DE2812988C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Diagnostizierung
der Thalassämie, insbesondere der Beta-Thalassämie minor bei
Reihenuntersuchungen, sowie auch eine Anordnung zur Durchführung
dieses Verfahrens.
Die vorveröffentlichte DE-AS 16 73 146 beschreibt eine Erfassungseinrichtung
für Blutteilchen, mit der getrennt das
mittlere Teilchenvolumen (MCV) der roten Blutkörperchen sowie
der mittlere Teilchen-Hämoglobingehalt (MCH) einer Blutprobe
bestimmt werden kann. Die diesen Meßgrößen proportionalen
Meßsignale wurden jeweils für sich erfaßt und auch
verarbeitet. Diese Meßgrößen erlauben keine Diagnostizierung
der Thalassämie.
Es sind verschiedene Methoden zur Diagnostizierung der Thalassämie
bekannt. U. a. erfolgt hier die Messung und Auswertung
der osmotischen Resistenz des fetalen Hämoglobins, des
freien Porpyrins der roten Blutkörperchen, der Blutausstriche
und des Hämoglobins A₂. Dies Methoden erfordern einen
hohen Zeitaufwand und eine erhöhte Sorgfalt, der die Messung
und Auswertung durchführenden Person. Sie eignen sich insbesondere
nicht ohne weiteres für Reihenuntersuchungen.
Mit der Entwicklung und Durchsetzung der elektronischen
Rechner ging man dazu über, die Index-Werte der roten Blutkörperchen
zu berechnen und kombiniert oder einzeln für sich
zur Erkennung von Heterozygotie einzusetzen. Drei bekannte
Nachweismethoden wurden an 25 302 Proben getestet, aber mit
keiner konnten vorliegende, bekannte heterozygote Typen erfaßt
werden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren und
eine Anordnung zu schaffen, die auf einfachste Weise, ohne
unnötig großen Zeitaufwand und ohne große Anforderungen an
die Sorgfalt der Bedienungsperson, die Diagnostizierung der
Thalassämie, insbesondere der Beta-Thalassämie minor auch
bei Reihenuntersuchungen ermöglicht.
Die Erfindung löst diese Aufgabe mit den die Erfindung kennzeichnenden
Merkmalen nach den Patentansprüchen 1 und 3.
Aus den Unteransprüchen
ergeben sich vorteilhafte Ausgestaltungen
der Erfindung.
Nachfolgend wird die Erfindung anhand eines in den Zeichnungen
veranschaulichten, bevorzugten Ausführungsbeispiels
erläutert.
In den Zeichnungen zeigt
Fig. 1 im Diagramm die drei Verfahrensschritte
nach der Erfindung und die erhaltenen
Testergebnisse;
Fig. 2 zwei Verlaufsformen der Verteilungskurven
für (MCV)² × MCH, in welchen Beta-Thalassämie
minor mit normalen und anämischen Fällen
verglichen wird;
Fig. 3 die Wahrscheinlichkeitskurve, wobei die
thalassämischen Index-Werte (MCV)² × MCH
auf der Abszisse und die Wahrscheinlich
keitswerte für Beta-Thalassämie minor
auf der Ordinate aufgetragen sind;
Fig. 4 ein Blockschaltbild einer Anordnung zur
Bildung der thalassämischen Indexwerte;
und
Fig. 5 ein elektrisches Schaltbild eines Teils
der Anordnung nach Fig. 4.
Das Nachweisverfahren wird bevorzugt in drei
Verfahrensschritten durchgeführt, nämlich 1) Hämoglobin-
Elektrophorese, 2) Ermittlung des Produkts aus der zweiten
Potenz des mittleren Teilchenvolumens der roten Blut-
Körperchen (MCV)² und dem mittleren Teilchenhämoglobingehalt
(MCH) in Einheiten von 100 gemessen, und 3) A₂ - Bestimmung
aller Proben des Genotyps AA mit einem Wert (MCV)² × MCH < 1530
sowie aller Proben der mit Thalassämie zu vereinbarenden
Varianten.
