 g 4(5)-(3-Arainopropyl)--imidazol in 25 ml wasserfreiem Äthanol versetzt, und die erhaltene Lösung wird 7 Tage bei Kaumtemperatur stehengelassen. Anschliessend wird die Lösung filtriert, eingeengt und mit äthanolischer Chlorwasserstoffsaure angesäuert« Die dabei erhaltene hygroskopische, feste Substanz liefert nach Uinkristal!isation aus Äthanol/Äther bei Filtration in wasserfreier Atmosphäre 0,9 g der gewünschten Verbindung vom Pp. 122 bis 128°C.

10··2·/1»4· BADOB.G.KA1

Beispie 1 54 Ιί-/3-( 4 (5 )-Imidazolyl )^

; F\ ir Durch Umsetzung von 1,8 g 4(5)-(3-Aminopropyl)-imidazöl mit""4 g Äthylpropionimidat-hydrochlorid genäss Beispiel 53 und anschliessende Zugabe von Pikrinsäure erhält man die gewünschte Verbindung, die nach Umkristallisation aus ITitromethan/Äthanol einen Pp. von 150 bis 152⁰C aufv/eist.

Beispiel 55

II--/3~(4(5)--Iniidazolyl)~propyl/--phenylacetamidin--dihydr ichlorid Durch Umsetzung von 2 g 4(5)-{3-Aminopropyl)~imidazol mit 7>5 £ Äthylphenylaeetimidat-hydrochlorid geiaäss Beispiel 53 erhält man die gewünschte Verbindung, die nach Umkristallisation aus Isopropanol/Äthanol/Tetrahydrofuran einen Pp. von 227,5 bis 23O,5°C aufweist.

B e la ρ 1 e 1 56

Durch Umsetzung von 2 g 4(5)"(3~Aminopropyl)~intida2ol mit 7,1 g Xthylbenzimidat-hydrochlorid gemäße Beispiel 53 erhält man die gewünschte Verbindung, die nach Umkristallisation aus Äthanol/ Tetrahydrofuran einen Fp. von 221 bis 223⁰C aufweist,

B e i a ρ i e 1 $J

Durch UnjBeteunß von 1,8 g 4(5)~(3-Aminopr ipyl)-imidn^~>i _nit 4,9 6/2-itthylthioacetiÄidftt-hydrdchlorid gjnäsa Beispiel 53 und aneohlleeMnde Zugab· von Pikrinsäure erhält win die gewünechte Ttrblndun«, die naoh UttkrietaUieation au· iUtroäthan/

Μ 10112·/1141

Äther einen Pp. von 116 bis 117°C aufweist.

Beispiel 58

IT~/3-(4(5)--Iniidazolyl)-propyl7--P-chlorbenzamidin-diIiydrochlorid Durch Umsetzung von 2 g 4(5)-(3-Aminopropyl)-imidazol mit 7 g Ithyl-p-chlorbenzimidat-hydrochlorid gemäss Beispiel 53 erhält man die gewünschte Verbindung, die nach Umkristallisation aus

ο Methanol/Äthanol einen Fp. von 278 bis 280 C aufweist.

Beispiel 59

N-/3-(4(5)-Imidazolyl)-propyl7~p-nitrobengamidin-dihydrochlorid Durch Umsetzung von 2 g 4(5)-(3-Aminopropyl)-imidazol mit 7,3 g " Äthyl-p-nitrobenzimidat-hydrochlorid gemäss Beispiel 53 erhält man die gewünschte Verbindung, die nach Umkristallisation aus Methanol/Tetrahydrofuran einen Fp, von 304 bis 3O5°C aufweist.

