DE2812169A1

DE2812169A1 - Neue ester und thiolester von aminosaeuren deren herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE2812169A1
Application number: DE19782812169
Authority: DE
Inventors: Barbara A Garcia; Clive A Henrick
Original assignee: Zoecon Corp
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1977-03-21
Filing date: 1978-03-20
Publication date: 1978-10-05
Also published as: KE3413A; CH632232A5; AR221332A1; DK154642B; NZ186688A; NL7803030A; FR2405922B1; IL54293A0; IL54293A; JPS53121731A; JPS623146B2; CA1147745A; IE46787B1; IE780552L; GB1588111A; DK127278A; BG60495B2; NL193021B; DE2812169C2; FR2405922A1

Description

//ν ? Q 1 O

PATENTANWÄLTE DIpL-In₃. P. WIRTH ■ Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK DipL-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

335024 SIEGFRIEDSTRASSE TO-H^COB" MÖNCHEN

SK/SK Z-415

Zoecon Corporation 975 California Avenue Palo Alto, Ca. 94304 / USA

NaUB Ester und Thiolaster von Aminosäuren

deren Hersteilung und l/eru/endung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Ester und Thioiester van Aminosäuren, auf neue Zwischenprodukte für dieselben, auf ihre Herstellung und Verwendung und auf die die Ester odsr Thiolester enthaltenden Präparate zur Schädlingsbekämpfung.

Die erfindungsgemäSen Ester und Thiolester von Aminosäuren werden durch die folgende allgemeine Formel (a) dargestellt:

a* R³ O

N-C-C- WR³ (A)

JT R⁴

in u/elcher W für Sauerstoff oder Schwefel steht,

ι
R' Cycloalkyl, Cycloalkenyl, eine mit Halogen oder niedrig Alkyl

substituierte Cycloalkenylgruppe oder die Gruppe ~~~?L \

bedeutet, in welcher t einen Wert von O bis 4 hat; Y für Wasserstoff, niedrig Alkyl, niedrig Halogenaikyl, niedrig Alkoxy.

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^Jr . 281216a

niedrig Alkylthio, niedrig Alkylcarbonyl, niedrig Alkoxycarbonyl, niedrig Aryloxy, Halogen, Cyan, Nitro oder niedrig Halogenalkylthio steht, und Z dieselbe Bedeutung miß Y hat oder für Cycloalkyl oder niedrig Halogenalkoxy steht; oder Y und Z bilden eine

Methylendioxygruppe;

R steht für Wasserstoff, niedrig Alkyl, niedrig Halogenalkyl-

carbonyl oder Formyl;

R bedeutet C₂_₅ niedrig Alkyl, C_?_₅ niedrig Alkenyl, C₁ _ä niedrig Halogenalkyl, C„_. niedrig Halogenalkenyl oder C₃ . niedrig Cycloalkyl;

R steht für Wasserssoff oder Fluor; und R ist eine der folgenden Gruppen:

" Rl R¹⁰ R¹¹

- CBB

6 /

- QSSC

,15

— CH-

O -

<x

^12

,14

•R."

13

- CH,

-CH₂

- C « C - CH- - R"

L8

R¹⁹ ■

- C = CH

- R

=0

20

C=CH

in u/eichen

ρ einen Wert von 0 bis 3 hat;

R Wasserstoff, Cyan, Methyl, Trifluormethyl, Äthinyl oder -C=S

bedeutet; ^NH2

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2812163

R steht für Halogen, niedrig Alkyl, niedrig Halogenalkyl, niedrig Alkoxy, niedrig Halogenalkoxy, niedrig Alkylthio, niedrig Alkenyl oder niedrig Halogenalkenyl;

8 7

R bedeutet Wasserstoff oder bildet, zusammen mit R , eine niedrige AlkyLendioxybrücke über benachbarte Ringkohlenstoffatome;

R ist Wasserstoff, niedrig Alkenyloxy, niedrig Alkinyl, niedrig Alkinyloxy, niedrig Halogenalkinyl, niedrig Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, substituiertes Arylcarbonyl, Aryloxy, substituiertes Aryloxy, Arylthio, substituiertes Arylthio, Aralkyl, substituiertes Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkalkyl, niedrig Acyloxy, Aryloxycarbonyl, niedrig Alkoxycarbonyl oder Halogenalkenyloxy; R steht für Wasserstoff oder niedrig Alkyl;

R bedeutet niedrig Alkenyl, niedrig Alkinyl oder Aralkyl;

12 13

R und R bilden gemeinsam eine niedrig Alkylen-oder eine niedrige Alkenylenbrücke;

11i
R steht für Wasserstoff, niedrig Alkyl, niedrig Alkenyl, niedrig Alkinyl oder Aralkyl;

R bedeutet Wasserstoff oder niedrig Alkyl;

R bedeutet Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methyl;

R steht für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder bildet, zusammen mit R , eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung;

1 B
R steht für Phenyl oder Phenyloxy;

R bedeutet Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Äthyl;

20
R bedeutet Allyl, Propargyl, 3-Butenyl, 3-Butinyl, Phenyl oder Benzyl;

waiter beziaht sich die vorliegende Erfindung auf die Salze der obigen Verbindungen mit starken anorganischen Säuren oder orga- ■ nischen Säuren.

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Dia erfindungsgemäßan Verbindungen der obigen Formel (A) Bind u/artvolle Mittel zur Schädlingsbekämpfung, wie gegen Insekten und Acariden. Ohne an eine besondere Theoria gebunden werden zu ujollen und obgleich der Wirkungsmechanismus der zur Bekämpfung von Insekten und Acariden aufgebrachten Verbindungen der Formel (a) nicht vollständig klar ist, scheinen die Verbindungen der Formel (A) aufgrund eines Wirkungsmechanismus der als Pyrethrine und synthetische Pyrethroide bekannten Schädlingsbekämpfungsmittel zu u/irken. So kann der organische Teil (R ) von Organogruppen ausgewählt werden, die gewöhnlich mit der Bildung von Pyrethrinestern und synthetischen Pyrethroidestern in Verbindung stehen. Typische derartige Organogruppen (R ) sind z.B. die in den US PSS 3 973 035, 3 973 036, 3 996 224 und 4 003 945 sowie in der DOS 26 47 366 und der Anmeldung der Republik Südafrika 76/4622 gezeigten Gruppen, die hiermit in die vorliegende Anmeldung mitaufgenommen werden«

1 20 In der vorliegenden Anmeldung haben R bis R , W₉ Y₉ Z, ρ und t, falls nicht anders angegeben, die oben genannte Bedeutung»

Als allgemein anwendbares Syntheseverfahren können die Verbindungen der Formel (a) durch Umsetzung eines primären oder sekundären Amins der Formel (l) mit einem Halogenester oder Thiolester der Formel (il) (X = Brom₉ Chlor oder 3od) hergestellt u/erdem

S ti 5
C '^m C ^ ^ΐ·^γη

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Die Reaktion eines Amins (i) und Halogenesters (il) erfolgt gewöhnlich ohne Lösungsmittel oder in einem organischen Lösungsmittel, wie Hexamethylphosphortriamid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid usw., bei Zimmertemperatur oder darüber. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich ziemlich langsam. Sie kann durch einen Katalysator, z.B. eine kleine Menge Kaliumjodid, unterstützt werden. Ein guter Überblick der Synthese von Aminosäuren und ihren Estern findet sich in "Methodicum Chimicum", Academic Press, Neu/ York, Bd. 6, Seite 599-623 (1975).

Die Halogenester der Formel (il) erhält man aus dem Säurehalogenid derselben (II, ujobei WR Brom oder Chlor bedeutet) durch Reaktion mit einem Alkohol (R -OH). Das C<-halogensubstituierte Säurehalogenid und die 0(-halogensubstitui erte Säure können durch Halogenierung unter Verwendung von molekularem Halogen vcn (1) einer Monocarbonsäure oder (2) einem Malonester mit anschließender Verseifung z.B. nach der Hell-Volhard-Zelinsky-Reaktion und den in Drg.Syn.Coll. Bd. 2, 93 (1943); ibid, Bd. 3, 495, 523, 623 und 848 (1955); ibid, Bd. 4, 358 und 608 (1963); Org. Syn. ,!50, 31 (197O) und 3. Am.Chem. Soc. 9±, 7090 (1969) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Andere geeignete Verfahren umfassen die Reaktion von N-Bromsuccinimid oder N-Chlorsuccinimid mit einem Säurehalogenid (II, wobei WR für Brom oder Cnlor steht) gemäß den Verfahren in D.Org.Chem. _40, 3420 (1975) und den dort genanten Literaturstellen. Ein geeignetes Verfahren, in welchem eine olefinische Ungesättigtheit anwesend ist, ist die Alkylierung von Acetoacetaten und anschließende Halogenierung des Anions, z.B. des Natriumanolates, und Deacetylierung (vgl.

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Tetrahedron Letters, Nr. '43, 3995 (1971) und ibid., Nr„ 40, 4067 (1972)). Die Synthese derei-Chlorsäuren kann auch durch Umsetzung der Säure mit molekularem Chlor in Anwesenheit von Chlorsulfonsäure und Chloranil gemäß 3 .Org.Chera.,, 4Ό, 2960 (1975) erfolgen; uieiter können sie aus o(-Hydroxysäuren nach üblichen Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (A) können auch durch Umsetzung einer Säure der Formel (111) oder des Säurechlorids oder -brotnids derselben mit einem Alkohol oder Mercaptan HW-R hergestellt werden:

R* R³ O \ I Il

N - C - C - OK - (in)

y >

Die Säure der Formel (ill) kann aus der Halogensäure oder dem niedrigen Alkylester der Formel (IV) (R ist Wasserstoff oder niedrig Alkyl) unter Anwendung der oben beschriebenen Bedingun= gen durch Reaktion mit dem Amin der Formel (l) hergestellt werden.

R³ O

X-C-C- OR²¹ _>CIV)

R⁴

Nach der Reaktion eines Halogenesters der Formel (XV), in welchem

R für niedrig Alkyl steht, mit einem Amin der Formel (l), wird der erhaltene Aminoester der Formel (\/)

^{E r3} η

> - c - c - or²¹

nach üblichen Verfahren zur Aminosäure der Formel (ill) oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben, Z₀B₀ dem Säurechlorid,

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Säurebromid oder einem anorganischen Salz, z.B. dem Natriumoder Kaliumsalz, verseift.

In der vorliegenden Anmeldung haben, falls nicht anders angegeben, die folgenden Bezeichnungen die folgende Bedeutung:

"Niedrig Alkyl" bezieht sich auf eine garde oder verzweigte Alkylgruppe mit einer Kettenlänge von 1-8 C-Atomen; "niedrig Halogen alkyl" bedeutet eine mit 1-3 Halogenatomen substituierte Alkylgruppe, wie Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoräthyl, 6-Chlorhexyl, 2-Fluoräthyl usw. "Niedrig Alkoxy" bedeutet eine gerade oder verztueigte Alkoxygruppe mit einer Kettenlänge von 1-8 C-Atomen. "Niedrig Alkylthio" bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkylthiogruppe mit einer Kettenlänge von 1-8 C-Atomen.

Die Bezeichnung "niedrig Alkenyl" bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte, äthylenisch ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit einer Kettenlänge von 2-8 C-Atomen und ein oder zwei äthylenischen Bindungen, wie Vinyl, Allyl, 3-Butenyl, 2-Hexenyl, Isopropenyl, 2,4-Hexadienyl usw. "Niedrig Halogenalkenyl" bezieht sich auf eine mit 1-3 Halogenatomen substituierte, niedrige Alkenyltgruppe. "Niedrig Alkenyloxy" bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte Alkenyloxygruppe mit 2-8 C-Atomen; "niedrig Halogenalkenyloxy" bezieht sich auf eine mit 1-3 Halogenatomen substituierte niedrige Alkenyloxygruppe.

Die Bezeichnung "niedrig Alkinyl" bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte Alkinylgruppe mit einer Kettenlänge von 2-8 C-Atomen und 1 oder 2 acetylenischen Bindungen. "Niedrig Halogenelkinyl" bezieht sich auf eine niedrige Alkinylgruppe mit 1-3

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Halogenatomen. Die Bezeichnung "niedrig Alkinyloxy" bezieht sich auf Bine gerade oder verzweigte Alkinyloxygruppe mit 3-8 C-Atomen.

Die Bezeichnung "Cycloalkyl" bedeutet sine Cycloalkylgruppe mit 3-8 cyclischen C-Atomenj "Cycloalkalkyl" bedeutet eine Cycloalkylgruppe, in welcher 1 Wasserstoffatom durch eine niedrige Alkyl» gruppe ersetzt ist, ujobei die Gesamtzahl der C-Atorna zwischen his 12 liegt, wie Cyclopropanmethyl, Cyclobutanäthyl, Cyclohexanmethyl usw.

"Aryl bezieht sich auf die Arylgruppen Phenyl oder Naphthyl; "Aralkyl" bedeutet eine niedrige Alkylgruppe, in welcher ein Wasserstoffatom der Alkylgruppe durch eine Arylgruppe ersetzt ist, wobei dia Anzahl aller C-Atomen zwischen 7 bis 12 liegt, wie Benzyl, Phanäthyl usw., Die Bezeichnungen "substituiertes Aryl" und "substituiertes Aralkyl" bedeuten eine Aryl- bzw» Aralkylgruppe, die an 1, 2 oder 3 der Ringkohlenstoffatome durch niedrig Alkyl, niedrig Halogenalkyl, niedrig Alkoxy, niedrig Alkenyl, niedrig Halogenalkenyl, niedrig Alkenyloxy, Halogen, Nitro, Cyan, niedrig Alkylthio usw« substituiert sind»

Die Bezeichnung "niedrig Halogenalkoxy" bedeutet eine mit 1-3 Halogenatomen substituierte niedrige Alkoxygruppe»

"Niedrig Acyloxy" bedeutet sine niedrige organischs Acyloxygruppe mit 1-6 C-Atomen₉ wie Acetoxy,

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In den obigen Definitionen bedeutet "niedrig Alkyl" insbesondere einen Rest mit 1-4 C-Atomen, uuie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sd<-Butyl. Dies gilt auch für zusammengesetzte Definitionen, uiie "Alkoxy", "Alkylthio" usiu. , soweit nicht anders angegeben. "Niedrig Alkenyl" und "niedrig Alkinyl" bedeuten insbesondere Reste mit 2-6 bzuj. 2-4 C-Atomen; dies gilt auch für Definitionen, u/ie "Alkenyloxy" usu;., souieit nicht anders angegeben.

Halogen steht für F, Cl, Br und D; t ist 0, 1, 2, 3 oder 4, und ρ ist 0, 1, 2 oder 3.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (a) haben ein oder mehrere asymmetrische C-Atome. Die vorliegende Erfindung umfaßt daher jedes der optischen Isomeren und deren racemische Mischungen. In den folgenden Beispielen ist die hergestellte Uerbindung, falls nicht anders angegeben, eine racemische Mischung.

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Weiter umfaßt die vorliegende Erfindung die Salze der Verbindungen von Formel (a)5 sie werden aus starken anorganischen
Säuren oder organischen Säuren, wie Salz = , Schwefel-₉ Phosphor-, p-Toluolsulfon-, ,Benzolsulfon-, Methansulfonsäure, Lewis-Säure usu»., hergestellt. Viele Verbindungen der Formel (a) sind Öle, die zur einfacheren Handhabung und Formulierung und wegen einer besseren Stabilität zu/eckmäßig in das Salz umgewandelt u/erden. Die Salze sind in derselben Weise zur Schädlingsbekämpfung geeignet luie die Verbindungen der Formel (a).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (a) sind wertvolle Schädlingsbekämpfungsmittel, insbesondere gegen Insekten und Acariden. Bei ihrer Verwendung zur Bekämpfung von Insekten und Acariden zwecks Schutz von landwirtschaftlichen Mutzpflanzen, wie Sojabohnen, Baumwolle, Alfalfa usw„, wird eine Verbindung
von Formel A oder eine Mischung derselben zusammen mit einem
Träger in pestizid wirksamer Menge an Ort und Stelle aufgebracht. Der Träger kann flüssig oder fest sein und umfaßt Hilfsstoffe, wie Netzmittel, Dispergierungsmittel und andere₅ oberflächenaktive Mittel. Die Verbindungen der Formel (A) können in Formulierungen, wie benetzbare Pulver, Lösungen,, Staube, Körner, emulgierbare Konzentrate, usw., verwendet werden. Geeigneta
feste Träger umfassen natürliche und synthetische Silicate und Τοπθ, Ruß-oder Tierkohlekörner, natürliche und synthetische
Harze, Wachse usw. Geeignete flüssige Träger sind u.a» Wasser,

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aromatische Kohlenu/ässef stoffθ, Alkohole, Pflanzen- und Mineralöle, Ketone usuj. Die Menge einer Verbindung der Formel (a) in äer Formulierung kann stark variieren und liegt gewöhnlich zwischen etwa 0,01-90,0 ^

Wie ifn folgenden gezeigt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen viele unterschiedliche Insekten und Acariden wirksam; sis eignen sich zur Bekämpfung von Insekten, wie Moskitos, Fliegen, Blättläusen, Kornu/ünner und Acariden, u/ie Spinnenmilben und Zecksn. In Abhängigkeit von der besonderen Kombination der Substituenten der obigen Formel (a) haben die Verbindungen ein breites oder relativ enges Spektrum ungeu/öhnlich hoher pestizider Aktivität auf Insekten und Acariden. Zu den Schädlingen, gegen die die erfindungsgemäßen Verbindungen pestizid wirksam sind, gehören Lepidopteren, Orthopteren, Heteropteren, Homopteren, Dipteren, Coleopteren oder Hymenopteren und Acariden, wie Acarine einschließlich Milben der Familien Tetranychidae oder Tarsonemidae, und Zecken, wie Ornithodoros.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit anderen Pestiziden, u/ie Carbamate, Phosphate, und Insektenwachstumregulierungsmittel, wie Propoxur, Carbaryl, Naled, Dichlorvos, Methopren, Kinopren, Hydropren, Cyhexatin und Resmethrin, vermehdet uierden.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

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Beispiel 1_ * ^

A. Zu 10 g (0,055 Mol) o(-Bromisovaleriansäure in 60 ecm auf 1O⁰C. gekühltem Äther wurden 2,8 ecm (0,0332 Mol) Dimethylformamid und dann langsam 5,9 ecm (0,0828 Mol) Thionylchlorid zugefügt. Nach etwa einer Stunde bei 24°C uiurde das SäurechioridzwiGchenprodukt durch Abgießen der oberen Ätherschicht vom öligen Rückstand und Entfernen des Äthers unter Vakuum isoliert. Zu 0,055 Mol Säurechlorid in 100 ecm auf 1O⁰C. gekühltem Äther u/urden 11,49 g
m-Phenoxybenzylalkohol (0,0495 Mol) und anschließend 9 ecm (0,11 Mol) Pyridin in etuia 15 Minuten zugefügt. Die erhaltene weiße
Aufschlämmung wurde etwa 16 Stunden gerührt, dann wurde eine
Spur Wasser zum Zersetzen des überschüssigen Säurechlorids zugafügt. Der Ester wurde durch Eingießen der Reaktionsaufschlämmung in 100 ecm Eiswasser, Ansäuern mit 60 ecm 2W Schwefelsäure und
3 maliges Extrahieren mit je 100 ecm Äther isoliert. Die kombinierten Ätherextrakte wurden mit 10 ecm 10-^igem Natriumbicarbo-

dann mit
nat, 2 Mal mit je 100 ecm Wasser und/25 ecm Kochsalzlösung ge-

uiaschen und über Calciumsulfat getrocknst, wodurch man m-Phenoxy· benzyl-0(-bromisovalerat in quantitativer Ausbeute erhielt.

nmr (CCl₄) S 1,03 [m, 6_f (CH₃J₂CH], 2_?18 [m_f 6,

(CH₃J₂CH), 3,94 (d, 1, J = 8 Hz, Br-CK-C- ), und 5,11 ppm

,0
(S, 2, ArCH₂O- ). IR (filra) 1744 cm"¹ (C=O)₀

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B. Zu 3 g (0,0083 Mol) m-Phenoxybenzyl-ci-bromisovalerat in 6 ecm Hexamethylphoshortriamid von 24⁰C. wurden 0,0248 Mol Anilin und dann eine katalytische Menge von 28 mg Kaliumjodid zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde etwa 90 Stunden auf 65°C. erhitzt und dann in 35 ecm Eiswasser gegossen und 3 Mal mit je 50 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit 2N Schwefelsäure, 2 Mal mit je 50 ecm Wasser neutral und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und über Calciumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde unter Vakuum konzentriert und durch präparative Dünnschichtchromatographie isoliert. Man erhielt so den m-Phenoxybenzylester von N-Phenylvalin.

nmr (CDCl₃) S 1,00 [m, 6, CH₃J₀CH], 2,07 [m, 1, (CH₃J₂-

.CH], 3,95 [m, 1, N-CH-CO₂-], 4,00 (n, 1, NH), und 5,13 ppm

(s, 2, ArCH₂O) . IR (film) 3400 cm"¹ (s) (NH) und 1738 cm""¹ (C=O).

