CH632232A5

CH632232A5 - Esters and thiolesters (thioesters) of amino acids

Info

Publication number: CH632232A5
Application number: CH302178A
Authority: CH
Inventors: Clive Arthur Henrick; Barbara Anne Garcia
Original assignee: Zoecon Corp
Priority date: 1977-03-21
Filing date: 1978-03-20
Publication date: 1982-09-30
Also published as: KE3413A; AR221332A1; DK154642B; DE2812169A1; NZ186688A; NL7803030A; FR2405922B1; IL54293A0; IL54293A; JPS53121731A; JPS623146B2; CA1147745A; IE46787B1; IE780552L; GB1588111A; DK127278A; BG60495B2; NL193021B; DE2812169C2; FR2405922A1

Description

La présente invention concerne des nouveaux esters et thiolesters d'aminoacides et leur utilisation dans la lutte contre les insectes nuisibles.

Les esters et thiglesters d'aminoacides selon l'invention sont représentés par la formule générique (A) suivante:

R1V R3 O

\ I II .N-C-C-WR5 (A)

/ I

R2 R4

et leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques forts; dans cette formule:

W est l'oxygène ou le soufre,

R1 est un groupe cycloalkyle, cycloalcényle, cycloalcényle substitué par un groupe halogéné ou alkyle inférieur, ou le groupe de formule:

dans lequel t est égal à 0,1, 2, 3 ou 4; Y est choisi indépendamment parmi l'hydrogène, les groupes alkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, alkylcarbonyle inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, aryloxy inférieur, halogéno, cyano, nitro et halogénoalkylthio inférieur; et Z est choisi indépendamment parmi les valeurs de Y et les groupes cycloalkyle et les groupes halogénoalcoxy inférieur; ou Y et Z forment un groupe méthylène-dioxy;

R2 est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, halogénoalkyl-carbonyle inférieur ou formyle;

R3 est un groupe alkyle inférieur ayant de 2 à 5 atomes de carbone, alcényle inférieur ayant de 2 à 5 atomes de carbone, halogénoalkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, halogê-noalcényle inférieur ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou cycloalkyle inférieur ayant 3 ou 4 atomes de carbone;

R4 est l'hydrotène ou le fluor, et

Rs est un groupe choisi parmi:

-CHRe_<^^\_R8

V"

—CHi—N 11 w

R16R17

-CHR«-^J/jj r15

R19

I

—CH —C = CH —R20 I

CeeCH

ou,

p est égal à 0,1,2 ou 3

Rô est l'hydrogène, un groupe cyano, méthyle, trifluorométhyle, éthynyle ou

—C=S;

I

nh2

R7 est un halogène, un groupe alkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur, alcoxy inférieur, halogénoalcoxy inférieur, alkylthio inférieur, alcényle inférieur ou halogénoalcényle inférieur;

R® est l'hydrogène ou, ensemble avec R7, forme un pont alkylènedioxy inférieur entre des atomes de carbone adjacents d'un cycle;

R9 est l'hydrogène, un groupe alcényloxy inférieur, alcynyle inférieur, alcynyloxy inférieur, halogénoalcynyle inférieur, alkylcarbonyle inférieur, arylcarbonyle, arylcarbonyle substitué, aryloxy,

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4

aryloxy substitué, arylthio, arylthio substitué, arylalkyle, arylalkyle les revendications jointes, ont les significations indiquées ci-dessous,

substitué, cycloalkyle, cycloalkalkyle, acyloxy inférieur, aryloxy- sauf mention contraire.

carbonyle, alcoxycarbonyle inférieur, ou halogénoalcényloxy infé- Le terme alkyle inférieur désigne un groupe alkyle, à chaîne rieur, droite ou ramifiée, ayant une longueur de chaîne de 1 à 8 atomes de

R10 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; 5 carbone. Le terme halogénoalkyle inférieur désigne un groupe alkyle