Beispiel 60

S-(2-.Iiydroxyäthyl)-H--/3"(4(5)-imidazolyl)~propyl7-isothio~ uroniumsulfat

Die durch Zugabe von 1,9 g 2-Bromäthanol zu einer lösung von 4 g N-/3-(4(5)-Imidazolyl)-propyl7-thioharnstoff-hydrobromid in einem Gemisch aus 35 ml Äthanol und 1 ml Wasser erhaltene Lö- ^ sung wird 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. !lach Behandlung des erhaltenen Rohprodukts mit Pikrinsäure erhält man 5»2 g S-(2-Hydraxyäthyl)-N-/3-(4(5)-imidazolyl)~propyl/-isothiouronium-dipikrat vom Fp. 145 bis 147°C. Das Pikrat wird in herkömmlicher V/eise mit Chlorwasserstoff säure in das Hydroehlorid übergeführt. Das Hydroehlorid wird schliesslich mit Hilfe

des Ionenaustauscherharzes vcn Beispiel 2 in 1,9 g der geübergeführt , wünßchten Verbindung, die in Form eines Glases erhalten wird, /

109828/1 84 &

BAD ORIGINAL

C H H

G₉H₁₆IJ₄OS.0,9 H₂SO₄; ber.: 34,1; 5,7; 17,7;

gef.: 35,8; 5,9; 18,0. Beispiel 61

S-Hnthyl-IT-honayl-N' -/?*>-( 4 ( 5 )-im:i dazolyl )-nr \py].7-isothiouroniumsulfat

a) Eine Lb'nung von 1,25 g 4(5 )-(3-Aminopropyl)-imidazol in

10 ml wasserfreiem Äthanol wird allmählich unter Rühren in 20 ml Schwefelkohlenstoff eingetragen. Dabei bildet sich ein Öl, das langsam kristallisiert. !lach der Filtration und dera V.'aschen nit Äther erhält man 1,5 g einer festen Substanz vom Pp. 125 bis

zweimaliger
130 C, die nach/Umkristallisation aus Messer: C,<3 g 1Τ-/3~(4(5)-Imidazolyl)-propyl7-dithiocarbaminsäure vom Pp. 130 bis 134 C liefert.

b) Eine Lösung von 1 g der vorgenannten Dithiocarbaminsäure in 5 ml Methanol, die 0,71 g Methyl jodid enthält, wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen bei vermindertem Druck und nnschliecsender Ätherzugabe erhält man 1,45 g einer

farbenen,
creme-/ festen Substanz. !lach Urakristallisation aus Äthanol/ Äther erhält man 0,64 g S-Methyl~l!-/3-(4(5)-imidazolyl)-propyl7-dithiocarbamat-hydrojodid vom Fp. 112,5 bis 113,5⁰C.

c) IC,4 g der Verbindung von b) werden in 30 ml V/asser, das 3,2 g Benzylamin und 2,1 g Kaliumcarbonat enthält, eingetragen, und das Rühren wird 3 Stunden bei der Rückflusstemperatur fortgesetzt. Nach dem Abkühlen werden 50 ml Wasser zugesetzt, und das-Geraisch wird dann viermal mit jeweils 200 ml Chloroform extrahiert, llach dem Einengen der getrockneten Extrakte erhält man ein Öl, das nach Umkristallisation aus Äthanol/Äther 5,5 g farblose Nadeln vom Pp. 122 bis 125°C liefert. Nach Umkristalli-

109828/1945

, ßAÖ ORIGINAL

sation eines Anteils von 2,8 g dieser !'adeln aus Äthanol/Äther erhält man 2,3 g l!-3enzyl-II'-/~3-(4(5 )-imida3olyl)-propyl7-thioharnstoff vom 1'¹P. 126 bis 127°C

d) 2,74 g II-Benzyl-lI^l-/3-(4(5)-imida2olyl)~T_irjpyl7-thiohnrnstoff v/erden in das Hydrojodid übergeführt, 'und dieses v/ird gemäss Beispiel 1 mit 1,41 g Iiethyljodid zur Umsetzung gebracht.

lässt man
Das erhaltene Produkt / durch eine Säule aus dem Ionenaustauscherharz von Beispiel 2 hindurchlaufen· liach Umkristallisation aus wässrigem Methanol erhält man schliesslich die gewünschte Verbindung in Fjrm von 1,88 g ü°3 Hemihydrats vom " B¹P. 139 bis 140°C.