Beisp iel 2

Zu 0,25 g des m-Phenoxybenzylester von N-Phenylvalin in 1 ecm Hexymethylphosphortriamid und 1 ecm Tetrahydrofuran wurden bei 24°C. 0,12 ecm Methyljodid und dann 0,092 g Kaliumcarbonat zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Tage auf 6O⁰C. erhitzt, dann in 5 ecm Eiswasser gegossen und 3 Mal mit je 10 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden 2 Mal mit je 10 ecm Wasser und 1 Mal mit 5 ecm Kochsalzlösung gewaschen und über Caliumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde isoliert und durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt und lieferte den m-Phenoxybenzy!ester von N-Phenyl-N-methylvalin.

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.nmr (CDCl₃) S 0,92 [m, 6, (CHg)₂CH] ,^2,3 Cm, 1, (CH₃J₂-CH], 2,88 (s, 3, CH₃N), 3,96 (d, 1, N-CH-CO₂), und 5,08 ppm (s, 2, ArCH₂O). IR (Film) 1740 (C=O).

Beispiel 3

A. zu 11,7 g (0,10 MoI)UaUn in 40 ecm 88-^iger Ameisensäure wurden 26,3 g (0,30 Mol) Essigsäureformylanhydrid innerhalb von 0,5 Stunden bei 5⁰C. zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde auf 24⁰C. erwärmt und 17 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde durch Abdestillieren (Badtemperatur 45-50 C.) des Lösungsmittels, des überschüssigen Anhydrid und der Essigsäure aufgearbeitet und lieferte als weißen Feststoff N-Formylvalin, das nach Umkristallisation aus heißem Äthanol einen F₀ von 143-145⁰C₀ hatte.

B. Zu B g (0,055 Mol) des Produktes von Teil A in 55 ecm Hexamet'hylphosphortriamid wurden 14,4 g (0,055 Mol) m-Phenoxybenzylbromid und dann 7,6 g (-0,055 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden bei 24⁰C. gerührt und dann durch Eingießen in 250 ecm Eiswasser und 3maliges Extrahieren mit je 100 ecm Äther aufgearbeitet. Die kombinierten

dann Atherextrakte wurden 2 Mal mit je 100 ecm Wasser und/mit 25 ecm Kochsalzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft und lieferten den m-Phenoxybenzylester von N-Formylvalin.

C. Zu 26 g (0,0835 Mol) des Esters aus Teil B in 84 ecm wasserfreiem Methanol wurden 92 ecm (0,092 Mol) IN-methanolische HCl zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei 24⁰C gerührt, dann wurde das Methanol unter Vakuum entfernte Der Rückstand wurde in 200 ecm Eiswasser gegossen,, worauf die neutralen Verunreinigungen mit Äther entfernt worden» Dia wässrige Schicht

8 0 9 8 4 0 / Q 8 Ö S

wurde durch Zugabe von 10-/oigem Natriumbicarbonat basisch gemacht und dann 3 Mal mit je 200 ecm Äther extrahiert. Die kombinierten Ätherphasen wurden 2 Mal mit je 200 ecm Wasser neutral und dann mit 100 ecm Kochsalzlosung gewaschen und über Calciumsulfat getrocknet, filtriert und rotoverdampft; so erhielt man den m-Phenoxybenzylester won l/alin.

nmr (CDCl₃) S 0,91 [n, 6, (CH₃J₂CH], 1,37 (bs, 2,

NH₀) , 2,00 Im, 1, (CH-O₅CH], 3,31 (d, 1, N-CJT-C-), und 5,17 pcm

ι -1

(s, 2, ArCH₂O-). IR (film) -^3400 cm"¹ (NH₂), 1740 caT (C=O).

Beispiel A_

Zu 5 g (0,0138 Mol) m-Phenoxybenzyl-^-bromisovalerat in 9 ecm Hexamethylphosphortriamid wurden bei 24⁰C. 5,27 g (0,0A13 Mol) p-Chloranilin und eine katalytische Menge von 60 mg Kaliumjodid zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde A Tage bei 7O⁰C. gerührt, dann in 30 ecm Eisuiasser und 10 ecm 2P<J-Schwefelsäure gegossen und 3 Mal mit je 30 ecm Äther extrahiert. Die kombinierten Äther-

dann

extrakte wurden 2 Mal mit je 30 ecm Wasser und/mit 10 ecm Kochsalzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt und lieferte den m-Phenoxybenzylester von N-(p-Chlorphenyl)-valin.

nmr (CDCl₃) δ 0,99 [m, 5, (CH₃J₂CH], 2,03 [m, 1,

J₂CH], 3.93 (π, 2, NH und N-CH-CO₂) , und 5,10 ppm (s, 2, ArCH₂O-). IR (film) 3410 σα"¹ (s) (NH) , und 1740 cm"¹ (C=O)

Beispiel 5

Zu 2 g (0,0055 Mol) m-Phenoxyben:yl-(X-bromisovalerat in" A ecm Hexamethylphosphortriamid bei 2A⁰C. wurden 1,77 g (0,0165 Mol) Toluidin und 25 mg Kaliumjodid zugefügt. Die Reaktionsmischung

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--„«,- 281216S

wurde 5 Tage bei 60⁰C. gerührt, abgekühlt und in 20 ecm Eistuasser plus 10 ecm 2N Schwefelsäure gegossen. Die Reaktion wurde u/ie in Beispiel 4 aufgearbeitet und lieferte den m-Phenoxybenzylester von N-(p-Methylphenyl)-valin«

nmr (CDCl₃) S 0,99 [m, S, (CH₃J₂CH], 2,20 (s, 3, CH₃= Ar), 3,90 (m, 2, NH und VcH-CO₂) , und 5,11 ppm (s, 2, ArCH₂O). IR (film) 3400 cm"¹ (s) (NH), und 1740 cn"¹ (C=O).

Das obige Verfahren wurde unter Verwendung von Aniaidin anstelle von Toluidin wiederholt und lieferte den m-Phenoxybenzylester von N-(p-Methoxyphenyl)-valin.

nmr (CDCl₃) δ 0,98 [m, 6, (CH₃J₂CH], .2,03 [ra, 1, (CH₃J₂CH], 3,73 (s, 3, OCH₃), 3,77 (m, 2, NH und N-CH-CO₂J , und 5,10 ppm (s, 2, ArCH₂O-). IB. (Film) 3400 cm*"¹ (s) (NH), und 1740 cm"¹ (C=O).

Beispiel 6_

A. Zu 5,18 g (0,02B6 Mol) o(-Bromisovalerian-säure in 30 ecm auf 10 C. gekühltem Äther wurden 1,3 ecm Dimethylformamid und dann langsam 3 ecm (0,0429 Mol)Thionylchlorid zugefügt. Nach 1 Stunde bei 24⁰C. wurde das Säurechlorid in quantitativer Ausbeute durch Dekantieren der oberen Ätherschicht und Entfernung von Lösungsmittel und überschüssigem Thionylchlorid unter Vakuum isoliert.

Zu 5,7 g (0,0286 Mol) des Säurechlorids in 30 ecm Äther bei 1O⁰C. wurden 5,38 g (0,0257 Mol) m-Phenoxybenzaldehyd-cyanhydrin und dann langsam 4,6 ecm Pyridin innerhalb von 10 Minuten zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 17 Stunden bei 24°C. gerührt, dann wurde eine Spur Wasser zum Zerstören das überschüssigen Säura-

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Chlorids zugefügt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Eingießen in 50 ecm Eiswasser plus 30 ecm 2N Schwefelsäure und 3 maliges Extrahieren mit je 30 ecm Äther aufgearbeitet. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit 10 ecm 10-^igem Natriumbicarbonat, 2 Mal mit

dann
je 50 ecm Wasser und/mit 10 ecm Kochsalzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten m-Phenoxyol-cyanbenzyl-c'v.-Dromisovalerat.

nmr (CDCl₃) δ'1,05 [m, 6, (CH₃J₂CH] ,*" 2,23 [m, 1, (CH₃J₂CH], 4,06 (d, 1, OT= 8 Hz, Br-CH-C-J, und 6.41 ppm [s, 1, ArCH(CN)O]. IR (Film) 1762 cm"¹ (C=O).

B. Zu 2,0 g (0,0052 Mol) m-Phenoxy-df-cyanbeHzyl-oC-bromisovalerat in 4 ecm Hexamethylphosphortciamid wurden bei 24⁰C. 1,5 g (0,016 Mol) Anilin und 21 mg Kaliumjodid zugefügt. Die Reaktion wurde 90 Stunden bei 65°C. gerührt, dann abgekühlt und in 20 ecm Eiswasser plus 10 ecm 2N Schwefelsäure gegossen. Die Reaktion wurde wie in Beispiel 4 aufgearbeitet und durch präparative Dünnschichtchromatographie gsreinigt; so erhielt man den m-Phenoxy-^-cyanbenzylester von N-Phenylvalin.

nmr (CDCl₃) δ 1,02 [m, 6, (CH₃J₂CH], 2,10 [m, 1, (CH₃J₂CH], 4,0 (m, 2, -NH and VcH-CO₂) , und 6,33 ppm [s, 1, ArCH(CN)O]. IR (Film) 3400 cnT¹ (s) (NH) , 2260 cm"l (w)(CHN), 1758 cm"¹ (C=O).
Beispiel 7

Gemäß Verfahren von Beispiel 5 wurden die unter I genannten Verbindungen mit m-Phsnoxybenzyl-o^-bromisovalerat umgesetzt, wodurch man die entsprechenden Ester der Spalte II erhielt.

809840/0806

--•set- ²⁸¹²¹

3,4,5-Trimethoxyanilin 4-Phenetidin 2,4-Dimethoxyanilin 3,5-Dimethoxyanilin 2-Anisidin

4-Äthylanilin 2,4,6-Trimethylanilin 4-Nitroanilin 2,4,6-Trichloranilin 4-riuoranilin 4-Bromanilin 3-Chlor-2-methoxyanilin 2-Chlor-4-methylanilin 2,6-Dichloranilin 4-Chlor-2-nitroanilin 2,6-Dichlor-4-nitraanilin 4-Aminoacetophenon 3-Am in ob en ζ on it r il 2-Aminobenzonitril 2, 6-Dimethyl an il in 2,5-Dim ethylanil in

II der rn-Phenoxybenzylester von N-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-valin, N- ( 4-Äthoxy phenyl) -valin .N-(2,4-Dimethoxyphenyl) -valin N-(3,5-Dimethoxyphenyl)-valin N-(2-Methoxyphsnyl)-valin N-(4-Äthylphenyl)-valin N-(2,4,6-Trimethylphenyl)-valin N- (4-N it r op hen y l)-val in I\!-(2,4,6-Trichlorphenyl)-valin N-(4-Fluorphenyl)-valin N-(4-Bromphenyl)-valin N-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-valin N-(2-Chlor-4-niethylphsnyl)-=valin

809840/080S

- «Γ -l8 281216α

N-(2,6-Dichlorphenyl)-valin N-(4-Chlor-2-nitrophenyl)-ualin N-(2,6-Dichlor-4-nitrophenyl)-valin N-(4-Methylcarbonylphenyl)-valin N-(3-Cyanphenyl)-valin N-(2-Cyanphenyl)-valin N-(2,6-DiiriBthylphenyl)-valin N-(2,5-Dimethylphenyl)-valin.

Bei spiel B

Gemäß Verfahren von Beispiel 1 uiurde o^-Bromisovaleriansäure über das Säurehalogenid mit den unter III aufgeführten Alkoholen umgesetzt und lieferte die Ester der Spalte IV.

III

p-Phenoxybenzylalkohol m-Benzylbenzylalkohol p-Propargy!benzylalkohol 4-Ally1-2,6-dimethy!benzylalkohol p-AlIy!benzylalkohol 2,6-Dimethy1-4-propargy!benzylalkohol o(-Ä th iny 1- 3- trif luormethyl benzylalkohol 5-Benzy1-3-furyImethyl aikohol oI.-Cyan-5-benzyl-4-furylmethylalkohol 5-Propargy!furfurylalkohol 2-Methyl-5-propargyl-3-furylmethylalkohol 5-P ropargy l-o<.-äthinyl furfurylalkohol 5-Benzyl-2-methyl-3-furylmethylalkQhol 3-Methyl-2-pΓopaΓgyl-2-cyclopeπten-1-on-4-ol 2-Allyl-3-methyl-2-cyclopeπten-1-on-4-ol 2-Benzyl-2-cyclopenten-1-on-4-ol 3,4,5,6-Tetrahydrophthalimidomethylalkohol Phthalimidomethylalkohol 4-Phenyl-3-chlor-2-buten-1-ol 5-Propargyl-2-thiophenmethanöl 5-Benzyl-2-thiophenmethanol S-Benzyl-S-thiophenmethanol

809840/080S

IU

p-Phenoxybenzyl-oU brom isovalerat m-Benzylbenzyl-o(-brom isovalerat p-Propargylbenzyl-ot-bromisovalerat 4-Allyl-2,6-dimethylbenzyl-o<-bromiso\/alerat p-A lly Ib en zyl-o(-brom is oval er at 2, 6-Dimethyl-4-propargylbenzyl-o<-broniisovalerat o(-Ä t h iny 1-3-tr if luormethy Ib en zyl-o<-brom isovalerat 5-B en zyl-3-f ury Im et hy 1-ot-brom isovalerat o(-Cy an-5-b en zy 1-3-fury Im et hy 1-<Λ-brom isovalerat 5-P ropargy If ur fury 1-DSL-brom iso vale rat 2-Methyl-5-propargy 1-3- fury lmet hy 1-c*.- brom is oval er at 5-Propargyl-o<-äthiny If urf uryl-o(-brom isovalerat 5-Benzyl-2-methyl-3-furylmethyl-o(-bromisoualerat 2-M et hy 1- 3- ρ ro ρ ar gy 1- 4- oxo- 2- eye lop ent en -1 -yl-o(-bromisovalerat 3-Allyl-2-methyl-4-oxo-2-cyclopenten-1-yl-o(-bromisa\/alerat 3-Benzyl-4-oxo-2-cyclopenten-1-yl-o(-bromisovalerat 3,4,5, 6 -T at r ah y dro ph t h al im id om ethyl- ot- brom is α vale rat Phthalimidomethyl-o^-bromisovalerat 4-Ph8nyl-3-chlor-2-buten-1 -yl-j^-brom isovalerat 5-Propargyl-2-thiophenmethyl-ßC-bromisovalerat 5-B en zy 1-2-thiophenm et hy l-o(-brom isovalerat 5-Benzyl-3-thiophenmethyl-c<v-bromisovalerat

Beispiel 9

Die in Spalte I\/ aufgeführten o^-Bromesterzujischenprodukte wurden mit 4-Chloranilin nach dem obigen Verfahren, z, B.. von Beispiel 1, 4 oder 5, umgesetzt und lieferten die entsprechenden Ester von N-(4-Chlorphsnyl)-valin von Spalte \1 _s nämlich den

4-Phenoxybenzylester
3-Benzylbenzylester
4-Propargylbenzylester 4-Allyl-2,6-dimethylbenzylestar ρ-AllyIbenzylester

2,6-Dimethyl-4-propargylbenzylester oC-Äthinyl-3~trifluormsthylbenzylestar

809840/080.6

5-Benzyl-3-furylmethylester ttf-Cyan-5-benzyl-3-furylmethylester 5-Propargylfurfurylestar 2-Methyl-5-propargyl-3-furylmethylester 5-Propargyl-oC-äthinylfurf urylester 5-Ben zyl-2-me thy 1-3-f urylmethy lester 2-Methyl-3-pΓOpaΓgyl-4-oxo-2-cyclopenteπ-1 -y lester 3-Ally1-2-methy 1-4-0xo-2-eye lopenten-1-ylestar 3-Benzyl-4-oxo-2-cyclopenten-1-ylester 3,A,5,6-Tetranydrophthalimidomethylester Phthalimidomethylester 4-Phenyl-3-chlor-2-fcruten-1 -ylester 5-Propargyl-2-thiophenmethylester 5-Benzyl-2-thiophenmethylester 5-Benzyl-3-thiophenmethylester

jeu/eils von M-(4-Chlorphenyl)-valin.

Beispisl J_0

Gemäß Verfahren von Beispiel 5 u/urden die in Spalte UI aufgeführten Aminoverbindungen mit m-Phenoxybenzyl-04-bromisovalerat umsetzt und lieferten die entsprechenden N-substituierten Ester

von Spalte VII.

VI

2-Chlor-6~methyl anilin 4-Chlor-2-tnethylanilin 4-Chlor-3-trifluormethylanilin 2-Chlor-5-trifluormethylanilin 2-Trifluormethylanilin 3-Trif luortnethylanilin 3,5-Dichlor-4-hydroxyanilin 4-Chlor-3-nitroanilin 2,3-Dichloranilin 2-Fluoranilin
2,6-Dijod-4-nitroanilin 3,4,5-Trichloranilin 4-ÄthDxycarbonylanilin

809840/0806

-^JJr -

2812163

2-Nitroanilin

3-Nitroanilin 4-(n-Butyl)-anilin 4-Cycloprop ylan ilin 2,3-Dimethylanilin 4-1 sapropylanilin 3,5-Dimethylanilin 2,4-Dimethylanilin 4-Hydroxyan ilin 2-Methylthioanilin 2,5-Dich loran ilin 3,4-Methylendioxyan ilin 3 ,4-Dirnethoxyanilin 2,6-Difluoranilin 3,4-Dichioranilin

VII

Der m-Phenoxybenzylester uon N-(2-ChlοΓ-6-methylphenyl)-valin N-(4-Chlor-2-rn ethyl phenyl)-valin N-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-valin N-(2-Chlor-5-trifluormethyIphenyl)-valin N-(2-Trifluormethylphenyl)-valin N-(3-TrifluormethyIphenyl)-valin -(3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-valin

-(2,3-Dichlorphenyl)-valin N-(-2-Fluorphenyl)-valin N-(2,6-Dijod-4-nitrophenyl)-valin N-(3,4,5-Trichlorphenyl)-valin N-(4-Äthoxycarbonylphenyl)-valin N-(2-Nitrophenyl)-valin N-(3-N it ro phenyl) -valin N-(4-n-Butylphenyl)-valin N-(4-Cyclopropylphenyl)-valin N-(2,3-Dimethylphenyl)=valin N-.(4-Isopropylphenyl)-valin N-(3,5-Dimethylphenyl)-v£lin /* N-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-valin

809840/0S08

2812163

N-(2,4-Dimethylphsnyl)-valin N-(4-Hydroxyphenyl)-valin N-(2-Methylthiophenyl)-valin N-(2,5-DichlorphGnyl)-valin N-(3,4-Methyl endioxyphenyl)-valin N-(3,4-Dimethoxyphenyl)-valin N-(2,6-Difluorphenyl)-valin N-(3,4-Dichlorphenyl)-valin

Beispiel 1_1_

Die in Spalte Ulli genannten oC-Halogensäurechloride wurden mit m'-Phenoxybenzylalkohol umgesetzt, wodurch man nach den Verfahren von Beispiel 1 die entsprechenden c<-Halogenester derSpalte IX

erhielt:

VIII

2-Brom-3-methylpentanoylchlorid 2-Brom-4-methylpentanoylchlorid 2-BrombutanoyIchIorid 2-Bromhexanoylchlorid 2-Brom-3-chlorpropanoylchlorid 2,5-Dichlorpentanoylchlorid 2-Chlor-4-trichlormethylbutanoylchlorid

IX

3-Phenoxybenzyl-2-bΓom-3-methylpentanoat 3-Phenoxybenzyl-2-brom-4-methylpentanoat 3-Phenoxybenzyl-2-brombutanoat 3-Phenoxybenzyl-2-bromhexanoat 3-Phenoxybenzyl-2-brom-3-chloΓpΓopionat 3-Phenoxybenzyl-2,5-dichlorpentanoat 3-Phenoxybenzyl-2,4,4,4-tetrachlorbutanoat

Nach den obigen l/erfahren, z.B. von Beispiel 4, wurde 4-Chloranilin mit den in Spalte IX genannten o<-Halogenestern umgesetzt,

u/odurch man die entsprechenden substituierten Aminoester der Spalte X erhielt.