R11 est un groupe alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou aryl- substitué par 1 à 3 atomes d'halogène, tel que chlorométhyle, fluoro-

alkyle; méthyle, trifluorométhyle, 2,2,2-trifluoroéthyle, 6-chlorohexyIe,

R12 et R13 peuvent former ensemble un alkylène inférieur ou un 2-fluoroéthyle, et similaires. Le terme alcoxy inférieur désigne un pont alcénylène inférieur ; groupe alcoxy, à chaîne droite ou ramifiée, ayant une longueur de

R14 est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, io chaîne de 1 à 8 atomes de carbone. Le terme alkylthio inférieur alcynyle inférieur ou arylalkyle; désigne un groupe alkylthio, à chaîne droite ou ramifiée, ayant une

R15 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; longueur de chaîne de 1 à 8 atomes de carbone.

R16 est l'hydrogène, un groupe chloro, fluoro ou méthyle ; Le terme alcényle inférieur désigne un groupe hydrocarbure à

R17 est l'hydrogène, un groupe chloro, fluoro, méthyle, ou peut, insaturation éthylénique, à chaîne droite ou ramifiée, ayant une avec R16, former une liaison carbone-carbone; 15 longueur de chaîne de 2 à 8 atomes de carbone et 1 ou 2 liaisons

Rla est un groupe phényle ou phényloxy; éthyléniques, tel que vinyle, allyle, 3-butényle, 2-hexényle,

R! 9 est l'hydrogène, un halogène ou un groupe méthyle ou i-propényle, 2,4-hexadiényle, et similaires. Le terme halogéno-

éthyle; alcényle inférieur désigne un groupe alcényle inférieur substitué par 1

R20 est un groupe allyle, propargyle, 3-butényle, 3-butynyle, à 3 atomes d'halogène. Le terme alcényloxy inférieur désigne un phényle ou benzyle. 20 groupe alcényloxy, à chaîne droite ou ramifiée, de 2 à 8 atomes de

Les composés selon l'invention, représentés par la formule carbone. Le terme halogénoalcényloxy inférieur désigne un groupe générique (A), sont des agents utiles pour lutter contre les agents alcényloxy inférieur substitué par 1 à 3 atomes d'halogène.

nuisibles, tels que les insectes et les acarides. Sans vouloir se limiter à Le terme alcényle inférieur désigne un groupe alcynyle, à chaîne une quelconque théorie et bien que le mode d'action des composés de droite ou ramifiée, ayant une longueur de chaîne de 2 à 8 atomes de formule (A), appliqués pour lutter contre les insectes et les acarides, 25 carbone, et 1 ou 2 liaisons acétyléniques. Le terme halogénoalcynyle ne soit pas totalement élucidé, les composés de formule (A) semblent inférieur désigne un groupe alcynyle inférieur ayant de 1 à 3 atomes

être efficaces dans la lutte contre les insectes et les acarides, en raison d'halogène. Le terme alcynyloxy inférieur désigne un groupe alcynyl-

de mécanismes de la nature des agents insecticides connus, tels que oxy, à chaîne droite ou ramifiée, de 3 à 8 atomes de carbone,

les Pyrethrines et les pyréthroïdes synthétiques. Tel quel, le groupe Le terme cycloalkyle désigne un groupe cycloalkyle de 3 à 8

organique (Rs) peut être choisi parmi les groupes organiques 30 atomes de carbone cycliques. Le terme cycloalkalkyle désigne un généralement associés à la formation d'esters de pyréthrine et d'esters groupe cycloalkyle dans lequel un atome d'hydrogène est remplacé

de pyréthroïdes synthétiques. Des exemples typiques de ces groupes par un groupe alkyle inférieur, le nombre total d'atomes de carbone organiques (Rs) sont ceux mentionnés dans les brevets US étant de 4 à 12, tel que cyclopropaneméthyle, cyclobutane-éthyle,