Beispiel 62

S-Benzyl-IT-(n-butyl)--lT'-Z3-(4(3)-imidaaolyl)-prop7/l7-iaothlouroniura-sulfat

6,2 g lI-(n-I3utyl)-l·I^l-3-/4(5)-imidazolyl)-propyIj-thioharnstoff werden in das Hydrobromid übergeführt, und dieses wird gemäss Beispiel 25 mit 13,7 g Benzylbromid zur Umsetzung gebracht. Das

lässt man

erhaltene Produkt / durch eine Säule aus dem Ionenaustauscherharz von Beispiel 2 laufen. Hach dem Eindampfen des wässrigen Sluats erhält man 4 g der gewünschten Verbindung.

CHNS

C₁₈H₂₆IT₄S.H₂SO₄; ber. i 50,5» 6,65 13,1\ 15,0;

gef.ί 50,2; 6,6; 13,4; 14,6.

B ο 1 s ρ i e X 63

2-/3~('·' (r"> )~T.Tüi.dr>zoly3. j-propylZ-amino-^-imidag )lin~dIhydrachlorid Hin Qeniiüch von 2,5 g 4(5)-(3-Aiainopropyl)-imiÄaaol, 4,3 g S-Kethylthia-a-iiaidazoliniun.eulfat und 20 ml 1 η Kalilauge WiPd

1Ö982Ü/13AS

BAD

66 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Umsetzungsprodukt wird in das Pikrat (1,7 g) umgewandelt, das nach Umkristallisation aus Äthanol/DTIF einen Pp. von 246 bis 25O⁰C aufweist. Durch Behandlung von 1,2 g dea Pikrats mit Chlorwasserstoff failure erhält

vom man 0,53 g der gewünschten Verbindung/Pp. 130 bis 134 C.

Beispiel 64

2-(2-Thiazolyl)-äthylguanldin-hemisulfat

Eine gründlich vermischte Masse aus 4,5 E 2-(2-Aminoäthyl)~ fe thiazol und 9,8 g S-Methylthiouroniumsulfafc wird 1 Stunde auf Temperaturen von 140 bis 150⁰C erhitzt. Hach Extraktion mit Äthanol und dem Abkühlen erhält man 3,8 g des Rohprodukts vom

I ο

Pp.j 130 bis 135 C. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man

ο ''■' die gewünschte Verbindung vom Pp. 143 bis 145 C.

Beispiel 65

N-/4~(4(5)-Imidazolyl)-butyl_7-'acetamidin-dihydrochlorid Durch Umsetzung von 2,26 g 4(5)-(4-Arainobutyl)-imidazol mit 3,95 g Xthylacetimidat-hydrochlorid gemäss Beispiel 53 erhält φ man 2,2 g der gewünschten Verbindung, die nach Umkristallisation aus Iaopropanol einen Pp, von 182,5 bis 185°C aufweist.

Beispiel 66

a) Ein Gemisoh aus 60 g l-Brom-7-phthaiimiöoheptan-2-on und 36Ö ml Formamid wird 2 Stunden auf Temperaturen von 180 bis 185 0 erhitatt Haoh dem Abdestillieren dea Überechüssigen Formamida bei Yenaindertem Djpuok wird der erhaltene Rückstand durol) 18 Stunden Erhitaen mit 1,8 Liter 5 η Sal ζ säur θ unter