809840/0806

J* - 281216a

3-Phenoxybenzylester von N-(4=Chlorphenyl)-isoleucin 3-Phenoxybenzylester von N-(4-Chlorphenyl)-leucin 3-Phenoxybenzylester von 2-(4-Chlorphenylamino)-butansäure 3-Phenoxybenzylester von 2-(4-Chlorphenylamino)-hexansäure 3-Phenoxybenzylester von 2-(4-Chlorphenylamino)-3-chlorpropionsäure

3-Phenoxybenzylester von 2-(4-Chlorphenylamino)-5-chlorpentansäure

3-Phenoxybenzylester von 2-(4-Chlorphenyiamino)-4,4,4-trichlorbutansäure

Beispiel 1 2_ *

Zu 2 g (0,0067 Mol) des m-Phenoxybenzylesters von Valin in 30 ecm Methanol wurde konzentrierte Schwefelsäure zugefügt, um den pH-Wert auf etma 6 zu bringen. Dann wurden 0,6 g (0,006 Mol) Cyclohexanon, gefolgt von 3A Molekularsieben und 0,25 g (0,004 Mol) Natriumcyanborhydrid zugefügt. Es wurde weitere Schwefelsäure zugegeben, um den pH-Wert auf etwa 6 zu halten. Nach etwa 24 Stunden wurde die Reaktion durch Entfernung des Methanols durch Rotoverdatnpfung aufgearbeitet und der Rückstand in Wasser und 10 ^iges Natriumcarbonat eingegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Äther-extrakte wurden filtriert und konzentriert und das Produkt durch präparative Dünnschichtchromatographie (10 % Äther/Hexan) isoliert; so erhielt man den m-Phenoxybenzylester von N-Cyclohexylvalin.

mar (CDCl₃) 5 0,89 [π, 6, J - 7 Hz, (CH₃)₂CH], 1, (CHO₀CH], 3,12 (ra, 1,^N-CH-(S, ArCHjO) . IR (EiIm) 1736 crsT^ (C=O) .

2,26 [m, 1, (CHO₀CH], 3,12 (ra, 1,^N-CH-C-), und 5.15 pcm

809840/0806

Beispiel 13

Die in Spalte XI aufgeführtsn, substituierten Arylamine wurden mit m-Phenoxybenzyl-2-bromisovalerat gemäß l/erfahren von Beispiel 4 umgesetzt und lieferten,die entsprechenden, N-substituierten Verbindungen von Spalte XII.

XI

2,4-Dichloranilin 3-Methoxyanilin 3,4-Dimethy!anilin 2,3,5,6-Tetrachloranilin 3-Methylanilin 3,5-Dichloranilin 3-Acetoanilin

2-Acetoanilin

2-Hethylanilin

XII Der m-Phenoxybenzylester von N-(2,4-Dich Iorphenyl)-valin N-(3-Methoxyp heny I)-valin N-(3,4-Dimethy1phenyl)-valin N-(2,3,5,6-Tetrachlorphenyl)-valin N-(3-Methy!phenyl)-valin N-(3,5-Dichlorphenyl)-valin N-(3-Acetophenyl)-valin N-(2'-Acatophenyl)-valin N-(2-Methy !phenyl)-valin.

Beispiel 1_4

Gemäß Verfahren von Beispiel 1 wurden die in Spalte XIII genannten Alkohole mit dem Säurechlorid der o(-Bromisovaleriansäure umge-8etzt und lieferten die entsprechenden Ester der Spalte XIV.

809840/0306

1 1 1 £5 Q I £ » Ö«

ΧΪΙΪ

3-(2,2-Dichlorvinyloxy)-benzylalkohol

3_(o-FIuorphenoxy)-benzylalkohol

4-Phenyl-2-butenylalkohol

4-( 4-Met hy lphen oxy )-2-butinyl — alkohol 4-(4-Methylphenyl)-2-butenylalkohol

3-Phenylcarbonylbenzylalkohol

1-Äthinyl-2-methy1-2,5-hexadien-1-yl-aikohol 1-Äthinyl-2-methyl-2-penten-1-yl-alkohol 1-Äthinyl-2-methyl-3-phenyl-2~propen-1-yl-alkohol 1-Äthinyl-3-ph9nyl-2-propen-1-yl-alkohol 2,4, 6-T r irnet hy !benzylalkohol

XIU

3-(2,2-Dichloruinyloxy)-benzyl-i^|(-brornisovalerat 3-(o-Fluorphsnoxy)-benzyl-α-bromisovalerat 4-Phenyl-2-butenyl-o(-bromisoualerat
4-(3-Methylphenoxy)-2-but inyl-<-bromisovalerat 4-(4-Methlyphenyl)-2-butenyl-o(-bromisoualerat 3-Ph eny Ic arbony Ib en zyl-ot-brom isovalerat o<-Ath inyl-2-methyl-2, 5-hexadienyl-oi-brom isovalerat ct-Äthinyl-2-methyl-2-penteny l-c<-brom is ovale rat C^-Ät hiny 1 -2 -m et hy 1-3-pheny 1-2-pro pony l-o(- brom isovalerat ol-Äthinyl-3-pheny l-2-propenyl-c<-bromisovalerat 2,4, 6-T rim e thy Ib en zyl-cJv-brom isovalerat

Nach den obigen V/erfahren, z.B. von Beispiel 5, wurde p-Methyl· anilin mit den in Spalte XIU genannten c>s.-Bromestern umgesetzt und lieferte die entsprechenden Ester, jeweils von N-(p-Methyl·

phenyl)-valin, von Spalte XU, nämlich den

XU

3-(2,2-Dichlorvinyloxy)~benzylsster
'3-(o-Fluorphenoxy)-benzylester
4-Phenyr-2-butenylester
4-(4-Methylphenyo)-2-butinylester
4-(4-Methylphenyl)-2-butenylester

B098A0/0S0

3-Pheny!carbonylbenzylester oC-Äthinyl-2-niethyl-2,5-h8xadienylester ^-Äthinyl-2-methy1-2-pentanylester <*-Äthinyl-2-methyl-3-phenyl-2-propenylester «jL~Äthinyl-3-phenyl-2-propenylester 2,4,6-Trimethylbenzylester.

Beisp iel 1 5

Die oC-Halogenester der Spalte IX wurden mit p-Methylanilin umgesetzt und lieferten nach dem Verfahren von Beispiel 5 die entsprechenden 3-Phenoxybenzylester der p-Methylphenylaminosäure gemäß Spalte XVI, nämlich den 3-Phenoxybenzylester von

XUI N-(p-Methylphenyl)-isoleucin

N-(p-Methylphenyl)-leucin 2-(p-Methylphenylamino)-butansMure 2-(ρ-Methy1phenylamino)-hexansäure 2-(p-Methylphenylamino)-3-chlorpropionsäure 2-(p-MethyIphenylamino)-5-chlorpentansäure 2-(p-Methylphenylamino)-4,4,4-trichlorbutansäure.

Beispiel 16

Die iX-Bromester von Spalte IU murden nach dem Verfahren von Beispiel 5 mit p-Methylanilin umgesetzt und lieferten die entsprechenden Ester, jeweils von N-(p-Methylphenyl)-valin von

Spalte XUII, nämlich den

XVII

4-Phenoxybenzylester
3-Benzylbenzylester
4-Propargylbenzyl6ster 4-Allyl-2,6-dimethylbenzylester p-Allylbenzylester

2,6-Dimethyl-4-propargylbenzylester et-Äthinyl-3-trifluormethyIbenzylester

809840/0808

281216t

5-Benzyl-3-furylmathylester
P^-Cy an - 5-benzyl-3-f ury Im et hy lester
5-Propargylfurfurylester
2-Methyl-5-propargyl-3~furylmethylester 5-Propargyl-c^-äthinylf ur fury lest er
5-Benzyl-2-methy1-3-furyImethy lester
2-Methyl-3-propargyl-4-oxo-2-cyclopenten-1-yl-Bster 3-Allyl-2-methyl-4-oxo-2-cyclopenten-1 -yl-ester 3-Benzy1-4-oxo-2-cyclop enten-1-yl-ester 3,4,5, 6-Tetrahydrophthalimidomethylester Phthaiimidomethylester
4-Phenyl-3-chlor-2-buten-1-yl-ester
5-Propargyl-2-thiophenmethylester
5-Benzyl-2-thiophenmethylester
5-Benzyl-3-thioph3nmethylestar»

Beispiel 17

A. 2 g (0,011 Mol) ^-Bromisovaleriansäure, in 10 ecm Methanol gelöst, wurden mit 2N Natriumhydroxid/Methanol auf einen Phenolphthalein-Endpunkt von 0 C. titriert. Dann wurde der Alkohol entfernt, und es wurden 10 ecm Dimethylformamid und 3,54 g (0,022 Mol) p-Trifluormethylanilin zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden auf 100⁰C. erhitzt und etwa 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurde sie in 50 ecm 0,1N Natriumhydroxid gegossen, mit Äther gewaschen und die wässrige Phase mit konz. HCl auf einen pH-Wert von 4 eingestellt und dann 3 Mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzösung gewaschen, getrocknet, in einem Rotoverdampfer konzentriert und das Lösungsmittel unter Vakuum bei etwa 5O⁰C*. entfernt; so erhielt man N-(p-Trifluormethylphenyl)-valin.

809840/080S

_ 281 21

B. Eine Mischung aus 1,84 g (0,0071 Mol) der Säure von Teil A und 1,95 g Kaliumcarbonat in 10 ecm trockenem Dimethylform-amid wurde bei Zimmertemperatur unter Stickstoff 0,5 Stunden gerührt, dann wurde 1,85 g (0,0071 Mol) m-Phenoxybenzylbromid bei O⁰C. zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und dann etwa 18 Stunden gerührt. Dann wurde durch Eingießen in Eisu/asser und 3maliges Extrahieren mit Äther aufgearbeitet. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft; so erhielt man den m-Phenoxybenzylester von N-(-Trifluormethylphenyl)-valin. MS m/e 443 (M , 5,9).

Beispiel 1_8_

Zu einer Lösung aus 2 g (0,110 Mol) oCrBromisoualeriansäure und 5 ecm Methanol wurde 1 T.ropfen Phenolphthalein zugefügt und dann ausreichend Natriumhydroxid/Methanol zur Einstellung eines neutralen pH-Wertes zugegeben. Das Lösungsmittel wurde entfernt und 7 g (0,055 Mol) p-Chloranilin zugefügt. Die Mischung wurde in einem 10O⁰C. Bad geschmolzen und 3 Stunden bei 100°C. gerührt. Nach dem Abkühlen wurde sie in Äther aufgenommen, und es wurde 10-^iges wässrigen Natriumhydroxid zugefügt. Die wässrige Phase wurde auf pH 4 angesäuert und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgestrippt. So erhielt man N-(p-Chlorphenyl)-valin.

Nach dem !/erfahren von Beispiel 1, Teil A, wurde N-(p-Chlorphenyl)-valin in. das Säurechlorid umgewandelt und mit m-Phenoxybenzylalkohol zum m-Phenoxybenzylsster von N-(p-Chlorpnenyl) - valin umgesetzt.

809840/0808

Beispiel 19 -

Gemäß Verfahren von Beispiel 17 murde 0,79 g N-(2-Fluor-4=chlorphenyl)-valin mit 0,39 g e<-Äthinyl-m=pheno5iybenzyIbromid umgesetzt und lieferte den ^-Äthinyl-m-phenoxybenzylester von N-(2-Fluor-4-chlorphenyl)-valin; MS m/e 451 (M⁺). N~(2-FlUor-4-chlorphenyl)-valin tuurde aus 2-Fluo r-4-chloran il in und &(-BromisDvaleriansäure nach dem Verfahren von Beispiel 17 hergestellt,,

Beispiel 20

Gemäß Verfahren von Beispiel 5 murde m-Phenoxybenzyl-o(-bromisovalerat mit den Phenylaminen von Spakte XVIII umgesetzt und lieferte das entsprechende N-substituierte Valin von Spalte XIX.

XVIII

4-Chlor-3-methyl anil in
4-Brom-3-methy lanilin
3-Brom-4-methy lanil in
3,4-Dibromanilin
3-Brom-4-chloranilin
4-(tert.-Butyl)-anilin
4-N itro-3-trifluormethylanilin
3,5-Di-(trifluormethyl)-anilin

XIX
Den m-Phenoxybenzylester von

l\l-(4-Chlor-3-methylphenyl)-valin

N-(4-Brom-3-methylphenyl)-valin

N-(3-Brom-4-methylphenyl)-valin

N-(3,4-Dibromphenyl)-valin

N-(3-Brom-4-chlorphenyl)-valin

N-(4-tert.-Butylphenyl)-valin

N-(4-Nitro-3-trifluormethy!phenyl)-valin N-(3,5-Ditrifluörmethylphenyl)-valin

809840/080β

Gemäß Beispiel 1 u/urde m-(p-Chlorphenoxy)-benzylalkohol, m-(p-M st hy lphen oxy)-benzylalkohol und m-_(m-Trifluormethylphenoxy)-benzyalkohol mit o^-Bromisovaleriansäurechlorid umgesetzt und lieferte:

m-(p-Chlorphenoxy)-benzyl-.X-bromisovalerat m-(p-Methylphenoxy)-benzyl-Qi-bromisovalerat und ni-(ni-Trifluormethylphenoxy)-benzyl-(X-bromisoualerat.

3eder der obigen ^-Broniester wurde mit p-Methylan Hin umgesetzt und lieferte den:

m-(p-Chlorphenoxy)-benzylester von N-(p-Methylphenyl)-valin m-(p-Hethylphenoxy)-benzylester von N-(p-Methylphenyl)-valin m-(m-Trifluormethylphenoxy)-benzylester von N-(p-Methylphenyl)-valin.

Beispiel ' 22

Zu 2 g (0,0055 Mol) m-Phenoxybenzly-^-bromisovalerat u/urden 3,33 g (0,0275 Mol) 2,6-Dimethylanilin und dann eine katalytische Menge von 20 mg Kaliumjodid zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 4B Stunden auf etuia 120 C. erhitzt, dann in 20 ecm Eisiuasser und 10 ecm 2N Schu/efelsäure gegossen und 3 Mal mit je 30 ecm Sther extrahiert. Die kombinierten Ätherextrakte wurden 2 Mal mit je 20 ecm Wasser neutral und dann mit 10 ecm Kochsalzlösung geuiaschen und über Calciumsulfat getrocknet. Das Reaktionsprodukt u/urde unter Vakuum konzentriert und durch präparative Dünnschichtchromatographie isoliert und lieferte den m-Phenoxybenzylester von N-(2,6-Dimethylphenyl)-valin. MS m/e 403,2 (M ⁺ , 7,5).

809840/0806

- χ if 1

Zu 2 g (θ,0055 Mol) m-Phenoxybenzyl-.x-bromisovalerat wurden bei 24°C. 2,95 g (0,0275 Mol) 2-Methylanilin und dann eine katalytische Menge von 20 mg Kaliumjodid zugefügt. Die Reaktionsmischung u/urde etwa 36 Stunden auf 110-115 C. erhitzt, dann in 30 ecm Eisu/asser und 10 ecm 2l\l Schwefelsäure gegossen und 3 Mal mit je 30 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte u/urden 2 Mal mit je 30 ecm Wasser neutral und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und über Calciumsulfat getrocknet. Das Rsaktionsprodukt u/urde unter Vakuum konzentriert und durch präparative Dünnschichtchromatographie isoliert und lieferte den 3-Phanoxybenzylester von N-(2-Methylphenyl)-valin. MS m/e 389",2 (M⁺).

B e i s ρ i e 1 24

Zu 1,2 g (0,00603 Mol) οζ-Bromisovalerian-säure in 2 ecm Methanol wurde bei 5°C. methanolisches Natriumhydroxid bis zum Phenolphthaleinendpunkt zugefügt. Das Natriumsalz der Säure wurde unter Vakuum isoliert, und zum Säuresalz wurden 3,65 g (0,03015 Mol) 2,6-Dimethylan ilin zugefügt und die Aufschlämmung in einem Druckgefäß 12 Stunden auf etu/a 150 C. erhitzt« Nach Abkühlen wurden 20 ecm Wasser zur Reaktionsmischung zugefügt und das überschüssige 2,6-Dimethylanilin 3 Mal mit ja 20 ecm Äther extrahiert. Die wässrige basische Schicht wurde mit 2N Schwefelsäure auf einen pH-Wert von etwa 4 angesäuert und das N-(2,6=Dimethyiphenyl)-valin 3 Mal mit je 20 ecm Äther extrahiert. Die kombinierten Ätherschichten wurden 2 Mal mit je 20 ecm Wasser neutral und dann mit 10 ecm Kochsalzlösung gewaschen und über Calciumsulfat getrocknet. Das N-(2,6-Dimethylphenyl)=valin wurde durch Konzentration unter Vakuum isoliert.

809840/0806

Zu 1,07 g (0,00486 Mol) N-(2,6-Dimethylphenyl)-valin in einer Mischung aus 3 ecm Tetrahydrofuran und 3 ecm Hexamethylphosphortriamid wurden bei 24⁰C. 1,28 g (θ,00486 Mol) m-Phenoxybenzylbromid und 0,670 g (0,00486 Mol) Kaliumcarbonat zugefügt und die Aufschlämmung 16 Stunden bei 24⁰C. gerührt. Das Produkt wurde durch Eingießen der Reaktionsmischung in 20 ecm Eisiuasser und 3.-maliges Extrahieren mit je 20 ecm Äther isoliert. Die kombinier-

dann mit ten Ätherextrakte wurden 2 Mal mitje 20 ecm Wasser und/10 ecm Kochsalzlösung gewaschen und über Calciumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde unter Vakuum konzentriert und durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt und lieferte den m-Phenoxybenzylester von N-(2,6-Dimethylphenyl)-vaiin; MS m/e 403,2 (M ),

Beispiel 23

Gemäß Verfahren von Beispiel 17 oder 24 wurde 3-Fluor-4-methylanilin mitd-Bromisovaleriansäure zu N-(3-Fluor-4-methylphenyl)-valin umgesetzt, das mit 'X-Äthiny 1-m-phenoxybenzylbromid umgesetzt wurde und den t^-Äthinyl-m-phenoxybenzylester von N-(3-Fluor-4-methylphenyl)-valin lieferte; MS m/e 431 (M⁺).

N-(2-Fluor-4-methylphenyl)-valin wurde aus ot-Bromisovaleriansäure und 2-Fluor-4-methylanilin hergestellt und dann mit ö^-Äthinyl-mphenoxybenzylbromid umgesetzt und lieferte den ot-Äthinyl-m-phenoxybenzy!ester von N-(2-Fluor-4-methylphenyl)-valin; MS m/e 431 (M ⁺ , 180).