Verfahren und Anordnungen zur Durchführung der Verfahrensschritte
1) und 3) sind allgemein bekannt, aber der Verfahrensschritt
2), d. h. (MCV)² × MCH ist sowohl als Bestandteil
einer Nachweismethode für Thalassämie, insbesondere
der Beta-Thalassämie minor als auch in alleiniger Anwendung
als Indikator bzw. Untersuchungsindex für Thalassämien,
insbesondere der Beta-Thalassämie-minor, neu. Die Verwendung
des Produktes (MCV) × MCH statt (MCV)² × MCH hat sich
zwar im Verfahrensschritt 2) und auch für sich allein als
brauchbarer Index erwiesen, liefert aber nicht so exakte
Ergebnisse wie (MCV)² × MCH.
Es sind ebenfalls Verfahren und Anordnungen zur Messung
der einzelnen Parameter MCV und MCH bekannt. Die Erfindung
sieht eine Anordnung vor, mit der sich ein an sich bekanntes
Gerät, das sog. Coulter-Teilchenanalysiergerät, Model S,
auf selbsttätige Ermittlung des Werts
(MCV)² × MCH umstellen läßt.
Nachstehend werden alle drei Verfahrensschritte dieses
bevorzugten Nachweisverfahrens für Beta-Thalassämie minor
ausgehend von dem Diagramm nach Fig. 1 beschrieben. Die
im Verfahren nach der Erfindung gewonnenen Ergebnisse
schnitten im Vergleich mit allen bekannten Verfahren ausgezeichnet
ab, wie aus den Daten der Tabelle 1 ersichtlich.
Diese Nachweismethode bietet ein seit langem gesuchtes Kriterium
zur Erfassung der Thalassämie, nämlich den sog.
Thalassämie-Index, der sich durch Bestimmung der Parameter
MCV (mittleres Zell- oder Teilchenvolumen) und MCH (mittleres
Teilchenhämoglobin) der roten Blutkörperchen und Bildung
deren mathematischen Produktes ergibt, vorzugsweise
unter Verwendung von MCV in zweiter Potenz, also (MCV)² × MCH.
Fig. 3 zeigt die Wahrscheinlichkeitskurve für Thalassämie-
Träger, wobei die Wahrscheinlichkeit zunimmt, je weiter der
Thalassämie-Index unter einem vorbestimmten Schwellenwert
liegt, wie noch beschrieben wird.
Wie aus Fig. 1 ersichtlich, wurden in aufeinanderfolgender
Reihe 25 302 gesunde Erwachsene ambulant auf hereditäre
Anämien untersucht. 70,3% waren Schwarze, 9,7% waren Weiße,
die von gemischt nordeuropäischen Vorfahren mit geringem
mediterranen Einschlag abstammten. 5 ml Venenblut jeder Testperson
wurden in ein 7 mg EDTA enthaltendes Vakuumröhrchen
eingesaugt. Der Hämoglobin-Typus wurde in bekannter Weise
durch Zellulose-Acetat-Elektrophorese mit "Tris-"EDTA Boratpuffer,
pH=8,4 und dann mit Zitratagar-Elektrophorese in
Zitratpuffer, pH=6,2, im Verfahren nach Schneider bestimmt.