Nos 3973035,3973036,3996244 et 4003945, dans la demande de cyclohexaneméthyle, et similaires.

brevet DE-OS N° 2647366 et la demande de brevet en République 35 Le terme aryle désigne le groupe aryle phényle ou naphtyle. Le d'Afrique du Sud N° 76/4622. terme arylalkyle ou aralkyle désigne un groupe alkyle inférieur dans

Les nouveaux composés de formule (A) lequel un atome d'hydrogène du groupe alkyle est substitué par un

ß 1 r3 o groupe aryle, le nombre total d'atomes de carbone étant de 7 à 12, tel

1 11 que benzyle, phénéthyle, et similaires. Les termes aryle substitué et

N—C—C—WR5 (A) 40 arylalkyle substitué désignent respectivement un groupe aryle et un

/ groupe arylalkyle, substitués sur 1,2 ou 3 des atomes de carbone

R2 cycliques par un groupe choisi parmi les groupes alkyle inférieur,

avec W, R1 à Rs comme définis plus avant, selon l'inventioji, sont halogénoalkyle inférieur, alcoxy inférieur, alcényle inférieur,

caractérisés à la revendication 1 précédente; leur utilisation est halogénoalcényle inférieur, alcényloxy inférieur, halogéno, nitro,

présentée dans la revendication 24 précédente. 45 cyan0> alkylthio inférieur, et similaires.

L'acide de formule (III) peut être obtenu à partir de l'acide Le terme «halogénoalcoxy inférieur» désigne un groupe alcoxy halogéné ou de l'ester d'alkyle inférieur de formule (IV) (R21 est inférieur substitué par 1 à 3 atomes d halogène.

l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur), en appliquant les Le terme «acyloxy inférieur» désigne un groupe acyloxy organi-

conditions décrites ci-dessus par réaction avec l'amine de formule (I); 1ue inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, tel qu acétoxy.

50 Les composés selon l'invention, répondant à la formule (A),

R3 O possèdent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. L'inven-

X _ c—C—OR21 (IV) tion comprend tous les isomères optiques et leurs mélanges

I racémiques. Dans les exemples ci-après, sauf indication contraire, le

R4 composé préparé est un mélange racémique.

Après la réaction d'un ester halogéné de formule (IV) où R21 est 55 Les sels des composés de formule (A) entrent également dans le un groupe alkyle inférieur, avec une amine de formule (I), l'amino- cadre de 1 invention. Les sels sont obtenus à partir d acides inorgani-

ester de formule (V) en résultant : <ïues ou d'acides organiques forts, tels que l'acide chlorhydrique,

l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide p-toluènesulfonique,

\ R3 O l'acide p-benzènesulfonique, l'acide méthanesulfonique, un acide de

N_C—C—OR21 (V) 60 Lewis, et similaires. De nombreux composés de formule A sont des

/ I huiles qui sont avantageusement converties en sel pour des raisons de

R2 R4 manipulation et de formulation, et de stabilité supérieure. Les sels sont utilisables comme pesticides, de la même façon que les composés est saponifié par des procédés classiques en l'aminoacide de formule de formule A.

(III) ou en un de ses dérivés réactifs, tels que le chlorure d'acide, le 65 Les composés selon l'invention, répondant à la formule (A), sont bromure d'acide ou en un de ses sels inorganiques, tels que le sel de des agents pesticides utiles, en particulier pour lutter contre les sodium ou de potassium. insectes et les acarides. Lorsqu'on utilise les composés de formule A

Les termes suivants, utilisés dans la description ci-après ou dans pour combattre les insectes et les acarides pour la protection des