809840/Q80B

- j*

Beispiel 26

Zu 1,57 g des m-Phenoxybenzylester von N- (p-Trif luorrnethylphenyl)-valin in etwa 15 ecm Benzol wurde unter Rühren und unter Stickstoff 0,53 g N-Chlorsuccinimid zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde etwa 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zwischen Äther und Wasser geteilt. Die wässrige Phase wurde mit Äther zurück extrahiert. Die kombinierten Ätherphasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Reaktionsprodukt wurde auf präparative Dünnschichtchromatographie-Platten gebracht und mit 10 % Äther/Hexan eluiert; so erhielt man den m-Phenoxybenzylester von N-(2-Chlor-4-trifluormethylphenyl)-valin; MS m/e 477,1 (M⁺).

Nach dem obigen Verfahren erhielt man den m-Pnenoxy-c^-cyanbenzylester von N-(2-Chlor-4-trifluormethylphenyl)-valin, MS m/e 486,3 (M ), aus dem m-Phenoxy-o(-cyanbenzylester von N-(p-Trifluormethylphenyl)-valin.

Beispiel 27_

Zu 0,1 Mol N-Phenylvalinhydrochlorid in Äther-Tetrahydrofuran wurden bei 5°C. 0,06 Mol Dimethylformamid und dann tropfeniaeise 0,15 Mol Thionylchlorid zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 Stunden bei 24⁰C. gerührt. Das Säurechloridhydrochlorid wurde isoliert, dann wurden in Tetrahydrofuran-Äther bei 5°C. 0,09 Mol o(-Cyan-3-phenoxybenzylalkohol und langsam 0,3 Mol Pyridin zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 17 Stunden bei 24°C. gerührt und das Produkt wie in Beispiel 6 aufgearbeitet? so erhielt man den 3-Phenoxy-^-cyanbenzylester von N-Phenylvalin_o

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to

- 2812163

Beispiel 28

In eine Mischung aus 1,0 g des m-Phenoxybenzylester von N-(p-Methylphenyl)-valin und 10 ecm Äther ujurde unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad gasförmiger Chlorwasserstoff etwa 15 Minuten eingeleitet. Das Reaktionsprodukt wurde filtriert, mit Äther gewaschen und aus heißem Äthanol umkristallisiert und lieferte das Chloriuasserstoffsalz des m-Phenoxybenzylester von N-(p-Methylphenyl)-valin; F. 151-153⁰C.

Nach dem !/erfahren von Beispiel 6 wurde 2-Fluor-4-trifluromethylanilin mit o6-Cyan-m-phenoxybenzyl-o(-bromisovalerat umgesetzt und lieferte den t^-Cyan-rn-phenoxybenzylester.. von N.(2-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-valin; MS m/e 502,1 (M⁺).

Beispiel 29_

Zu einer Lösung aus 15,8 g (0,1 Mol) Äthyl-3,3-dimethyl-2-oxobutyrat (3.0rg.Chem. 35_, 3726 (1970)) wurden 12,7 g (0,1 Mol) p-Chloranilin und eine katalytische Menge von 0,2 g p-Toluolsulfonsäure zugefügt. Die Lösung u/urde zum Rückfluß erhitzt und das Wasser mit einer Dean-Stark-Falle entfernt. Nach 5-stündigem Erhitzen u/urde die Lösung in Äther gegossen und diese Fraktion mit gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung geu/aschen und über Calciumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Rotoverdampfung erhielt man den gewünschten Iminester.

809840/0806

„ 281216S

Zu einer Lösung aus 13,4 g (0,05 Mol) des Xminesters in 100 ecm Methanol wurden bei 10⁰C. 2 g (0,032 Mol) überschüssiges Natriumcyanborhydrid in Anteilen zugefügt. Der pH-Wert der Lösung uiurde im Reduktionsverlauf durch Zugabe von konz. Schujefelsäure auf einem pH-Wert von etwa 6 gehalten« Nach eninige Stunden wurde die Reaktion abgebrochen, der größte Teil des Alkohols wurde durch Rotoverdampfung entfernt und der Rückstand in Äther und Wasser gegossen. Die organische Fraktion uiurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Calciumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Rotoverdampfung erhielt man Äthyl-2-(p-chlorphenylamino)-3,3-dimethylbutyrat„

Eine Lösung aus 2,7 g (0,01 Mol) des obigen Äthylaminoesters und 0,4 g (0,01 Mol) Natriumhydroxid in 17 ecm Äthanol und 3 ecm Wasser wurde 2 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Alkohol und Wasser wurden durch Rotoverdampfung unter Hochvakuum entfernt und lieferten das Natriumsalz der 2-(p-Chlorphenylamino) -3,3-dimethylbuttersäure. Zum Natriumsalz wurden 50 ecm Hexamethylphorphotriamid und 2,63 g (0,01 Mol) m-Phenoxybenzylbromid zugefügt. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung in Wasser und 1:1 Äther/Hexan gegossen. Die organische Phase uiurde einige Mal mit Wasser gewaschen und dann über Calciumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Rotoverdampfung erhielt man den 3-Phenoxybenzylester der 2-(p~Chlorphenylamino)-3,3-diniethy!buttersäure; MS m/e 423 (M⁺),

Das Verfahren dieses Beispiels wurde mit 0,1 Mol Äthyl-3,3,3-trifluor~2-oxopropionat anstelle von Äthyl-3,3~dimethyl«2-oxobutyrat wiederholt und lieferte als Endprodukt den 3-Phenoxy-

809840/080Θ

J - 2812163

benzylester der 2-(p-Chlorphenylamino)-3,3,3-trifluorpropionsäurs. Beispiel 30

N-(4-Chlorphenyl)-valin uiurde mit m-Phenoxy-2<-methylbenzylbromid in Tetrahydrofuran/HexainethylphosphortriaiTiid und Kaliumcarbonat umgesetzt und lieferte den m~Phenaxy-o(-methylbenzy lester von N-(4-Chlorphenyl)-valin; MS m/e 423 (M ). Das m-Phenoxy-c(-methylbenzylbromid ujurds aus m-Phenoxybenzaldehyd durch Reaktion mit Mathyllithium zum sekundären Alkohol und anschließendes Bromieren mit Phosphortribromid erhalten.

Beispiel 31_

Eine Mischung aus 10 g 4-Fluornitrobenzol, 5 g Valin und 10 g Natriumbicarbonat u/urde in 200 ecm Äthanol und 100 ecm Wasser gelöst. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt und abgekühlt, das überschüssige 4-Fluornitrobenzol u/urde durch Ätherextraktion entfernt und die wässrige Phase mit Salzsäure auf pH 3-4 gebracht. Der ölige Niederschlag u/urde mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen und Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 3 Äquivalenten Natriumcarbonat und 1 Äquivalent m-Phenoxybenzylbromid in Dimethylformamid als Lösungsmittel behandelt. Nach 24-stündigem Rühren u/urde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die organische Phase u/urde mit Wasser geu/aschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der rohe Ester u/urde durch präparative Dünnschichtochromatographie gereinigt und lieferte den m-Phenoxybenzylester von N-(p-Nitrophenyl)-valin.

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- 2812161

B e i s p i β 1 32

Zu einer Lösung aus 1,51 g N-Phenylglycin in 10 ecm trockenem Dimethylformamid wurden 2,76 g trockenes Kaliumcarbonat und 1,04 g 3,3-Dimethyi-2-propeny lchlorid zugefügt. Die Mischung ujurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert,, Die kombinierten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther abgedampft; so erhielt man den 3,3-Dimethyl-2-propsnylester von N-Phenylglycin,

Zu einer Lösung aus 2,19 g des oben hergestellten Esters in 20 . ecm Tetrahydrofuran und 5 ecm Hexamethylphosphortriamid ujurde eine Lösung aus 1,03 g Lithiumdiisopropylamin in Tetrahydrofuran (in situ aus 1,01 g Diisopropylamin und 6,25 ecm 1 , 6M Butyllithium hergestellt) zugefügt, wobei die Temperatur auf etwa -60 C. gehalten wurde. Die Reaktion wurde auf-30°C. kommen gelassen, dann wurde bei ~30°C. 1,08 g Trimethylsilylchlorid in 5 ecm Tetrahydrofuran zugefügt, und es wurde 20 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde auf -78 C. abgekühlt, und es wurden weitere 1,03 g Lithiumdiisopropylamin in Tetrahydrofuran zugefügt. Die Reaktion wurde 30 Minuten bei -6O⁰C, gerührt, dann wurde 1,08 g Trimethylsilylchlorid bsi -6O⁰C. zugefügt. Nach 1 Stunde bei -6O⁰C, wurde die Reaktion auf Zimmertemperatur kommen gelassen und 1 Stunde später 30 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in 10 ecm 2N Natriumhydroxid gegossen? nach 20 Minuten langem Rühren bsi Zimmertemperatur und Extrahieren mit Äther wurde die wässrige Phase auf pH 3=4 angesäuert und erneut mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden

088A0/0S0

kombiniert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferten 2-Phenylamino-3,3-dimethyl-4-pentensäure, die mit m-Phenoxybenzylbromid nach dem obigen Verfahren verestert wurde und m-Phenoxybenzyl-Z-phenylamino-O^-dimethyl-A-pentenoat /m-Phenoxybenzyl-2-phenylamino-2-(2-methyl-3-buten-2-yl)-acetat7 lieferte.

Beispiel 33

Eine Lösung aus 2 g 06-Bromisavaleriansäure und 10 ecm Methanol wurde bei 0 C. mit einer Natriumhydroxid/Methanol-Lösung auf den Phenolphthaleinendpunkt titriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurden 6 ecm Dimethylformamid und 2,97 g p-Acetylanilin zugefügt, die erhaltene klare Reaktionsmischung wurde 3 Stunden auf 1ßO°C. erhitzt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Eingießen in 50 ecm 0,1N Natriumhydroxid und Waschen mit Äther wurde die wässrige" Phase mit konz. Salzsäure auf pH 4 angesäuert und 3 Mal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden getrocknet und konzentriert, das Konzentrat mit 0,1N Natriumhydroxid aufgenommen und mit Äther gewaschen. Die wässrige Phase wurde angesäuert und wie vorher aufgearbeitet; so erhielt man 1,0g N-(p-Acetylphenyl)-valin, das mit 1,05 g m-Phenoxybenzylbromid in Dimethylformamid mit Kaliumcarbonat nach den obigen Verfahren umgesetzt wurde und den m-Phenoxybenzylester von N-(p-Acetylphenyl)-valin lieferte; MS m/e 417,1 (M ⁺ ).

Nach dem obigen Verfahren wurde N-(p-Cyanphenyl)-valin aus 0,011 Mol oC-Bromisovaleriansäure und 0,022 Mol p-Cyananilin hergestellt, Dann wurde 0,01 Mol N-(p-Cyanphenyl)-valin mit 0,01 Mol m-Phenoxybenzylbromid und 0,020 Mol Kaliumcarbonat in Dimethylformamid

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verestert und lieferte den m-Phenoxybenzylester von N=(p-Cyanphenyl)-valin; MS m/e 400,1 (M ⁺ ),

Beispiel 34

Beispiel 29 wurde mit 0,1 Mol Äthyl-3,3,3-trichlor-2-oxopropionat anstelle von Äthyl-3,3-dimethyl-2-oxobutyrat iuiederholt und lieferte als Endprodukt den 3-Phenoxybenzylester der 2-(p-Chlor-> phenyla[nino)-3,3,3-trichlorpropionsäure.

B e i s ρ i e 1 3_5

Ein 100-ccm-Kolben wurde mit Stickstoff durchgespült und mit 25 ecm einer 1M Tetrahydrofuranlösung aus Lithium-N-isopropylcyclohexylamid (0,025 Mol) und dann mit 5 ecm Hexamethylphosphortriamid beschickt. Der Kolben uiurde auf -78°C. abgekühlt, dann wurden in 5 Minuten 7,1 g (0,025 Mol) m-Phenoxybenzy1-3-methyl-2-butenoat in 25 ecm Tetrahydrofuran eingetropft. Nach der Zugabe wurde die Mischung 1 Stunde bei -20⁰C. gerührte Zu dieser kalten Lösung wurde 1,1 Äquivalent Brom in Tetrahydrofuran bei -78⁰C₀ eingetropft. Nach einer weiteren Stunde bei -78°C. wurden 5 ecm konz. Salzsäure zugefügt_f die Mischung wurde auf Zimmertemperatur kommen gelassen und in Äther plus kalter wässriger Salzsäure gegossen« Die Ätherschicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Calciumsulfat getrocknet« Nach Entfernung des Lösungsmittels erhielt man m-Phenoxybenzyl-2-brom-3-methyl=3-butenoat, das nach Umsetzung mit p-Methylanilin nach dem Verfahren von Beispiel 5 den m-Phenoxybenzylester von 2-(p-Methylphenylamino)-3-methyl-3-butenoat lieferte„

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SO 2812165

Beispiel 36

Gemäß Verfahren von Beispiel 1 murde der m-Phenoxybenzylester der oi-Bromisovaleriansäure mit 3,4-Methylendioxyanilin (3 Äquivalente) bei stiua 75 C. 14 Stunden umgesetzt und lieferte den tn-Phenoxybenzylester van N-(3,4-Methylendicxyphenyl)-val in ; MS m/e 419 (M ⁺ , 13,2), 192 (1OO).

Nach dem obigen l/erfahren wurde der m-Phenoxybsnzylester von N-(3-Methoxyphenyl)-valin aus m-Anisidin hergestellt; HS m/e (M ⁺ , 4,1), 178 (100).

Beispiel 37

Eine Mischung aus 1,17 Millimol N-Chlorsuccinimid, 1,23 MiIIimoi des m-Phenoxybenzylester von N-(p-Hethoxyphenyl)-vaiin und 20 ecm Bezzol uuurde unter Stickstoff etwa 60 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde in Wasser/Äther aufgearbeitet. Die Ätherschicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Eluieren mit 15 % Äther/Hexan gereinigt und lieferte den m-Phenoxybenzylester von N-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-valin; MS m/e 439 (M⁺, 7,4), 212 (100).

Beispiel 3B

Eine Lösung aus 8,17 Millimol οί-Bromisovaleriensäure in Methanol wurde mit Natriummethoxid auf den Phenolphthaleinendpunkt titriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Rotouerdamp- fung wurden 1,69 g Kaliumcarbonat, 16,38 Millimol 2-Fluor-4-methylanilin und 3 ecm Hexamethylphasphotriamid zugefügt. Die Reaktion tuurds etwa 5 Stunden auf 6O⁰C. erhitzt und dann mit 5 % Natriumhydroxid/Kther aufgearbeitet und 3 Mal mit Wasser ge-

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waschen. Die basische Schicht murde angesäuert und mit Äthsr extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natrium = sulfat getrocknet und rotoverdampf t; so erhielt man o<-(2-Fluor-4-methyIphenylamino)=isovaleriansäure. (2-Fluor~4-mefchylanilin wurde aus 3-Fluor-4=nitrotoluol in einem Parr-Kolben mit Platinoxid und Wasserstoff in Äthanol hergestellt.)

Zu einer Mischung aus 5,15 Millimol c^- (2-Fluor-4-methylphenylamino)-isovaleriansäure, 6,44 Millimol Kaliumcarbonat, 4 ecm Hexamethylphosphortriamid und 3 ecm Tetrahydrofuran wurden unter Rühren 5,13 Millimol m-Phenoxybenzylbrmid zugefügte Die Reaktion wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, in 5 % Natriumhydroxid/Äther gegossen, 2 Mal mit Wasser extrahiert, 2 Mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum roroverdampft. Das Rohprodukt wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographie unter Eluieren mit 10 % Rther/Hexan unterworfen und lieferte den m-Phenoxybenzylester von N-(2-Fluor-4-methylphenyl)-valin.

nmr (CDCl₃) δ 0,98 [d, 3, J - 7 Hz, CH(CH₃)₂3, l_?02

[d, 3, J = 7 Hz, CH(CH₃) ₂], 2^22 (s, 3, F^YCH₃), und 5.13 ppm

(s, 2, ArCH₂O)₀ IR (rein) 1734 cm"¹ (C=O).

Nach dem obigen Verfahren wurde N=(4-tert.-Butylphenyl)-valin mit

m-Phenoxybenzylbromid umgesetzt und lieferte den m-Phenoxybenzylester von N-(4-terto-Butylphenyl)-valin_β

nmr (CDCl₃) δ zentriert bsi0^99 [d, 6, J - 7 Hs,

11 (CH₃J₂CH], 1,28 [s, 9, (CH₃J₃C-Ar], 3₃93 (m, 2, NH und HN-CH-C-),

und 5,11 ppm (3, 2, ArCH₂O). IR (Film) 1743 cm"¹ (C=O).

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Nach dem obigen Verfahren wurden N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-valin und N-(3-Fluor-4-methylphenyl)-valin hergestellt und jeweils mit m-Phenoxybenzylbromid umgesetzt, wodurch man den m-Phenoxybenzylester von N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-valin /MS m/e 427 (M⁺, 3,2), 200 (1OO)J7 und den m-Phenoxybenzyl-ester von N-(3-Fluor-4-methylphenyl)-valin erhielt.

nmr (CDCl₃) δ zentriert bsiO,97 [d, 6, J = 7 Hz·, CH(CH₃J₃], 2,11 (d, 3, J = 2 Hz, ,^TyCH₃), und 5,10 ppm (s, 2, ArCH.,0) . IR ( rein 1732 on ^x (C=O). ^{w £}

BeisDiel 39

Eine Mischung aus 5 g p-Trif luormethylanilin, 2,25 g o(-Bromisovaleriansäure und 2,0 g Kaliumcarbonat wurde 1 Stunde auf 1OC⁰C. erhitzt. Nach 1,5 Stunden wurden 5 ecm Hexamethylphosphortriamid zugefügt und die Mischung 15 Stunden auf 100⁰C. erhitzt. Nach Eingießen der Mischung in Wasser ujurde Kaliumcarbonat auf sinen pH-Wert von etu/a 11 zugefügt. Die Mischung wurde mit Äther und Methylenchlorid gewaschen und die wässrige Phase auf etwa pH 3 angesäuert und mit Äther gewaschen und konzentriert. Der aus Hexan/Äther umkristallisierte Rückstand lieferte N-(4-Trifluormethylphenyl)-valin, das nach Umsetzung mit m-Phenoxybenzylbromid den m-Phenoxybenzylester von N-(4-Trifluormethy!phenyl)-valin lieferte; MS m/s 443 (M⁺, 5,9).

Die Säure, nämlich N-(4-Trifluormethylph9nyl)-i/alin wurda bei Zimmertemperatur in Dimethylformamid/Tetrahydrofuran und Kaliumcarbonat mit m-Phanoxy-Ct-äthinylbenzylbromid umgesetzt und lieferte den m-Phenoxy-#-äthinylbenzylester von N-(4-Trifluormethylphenyl)-valin; MS m/e 467 (M ⁺ , 2,3), 216 (IOO).

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- to Ii IÖJ

Die Säure, nämlich W-(4-Fluarphenyl)-valin, u/urde wie oben aus 4-Fluoranilin und e(-Bromisovaleriansäure hergestellt und dann wie oben mit m-Phenoxybenzylbromid zum m-Phenoxybenzylester von |\]~(4-Fluorphenyl) -valin umgesetzt, mnr (CDCl,)

6 zentriert bei 0_s90 [m, 6, (CH₃J₂CH]/ 2_?0 [m, 1, (CH₃J₂CH], 3^80 (m, 2, NH und V-CH-C-), und 5,15 ppm (s, 2, ArCH₀OJ. IR (film) 3400 cm ^x (NHJ.

N-(3-Fluorphenyl)-valin (hergestellt durch Umsetzung von οζ-Bromisovaleriansäure und 3-Fluoranilin bei 140⁰C₀ unter Stickstoff für 3,5 Stunden) u/urde mit m-Phenoxybenzylbromid in Hexamethylphosphortriamid/Tetrahydrofuran und Kaliumcarbonat bei Zimmertemperatur zum m-Phenoxybenzylester von W-(3-Fluorphenyl)-valin umgesetzt. MS m/e 393 (M⁺, 2), 166 (IOO).