Bei jeder Bandwanderung F wurde eine quantitative Bestimmung
nach dem bekannten Betke-Verfahren vorgenommen. Da die Proben
oft ein oder zwei Tage alt waren, wurden rote Blutkörperchen
nicht auf fetales Hämoglobin gefärbt. Hämoglobin A₂
wurde bei allen möglicherweise thalassämischen Proben zweifach
gemessen, d. h. bei allen Proben mit einem mittleren Teilchenvolumen
von unter 80µ³ und bei allen des Genotypus AF,
FA oder SA. Außerdem wurde A₂ so vieler im Normalbereich
liegender Proben gemessen wie täglich arbeitsmäßig zu bewältigen
war. Hämoglobin A₂ wurde vom Gesamtblut in einer
DEAE Zellulose Minisäule in Glycinpuffer abgesondert und
mit einem Spektrofotometer bei 415 nm gemessen. Die Messung
von A₂ war mit Ausnahme von Hämoglobin S enthaltenden
Proben reproduzierbar. Der Ungenauigkeitsgrad wurde
an einer Sammelprobe von 50 Personen mit Sichelzellen-
Charakteristik gemessen; der gesammelte Hämoglobin A₂-Anteil
wurde durch Dialyse konzentriert und in einer langen
Säule in 85,7% A₂ und 14,3% S getrennt. Mit einem täglich
gegen normale und anormale Einflüsse geeichten Coulter-
Gerät Model S wurden die Index-Werte MCV, Hb, RBC und MCH
der roten Blutkörperchen ermittelt und der Berechnung des
Diskriminanten nach England Fraser (MCV - RBC - 5Hb - 3,4<1),
der Erfassung des Schwellenwerts von MCV unter 79 µ³
nach Pearson und der Berechnung des von Mentzer versuchsweise
vorgeschlagenen Verhältnisses (MCV/RBC<13) zugrunde
gelegt.
Das bevorzugte Verfahren nach der Erfindung wurde durch methodische Erprobung
entwickelt, um die Anzahl falscher positiver und
falscher negativer Ergebnisse, die sich bei Anwendung der
anderen Methoden zeigten, zu reduzieren. Das Produkt aus
(MCV)² × MCH gemessen in Einheiten von 100 wurde für jede
Probe errechnet. Da der Genotypus AS bekanntlich mit der
Diagnose von Beta-Thalassämie minor nicht vereinbar und
die Genotypen nicht willkürlich auf die Indexwerte der
roten Blutkörperchen verteilt sind, brauchte dieses Produkt
lediglich für die Proben des Genotypus AA, wie die
23 075 Proben in Fig. 1 zeigen, berechnet zu werden. Da
bei Männern die Werte um 6,2% höher liegen als bei Frauen,
wurden alle von Männern hergeleiteten Werte um 6,2%
reduziert, um eine einheitliche Trennlinie zu schaffen.
Aus der Gesamtanzahl von 25 302 untersuchten Individuen
wurden 138 mit Hämoglobin A₂<4,5% identifiziert. Vier
Methoden zur Erfassung dieser 138 Individuen wurden verglichen,
wie Tabelle 1 zeigt.
Die Werte des Thalassämie-Index (MCV)² × MCH ergaben
einen breiten Abstand zwischen thalassämischen und normalen
Fällen, wie die thalassämische Kurve 6 und die normale
Kurve 7 in der unteren Hälfte in Fig. 2 zeigen. Der
Mittelwert für die thalassämischen Fälle lag bei 1094±259,
und der Mittelwert für die AA nicht thalassämischen
Fälle bei 2218±386. Diese Differenz war sehr bezeichnend,
t=205, p<0,0001. Die einzige nicht erfaßte Person
hatte im Normalbereich liegende hämatologische Werte
und wäre jeglicher Erfassung mit auf den Index-Werten der
roten Blutkörperchen beruhenden Methoden entgangen. Derartige
Thalassämie-Träger mit normalen hämatologischen Werten
dürften äußerst selten sein, da die Messung von A₂ bei
1761 Personen mit Mikrozytose keinen und bei 1973 Personen
ohne Mikrozytose nur einen Träger ergab. Die Thalassämie-
Indexwerte ergaben auch einen deutlichen Abstand zwischen
den Mittelwerten der heterozygoten 1094±259 und der
anämischen Personen 1814±601, wie die Kurven 8 bzw. 9
in der oberen Hälfte in Fig. 2 zeigen, wobei Anämie als
eine Hämoglobinkonzentration definiert wird, die bei Männern
unter 12 g/dl und bei Frauen unter 11 g/dl liegt,
t=7,7, p<0,0001.