V

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récoltes agricoles, par exemple, soja, coton, luzerne, etc., on applique localement une quantité efficace, quant à son effet pesticide, d'un composé de formule (A) ou de mélanges de ces composés, avec un support. Le support peut être liquide ou solide et comprend des adjuvants, tels que des agents mouillants, des agents de dispersion et 5 autres agents tensio-actifs. Les composés de formule A peuvent être utilisés dans des formulations telles que des poudres mouillables, des solutions, des poudres, des granules, des concentrés émulsifiables, et similaires. Les supports solides appropriés comprennent les silicates naturels et synthétiques et les argiles, le charbon ou les granules de 10 charbon, les résines naturelles et synthétiques, les cires, et similaires. Les supports liquides appropriés comprennent l'eau, les hydrocarbures aromatiques, les alcools, les huiles végétales et minérales, les cétones, et similaires. La quantité d'un composé de formule (A) dont la formulation peut varier dans de grandes proportions, générale- 15 ment entre environ 0,01 et 90,0% en poids.

Comme on le démontrera ci-après, les composés selon l'invention sont efficaces vis-à-vis de nombreux insectes et acarides différents. Les composés sont des pesticides efficaces contre les insectes, tels que les moustiques, les mouches, les pucerons, les charançons, et les 20 acarides, tels que les araignées, les mites et les tiques. Selon la combinaison particulière des substituants de formule (A), les composés ont un spectre large ou relativement étroit d'activité pesticide extraordinairement élevée contre les insectes et les acarides. Parmi les insectes vis-à-vis desquels les composés selon l'invention se montrent 25 des pesticides efficaces, on peut citer les insectes des ordres des lépidoptères, orthoptères, hétéroptères, homoptères, diptères, coléoptères ou hyménoptères, et les acarides de l'ordre des acariens comprenant les mites de la famille des tétranychidées ou des tarsonémidées et les tiques, telles qu'Ornithodoros. 30

Les composés selon l'invention peuvent être utilisés en association avec d'autres pesticides, tels que les carbamates, les phosphates et les régulateurs de croissance des insectes, par exemple les produits connus sous les dénominations commerciales :Propoxur, Carbaryle, Naled, Dichlorvos, Méthoprène, Kinoprène, Hydroprène, Cyhexa- 35 tine et Resmethrine.

Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration des méthodes d'obtention des composés selon l'invention. Les températures sont indiquées en degrés centigrades.

40

Exemple 1:

A. A 10 g (0,055 mol) d'acide a-bromo-isovalérique dans 60 ml d'éther, refroidi à 10° C, on a ajouté 2,8 ml (0,0332 mol) de diméthyl-formamide (DMF), puis plus lentement 5,9 ml (0,0828 mol) de chlorure de thionyle. Après environ 1 h à 24° C, on a isolé le chlorure d'acide intermédiaire par décantation de la couche éthérée supérieure du résidu huileux et distillation sous vide de l'éther. Au chlorure d'acide (0,055 mol) dans 100 ml d'éther, refroidi à 10° C, on a ajouté

11,49 g (0,0495 mol) d'alcool m-phénoxybenzylique, puis 9 ml (0,11 mol) de Pyridine en 15 min environ. On a agité la suspension blanche ainsi obtenue à 24° C pendant environ 16 h et on a ajouté une trace d'eau pour décomposer l'excès de chlorure d'acide. On a isolé l'ester en versant la suspension des produits réactionnels dans un mélange eau-glace (100 ml), en acidifiant avec 60 ml d'acide sulfurique 2N et en extrayant avec 3 fois 100 ml d'éther. On a lavé les extraits combinés à l'éther avec 10 ml de bicarbonate de sodium à 10%, puis avec 2 fois 100 ml d'eau et enfin avec 25 ml de saumure,

puis on a séché sur du sulfate de calcium afin d'obtenir l'a-bromo-isovalérate de m-phénoxybenzyle avec un rendement quantitatif.

RMN (CCI*) S 1,03 [m, 6, (Œ3)2CH], 2,18 [m, 6. (CH3)2ÇH), 3,94 (d, 1, J = 8 Hz, Br—(^H — C—), et 5,11 ppm (s, 2, ArCH20—).