[\!-(2-Chlor-4~methylphenyl)-valin tuurde tuie oben aus £X-Sromisovaleriansäure und 2-Chlor-4-methylanilin hergestellt und dann wie oben mit m-Phenoxybenzylbromid zum m-Phenoxybenzylester von N-(2-Chlor-4-methylphenyl)-valin umgesetzt. MS m/e 423 (M⁺, 4), 196 (100).

In ähnlicher Weise tuurde der m-Phenoxybenzy lester von l\l-(3-N itrophenyl)-valin aus N-(3-Nitrophenyl)-valif\ und m-Phenoxybenzylbromid hergestellt. MS m/e 420 (M⁺, 4), 193 (IGO). Beispiel 40

Zu 1 ,21 Millimol Triäthyloxoniumtetrafluorborat in etwa 5 ecm Methylenchlorid wurde unter Stickstoff 1,05 Millimol des m-Phenoxybenzylesters von N-(4-Chlorphenyl)-valin zugefügt. Die Reaktion wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann in Äther/Wasser gegossen» Die organische Phase wurde mit Wasser und

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Kochsalzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Roh-produkt wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographia unter Eluieren mit 20 % Äther/Hexan unterworfen und lieferte den m-Phenoxybenzylester von N-Äthyl-N-(4-Chlarphenyl)-valin. MS m/e 437 (M ⁺ , 3), 210 (100). Beispiel 41

N_(4-FluQr-2-methylphenyl)-valin, hergestellt aus 4-Fluor-2-methylanllin und c^-Sromisovaleriansäure, wurde mit m-Phenoxybenzylbromid gemäß Beispiel 38 umgesetzt und lieferte den m-Phenoxybenzylester von N-(4-Fluor-2-methylphenyl)-valin. MS m/e 407,2 (M ⁺ , 4,5), 180 (100).

Beispiel 42

Zu einer Mischung aus 0,47 g N-(4-Mathylphenyl)-valin, 5 ecm Hexamethylphosphortriamid und 0,36 g Kaliumcarbonat wurde unter Rühren 0,82 g m-(3,4-Dichlorphenoxy)-benzylbromid zugefügt. Die Reaktionsmischung uiurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und durch Teilung zwischen Wasser/Äther aufgearbeitet. Die wässrige Phase wurde 2 Mal mit Äther extrahiert, dann wurden die vereinigten Ätherphasen mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Hetriunisulfst getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Konzentrat wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographie unter Eluieren mit 10 % fither/Hexan unterworfen und lieferte den m-(3,4-Dichlorphenoxy)-benzylester von N-(4-Methylphenyl)-valin . MS Tn/e 459,1 (R ⁺ , 2,4), 162,1 (100).

Der m-Phenoxybenzylester von N-(2-Nitroph8nyl)-valin, MS m/e 420,1 (M , 2,7), 193 (100) wurde durch Umsetzung von m-Phenoxybenzylbromid und N-(2-Nitrophenyl)-vaIin wie oben hergestellt.

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N-(4-Methylphenyl)=valin wurde mit m-Phenoxy~o<-äthinylbenzylbromid in Dime thyIformamid/Tetrahydrofuran und Kaliumcarbonat bei Zimmertemperatur ujie oben umgesetzt und lieferte den m-Phenoxy«o<.-äthinylbenzylester von N-(4-Methylphenyl)~valin. MS m/e 413,1 (M ⁺ , 3,8), 162,1 (100).

CH.

N-(3,4,5-Trichlorphenyl)-valin₉ hergestellt aus 3,4,5-Trichloranilin und ^-Bromisoualeriansäure, uiurde mit m-Phenoxybenzylbromid in Hexamethylphosphortriamid/Tetrahydrofuran und Kaliumcarbonat bei Zimmertemperatur umgesetzt und lieferte den m-Phenoxybenzylsster von N-(3,4,5-Trichlorphenyl)-valin. MS m/e 477,1 (M⁺, 9_S8), 250 (100).

Beispiel 43

Eine Mischung aus 2,1 g 3,5-Dirnethoxyanilin, 1,0 g des m-Phenoxy = benzylester der öc-Bromisovaleriansäure, 72,9 mg Kaliumjodid und 5 ecm Hexamethylphcsphortriamid wurde über Nacht auf 70-80⁰C erhitzt. Dann uiurde die Reaktion durch Teilen zwischen 100 ecm 2N Schiuefelsäure und 100 ecm Sther aufgearbeitet. Die wässrige Phase uiurde mit Äther extrahiert, dann wurden die kombinierten Ätherphasen mit 2N Schwefelsäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft, Osr Rückstand wurde einer präparativen DünnschichtchromatograpHie unter Eluieran mit Äther/Hexan untermorden und lieferte den m=Phenoxybenzylester von N-(3₉5-Dimeth-

809840/08Q8

_ 281216?!

oxyphenyl)-valin. MS m/e 435,2 (M⁺, 11,7), 208,1 (100).

Nach dem obigen l/erfahren u/urde 3,4,5-Tritnethoxyanilin mit m-Phenoxybenzy l-c^-bromisovalarat zum m-Phenoxybenzylester v/on N-(3,.4,5-Trimethoxyphenyl)-valin umgesetzt . MS m/e 465,2 (M , 39,0), 182,9 (100).

Nach den Verfahren von Beispiel 42 uiurde N-(4-Chlorphenyl)-vaiin mit m-Benzylbenzylbromid zum m-Benzylbenzylester uon N-(4-Chlorphenyl)-valin umgesetzt. MS m/e 407,1 (M⁺, 6,2), 1B2 (1OO).

Beispiel 4_4

Zu 5,80 Millimol m-Phenoxybenzyl-3-methyl-2-butenoat und 20 ecm Tetrachlorkohlenstoff wurden unter Stickstoff langsam 5,99 Miilimol Brom in Tetrachlorkohlenstoff zugefügt, wobei sich der Reaktionskolben in einem Eisbad befand. Nach etuia 3 Stunden uiurde die Reaktion durch Teilen zu/ischen Wasser/Äther aufgearbeitet. Die wässrige Phase wurde mit Äther extrahiert, dann u/urden die kombinierten Ätherphasen mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft und lieferten m-Phenoxybenzyl-2,3-dibrom-3-methylbutanoat.

Eine Mischung aus 4,1 Millimol des obigen Dibromesters, 12,6 Millimol 4-Methylanilin, 8,6 Millimol Triäthylamin, 20 ecm Tetrahydrofuran und 2 ecm Hexamethylphosphortriamid uiurde unter Stickstoff auf 5O⁰C. erhitzt. Nach 9 Tagen wurde die Reaktion durch Teilen zwischen Äther/2N HCl aufgearbeitet. Die wässrige Phase wurde mit Äther extrahiert, dann wurden die kombinierten Ätherphasen mit 2N' HCl und Kochsalzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach präparatiuer Dünnschichtchromatographie des Rückstandes unter Eluieren mit

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10 % Äther/Hexan erhielt man den m-Phenoxybenzylester von ^.-(4-Methylphenylamina)-3~methyl-2-butensäure„ MS m/e 387,2 (M ⁺ , 2,7), 160 (100).
Beispiel 45

Zu 0-, 57 g n-(4~Chlorpheny l)-isoleucin in etum 5 ecm Hexamethylphosphortriamid wurden 0,54 g Kaliumcarbonat und dann 1,09 9 rn-Phenoxybenzylbromid zugefügt. Die Reaktionsmischung uuurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Teilen zwischen- Wasser/Äther aufgearbeitet. Die wässrige Phase wurde mit Äther extrahiert, dann wurden die kombinierten Ätherphasen mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach präparativer Dünnschichtchromatographie des Rückstandes unter Elluieren mit 10 % Äther/Hexan lieferte den m-Phenoxybenzylester von N-(4-Chlorphenyl)-isoleucin. MS m/e 423 (M ⁺ , 3,7), 196 (100).

N-(4-Chlorpheny]).-isolBUcin wurde durch Umsetzung von 4-Chloranilin mit dem Natriumsalz der oC-Brom-3-methylphentansäure (ohne Lösungsmittel) bei 100 C. hergestellt.

Nach dem obigen Verfahren wurde m-Phenoxybenzylbromid mit N-(4-Methylphenyl)-isoleucin umgesetzt und lieferte den m-Phenoxybenzylester von N-(4-Methylphenyl)-isoleucin. MS m/e 403,3 (M⁺, 3,3), 176,1 (100).
Beispiel 46

N-(4-Methylphenyl)~valin wurde mit m-(4=Methoxyphenoxy)-benzylbromid in Tetrahydrafuran/Haxamethylphosphortriamid und Kaliumcarbonat bai Zimmertemperatur über Nacht umgesetzt und lieferte den m-(4-Methoxyphenoxy)-benzylester von N~(4-Methylpheny'l)-valino

840/08Oi

IR. (Film) 3380 cm"¹ (NH) und 1735 cm"¹ (C=0).

Beispiel 47_

Zu 1,19 Millimoi des m-Phenoxybenzylester uon N-(4-Chlorphenyl)-valin in 4,5 ecm Äther murden unter Stickstoff 4,25 Millimol in einem Eisbad gekühltes Dimethylaminopyridin und dann langsam 3,58 Millimol· Trichloracetylchlorid in Äther zugefugt. Die Reaktionsmischung uuurde 3 Tage auf 40 C. ermärmt und mit Äther/Wasser aufgearbeitet. DiB maserige Phase iuurde mit Äther extrahiert, dann tuurden die kombinierten Ätherphasen mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach präparativer Dünnschichtchromatographie desRückstandes unter Eluieren mit 10 % Äther/Hexan erhielt man den m-Phenoxybenzylester von N— Trichloracetyl-N-(4-chlorphenyl)-valin. MS m/e 553 (M ⁺ , 1,8), 183 (100).

Beispiel 4§

Gemäß Uerfahren u/urde Beispiel 47 wurde der tn-Phenoxybenzylester von N-Acetylformyl-N-(4-chlorphenyl)-valin /FiS m/e 479 (M ⁺ , 0,5), 183 (1OO)7 durch Umsetzung des Säurechlorids υοπ Brenztraubensäure mit dem m-Phenoxybenzylester von N-(4-Chlorphenyl)-vaiin hergestellt.

Beispiel 4j?

Gemäß Verfahren von Beispiel 42 wurde i\!-(4-Chlorphenyl)-valin mit m-(3,4-Dichlorphenoxy)-ben2ylbromid umgesetzt und lieferte den m-(3,4-Dichlorphenoxy)-benzylester von N-(4-Chlorphenyl)-valin. HS m/e 477 (M ⁺ , 2,1), 182 (100).

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Beispiel 50

Zu 0,89 Millimol das m-Phenoxybenzylester von N-(4-Methoxyphenyl)-valin in Äther uiurden unter Stickstoff 4, 46 Millimol Trifluoressigsäureanhydrid zugefügt. Die Reaktionsmischung luurde 2,5 Stunden gerührt und dann mit Äther/Wasser aufgearbeitet» Die kombinierten Ätherschichten wurden mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten den m-Phenoxybenzylester von N-Trifluoracetyl-N-(4-methoxyphenyl)-valin₀ Ms m/e 501 (M ⁺ , 22,5), 183 (100).

Beispiel 51

Eine Mischung aus 1,22 Millimol des m-Phenoxybenzylester von N-(4-Chlorpheny])-valin, 2,1 g (23,8 Millimol) Essigsäure-formylanhydrid in Essigsäure und 1,5 ecm Ameisensäure wurde unter Stickstoff über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde konzentriert und einer präparativen Dünnschichtchromatographie unter Eluieren mit 20 % Äthylacetat/Hexan unterworfene So erhielt man den m-Phenoxybenzylester von N-Formyl-N-(4-chlorphenyl)-valin. MS m/e 437(M ⁺ , .8,I)₉ 182 (100).

B β i s ρ i e 1 52

Gemäß Verfahren von Beispiel 50 u/urden Trifluoressigsäureanhydrid und der m-Phenoxybenzylester von N-(4-Chlorphenyl)-valin zum m-Phenoxybenzylester von N-Trifluoracetyl~N~(4-chlorphenyl)-valin umgesetzt; MS m/e 505 (M⁺, 14,9) 278 (100).

Nach dem Verfahren z„B. von Beispiel 42 wurde CX-Äthinyl-m-phen» oxybenzylbromid und N~(4~Chlorphenyl)=valin zum o^-Äthinyl-mphenoxybenzylester vor, K- (4-Chlorphenyl)-valin umgesetzt. MS m/e 433 (M⁺, 2,2), 182 (100).

8098A0/08BS

Beispiel 53

Zu 1,2 Millimol des m-Phenoxybenzylesteis von N-Phenylvalin wurden, in einem Eisbad gekühlt, 2,3 Millimol 12,5-^iges Phosgen in Benzol und dann 1,22 Millimol Dimethylaminopyrid in zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurden 1 ecm Benzol, 0,15 g Dimethylaminopyridin und 2 ecm Phosgen zugefügt und die Reaktion über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktion wurde unter Verwendung von Chloroform/Wasser aufgearbeitet. Die Chloroformschicht wurde mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Wach Entfernung des Lösungsmittels durch Rotoverdampfung erhielt man den m-Phenoxybenzy1-ester von N-Chlorformyl-N-phenylvalin.

Eine Mischung aus 0,89 Millimol des obigen Esters, 1 ecm Pyridin und 0,91 Millimol Methanol wurde 4 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktion unter Verwendung von verdünnter HCl/Äther aufgearbeitet. Die Ätherschicht wurde mit verdünnter HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf eine präparative Dünnschichtchromatographie-Platte aufgebracht, wobei mit 8 %, 20 % Äther-Hexan eluiert wurde; so erhielt man den m-Phenoxybenzylester von N-Methoxycarbonat-N-phenylvalin. MS m/e 433 (M⁺, 6,7), 206 (100).

Beispiel 54

N-(2-Chlor-4-cyanphenyl)-valin und rn-Phenoxybenzylbromid in Tetrahydrofuran/Hexamethylphosphortriamid mit Kaliumcarbonat u/urden nach dem Verfahren von Beispiel 42 zum m-Phenoxybenzylester

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von N~(2-Chlor-4~cyanphenyl)-valin umgesetzt. MS m/e 434 (M , 3_S7), 207 (100)c N-(2-Chlor-4-cyanphGnvi)-valin wurde durch Umsetzung von 2-Chlor-4-cyananilin mit c^-Bromisovaleriansäure z.B. gemäß Beispiel 18, hergestellt.

In ähnlicher Weise erhielt man N-(2,4-Difluorphenyl)-valin aus 2, 4-Dif luoran ilin und c^-Brornisovaleriansäure, Das N-(2,4~Difluorphenyl)-valin murde mit m-Phenoxybenzylbromid verestert und lieferte den m-Phenoxybenzylester von M-(2,4-Difluorphenyl)-valin. MS m/e 411 (M ⁺ , 3,5), 184 (1OO).

Beispiel 55

N-(2-Fluor-4-chlorphenyl)-valin und m-Phenoxybenzylbromid wurden gemäß Verfahren von Beispiel 42 zum m-Phenoxybenzylester von N-(2=n.uor-4~chlorphenyl)-valin umgesetzt. MS m/e 427,1 (M⁺, 4,1), 200 (100). N-(2-Fluor-4-chlorphenyl)-valin wurde durch Erhitzen des Kaliumsalze der oC-Bromisovaleriansäure und 2-Chlor-4~chloranilin (ohne Lösungsmittel) bei 130°C. für etiua 2 Stunden hergestellt.

In ähnlicher V/eise erhielt man N-(3-Methyl-4=f luorphenyl) -valin, das mit m-Phenoxybenzylbromid zum m-Phenoxybenzylester von N-(3-Methyl-4-fluorphenyl)-valin verestert murde. MS m/e 407,3 (M ⁺ , 0,3), 180 (100).

In ähnlicher Weise erhielt man N-(3»Methyl-6-fluorphenyl)-valin und N-(3-Fluor-6-methylphenyl)-valin, die jeuieils mit m-Phenoxybenzylbromid zum m-Phenoxybenzylester von N-(3-Methyl-6-fluorphenyl)-valin ^MS m/e 407_s3 (M ⁺ , 4,3), 180 (1OO)J bzw. dem m-Phenoxybenzylester von N-(3-Fluor-6-methylphcnyl)-valin /M*S m/e 407,3 (M ⁺ , 3,9), 180 (100)/ verestert wurden.

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. j?. 281 216Q-

Beispiel 56

Zu einer Mischung aus G,79 g des (X-Cyan-rr.-phenoxybenzylesters von N-(4-Chlorphenyl)-valin und etwa 20 ecm trockenem Dimethylformamid uiurde etwa 1 ecm Triäthan olamin bei Zimmertemperatur

etuia

zugefügt. In die Mischung uuurde/3 Stunden lang langsam gasförmiger H-S eingeleitet. Dann wurde die Reaktion über Macht gerührt und die Reaktion durch Teilen zwischen Ather/Wasser aufgearbeitet. Die organische Phase uiurde 3 Mal mit Kochsalzlösung gewaschen,über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf eine präparatiue Dünnschichtchromatographie-Plaate aufgebracht, wobei mit 20 % Äthylacetat/ Hexan eluiert wurde; so erhielt man das gewünschte Thioamid. MS m/e 181,9 (100), IR (Film) 31B0 cm"¹ (NH) und 1740 cm"¹ (C=O),

Beispiel 57

N-(2-Cyan-4-chlorphsnyl)-valin ujurde mit m-Phanoxybenzyl bromid zum m-Phenoxybenzylester uon N-(2-Cyan-4-chlorphenyl)-valin nach dem Verfahren υοη Beispiel 42 umgesetzt. MS m/e 434,1 (M⁺, 3,5).

In ähnlicher Weise erhielt man den tf-Cyan-m-phenoxybenzylester von l\l-(2-Methylphenyl)-valin; MS m/e 414,1 (R⁺, 5,8), austf-Cyanm-phsnoxybenzylbromid und N-(2-Methylphenyl)-valin.

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- 281216S

Weiter wurde so dar m-Phönoxybenzylester _υοπ N-(2-i^vlethyl-4-chlorphenyl)-valin, MS m/e 423_}1 (M , 16,9)₉ aus m-Phenoxybenzylbromid und N-(2-Methyl-4~chlorphenyl)-valin hergestellt»

In gleicher Wurde wurde N~(Pentaf luorphenyl)~val in mit m-Phenoxybenzylbromid zum m-Phenoxybenzylester von N-(Pentafluorphenyl)-valin umgesetzte MS m/e 465 (M⁺, 4,2). Beispiel 58

m-Phenoxybenzylbrornid wurde jewails mit N-(2,4-Dimethoxyphenyl)-valin und N-(2-Methyl-6-chlorphenyl)-valin nach dem Verfahren von Beispiel 42 umgesetzt und lieferte den m-Phenoxybenzylester von N-(2₉4-Dimethoxyphenyl)-valin, MS m/a 435,2 (M ⁺ , 12,4) und den m-Phenoxybenzylester von N-(2-Methyl-6-chlorphenyl)-valin; MS m/e 423,1 (M⁺, 3,7).

Beispiel 59

Eine Mischung aus 0,5 g des m-Phenoxybenzylesters von M-(2,6-Dimethy lphenyl)-valin, 0,21 g N-Chlorsuccinimid und 3 ecm Benzol wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt» Die Reaktion wurde mit Hexan verdünnt, 2 Mal mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel ■zur Bildung des Rohproduktes abgestrippt» Zum Rohprodukt wurden 0,1 g N-Chlorsuccinimid und 3 ecm Benzol zugefügt» Die Mischung wurde 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassene Die Reaktion wurde durch Verdünnen mit Hexan, Waschen mit Wasser und Abstrippen des Lösungsmittels aufgearbeitet und lieferte den m-Phenoxybenzylester von N-(2,6-Dimethyl=4~chlorphenyl)-valin<, MS m/e 437₉1 (M ⁺ , 15,3).