28/1848 ^{ΘΑ0 0RIGINAL}

Rückfluss hydrolysiert. Haeh dem Abkühlen auf O⁰O und A"bfiltration der Phthalsäure wird ons PiItrat bed vermindertem Druck eingeengt, und der erhalieno Rückstand wird mit heissen Äthanol extrahiert und neuerlich eingeengt. Das verbleibende Aminhydrochlorid wird in die freie Base umgewandelt, indem man en durch das Ionenaustauscherharz von Beispiel 40 hindnrchlaufen lässt und danach mit Methanol eluiert. Die Base wird dann mit einer wässrigen Lösung von 82.,5 g Pikrinsäure in das Pikrat umgewandelt. Dieses liefert nach mehrmaliger Umkristallisation aus V'asser 55 g 4(5)-(5~Aminopentyl)-imidazol-dipikrat vom Fp. 209 bis 211°ΰ. Lauu Umkristallisatioji aus Ilitromethnn erhält man die Analysenprobe vom Pp. 210 bis 211⁽C.

Das Pik rat wird dann in der herkömmlichen l/eise mit Chlorwasserstoff säure in 24,6 g des Amin —dihydrochloride übergeführt, welches schliesslich in 15,3 g 4(5)-(5-Aminopenty])-imidazol-

(Fp.=45-4O°U)
umgewandelt wird/, indem man es durch dar, lonenaustauscherharz von Beispiel 40 hindurchlaufen lässt.

b) Eine Lösung von 1,53 g 4(5)-(5-Aminopentyl)-imidazol und 1,39 g S-Hethylthiouroniumsulfat in 10 ml Y/asser wird 3 Stunden I unter Rückfluss erhitzt. Das dabei erhaltene Produkt wird entsprechend der Methode von Beispiel 32 isoliert und liefert nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol 2 g der gewünschten Verbindung vom Pp. 278 bis 280°C.

Beispiel 67

II_tS-Dimethyl-H'~/*5-(4(5)-imida2olyl)-pentyl7-iBothiouroniumsulfat
a) Eine Lösung von 2,92 g Methylisothioeyanat und 6,13 g

109828/1946

BAD

4(5)-(5~Aminopentyl)-imidazol in 40 ml Acetonitril wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, und danach abgekühlt. Nach Umkristallisation aus Acetonitril erhält man 5,3 g K-Methy1-/5-(4(5)-imidazolyl)-pentyl/-thioharnstoff vom. Pp. 108 bis 109⁰C

b) 2,26 g des vorgenannten Thioharnstoffe v/erden in das Hydrojodid übergeführt und dieses wird gemäss Beispiel 21 mit 1,42 g Methyljodid zur Umsetzung gebracht. Das erhaltene Produkt wird unter Verv/endung des Ionenaustauscherharzes von Beispiel 2 direkt in das Sulfat übergeführt. Hach Umkristallisation aus ™ Methanol/Äther erhält man 2,2 g der gewünschten Verbindung vom Fp. 220 bis 221°C.

Beispiel 68

N-/5-(4(5 )-Imidazolyl)-penty:L7-acetamidin-dihydrochlorid Durch Umsetzung von 2 g 4(5)-(5~Aminopentyl)-imidazol mit 3,95 g Äthylacetimidat-hydrochlorid gemäss Beispiel 53 erhält man die gewünschte Verbindung vom Pp. 197 bis 198,5°C

109328/1946 BAD

Claims (33)

1. in der A so geartet ist, dass geraeinsam mit dem C- und dem Stickstoffatom ein ungesättigter, 5- oder 6-gliedriger hetero- ν cyclischer Kern gebildet wird, X ein V/asserst^ffatr)in,eine Arainogruppe oder einen niederen Alkyl- oder Alkylthiorest bedeutet, b eine ganze Zahl ist und mindestens den Wert 1 hat, η eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, R₂ ein Wasserstoffatom, einen C-, .-Alkylrest, einen Aryl- oder Aralkylrest bedeutet und R,eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, einen niederen Alkylrest, einen Aralkyl- oder Alkylthioalkylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel Ha oder Hb

   -NHR₃ (Ha)