O

IR (pellicule) 1744 cm"1 (C=0).

B. A 3 g (0,0083 mol) d'a-bromo-isovalérate de m-phénoxybenzyle dans 6 ml de triamide hexaméthylphosphorique (HMPT) à 24" C, on a ajouté 0,0248 mol d'aniline, puis une quantité catalytique d'iodure de potassium (28 mg). On a chauffé le mélange réactionnel à 65° C pendant environ 90 h, puis on l'a versé dans 35 ml d'un mélange eau-glace et extrait avec 3 fois 50 ml d'éther. On a lavé les extraits combinés à l'éther, avec de l'acide sulfurique 2N, puis avec

2 fois 50 ml d'eau jusqu'à neutralité et avec de la saumure avant de sécher sur du sulfate de calcium. On a concentré le produit sous vide et isolé par Chromatographie préparative en couche mince. On a obtenu l'ester m-phénoxybenzylique de N-phénylvaline dont les caractéristiques sont les suivantes:

RMN (CDC13) S 1,00 [m, 6, (ÇH3)2CH], 2,07 [m, 1, (CH3)2-CH], 3,95 [m, 1,^N—CH—C02— ], 4,00 (m, 1, NH), et 5,13 ppm (s, 2, ArCH,Q). IR (pellicule) 3400 cm-1 (s) (NH) et 1738 cm"1 (C=0). Exemple 2:

A 0,25 g d'ester m-phénoxybenzylique de N-phénylvaline dans

1 ml de HMPT et 1 ml de tétrahydrofurane, à 24° C, on a ajouté 0,12 ml d'iodure de méthyle, puis 0,092 g de carbonate de potassium. On a chauffé le mélange réactionnel à 60°C pendant 4 d. On a versé le mélange réactionnel dans un mélange eau-glace (5 ml) et extrait avec

3 fois 10 ml d'éther. On a lavé les extraits combinés à l'éther avec

2 fois 10 ml d'eau et avec 1 fois 5 ml de saumure, et séché sur du sulfate de calcium. On a isolé le produit et purifié par Chromatographie préparative en couche mince afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de N-phényl-N-méthylvaline.

RMN (CDC13) S 0,92 [m, 6, (CH3)2CH], 2,3 [m, 1, (CH,),-CH|,

..VAf

2,88 (s, 3, CH3N), 3,96 (d,

X

_H—C02), et 5,08 ppm (s, 2,

ArCH20). IR (pellicule) 1740 cm"1 (C=0).

Exemple 3:

A. A 11,7 g (0,10 mol) de valine dans 40 ml d'acide formique à 88%, on a ajouté en 0,5 h, à 5°C, 26,3 g (0,30 mol) de formyl-anhydride acétique. On a chauffé le mélange réactionnel à 24° C et on a agité pendant 17 h. On a séparé du mélange réactionnel par distillation (température du bain 45-50° C), le solvant, l'anhydride et l'acide acétique en excès, afin d'obtenir un solide blanc, la N-formyl-valine, qu'on a recristallisée dans l'éthanol chaud, F.: 143-145° C.

B. A 8 g (0,055 mol) du produit de A dans 55 ml de HMPT, on a ajouté 14,4 g (0,055 mol) de bromure de m-phénoxybenzyle, puis 7,6 g (0,055 mol) de carbonate de potassium anhydre. On a agité le mélange réactionnel à 24° C pendant 48 h et versé dans 250 ml d'un mélange eau-glace, puis extrait avec 3 fois 100 ml d'éther. On a lavé les extraits combinés à l'éther avec 2 fois 100 ml d'eau et 1 fois 25 ml de saumure et on a séché sur du sulfate de calcium avant d'évaporer sous vide pour obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-formyl-valine.