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Beispiel 60_

N-(4-Brompbßnyl)-valin, hergestellt aus 4-Bromanilin und o(-B:romisovaleriansäure, uiurde mit m-Phenoxybenzylbromid zum m-Phenoxybenzylester von N-(4-Bromphenyl)-valin verestert. MS m/e 454 (M )

Das Natriumsalz der ol-Bromisovaleriansäure wurde nun mit

(ohne Lösungsmittel)
p-A'thylaminobenzoat/bei 140⁰C. 3 Stunden umgesetzt und lieferte N-(4-Äthoxycarbanylphenyl)-valin, das mit m-Phenoxybenzylbromid zum m-Phenoxybenzylester von l\l-(4-Äthaxycarbonylphenyl)-valin umgesetzt u/urde. MS m/e 447 (M ).

Der m-Phenoxybenzylester von N-(3-Trifluormethylphenyl)-valin, MS m/e 443 (M ), luurde aus N-(3-Trifluormethylphenyl)-valin und m-Phenoxybenzylbromid hergestellt. Die Reaktion von 3-Trifluormethylanilin mit dem Natriumsalz der O(-Bromiso-valeriansäure lieferte das Ausgangsmaterial.

N-(3,4-Dirnethylphenyl)-valin, N-(3-Methylphenyl)-valin, N-(2,4,6-Trimethy!phenyl)-valin, N-(2-Chlor-5-trifluormethylphenyl)-valin und N-(2,6-Difluor-4-chlorphenyl)-valin ujurden jeweils mit m-Phenoxybenzylbromid und Kaliumcarbonat in Tetrahydrofuran/Hexamethylphosphortriamid bei Zimmertemperatur verestert und lieferten:

den m-Phenoxybenzylester von

N-(3,4-Dimethylphenyl)-valin·, MS m/e 403,2 (M⁺) N-(3-Methylphenyl)-valinJ MS m/e 389,2 (M⁺) N-(2,4,6-Trimethylphenyl)-valin'_} MS m/e 417,1 (M⁺) N-(2-Chlor-5-trifluormethylphenyl)-valin·, MS m/e 477 (M ⁺ ) und N-(2,6-Difluor-4-chlorphenyl)-valin; MS m/e 445,1 (M⁺).

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- 2812161

Das Ausgangsmaterial wurde durch Umsetzung des Natriumsalzes der o^-Bramisovaler iansäure jeweils mit 3, 4-Dimethylanilin, 3-Methylanilin, 2, 4,6~Trirnethylanilin, 3-Chlor-5-trifluormethylanilin und 2,6-Difluor-4-chloranilin nach dem Verfahren von Beispiel hergestellt.

Gemäß Beispiel 1 wurden 4-n-Butylanilin und 4-Cyclüpropylanilin mit m-Phenoxybenzyl-o(-bromisovalerat umgesetzt und lieferten den m-Phenoxybenzylester von N-(4-n-Butylphenyl)-valin; MS m/e 431,2 (M ), und den m-Phenoxybenzylester von N-(4-Cyclopropylphenyl)-valin; MS m/e 415,1 (M ⁺ ).

Der m-Phenoxybenzylester von N-(4-Chlorphenyl)-valin und von N-(4-Methylphenyl)-valin wurde gemäß Verfahren von Beispiel 2 methyliert und lieferte den m-Phenoxybenzylester von N-Methyl-N-(4-chlorphenyl)~valin; MS m/e 423 (M ), und den m-Phenoxybenzylester von N-Methyl-N-(4-methy lphenyl)-valin; MS m/e 403,2 (M⁺).

Beispiel 61

Zu einer Mischung aus 10 g Äthylcrotonat, 40 ecm Dioxan und 60 ecm Wasser wurden bei 0 C.langsam 15 g N-Bromsuccinimid zugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktion 17 Stunden bei Zimmertemperatur unter Rühren stehen gelassen. Nach Aufnehmen in Äther, Waschen mit Wasser und gesättigtem Natriumsulfit, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck erhielt man Athyl-2~brom-3-hydroxybutanoat.

Zu einer Mischung aus 10g Äthyl-2-brom-3-hydroxybutanoat und 15 ecm Hexamethylphosphortriamid laurdsn 13₅2 g Anilin zugefügt. Die Reaktion wurde bei Zimmertemperatur 3 Tage gerührtj, dann in Äther aufgenommen^ mit verdünntes Schwefelsäure, pH 3, und mit

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2812163

Wasser geu/aschen. Die Ätherphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferte Äthyl-2-phenylamino-3-hydroxybutanoat, das mit 1,6 g Natriumhydroxid, 40 ecm Methanol und 20 ecm Wasser durch Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur verseift wurde» 3,0 g der sauren 2-Phenylamino-3-hydroxybutansäure wurden mit 3,4 g m-Phenoxybenzylbromid in 20 ecm Hexamethylphosphortriamid und 2,12 g Kaliumcarbonat einige Stunden bei 35°C. umgesetzt und mit Äther/Wasssr aufgearbeitet; so erhielt man den m-Phenoxybenzylester der 2-Phen·/lamino-3-hydroxybutansäure.

Zu einer Lösung aus 1,24 g N-Chlorsuccinimid und 60 ecm trockenem Tetrahydrofuran wurden unter Rühren bei Zimmertemperatur langsam 2,43 g Triphenylphosphin in 50 ecm Tetrahydrofuran zugefügt. Dann wurden 3,5 g des m-Phenoxybenzylesrers von 2-Phenylamino-3-hydroxybutanoat in 30 ecm Tetrahydrofuran langsam zugefügt. Die Reaktionsmis chung ufurde über Nacht geröhrt, dann unter vermindertem Druck konzentriert, das verbleibende Öl wurde in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferte den m-Phenoxybenzylester der 2-Phenylamino-3-chlGrbutansäure5 MS m/e 395 (M ).

Der oben hergestellt Ester yjurde gemäß Verfahren von Beispiel 2 methyliert und liefarte En-Ph8noxyb3nzyl=2°(n«ethyl-phenylafnino)-3-chlorbutanoat; HS m/e 409 (Fi*).
Beispiel 62

Eine Mischung aus O₃S g* ra~PhenGxyben2yI--2=Qxa=3-cnethylfautanoai,. 0,39 g 2,4,6-TrichIoEanili.-₉ 0,02 g p-ToluesIsulfsnylacetat und 10 ecm Benzol aurde etwa 5,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Zur· Entfernung des Wassers «wurde eine Dsan-Stsrk-Falle verwendet.

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Die Reaktion wurde durch Eingießen in eine Äther/Natriumbicarbonat-Lösung aufgearbeitet. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Zu 0,79 g des Reaktionsproduktes wurden 3 ecm Methanol, 1 ecm Tetrahydrofuran und 0,19 g NaCNBH-, zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurde der pH-Wert mit konz. Schwefelsäure auf 3-4 eingestellt« Es wurde weiter über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktion wurde wie oben unter Verwendung einer Äther/Natriumbicarbonat-Lösung aufgearbeitet und lieferte nach präparativer Dünnschichtchromatographie unter Eluieren mit 20 % Äther/Hexan den m-Phenoxybenzylester von N- (2,4,6-Trichlorpher.yl)-valin; MS m/e 477 (M ).

N-(2, 4-Dichlorphenyl)-val in, hergestellt aus 2,4-Dichloranilin und dem Natriumsalz der e^-Bromisovaleriansäure, wurde mit m-Phenoxybenzylbromid umgesetzt und lieferte den m-Phenoxybenzy!ester von N-(2,4-Dichlorphenyl)-valin; MS m/e 443 (M ).

Nach dem Verfahren von Beispiel 6 wurde o<-Cyan-m-phenoxybenzyloi-bromisovalerat jeweils mit 4-Chloranilin, 4-Methoxyanil in und 4-Methylanilin umgesetzt, wodurch man den ot-Cyan-m-phen oxybenylester von

N-(4-Chlorphenyl)-valin; MS m/e 434₅1 (M⁺) N-(4-Methoxyphenyl)-valin; MS m/e 430,1 (M⁺) und N-(4-Methylphenyl)-valin; MS m/e 414,2 (M⁺) erhielt.

D8r cK-Cyan-m-phenoxybenzylester von N- (4-Chlorphenyl)-valin u/urde mit Methyljodidgemäß Verfahren von Beispiel 2 umgesetzt und lieferte den cfr-Cyan-m-phenoxybenzylester von N-Methyl-N~(4<-chlor~

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phsnyl)-valin; MS m/e 448,1 (M⁺).

N-(2,3-Dichlorphenyl)-valin, hergestellt aus 2,3-Dichloranilin und dem Natriumsalz der d -Bromisovaleriansäure, wurde mit m-Phenoxybenzylbromid zum m-PhBnoxybenzylester von N-(2,3-Dichlarphenyl)-valin umgesetzt; MS m/e 443 (M ).

Beispiel 6_3

Gemäß Verfahren von Beispiel 1 wurde m-Phenoxybenzyl-^-bromisovalerat jeweils mit 4-Athy!anilin und 4-Isopropylanilin umgesetzt und lieferte den m-Phenoxybenzylester von N-(4-Äthylphenyl)-valin; MS rn/e 403,2 (M ), und von N-(4-Isopropylpheny l)-valin; MS m/e 417,2 (M ⁺ ).

Gemäß Verfahren von Beispiel 18 wurde m-Phenoxybenzylbromid jeujeils mit N-(4-N itrophenyl)-valin und N-(2,6-Dichlorphanyl)-val in umgesetzt und lieferte den entsprechenden m-Phenoxybenzyl ester von N-(4-Nitrophenyl)-valin; MS m/s 420,1 (K ⁺ ), und von N-(2,6-Dichlorphenyl)-valin; MS m/e 443 (M⁺).

Beispiel 64

Gemäß Verfahren von Beispiel 1 tuurde m-Phenoxybenzyl-oi-bromisovalerat mit 3-Chloranilin zum m-Phenoxybenzylestar von N-(3-Chlorphenyl)-valin umgesetzt; MS m/e 409,2 (M⁺).

Gemäß Verfahren von Beispiel 18 wurde m-Phenoxybenzylbromid jeweils mit N-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-valin, N-(2-Chlorphenyl)-valin und N-(2,6-Difluorphenyl)-valin umgesetzt und lieferte jeweils den m-Phenoxybenzylestsr von

N-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-valin; MS m/e 477,1 (M⁺) N-<2.-Chlorphenyl)-valin; MS m/e 409 (M ⁺ ) und

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28121

N-(2,6-Difluorphenyl)-valin; MS m/e 411,1 (M⁺).

N-(4-tert .-Butylphenyl)-valin ujurde mit Benzylbromid gemäß Verfahren von Beispiel 18 zum Benzyl8ster von N~(4-terto-Buty1-phenyl)-valin umgesetzt; MS m/e 431 (M )„

Gemäß Verfahren υοη Beispiel 24 wurde N-(4~Chlorphenyl)-valin jeu/eils mit 4-Allylbenzylbromid, m-(3=Trifluormethylphenoxy)-benzylbromid, m-(&-Chlorphenoxy)=benzylbromid, m-(4~Methylphenoxy)-benzylbromid, m-(4-Methoxyphenoxy)-benzylbromid und m-(4-tert, -Butylphenoxy)-benzylbromid umgesetzt und lieferte den 4-Allylbenzylester von N-(4-Chlorphenyl)-valin; MS m/e 357,1 (M ); den m-(3-Trif luormethylphenoxy)~benzylester von f\!-(4-Chlorphenyl)-valin; NS m/e 477 (M ); den m-(4-Chlorphenoxy)-benzylester von !\l-(4-Chlorphenyl)-valin$ MS m/e 443 (M ⁺ ); den m=(4-Methylphenoxy)-benzylester von N-(4-Chlorphenyl)-val in ; MS m/e 423 (M ); den m-(4-Methoxyphenoxy)-benzylester von W-(4-Chlorphenyl)-valin; MS m/e 439 (M ); und den m-(4-tert.-Butylphenoxy)-benzylester von N-(4-Chlorphenyl)-valin; MS m/e 465,2 (M⁺).

Gemäß Verfahren von Beispiel 42 uuurde M- (4-Meth/lphenyl)-valin jeuieils mit 4-Allylbenzylbromid, m-(3-Trif luormet hy lphen oxy )-benzyIbromia_g m-(4-MethyIphenoxy)-benzylbromid, m-(4-Chlorphenoxy)-benzylbromid und m-(4-terto-Butylphenoxy)-benzylbromid umgesetzt und lieferte den 4-Allylbenzylester von N-(4=Methylphenyl)-valin $ MS m/e 337,1 (M ); den m-(3-Trifluormethylphenoxy)-benzylester von N-(4-Metbylphenyl) -valin; MS m/e 457,1 (M ⁺ ); den m-(4-Methylphenoxy)»benzylester von N-(4-Methylphenyl)-valin; MS m/a 403,2 (M⁺);

^⁰. 2812163

den m-(4-Chlorphenoxy)-benzylester van N-(4-Methylphenyl)-valin; MS m/e 423 (M ); und den rn-(4-tert.-Butylphenoxy)-benzylester von fJ-(4-Methylphenyl)-valin; MS m/s 445,2 (M⁺).

Beispiel 65

Zu einer Mischung aus 2,77 Millimol N-(4-Methylphenyl)-valin, 3,25 Millimol Kaliumcarbonat und 3 ecm Hexamethylphosphortriamid wurden unter Rühren und unter Stickstoff bei Zimmertemperatur 2,77 Millimol 5-Benzyl-4-furylmethylbromid in Tetrahydrofuran zugefügt. Die Reaktion wurde etwa 48 Stunden bai Zimmertemperatur gerührt und dann durch Teilen zwischen Wasser/Äther aufgearbeitet. Die organische Phase tuurde mit Wasser und Kochsalzlösung geuiaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand u/urda auf einer präparativen Dünnschichtchromatographie-Platte unter Eluieren mit 10 % Äther/Hexan chromatographiert und lieferte den 5-8enzyl-3-furylmethylester von N-(4-Methylphenyl)-valin; MS m/e 377,1 (M⁺).

Gemäß Verfahren von Beispiel 17 ufurde N-(2-Trifluormethylphenyl)-valin, hergestellt aus 2-Trifluormethylanilin und dem Natriumsaiz der o^-Bromisovaleriansäure nach dem Verfahren von Beispiel 18, mit m-Phenoxybenzylbromid zur Bildung des m-Phenoxybenzylesters von N-(2-Trifluortnethylphenyl)-valin umgesetzt; MS Mm/e 433 (M ).

Gemäß Verfahren von Beispiel 1 ujurdsn 2-Msthoxyanilin und 4-Äthoxyanilin mit m-Phanoxybenzyl-OV-bromisavalerat umgesetzt und -lieferten den m-Phenoxybenzylester von N-(2-f-1ethoxyphsnyl)-valin ι MS m/e 405,2 (M ), und von M»(4-Äihoxyphenyl)-valin; MS m/e 419,1 (M⁺).

8 0 9840/0808

. J? - 2812163

Gemäß Verfahren von Beispiel 42 wurde N-(3,4-Dichlorphenyl)-valin mit m-Phenoxybenzylbromid zum m-Phenoxybenzylester von N-(3,4-Dichlorphenyl)-valin umgesetzt; MS m/e 443 (M ).

N-(3-Cyanphenyl)-valin und l\l-(3, 4-Dimethoxypheny l) -valin wurden

-bromid
mit m-Phenoxybenzy]/ gemäß Verfahren von Beispiel 17 zum m-Phenoxybenzylester von N-(3-Cyanphenyl)-valin; MS m/e 400,1 (M⁺) und von N-(3,4-Dimethoxypheny l) -val in ; MS m/e 435 (M ) umgesetzt.

Gemäß Verfahren von Beispiel 6 wurde 4-Trifluormethylanilin mit ei-Cyan-m-phenoxybenzyl—3i-bromisovalerat ajm o(-Cyan-m-phenoxybenzylester von N-(4-Trifluormethylphenyl)-valin umgesetzt; MS m/e 468,2 (M⁺).

Beisp iel 66

Zu 14,1 g p-Nitrothiophenol, in 100 ecm Wasser suspendiert, ujurden bei Zimmertemperatur 52 ecm 2N Natriumhydroxid zugefügt. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt, dann wurden langsam bei 10 C. 9,4 ecm Methyljodid zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde auf Zimmertemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Dann uiurde durch Extrahieren in Äther (3 Mal je 80 ecm), Waschen mit Wasser und Kochsalzlösung, Trocknen über Calciumsulfat und Eindampfen aufgearbeitet, und man erhielt 12,2 g p-Nitrophenylmethylsulfid.

Zu 10,5 g p-Nitrophenylmethylsulfid in 120 ecm Chloroform, auf 10-17⁰C. gekühlt, wurde unter Stickstoff Chlor eingeleitet, wobei mit einer 150 Watt Lampe beleuchtet wurde. Es wurde eine Spur 2,2'-Azobis-(2-methylpropionitril) zugefügt« Nach etwa 3 Stunden Chloreinführung in die Lösung wurde die Reaktion abgebrochen und Stickstoff eine halbe Stunde eingeleitet. Die Lösung wurde konzentriert und das Produkt, nämlich p-Nitrophenyltrichlormethyl=

809840/0806

2812163

sulfid aus heißem Aceton umkristallisiert; F. 94-96⁰C.

1,5 g p-Nitrophenyltrichlormethylsulfid und 1,96 g gereinigtes SbF, wurden unter Stickstoff in einem Claisen-Kolben gerührt und auf 110-120⁰C. erhitzt. Nach etwa einer halben Stunde lüurde das Produkt bei 85-90°C. (5 mm) abdestilliert. Das Destillat wurde in 50 ecm Äther aufgenommen und die Ätherschicht mit 10-^iger HCl gewaschen, bis bei Zugabe von Wasser kein Wolkiguierden mehr eintrat. Die Ätherschicht wurde mit Wasser neutral und dam mit Kochsalzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und zu p-Nitrophenyltrifluormethylsulfid eingedampft.

Zu 3,0 g p-Nitrophenyltrifluormethylsulf'id in 30 ecm abs. Äthanol wurde Adams-Katalysator (Pt„0; 0,026 g) zugefügt. Die Mischung wurde in einem Parr-Kolben bei 3,4 bar etwa 10 Minuten hydriert. Die Reaktion wurde durch Filtrieren durch Celite und Eindampfen aufgearbeitet und lieferte p-Aminophenyltrifluormethylsulfid.

Gemäß Verfahren von Beispiel 43 wurde p-Aminophenyltrifluormethylsulfid mit m-Phenoxybenzyl-oi-bromisov/alerat zum m-Phenoxybenzylester von N-(4-Trifluormethylthiophenyl)-ualin umgesetzt; MS tn/e 475 (M⁺).

p-Aminophenyltrifluormethylsulfid kann auch nach dem Verfahren von Beispiel 38 mit dem Natriumsalz der tX-Bromisovaleriansäure zur Bildung von N-(4-Trifluormethylthiophenyl)-valin umgesetzt werden, das zum m-Phenoxybenzylester von N-(4-Trifluormethylthiophenyl)-valin verestert wird.

809840/080B

Beispisl 6J7

In einen lOO-ccm-Dreihalskolben, der mit Zugabetrichter und Rückflußkühlar, an den eine Wasser-Gas-Falle angeschlossen mar, versehen war, wurden 10,08 g (65 Millimol) 2-Fluor-4-nitrotoluol gegeben. Der Zugabetrichter wurde mit 7,0 ecm (22,3 gi 138 Millimol) Brom beschicht und der Kolben erhitzt. Als die Temperatur (Ölbad) etum 100 C. betrug, ujurde langsam Brom eingeführt, wobei der Kolben mit einer 150 Watt-Birne beleuchtet wurde. Die Bromierung begann bereitwillig, als die Temperatur auf etwa 160-170 C„ erhöht und HBr freigesetzt wurde. Nach 4 Stunden wurde nicht mehr erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde durch Eingießen in Eis und gesättigtes Natriumbisulfit und Extrahieren mit Äther (3 Mal) aufgearbeitet. Die kombinierten organischen Schichten wurden

und
noch einmal mit gesättigtem NaHSO, /einmal mit Kochalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft; so erhielt man 17,0 g einer Mischung aus dem Benzalbromid und Benzylbromid (1,7:1 durch nmr Analyse). Das Rohmaterial wurde in einer Hypobromitlösung suspendiert, die durch Kombinieren von 60 g Natriumhydroxid und 20 ecm Brom in 600 ecm Wasser hergestellt war. Diese Mischung wurde 6 Tage bei Zimmertemperatur gerührt und dann filtriert und lieferte 2-Fluor-4=nitro-or,o(,x-tribromtaluol, das aus Methanol umkristallisiert werden kann.