Versuche mit den Indexwerten MCV und MCH der roten Blutkörperchen
haben gezeigt, daß deren Produkt zwar einen aufschlußreichen
Thalassämie-Index liefert (Daten hierfür sind
hier nicht angegeben), daß aber bei Zugrundelegung von (MCV)²
sehr viel genauere, aussagereichere Ergebnisse gewährleistet
sind, da Heterozygoten bei Hämoglobin S und C zu thalassämischen
roten Blutkörperchen neigen und sich der Wert (MCV)² ×
MCH in Gegenwart von SA oder bei Erhöhung von F in Verbindung
mit Thalassämie minor in den Normalbereich verschob.
Das bevorzugte Verfahren nach der Erfindung verfehlte nur
einen einzigen heterozygoten Typ und ermittelte lediglich
4,4% falsche positive Ergebnisse.
Die Daten umfangreicherer Populations-Untersuchungen könnten
ergeben, daß der Exponentialwert für MCV bestenfalls
mindestens etwas von zwei abweicht. Die Potenz "zwei" ist
daher insbesondere hinsichtlich der Ansprüche nicht zu eng
auszulegen.
Die Messung von Hämoglobin A₂ wird als verläßlichster Indikator
für Beta-Thalassämie minor zugrundegelegt, obwohl zwischen
einzelnen Laboratorien und Verfahren Abweichungen bestehen.
3,5% A₂ gilt zwar als üblicher Schwellenwert zwischen
Beta-Thalassämie minor und Normal, aber bei Beurteilung
der Wirksamkeit des Verfahrens nach der Erfindung wurde
der Schwellenwert auf 4,5% gesetzt, da der Zwischenbereich
einige Fälle umfaßte, für die die Diagnose weder klinisch
noch genetisch belegbar war. Da es Zweck dieser Untersuchung
war, die einzelnen Nachweismethoden für Heterozygoten vergleichend
zu beurteilen, hat man sich entschlossen, diesen
Zwischenbereich bis zum Abschluß genetischer Untersuchungen
an jedermann unberücksichtigt zu lassen.
Der Wert des Thalassämie-Index (MCV)² × MCH liefert auch einen
Anhaltspunkt für die Wahrscheinlichkeit, ob ein Individuum
heterozygot ist, da sich die Häufigkeit der Heterozygotie im
wesentlichen umgekehrt proportional zu diesem Wert verhält.
Die Wahrscheinlichkeitskurve in Fig. 3 gibt als Schwellenwert
1530 an, unterhalb welchem eine Bestimmung des Hämoglobin A₂
angezeigt ist. Unter dem Wert von 1530 liegen 99% der thalassämischen
heterozygoten Population, und dieser Bereich <1530
läßt sich in Untergruppen je nach den unterschiedlichen Wahrscheinlichkeiten
dieser Anomalie einteilen.
Fig. 4 zeigt ein Blockschaltbild eines Geräts 10, mit welchem
sich der Thalassämie-Index ermitteln läßt. Die für MCV, MCH und
A/D stehenden Blöcke 12, 14 und 16 sind beim Coulter-Teilchenanalysiergerät
vorhanden, aber nicht auf dieses Gerät beschränkt.
Lediglich die zwischen den gestrichelten Linien 18
und 20 liegenden Blöcke sind zusätzlich erforderlich, um das
Model S auf Ermittlung des Thalassämie-Index umzustellen. Die
analogen Ausgänge von MCV und MCH werden dem Funktionsblock 22
zugeführt, der den analogen Wert von (MCV)₂ × MCH liefert. Um
diesen analogen Wert des Thalassämie-Index in einen digitalen
Wert mittels eines bereits vorhandenen Analog-Digital Umsetzers
umwandeln zu können, ist ein Verstärker 24 vorgesehen, der
einen Maßstabfaktor liefert.