   -SR₄ · (Hb) '

   bedeutet, wobei R, ein Wasserstoffatom,eine Methyl- oder Aminogruppe oder einen Aralkylrest darstellt und R, einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C, c-Kohlenwasserstoffrest oder einen Rest der allgemeinen Formel III
2. ₂)_mZ (III)

   bedeutet, in der Z eine Hydroxyl-, Cyan- oder Carboxylgruppe, ein-m Aiiiyltmina- oder ärylaUu;rrest oder einen gegebenenfalls iuU...utui - t -a: rylreai bodoulot u;vl u L, J 'der 5 i;st, v/obei

   ι o 9 ti ι ü / ι ö u r,

   R, oder Rj auch durch Verknüpfung mit Rg gemeinsam mit den benachbarten Atomen einen 5-gliedrigen Ring bilden können, und ihre pharmakologisch verträglichen Additionssalze.

   2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass, wenn R^ ein Rest der allgemeinen Formel Ha ist, der Rest A so beschaffen ist, dass ,er mit dem C- und dem Stickstoffatom einen Imidazol-4(5)-yl-Ring bildet und der Rest X ein Wasserstoffatom bedeutet, und dass, wenn R₁ weder ein Rest der allgemeinen Formel Ha noch der allgemeinen Formel Hb ist, η 3, 4 oder 5 ist.
3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dasB η 2, 3 oder 4 ist, R-, einen niederen Alkylrest oder einen Rest der allgemeinen Pormel Ila oder Hb bedeutet und R. einen niederen Alkyl-, gegebenenfalls substituierten Aralkyl-, Φ-Hydroxyalkyl- oder cd-Aminoalkylrest bedeutet.
4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R-, ein Rest der allgemeinen Formel Ha ist.
5. 5. Verbindungen nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, dass

   der Rest A so beschaffen ist, dass gemeinsam mit dem C- und Stickstoffatom ein Pyridinring gebildet wird.
6. 6. Verbindungen naoh Anspruch 4, daduroh gekennzeichnet, dass der Rest A so beschaffen ist, dass gemeinsam mit dem C- und Stickstoffatom ein Iraidazol-, Ityrazol-, Thiazol- oder 1,2,4-Triazolring gebildet wird, mit der Massgabe, dass, wenn der Rest A so beschaffen ist, dass mit dem C- und Stickstoffatom ein Imidazolring gebildet wird, nicht beide Reste R₂ und R, Wasserstoff- ---^GA* 1098 28/1945

   BAD ORIGtHAL

   atome sind.
7. 7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ ein V/asserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
8. 8. 3-A(5)-Imidazolyl7~propylguanidin.
9. 9. 2-/~4( 5)-Imidazo Iy l7~athylguani din.
10. 10. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R-, einen Rest der allgemeinen Formel Hb bedeutet.
11. 11. S-Äthyl-N-/3-(4(ri--imidazolyl)-propyl7-isothioharnstoff.
12. 12.j S-(2-Phenyläthyl)-N-/3-(4(5)-imidazolyl)-propyl7-isuthioharnstoff.
13. 13. S-rropargyl-N-/3-(4(5)-imidazolyl)-propyl7-isothioharnstoff
14. 14. S-Methyl-N-/4-(4(5)-imidazolyl)-butyl7-isothioharnstoff.
15. 15. S-Methyl-H-/3-(4(5)-imidazolyl)-propyl7-iaothioharnstoffdihydrojodid.
16. 16. N,S-Dimethyl-N^t-Z3-(4(5)-imidazolyl)-propyl7-isothioharnstoff-dihydrochlorid und -dihydrojodid.
17. 17. N,S-Diäthyl-lT'-/3-(4(5)-imidazolyl)-propyl/-isothiouroniumßulfat.
18. 18. N-(n-Butyl)-SHBethyl-li'-/3-(4(5)-imidaBolyl)-propyl7-isothioharnstoff-dihydrochlorid.