Eine Mischung aus 8,5 g (22 Millimol) 2-Fluor-4-nitro-<*,<x,outri-· bromtoluol und 4,7 g (26 Millimol) Antimontrifluorid wurde in einem kleinen Kolben gegeben, der mit Kupiervorrichtung zur Destillation versehen war. Der Kolben ujurde langssm erhitzt und

809840/0806

^Γ-^Ί «Τ - 2812163

dia Mischung bai atmosphärischem Druck und dann unter vermindertem Druck destilliert, bis kein weiteres Material mehr destilliert. Das Destillat wurde zwischen 6N Salzsäure und Äther geteilt, die organische Schicht wurde 1 Mal mit 6I\I Natriumhydroxid und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 2-Fluor-4-nitrobenzotrifluorid.

Zu einer Lösung aus 20 ecm konz. Salzsäure und 15 ecm 95-%igem Äthanol wurden 5,Q g (24 Millimol) 2-Fluor- 4-nitrobenzotrifluorid zugefügt. Die Mischung wurde gerührt, und es wurden 20 g (88 Millimol) Stannochloriddihydrat absatzweise innerhalb von 30 Minuten zugefügt. Die Reaktion war exotherm, und während der Zugabe wurds die Temperatur auf 60 C. gehalten. Nach beendeter Zugabe wurde •die Mischung weitere 30 Minuten bei 60 C. gerührt, abgekühlt und auf eine Mischung aus Eis und 36-^igem Natriumhydroxid gegossen, die 3 Mal mit Äther extrahiert wurde. Die kombinierten Ätherschichten wurden einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels arhielt man 4-Amino-2-fluorbenzotrifluorid (3-Fluor-4-trifluormethylanilin).

Gemäß Verfahren von Beispiel 38 wurde 3-Fluor-4-trifluormethylanilin mit dem Natriumsalz dar oC-Bromisovaleriansäure zu N-(3-Fluor-4-trifluormethylp henyl)-valin umgesetzt, das zum m-Phenoxybenzylaster von N-(3-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-valin umgesetzt wurde.

8098AO/080S

N-(2,4-Dinitrophenyl)-valin wurde mit m-Phenoxybenzylbromid gemäß l/erfahren von Beispiel 38 zum m-Pheno xybenzylester von N-(2,4-Dinitrophenyl)-valin umgesetzt.

Dieses Verfahren uiurde mit 3-Fluor-4-nitrotoluol anstelle von 2-Fluor-4-nitrotoluol wiederholt und lieferte 2-Fluor-4-trifluormethylanilin, das in N-(2-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-valin umgewandelt und dann zum m-Phenoxybenzylester von N-(2-Fluor-4-tr.if luormethylphenyl) -valin verestert wurde; MS m/e 461,1 (M ).

B e i s ρ i e 1 68

Eine Mischung aus 25,05 g 2-Fluor-A-chlortoluol, 55,04 g KMnO. und 400 ecm Wasser u/urde etwa 5 Stunden -zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde durch heißes Filtrieren durch Celite aufgearbeitet und das Filtrat mit 2N HCl angesäuert. Weiße Kristalle wurden abfiltriert, in Äther gelöst und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und lieferten 2-Fluor-4-chlorbenzossäure₀

Eine Mischung aus 6,05 g 2-Fluor-4-chlorbenzoesäure, 62,51 g Polyphosphorsäure und 5,1 g CH₃NO₂ wurde auf 130⁰C. erhitzte Nach etwa 2,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Eis gegossen und durch Zugabe von verdünntem Natriumhydroxid basisch gemacht. Dann wurde mit Äther extrahiert,und die kombinierten Ätherextrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und lieferten 2-Fluor-4-chloranilin.

Beispiel 6_9

Eine Mischung aus 0,6 g N-(4-Chlorphenyl)-valin₉ 0,57 g m-Phenoxybenzylsulfid und 0,9 g Tatra-(tert.~butoxy)~titsnat in einem

B09Ö40/080«

mit Kurzdestillationskopf versehenen Kolben wurde unter Stickstoff unter Rühren etwa 7 Stunden bei Vakuum (etwa 5Oi mm) auf etuia 15O⁰C. erhitzt. Nach Abkühlenlassen wurde die Reaktionsmischung einige Stunden stehen gelassen, Dann uiurden Äther und 2N Schwefelsäure zugegeben und mit Äther extrahiert. Die kombinierten Ätherschichten wurden mit Wasser, 10-/Sigem Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und rotoverdampft. Das Konzentrat wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographie unter Eluieren mit 10 % Äther/Hexan unterworfen, und das gesammelta Hauptband lieferte den m-Phenoxybenzylthiolester von N-(4-Chlorphenyl)-valin; F. 103,5-105⁰C.

Das obige l/erfahren wurde mit N-(4-Methylphenyl)-valin wiederholt und lieferte den m-Phenoxybenzylthiolester von N-(4-Methylphenyl)-valin; MS m/e 405 (M ⁺ ).
Beispiel 7J3

Zu einer Lösung aus 3,9 g o-Fluoranilin in 50 ecm Methylenchlorid, unter Stickstoff auf -20⁰C. gekühlt^ u/urde eine Lösung aus 35 Millimol 2,4,4,6-Tetrabromcyclchexadienon in Methylenchlorid zugefügt. Nach mehreren Stunden wurde die Reaktion in 15-^ige NaOH Lösung gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die organische Fraktion eine 15-/oige NaOH Lösung geschüttelt. Die Methylenchloridfraktion wurde mit gesättigter NaCl Lösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferte 4-Brom-2-fluoranilin.

Zum Kaliumsalz derc{-Bromisovaleriansäure (1,42 g) wurde 1,9 g 4-Brom-2-fluoranilin zugefügt, die Mischung 3,5 Stunden unter Stickstoff auf 125⁰C. erhitzt und dann auf Zimmertanρeratür abgekühlt. Das Reaktionsprodukt wurde in 2M NaOH und Äther/Chloroform gegossen. Das basische Phase u;urde abgetrennt und mit konz.

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- * - 2812165

HCl angesäuert, in Äther extrahiert, mit einer gesättigten NaCl Lösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferte N-(4-Brom-2-fluorphenyl)-valin.

Eine Mischung aus 0,45 g N-(4-Brom-2-fluorphenyl)-valin, 0,25 g Kaliumcarbonat, 4 ecm Tetrahydrofuran, 4 ecm Dimethylformamid und 0,43 g Phenoxy-o(.-cyanbenzylmesylat uiurde etma 60 Stunden ge-

(9:1)

rührt und dann in . Wasser und Hexan/Äther/gegossen. Die organische Phase wurde mit Wassar und gesättigter Natriumchloridlösung geumschen, über Calciumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographie unter Eluieren mit 25 % Methylenchlorid/Hexan (einmal) und dann mit 30-^igem Methylenchlorid/hexan unterworfen, und das gesammelte Hauptband lieferte den m-Phenoxy-ot-cyanbenzylester von N-(4-Brom-2-fluorphenyl)-valin; MS m/e 496 (M⁺).

Beispiel 71 __

Zu 4,9 g (0,0215 Mol) N-(4-Chlorphenyl)-valin in 50 ecm 1,4-Dioxan wurde langsam ein Strom aus gasförmigem Phosgen eingeleitet, wobei die Lösung gerührt wurde. Es wurde gekühlt, um die Lösung auf Zimmertemperatur zu halten. Als die Lösung mit Phosgen gesättigt wari wurde die Phosgenzufuhr unterbrochen und die Mischung unter Stickstoff bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 45 Stunden wurden etwa zwei Drittel des Dioxans durch Destillation bei Aspiratordruck entfernt. Der Rückstand wurde mit Hexan verdünnt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur kristallisieren gelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Hexan gewaschen, wobei dafür gesorgt wurde, ihn möglichst wenig der Luft auszusetzen. Der unter Vakuum getrocknete Faststoff lieferte 3-(4-Chlorphenyl)-4-isopropyloxazolidin-2,5-dion mit einem F. von 137-138^qC.

809840/0806

Zu einer Mischung aus 0,43 g m-Naphthoxybenzaldehyd, 0,5 g 3-(4-Chlorphenyl)-4-isopropyloxazolidin-2,5-dion und 0,23 g Kalium- cyanid in etu/a 10 ecm Benzol wurde unter Rühren etu/a 0,1 g Benzyltriäthylammoniumchlorid zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde etu/a 50 Stunden gerührt, dann in Äther aufgenommen, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Konzentrat lieferte nach präparativer Dünnschichtchromatographie unter Eluieren mit 20 % Äther/Hexan den m-NaphthJxy-G(-cyanbenzylester von N-(4-Chlorphenyl)-valin.

nmr (CDCl₃) S zentriert bei 1,0 [m, 6, (CH₃J₂CH], 2,10 [m, 1, (CH₃J₂CH], und 4,0 ppm (m, 2, NH und V-CH) .

Beispiel 72

Das Verfahren von Beispiel 69 u/urde wiederholt, wobei N-(2-Chlor-4-trifluormethylphenyl)-valin, N-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-valin, N - (2-Fluor- 4- tr if luorm ethyl phenyl) -valin und N-(4-Brotn~2-f luorphenyl)-valin als Ausgangsmaterialien verwendet; so erhielt man den m-Phenoxybenzylthiolester von

N-(2-Chlor-4-trifluormethylphenyl)-valin N-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-valin
N-(2-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-valin und N-(4-Brom-2-fluorphenyl)-valin.

Beisp iel 73

N-(2-Fluorphenyl)-valin, hergestellt durch Umsetzung von 2-Fluoranilin und tf-Bromisovaleriansäure, wurde mit m-Phenoxybenzyl- bromid gemäß Beispiel 17 zum m-Phenoxybenzylester von N-(2-Fluor- phenyl)-valin umgesetzt; MS m/e 493,2 (M⁺)*

8098-4Q/O806

H*? - 2812163

Beispiel 74

Gemäß Verfahren von Beispiel 6 wurde 2-Fluor-4-chloranilin mit m-Phenoxy-oi-cyanbenzyl-oC-bromisovalerat zum m-Phenoxy-0(-cyanbenzylester von N-(?-Fluor-4-chlorphenyl)-valin umgesetzt; MS m/e 452 (M⁺). 2-Fluor-4-chloranilin kann auch mit dem Natriumsalz der<X-Bromisovaleriansäure zu N-(2-Fluor-4-chlorphenyl)-valin umgesetzt werden, das dann mit m-Phenoxy-Ä-cyanbenzylbromid oder Mesylat verestert uuird.

N-(4-Chlorphenyl)-valin ujurde mit m-PhenylcarbonylbenzyIbromid oder dem Mesylat gemäß Verfahren von Beispiel 24 zum m-Phenylcarbonylbenzylester von N-(4-Chlorphenyl)-valin umgesetzt; MS m/e 421 (M ⁺ ) .

B e i s ρ i e 1 7_5

N-(2-Chlor-4-f luorphenyl)-valin , N-(4-Methylthi ophenyl)-valin , N-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-valin, N-(4-Cyan-2-fluorphenyl)-valin, N-(4-Brom-2-fluorphenyl)-valin und l\l-(4-Trifluormethoxyphenyl)-valin vuurden mit m-Phenoxybenzylbromid gemäß Verfahren von Beispiel 24 umgesetzt und lieferten den m-Phenoxybenzylester von N-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-valin; MS m/e 427 (M ⁺ ) N-(4-Methylthiophenyl)-valin; MS m/e 421 (M ⁺ ) N-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-valin; MS m/e 427 (M⁺, 200) N-(4-Cyan-2-fluorphenyl)-valin; MS m/e 418 (M ⁺ ) N-(4-Brom-2-fluorphenyl)-valin; MS m/e 471 (M⁺) und N-(4-Trifluormethoxyphenyl)-valin; MS m/e 459 (M ).

Gemäß Verfahren von Beispiel 70 ujurde der m-Phenoxy-^-cyanbenzyl· ester von N-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-valin; MS m/e 452 (M⁺), und der m-Phenoxy-oC-cyanbezylester von N-(2-Fluor-4-methylphenyl)-

8098A0/0806

valin, MS m/e 432 (M⁺) aus N-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-valin und N-(2-Fluor-4-methylphenyl)-valin und m-Phenoxy-^-cyanbenzylmesylat oder -bromid hergestellt. Die Ausgangsmaterialien wurden durch Reaktion von 4-Chlor-3-fluoranilin und 2-Fluo.r-4-m ethyl anil in mit dem Kaliumsalz der oi-Bromisovaleriansäure hergestellt.

0,984 g 3-(Trifluoracetyl)-diphenyläther wurde in 5 ecm Methanol gelöst und mit 0,25 g Natriumborhydrid zum entsprechenden Alkohol reduziert. Zu 0,27 g dieses Alkohols COMiDiiral) wurden 2 ecm Pyridin und 0,5 g (i,97MiUimol) 3-(4-Chlorp henyl)-4-isopropyloxazolidin-2,5-dion zugefügt. Die Lösung wurde 15 Stunden unter Stickstoff auf 80 C. erhitzt, dann mit Äther-Hexan verdünnt und mit verdünnter Salzsäure und dann mit wässrigem Natriumbicarhonat gewaschen. Die organische Phase wurde gestrippt und auf einer 1 m Kieselsäureplatte chromatographiert, wobei mit 10 % Äther-Hexan eluiert wurde. So erhielt man den 3-Phenoxy-0(-trifluormethylbenzylester von N-(4-Chlorphenyl)-valin; MS m/e 477,1 (M⁺), 182 (100).

Beispiel 76

Gemäß Verfahren von Beispiel 65 wurde N-(4-Chlorphenyl)-valin jeweils mit 5-Benzyl-4-furylmethylbromid, m-Allyloxybenzylbromid und m-Propargyloxybenzylbromid umgesetzt, wodurch man den 5-Benzyl-4-furylmethylester von N-(4-Chlorphenyl)-valin; MS m/e 397 (M ), den m-Allyloxybenzylester von N-(4-Chlorphenyl)-valin; MS m/e 373 (M ), und den m-Propargyloxybanzylester von N-(4-Chlorphenyl)-valin; MS m/e 371 (M⁺) erhielt.

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ß. 2812163

4-Chloranilin wurda mit m-Phenoxybenzyl-2-brom— butanoat gemäß Verfahren von Beispiel 4 umgesetzt und lieferte m-Phenoxybenzyl-2-(4-chlorphenylamino)-butanoat; MS m/e 395 (M ).

Gemäß Verfahren \/on Beispiel 6 u/urde 4-Chloranilin jeu/eils mit p-Benzylbenzyl-oC-bromisovalerat und m-Benzyl-¹^-cyanbenzyl-o(-bromisoualerat umgesetzt, wodurch man den p-Benzylbenzylester von N-(4-Chlorphenyl)-valin; MS m/e 407 (M ), und den m-Benzyl-o(-cyanbenzylester von N-(4-Chlorphenyl)-valin; MS m/e 432 (M ) erhielt.

Gemäß Verfahren von Beispiel 60 wurde N-(4-Isopropoxy^carbonylphenyl)-valin hergestellt und mit m-Pheno xybenzylbrornid umgesetzt, wodurch man den m-Phenoxybanzylester von N-(4-Isopropoxycarbonylphenyl)-valin; MS m/e 461 (M ), erhielt.

Beispiel IT.

Zu einer Aufschlämmung aus 0,50 g Natriumhydrid in 25 ecm Dioxan wurden unter Argon 2,80 g 2-(2-Fluor-4-trif luormethylphenylamino)-3-methylbutansäure in kleinen Anteilen zugefügt. Nachdem die Wasserstoffentiuicklung aufgehört hatte, wurde die Mischung in einem Eisbad gekühlt, und über die Oberfläche der gerührten Mischung wurde Phosgen geleitet. Es erfolgte eine sichtbare Reaktion unter Lösen des Natriumsalzes und Freisetzung von weiterem Viasserstoff. Als die Wasserstoff entwicklung aufgehört zu haben schien, wurde das Eisbad entfernt und die-Phosgenzugabe fortgesetzt, bis die Lösung fast gesättigt schien. Dann wurde die Reaktionsmischung zur Entfernung unlöslicher Salze durch eine Glasfritte filtriert und das Filtrat zur Entfernung von Phosgen und etiua 15 ecm des Dioxanlösungsmittels bei 15-20 mm Druck destil-

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liert. Der Rückstand wurde mit Hexan verdünnt und bei Zimmertemperatur bis zur beendeten Kristallisation stehen gelassen. Das filtrierte Anhydrid wurde mit Hexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei dafür gesorgt wurde, daß es mit Feuchtigkeit möglichst wenig in Berührung kam; so erhielt man 3-(2-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-4-isopropyloxazolidin-2,5-dion.

3-(2-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-4-isopropyl-oxazolidin-2,5-dion wurde mit Phenol gemäß dem Verfahren von Beispiel 75 umgesetzt und lieferte den Phenylester von N-(2-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-valin, der mit NaHS nach dem Verfahren in Bull.Chem. Soc.Japan, _3ΊΒ, 320 (1965) zum Natriumsalz der Thiosäure umgesetzt wurde.

Die Thiosäure wurde mit m-Phenoxy-^-cyanbenzylbromid oder -mesylat nach dem Verfahren von Beispiel 70 umgesetzt und lieferte den m-Phenoxy-ot-cyanbenzylthiolester von N-(2-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-valin.

Beispiel 78_

Gemäß V/erfahren von Beispiel 38 wurde N-(4-Trifluormethylphenyl)-valin mit p-Benzylbenzylbromid zum p-Benzoylbenzylester von N-(4-Trifluormethylphenyl)-valin umgesetzt.

3-(2-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-4-isopropyloxazolidin-2,5-dion und 3-(4-Trifluormethylphenyl)-4-isopropyloxazolidin-2,5-dion, hergestellt gemäß Verfahren von Beispiel 77, wurden mit m-Benzoylbenzaldehyd und Kaliumcyanid gemäß Verfahren von Beispiel 71 umgesetzt und lieferten dsn m-Benzoyl-<Vcyanbezylest8r von

809840/08OB

2812163

N-(3-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-valin und den m-Benzoyl-o(-cyanbanzylester von N-(A-TrIf luarmethylphenyl)-v/alin .

Beispiel 79

N-(2-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-valin, N-(2-Chlor-4-trifluormethy lpheny l) -valin , N-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-valin und N-(4-Brom-2-fluorphenyl)-valin wurden mit m-(o-Fluorphenoxy )-benzylbromid gemäß Verfahren von Beispiel 42 verestert und lieferten den m-(o-Fluorphenoxy)-benzylester von N-(2-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-valin N-(2-ChIoΓ-4-trifluormethylphenyl)-valin N-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-valin und
N-(4-Brom-2-fluorphenyl)-valin.

Durch Wiederholung des ooigen Verfahrens mit m-(p-Fluorphenoxy)-benzylbromid als Veresterungsmittol erhielt man den entsprechenden m-(p-Fluorphenoxy)-benzylester der aufgeführten Aminosäuren.

Beispiel 80

Gemäß Verfahren von Beispiel 38 wurde N-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-valin hergestellt und mit m-Phenoxybenzylbromid und m-Phenoxyp(-cyanbenzylbrcmid umgesetzt, ujodurch man den m-Phenoxybenzylester von N-(2-Fluo Γ-4-methoxypheny l)-valin und den m-Phenoxy-oi-cyanbenzylester von N-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-valin erhielt.

Gemäß Verfahren von Beispiel 42 ujurden N-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-valin und N-(2-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-valin mit m-(p-Fluorphenoxy)-benzylbromid zum m-(p-Fluorphenoxy)-benzylester von N-(2-Fluor-4-methoxyph8nyl)-valin und zum m~(p-Fluorphenoxy)-benzylester von N-(2~Fluor-4-trifluormethylphenyl)-valin umgesetzt.