Fig. 5 zeigt schematisch die einzelnen Schalt- und Bauelemente
der Blöcke 22 und 24. Wichtigstes Element des Funktionsblockes
22 ist der Funktionsumsetzer 26 (handelsübliche Ausführung von
Burr-Brown Research Corp., Tucson, Arizona, Artikel No. 4302).
Die gesuchte Funktion (MCV)² × MCH ist natürlich auch mit
einer entsprechend ausgelegten anderen Schaltungsanordnung
erhältlich. Der V x Eingang ist ein Maßstabänderungs-Eingang
und wird als +5 V gewählt, um die Berechnung der analogen Funktion
in den Operationsbereich des Model-S zu bringen. Der Widerstand
50K ist mit dem Ausgang E o verbunden und liefert einen
Eichfaktor für den Analog-Digital-Umsetzer 24. Ein mit den in
Fig. 4 und 5 gezeigten Schaltverbindungen ausgestattetes Coulter
Model S ermöglicht die Darstellung und das Ausdrucken des digitalen
Werts des Thalassämie-Index.
Der Aufbau und die Funktionsweise des
Teilchenanalysiergeräts Model S sind aus der US-PS 34 59 994 bekannt.
Wie in dieser
Patentschrift beschrieben,
läßt sich MCV als Quotient des Hämatokrit-Werts und der
Anzahl roter Blutkörperchen, d. h. MCV=HCT/RBC und MCH als
Quotient von Hämoglobin und Anzahl roter Blutkörperchen, d. h.
MCH=Hb/RBC ableiten. All diese Parameter sind mit einem Model
S erhältlich. Natürlich brauchen weder die analogen noch
die numerischen Werte von MCV und MCH ermittelt zu werden,
lediglich deren Äquivalente, HCT/RBC und Hb/RBC sind erforderlich
und lassen sich entweder in analoger oder digitaler
Form darstellen, je nachdem, für welche der bekannten Verfahren
und Anordnungen man sich entscheidet.
Claims (5)
1. Verfahren zur Diagnostizierung der Thalassämie, insbesondere
der Beta-Thalassämie minor bei Reihenuntersuchungen,
dadurch gekennzeichnet, daß unter Verwendung einer Erfassungseinrichtung
für Blutteilchen dem mittleren Teilchenvolumen
(MCV) der roten Blutkörperchen sowie dem mittleren
Teilchenhämoglobingehalt (MCH) einer Blutprobe proportionale
Meßsignale erzeugt werden und ein dem Produkt
dieser beiden Meßsignale proportionales Meßsignal mit einem
als Thalassämie-Index dienenden, vorbestimmten
Schwellenwert verglichen wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Blutproben einer Hämoglobin-Elektrophorese unterzogen
werden und daß der Thalassämie-Index nur für die Proben
des Genotypus AA abgeleitet und verglichen wird.
3. Anordnung zur Durchführung des Verfahrens nach den vorhergehenden
Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß sie
eine Einrichtung (12, 14) zur Messung der Parameter
"mittleres Teilchenvolumen (MCV)" und "mittlerer Teil
chenhämoglobingehalt (MCH)" der roten Blutkörperchen einer
Blutprobe, eine Einrichtung (22) zur Bildung eines
Produktes aus diesen zwei gemessenen Parametern und eine
Vergleichseinrichtung (16, 24) zum Vergleich dieses Produktes
mit mindestens einem vorbestimmten Standard-Index
umfaßt.
4. Anordnung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
die Einrichtung (22) zur Bildung des Produktes so ausgelegt
ist, daß sie den Wert (MCV)² × MCH bildet.
5. Anordnung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet,
daß sie Teil eines selbsttätigen Blutkörperchen-Analysiergerätes
ist.
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