    108826/1846 bad o_R1G1Nal
19. 19. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass A, X und b die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, η 3, 4 oder 5 ist, R^ eino gegebenenfalls substituierte· Phenylgruppe, einen niederen Alkylrest, Aralkyl- oder Alkylthin. alkylrest bedeutet und R2 ein Wasserstoffatom dürste]]!.
20. 20. Verbindungen nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet., dt. der Rest A so beschaffen ist, dass er mit dem C- und dem Stickstoffatom einen Imidazol-4(5)-yl-Ring bildet, X ein Wasserstoff atom bedeutet, η 3 oder 4 ist und R₁ eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Benzyl-, Methioaiethyl- oder vorzugsweiße Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.
21. 21. N-Amino-N«-/3-(4(5)-imidazolyl)-propyOj-guanidin-hydroj o~ did.
22. 22. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 4 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V

    (CH₂)_nNH₂

    (V)

    1 bzw.

    in der A, X, b und η die in Anspruch/6 angegebene Bedeutung haben, mit einem S-Hethy!isothioharnstoff der allgemeinen Formel IV

    CH₃S

    IR₂ NHR,

    (IV)

    109828/1945

    BAD ORIGINAL

    in der R₂ und R die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls

    in ein Additionssalz überführt.
23. 23. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 10 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der allgemeinen Formel V .

    (V)

    in der A, X, b und η die in Anspruch 1 angegebene. Bedeutung haben, mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel VI

    R₅NGS (VI)

    in der R^ eine Benzoylgruppe _t einen C·^ ,-Alkylrest, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, zur Umsetzung bringt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VII

    gegebenenfalls nach Umwandlung dea Restes R^, wenn dieser eine Benzoylgruppe darstellt, in ein Wasserstoffatom, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

    Ii₄Y (VIII)

    in der R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Y ein

    und die erhaltene Ilalogenatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, weiter umsetzt,/

    Verbindung gegebenenfalls in ein Additionnsalz überführt,

    ., 109Ü28/I9A5

    ßD ORIGINAL
24. 24. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 19 "bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ainin der allge meinen Formel V, in der A, X, b und η die in Anspruch 19 angegebene Bedeutung haben, mit einem Iminoäther der allgemeinen ?ormel IX

    (IX)

    in der S-^ die in Anspruch 19 angegebene Bedeutung hat, zur Umsetzung bringt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls In ein Additionssalz überführt.
    
25. 25. Arzneimittel, enthaltend die Verbindungen nach Anspruch 1

    24 Bis Wirkstoffe sowie einen pharmakologisch verträglichen

    Trägerstoff.
26. 26. Verbindungen der allgemeinen Formel VII

    (VII)

    in der A, X, b und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und EU ein Wasserstoff atom,, eine Benzoylgruppe, einen , einen Aryl- oder Aralkylrest bedeutet. *
27. 27, Verbindungen nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest A so beschaffen ist, dass er mit dem G- und dem Stickstoffatom einen Imidazol-4(5)-yl-Ring bildet und der Rest X ein Wasserstoffatom bedeutet.

    ί 0 9828/ 1 946

    SAD ORtGMAL
28. 28. Verbindungen nach Anspruch 26 oder 2 7, dadurch gekennzeichnet, dass η 2, 3, oder 4 ist und Rp- ein V/assers toff atom, eine Methyl- oder Berizoylgruppe bedeutet.
29. 29. li-3-/4(5)-Imidazolyl7-propylthioharnstoff.
30. 30. Π-4-/4(5)-ImidazolylZ-butylthioharnstoff.
31. 31. N-Methyl-N^f-/3-(4(5)-imidazolyl)-propyl7-thioharnstoff. ·
32. 32. N-Methyl-N«-/5-(4(5)-imidazolyl)-pentyl/-thioharnstoff.
33. 33. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch f 26 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der allgemeinen Formel V

    in der A, X, b und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel VI

    R₅NCS (VI)

    in der R^ eine Ben ζ oyl gruppe, einen C-j.-Alkylrest, einen Aryl- oder Aralkylreet bedeutet, zur Umsetzung bringt.

    101821/mS

    6AO ORIGINAL