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Beispiel §2

Gemäß l/erfahren von Beispiel 17 oder 42 wurde N-(2-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-valin jeweils mit 2,6-Dimethy1-4-allylbenzylbromid, 2,6-Dimethyl-4-pΓopargylbenzylbΓomid, 4-Propargylbenzylbromid, 4-Pheπyl-3-chloΓ-2-buten-1-yl-bΓomid, 3,4-Dichlor-o£- äthinylbenzylbromid, 3-Trifluormethoxybenzylbromid, 3-Trifluormet hy l-<<-äthinyl benzyl bromid, 4-(p-Fluorphenyl)-3-chlor-2-buten-1-yl-chlorid, 4-(o-Fluorphenyl)-3-chlor-2-buten-1-yl-chlorid und 3-(2,2-Dichlorvinyloxy)-benzylbromid verestert, wodurch man jeweils die folgenden Ester von N-(2-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-valin erhielt; nämlich den

2,6-Dimethyl-4-allylbenzylester

2,6-Dimethyl-4-propargylbenzylester

4-PropargyIbenzylester

4-Phenyl-3~chlor-2-buten-1-yl-ester

3,4-Dichlor-0(-äthinylbenzylester

3-Trifluormethoxybenzylester

3-Trif luormet hy 1-CC-äthinylbenzy lest er

4-(p-Fluorphenyl)-3-chlor-2-buten-1-yl-ester

4-(o-FluoΓphenyl)-3-chlor-2-buten-1-yl·esteΓ und

3-(2,2-Dichlorvinyloxy)-benzylesterr

Nach dem Verfahren der US PS 3 979 519 wurde der 3-Trifluormethoxy~o(-cyanbenzylester von N-(2-Fluor-4-trifluormethy!phenyl)-valin durch Reaktion des Säurechlorids von M-(2-Fluor-4-trifluormethylphBnyl)-valin und 3-Trifluormethoxybenzaldehyd-cyanhydrin hergestellt. Man kann auch 3-Trifluormethoxybenzaldehyd mit 3-(2-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-4-isopropyloxazolidin-2,5-dion und Kaliumcyanid gemäß Verfahren von Beispiel 71 umsetzen,

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wodurch man den 3-TrifluoriBetha5cy-/9i-eyanbenzylester von U - {2-Fluar-4-tri f luormethy lp!terty 1) -vali r erb alt.

3unge Saubahnenblätter ("litna beans") in Wasser, die mit etwa ermachsenen Tetranychus urticae infiziert waren, wurden bis zum Ablaufen mit der Verbindung ftn-Phenoxy-QC-cyanbenzylester von N-PhernylvalinJ besprüht,, die in einem flüssigen" Träger, der 0,025 % "Tuieen^re2a^tt und 0,1 % Netzmittel enthielt, auf drei verschiedene Konzentrationen verdünnt mar. Die behandelten Blätter wurden 2 Tage bei 24°C. und 16-stündiger Beleuchtungsdauer gehalten. Dann wurden die erwachsenen Milben gezählt und von der ursprünglichen Gesamtzahl subtrahiert, um die Anzahl der angegriffenen Tiere zu erhalten, die als Prozentsatz der Gesamtzahl angegeben uiird. Nach der Abbott-schen Formel uiurde eine Korrektur der Kantrollsterblichkeit durchgeführt. Die Verbindung hatte eine LC₅₀ unter 0,1 %.

Einzelne ^ttFava^u-Bohnenblätter uiurden in die Uerbindung axybenzylester von M.-Phenyl-M-tn.ethylvalin/ getaucht, die in Aceton mit 0,025 % "Tttceen 2B^W und 0,1 % Ketzmittel auf drei verschiedene Konzentrationen v/erdönnt uiar. Die Blätter wurden 2 Stunden trocknen gelassen und dann mit 10 erwachsenen Aphis fabae infiziert» die in Käfigen auf der oberen Blattoberfläche gehalten uferden« Die behandelten Blatter wurden 48 Stunden bei 24°C. und 16-sfcüntdiger Bei euch tiragsdauer gehalten. Die Wirkung ist als ftnzahl toter Exemplare» berechnet als Prozentsatz der gesamten Blattläu-se_r angegeben» Mach der Abbott-schen Formal uiurde uriedertim: eine Korrektur für eine mögliche Kontrollsterblichkeit iforgertamc0en,« Die Uexrbitidungi hatte eine LC _gQ von weniger

als 0,05 %.

15 erwachsene, 72 Stunden alte, weibliche Musca domestica L. oturden mit Ätherdampf anästhetisiert und dann mit 1 /ul der Verbindung ^m-Phenoxybenzylestar von N-(p-Methy!phenyl)-valin/ behandelt, die in Aceton auf drei verschiedene Konzentrationen verdünnt war und auf die Rückenoberflache des Prothorax aufgebracht wurde. Die Tiere wurden in einem Versuchskäfig mit milchgesäfctigter Watte 24 Stunden bei 25 C. und 16-stündiger Beleuchtungsdauer gehalten. Die Wirkung aus als Anzahl toter Exemplare, berechnet als Prozentsatz der Gesamtzahl und auf Kontrollsterblichkeit gemäß der Abbott-schen Formel kprrigiert, angegeben. Die Verbindung ergab eine LC_15n unter 0,01 %.

In eine Mischung aus 45 mg eines benetzbaren Pulvers aus 60 % Attaton, 26,7 % "Marosperse N-22" und 13,3 % "Igepon T-77" und 0,5 ecm Wasser, die die Verbindung ^m-Phenoxybenzylester von N-(p-Chlorphenyl)-valin/ in drei unterschiedlichen Konzentrationen enthielt, wurden 15 gefütterte Zeckennymphen (Ornithodoros nyraph i) getaucht? die behandelten Nymphen wurden 7 Tage bei 28⁰C, 64 % Feuchtigkeit und 16 Stunden Beleuchtungsdauer auf Filterpapier gehalten und dann untersucht. Die Konektur für eina Sterblichkeit in der Kontrollgruppe erfolgte nach der Abbott-schen Formel. Die LC₅₀ der Verbindung lag unter 0,01 %.

Zufsi Gruppen von jeweils 10 0 bis 24 Stunden alten 3.-instar-Heliothis virescens Larven wurden mit 1 /Ul der Verbindung ^m-Phenoxybenzylester von N-(p-Methoxyphenyl)-valin7 ⁱⁿ Aceton bei drei verschiedenen Konzentrationen durch Aufbringung .

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auf den Thoraxrücken behandelt. Zujei Gruppen von jeu/eils 10 Tieren wurden identisch mit 1 /ul Aceton als Kontrollen behandelt.

♦ Die Larven wurden einzeln in 30 ecm Kunststoffbechern/72 Stunden bei 25°C. und 16-stündiger Beleuchtungsdauer gehalten. Nach 72 Stunden wurde die Anzahl der Toten als Prozentsatz der ursprünglich behandelten Gesamtzahl berechnet und dann auf Sterblichkeit in den Kontrollgruppen nach der Abbott-schen Formel korrigiert. Die LCcn der Verbindung lag unter 0,5 %.

3ede der unten genannten Verbindungen u/urde zur Behandlung von Blattläusen (erwachsene Aphis fabae) nach dem oben beschriebenen Verfahren verwendet und zeigte eine LC_15n 'unter 15 ppm:

m-Phenoxy-c^-cyanbenzylesoer von N-(2-Chlor-4-trifluormethylphenyl)-valin

m-Phenoxy-oi-cyanbenzylester von N-(2-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-valin

m-Phenoxybenzylester von N-(2-Fluor-4-trif luormethylphenyl)-valin

m-Phenoxybenzylester von N-(4-Trifluormethylphenyl)-valin.

Es wurde ein 4E emulgierbares Konzentrat durch Verwendung von 51,3 % des m-Phenoxybenzylesters von N-(4-Trifluormethylphenyl)-valin, 3 % "Atlox 3404F", 3 % "Atlox 3403F" und 42,7 % "Tenneco 500-100" hergestellt, mit Wasser verdünnt und u/ie oben auf Tetranychus urticae aufgebracht. Der LC₅₀ Wert lag unter 10 ppm.

Die folgenden Verbindungen wurden wie oben zur Behandlung von Zeckennymphen (Ornithodoros nymph i) verwendet und zeigten eina LC₅₀ unter 15 ppm:

/ mit üblichem Laboratoriumsfutter

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2812163 - ve -

m-Phenoxy—^-cyanbenzylester von l\l-(2-Chlor-4-trifluormethylphenyl)-vaün

m-Phenoxy-oC-cyanbenzylester von N-(2-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-valin

m-Phenoxy-a-methylbenzylester von N-(4-Chlorphenyl)-valin

m-Phenoxy-o(-äthinylbenzylester von N- (4-Chlor-2-fluorphenyl)-valin

m-Phenoxy-oC-äthinylbenzylester von N-(3-Fluor-4-methylphenyl)-valin

m-Phenoxy-oC-äthinylbenzylester von N-(2-Fluor-4-methylphenyl) valin

m-Phenoxy-^i-cyanbenzylester von N-(2-Fluor-4-methylphenyl}-valin m-Phenoxy-«-cyanbenzylester von N-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-valin.

Die folgenden Verbindungen wurden nach dem obigen Verfahren auf Heliothis virescens Larven aufgebracht und zeigten eine LC_15n unter 0,1 %:

m-Phenoxybenzylester von N-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-valin m-Phenoxy-iX-cyanbenzyl ester von N-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-valin

m-Phenoxybsnzylester von N-(2-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-valin

m-Phenoxy-Oi-cyanbenzylester von N-(4-Brom-2-fluorphenyl)-valin m-Phenoxybenzyl ester von N-(2-Chlor-4-trifluormethylphenyl)-valin

m-Phenoxy-iX-cyanbenzylester von N-(2-Fluor-4-trifluormethylphenyl)-valin

m-Phenoxy-oUcyanbenzy!ester von N-(2-Chlor-4-trifluormethylphenyl)-valin

m-Phenoxybenzylester von N-(2-Fluor-4-msthylphenyl)-valin.

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Claims

Patentansp rüche
1.- Verbindungen der Formel (A):

R* R³ O

\ I Il c

N-C-C-WR⁰ (A)

in u/elcher W für Sauerstoff odsr Schwefel steht, R Cycloalkyl, Cycloalkenyl, eins mit Halogen oder niedrig Alkyl

substituierte Cycloalkenylgruppe oder die Gruppe - ^)vC γ.

bedeutet, in u/elcher t einen Viert von 0 bis 4 hat; Y für Wasserstoff, niedrig Alkyl, niedrig Halogensikyl, niedrig Alkoxy,

niedrig Alkylthio, niedrig Alkylcarbonyl, niedrig Alkoxycarbonyl, niedrig Aryloxy, Halogen, Cyan, Nitro oder niedrig Halogenalkylthio steht, und Z dieselbe Bedeutung tuis Y hat oder für Cycloalkyl oder niedrig Halogenalkoxy steht; oder Y und Z bilden eine Methylendioxygruppe;

2
R steht für Wasserstoff, niedrig Alkyl, niedrig Halogeri2lkylcarbonyl oder Formylj

R bedeutet C₀ _ς niedrig Alkyl, C_ _ς niedrig Alkenylj, C. niedrig Halognnalkyl, C₂_^ niedrig Halogenalkcnyl odor C, . niedrig Cycloalkyl!

R steht für Wasserssoff oder Fluor; und R ist eine der folgenden Gruppen;

ORIGINAL

09840/080

Λ, -

R¹⁰ R¹¹ RR

Ii

- C » C - CH-

- IT* - CHT - C = CH - R ^u

in welchen

ρ einen Wert von 0 bis 3 hat;

R Wasserstoff, Cyan, Methyl, Trifluormethyl, Äthinyl oder -C=S bedeutet} NH₉

R steht für Halogen, niedrig Alkyl, niedrig Halogenalkyi, niedrig Alkoxy, niedrig Halogonalkoxy, niedrig Alkylthio, niedrig Alkenyl oder niedrig Halogenalkenyl;

8 7

R bedeutet Wasserstoff oder bildet, zusammen mit R , eine niedrige AlkyLendioxybrücke über benachbarte Ringkohlenstoffatome;

R ist Wasserstoff, niedrig Alkenyloxy, niedrig Alkinyl, niedrig Alkinyloxy, niedrig Halogenalkinyl, niedrig Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, substituiertes Arylcarbonyl, Aryloxy, substituiertes Aryloxy, Arylthio, substituiertes Arylthio, Aralkyl, substituiertes Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkalkyl, niedrig Acyloxy, Aryloxycarbonyl, niedrig Alkoxycarbonyl oder'Halogenalkenyloxy;

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R steht für Wasserstoff oder niedrig Alkyl;

R bedeutet niedrig Alkenyl, niedrig Alkinyl oder Aralkyl; 19

R und R bilden gemeinsam eine niedrig Alkylen-oder eine

niedrige Alkenylenbrücke; >

1Ii R steht für Wasserstoff, niedrig Alkyl, niedrig Alkenyl,

niedrig Alkinyl oder Aralkyl;

R bedeutet Wasserstoff oder niedrig Alkyl;

R bedeutet Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methyl; 1 7

R steht für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder bildet,

zusammen mit R , eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung;

R steht für Phenyl oder Phenyioxy;

R bedeutet Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Äthyl;

R bedeutet Allyl, Propargyl, 3-Butenyl, 3-Butinyl, Phenyl oder

Benzyl;

und die Salze der obigen Verbindungen mit starken anorganischen oder organischen Säuren.

2.- Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel:

,7

N-CH-C- K⁷ - CH

in welcher R für Isopropyl, Isopropenyl oder Trifluormethyl steht.

3.- Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel:

CH

•N - CK - C - O - CI

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in welcher

Z für Wasserstoff, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyclopropyl oder C.. niedrig Alkyl steht.

R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet;

R für Wasserstoff, Cyan, Athinyl oder -C-NH steht; und

9
R Phenoxy oder p-Fluorphenoxy bedeutet.

4.- Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R und R jeweils für Wasserstoff stehen und R Phenoxy bedeutet,

5.- Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel:

N-CH-C-O-CH

in welcher

R für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl steht; R Wasserstoff, Cyan, Äthinyl oder _£ _NH steht;

g

R Phenoxy oder p-Fluorphenoxy bedeutet; Y für Wasserstoff, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, C₁ , niedrig Alkyl, C. . niedrig Alkoxy oder C₁ , niedrig Alkylthio steht;

Z die für Y angegebene Bedeutung hat oder Cyclopropyl bedeutet; und t einen Wert von O, 1 oder 2 hat.

6.- Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß t einen Wert von 1 oder 2 hat.

7.- Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß t einen Wert von 0 hat.

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8,- Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß t für O steht und Z in m-Stellung steht.

9.- Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß t für O steht und Z in o-Stellung steht.

ΐθ.- Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß t für 1 steht, Y in o-Stellung und Z in p-3tellung stehen.

11.- Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß t für 1 steht, Y in m-Stellung und Z in p-Stellung stehen.

12.- Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß Y Fluor bedeutet.

13.- Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Y Fluor bedeutet.

14.- Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Z für C-, λ niedrig Alkyl, Chlor, Fluor, Brom, Tr if luormethyl oder Cyclopropyl steht, Z in p-Stellung und Y in o-Stellung stehen und t einen Wert von 1 hat.

15.- Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Y Fluor bedeutet.

16.·= Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß R und R jeweils für Wasserstoff stehen»

1?o- Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß R Phenoxy bedeutete

18.- Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß Z für ^c<> λ niedrig Alkyl steht*

- Vesbindung nach Anspruch 18₉ dadurch gekennzeichnet, daß

33ssrstoff ste

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6
R jsweiis füs Wasserstoff stehen,

20.- Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß R für Phenoxy steht.

21.- Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel:

B³ O

N - CH - C - W - CH —¹^.

in welcher R für Isopropyl, Isopropenyl oder Trifluormethyl
steht.

22.- Verbindungen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß

2 3 6

R Wasserstoff bedeutet, R für Isopropyl steht, R Uasserstoff

9
oder Cyan bedeutet, R für Phenoxy steht'. W Sauerstoff bedeutet und Y für Brom, Chlor oder Fluor steht.

23.- Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel:

CH-. CIi

0-4

in welcher R für Wasserstoff oder Cyan steht.

23.- Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß Y Fluor bedeutet und Z für Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl oder C- * niedrig Alkyl steht.

25.- Verbindung nach Anspruch 23_S dadurch gekennzeichnet, daß Y für Fluor steht und Z Trifluormethyl bedeutet.

26.- Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß Y für Fluor und Z für Chlor stehen.

—f V- NII - CII -

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27.- Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß Y für Chlor und Z für Trifluormethyl stehen.

28,- Die Salze der obigen Verbindungen mit einer starken anorganischen oder organischen Säure.

29. Die Salze der obigen Verbindungen mit einer Säure aus der Gruppe von Salz-, Schwefel-, Phosphor-, p-Toluolsulfon-, Benzol—sulfon- und Methansulfonsäure.

30.- Die Salze der obigen Verbindungen mit Salzsäure.

31._ Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein primäres oder sekundäres Amin der Formel (i)

^R ^ N - H (I)

R^2/

1 2

in welcher R und R die obige Bedeutung haben, mit einem Halogenester oder Thiolester der Formel (il)

R³ O

X-C-C- WR³ (H)

I₄
R -*-

in welcher X für Br, Cl oder 3 steht,/gegebenenfalls in Aniues.enheit eines Lösungsmittels und/oder Katalysators umsetzt oder

b) eine Säure der Formel (ill):

R¹ R³ O

^NN - C - C - OH , (HD

/ i«

1 4
in welcher R bis R die obige Bedeutung haben, oder ein Chlorid oder Bromid derselben mit einem Alkohol oder Mercaptan der Formel

HW-R , in welcher W und R die obige Bedeutung haben, umsetzt. /*und R³ bis R⁵ und W die obige Bedeutung haben,

8O98AO/O80

32,- Schädlingsbekämpfungsmittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 30 und übliche Träger- und Hilfsstoffe.

33.- Eine Verbindung der Formel:

_El B³ O

\. I Il

/N-C-C-OR

in welcher R bis R die obige Bedeutung haben und R für ein Metallkation oder Wasserstoff steht, und deren Salze mit starken anorganischen oder organischen Säuren.

34,- Verbindung nach Anspruch 33 mit der Formel:

C-OtR

in welcher R für Isopropyl, Isopropenyl oder Trifluormethyl steht.

35.- Verbindung nach Anspruch 33 mit der Formel

CH-. CH.

N-CH-C- OR

in u/elcher R² für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl steht, Z C_1-4 niedrig Alkyl, Chlor, Fluor, Brom, Trifluormethyl oder Cyclopropyl bedeutet und Y für Wasserstoff, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, C_1-^ niedrig Alkyl, C_1-^ niedrig Alkoxy oder C^, niedrig Alkylthio steht.

36»- Verbindung nach Anspruch 35, in welcher Y für Fluor steht.

37,- Verbindung nach Anspruch 36, in welcher R für Wasserstoff steht»

809840/0800

. 2812163

38.- Verbindung nach Anspruch 37, in welcher R für Wasserstoff, Natrium oder Kaliumsteteht.

39.- Verbindung nach Anspruch 38, in welcher Z für Brom, Chlor oder Trifluormethyl' steht.

40.- Verbindung nach Anspruch 35, in u/elcher R für Wasserstoff,

Kalium oder Natrium steht, R Wasserstoff bedeutet, Y für Chlor steht und Z Trifluormethyl bedeutet.

41.- Verbindung nach Anspruch 39, in welcher R für Wasserstoff steht.

42.- Verbindung nach Anspruch 40, in welcher R für Viasserstoff steht.

43,- Verbindung nach Anspruch 34, in welcher t für 0 steht, R

Wasserstoff, Natrium oder Kalium bedeutet, R für Wasserstoff steht, R Isopropyl bedeutet und Z für C,. , niedrig Alkyl, Chlor, Fluor, Brom, Trifluormethyl oder Cyclopropyl steht.

Der Patentanwalt:

L·'

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