I

C. A 26 g (0,0835 mol) d'ester de B dans 84 ml de méthanol anhydre, on a ajouté 92 ml (0,092 mol) de HCL méthanolique IN. On a agité le mélange réactionnel à 24° C pendant 18 h et on a chassé le méthanol par distillation sous vide. On a versé le résidu dans

200 ml d'un mélange eau-glace, puis éliminé les impuretés neutres à l'éther. On a rendu basique la couche aqueuse par addition de bicarbonate de sodium à 10% et extrait avec 3 fois 200 ml d'éther. On a rassemblé les extraits à l'éther et lavé avec 2 fois 200 ml d'eau jusqu'à neutralité, puis avec 100 ml de saumure avant de sécher sur du sulfate de calcium, filtrer et évaporer sur évaporateur rotatif afin d'obtenir l'ester de m-phénoxybenzyle de la valine dont les caractéristiques sont les suivantes :

RMN (CDC13) S 0,91 [m, 6, (CH3)2CH], 1,37 (bs, 2, NH2),

2,00 [m, 1, (CH3)2CH], 3,31 (d, l^N-^H-C-) et 5,17 ppm (s, 2,

' O

ArCH20—). IR (pellicule) ~ 3400 cm"1 (NH2), 1740 cm-1 (C=0).

632232

6

Exemple 4:

A 5 g (0,0138 mol) d'a-bromo-isovalérate de m-phénoxybenzyle dans 9 ml de HMPT à 24°C, on a ajouté 5,27 g (0,0413 mol) de p-chloroaniline et une quantité catalytique d'iodure de potassium (60 mg). On a agité le mélange réactionnel à 70°C pendant 4 d. On a alors versé le mélange réactionnel dans 30 ml d'un mélange eau-glace et 10 ml d'acide sulfurique 2N et extrait avec 3 fois 30 ml d'éther. On a rassemblé les extraits éthérés et on les a lavés avec 2 fois 30 ml d'eau et une fois avec 10 ml de saumure, séché sur du sulfate de calcium, filtré et évaporé. On a purifié le produit brut par Chromatographie préparative sur couche mince afin d'obtenir l'ester de m-phénoxy-benzyle de la N-(p-chlorophényl)valine dont les caractéristiques sont les suivantes:

RMN (CDC13) S 0,99 [m, 6, (CH3)2CH], 2,03 [m, 1, (CH3)2CH], 15 3,93 (m, 2, NH et^N-^H -

IR (pellicule) 3410 cm"1 (s) (NH), et 1740 cm"1 -(C=0).

-C02), et 5,10 ppm (s, 2, ArCH20—).

-C02), et 5,10 ppm

4,06 (d, 1, J = 8 Hz, Br-CH-C-), et 6,41 ppm [s, 1,

O

ArCH(CN)0]. IR (pellicule) 1762 cm-1 (C=O).

B. A 2,0 g (0,0052 mol) d'a-bromo-isovalérate de m-phénoxy-a-cyanobenzyle dans 4 ml de HMPT à 24° C, on a ajouté 1,5 g d'aniline (0,016 mol) et 21 mg d'iodure de potassium. On a agité le mélange réactionnel à 65° C pendant 90 h, puis on l'a refroidi et versé dans 20 ml d'un mélange eau-glace et 10 ml d'acide sulfurique 2N. On a traité le mélange réactionnel selon le procédé décrit dans l'exemple 4 et purifié par Chromatographie préparative en couche mince afin d'obtenir l'ester de m-phénoxy-a-cyanobenzyle de la N-phénylvaline, dont les caractéristiques sont les suivantes:

RMN (CDCI3) 8 1,02 [m, 6, (CH3)2CH], 2,10 [m, 1, (CH3)2CH],

tNsr-èi

4,0 (m, 2, —NHet

/

-H—C02), et 6,33 ppm [s, 1,

20

Exemple 5:

A 2 g (0,0055 mol) d'a-bromo-isovalérate de m-phénoxybenzyle dans 4 ml de HMPT à 24°C on a ajouté 1,77 g (0,0165 mol) de toluidine et 25 ml d'iodure de potassium. On a agité le mélange réactionnel à 60° C pendant 5 d, refroidi et versé dans 20 ml d'un mélange eau-glace et 10 ml d'acide sulfurique 2N. On a traité le mélange réactionnel selon le procédé décrit dans l'exemple 4, afin d'obtenir l'ester de m-phénoxybenzyle de la N-(p-méthylphényl)-valine dont les caractéristiques sont les suivantes:

RMN (CDCI3) S 0,99 [m, 6, (CH3)2CH], 2,20 [s, 3, CH3 - Ar), 30 3,90 (m, 2, NH et^N-èlî—C02), et 5,11 ppm (s, 2, ArCH20).

IR (pellicule) 3400 cm"1 (s) (NH), et 1740 cm"1 (C=0).

On a appliqué le procédé ci-dessus en remplaçant la toluidine par 35 de l'anisidine, afin d'obtenir l'ester de m-phénoxybenzyle de la N-(p-méthoxyphényl)valine dont les caractéristiques sont données ci-après:

RMN (CDCI3) S 0,98 [m, 6, (CH3)2CH], 2,03 [m, 1, (CH3)2CH], 40 3,73 (s, 3, OCH3), 3,77 (m, 2, NH et^N-èlI

(s, 2, ArCH20—). IR (pellicule) 3400 cm-1 (s) (NH), et 1740 cm"1 (C=0).

Exemple 6:

A. A 5,18 g (0,0286 mol) d'acide a-bromo-isovalérique dans 30 ml d'éther refroidi à 10° C, on a ajouté 1,3 ml de diméthyl-formamide (DMF), puis, plus lentement, 3 ml (0,0429 mol) de chlorure de thionyle. Après 1 h à 24° C, on a isolé le chlorure d'acide avec un rendement quantitatif en séparant par décantation la couche éthérée supérieure et en éliminant le solvant et l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous vide.

A 5,7 g (0,0286 mol) du chlorure d'acide dans 30 ml d'éther à 10 C, on a ajouté 5,38 g de cyanohydrine de m-phénoxybenzal-déhyde (0,0257 mol), puis, plus lentement, 4,6 ml de pyridine en 10 min. On a agité le mélange réactionnel à 24°C pendant 17 h et on a ajouté une trace d'eau pour détruire le chlorure d'acide en excès. On a versé le mélange réactionnel dans 50 ml d'un mélange eau-glace et 30 ml d'acide sulfurique 2N et on a extrait avec 3 fois 30 ml d'éther. On a rassemblé les extraits éthérés et on les a lavés avec 10 ml de bicarbonate de sodium à 10%, 2 fois 50 ml d'eau et 10 ml de saumure, séchés sur du sulfate de calcium et évaporés afin d'obtenir l'a-bromo-isovalérate de m-phénoxy-a-cyanobenzyle dont les caractéristiques sont les suivantes:

RMN (CDCI3) S 1,05 [m, 6, (CH3)2CH], 2,23 [m, 1, (CH3)2CH],

ArCH(CN)0]. IR (pellicule) 3400 cm"1 (s) (NH), 2260 cm"1 (w) (C=N), 1758 cm"1 (C=0).

Exemple 7;

Selon le procédé de l'exemple 5, on a fait réagir chacun des composés de la colonne I avec l'a-bromo-isovalérate de m-phénoxybenzyle afin d'obtenir les esters respectifs énumérés dans la colonne II.

Colonne I

3,4, 5-triméthoxyaniline 4-phénétidine 2,4-diméthoxyaniline 3, 5-diméthoxyaniline

2-anisidine 4-éthxlaniline

2,4,6-triméthxlaniline

4-nitroaniline

2,4,6-trichloroaniline

4-fluoroaniline

4-bromoaniline

3-chloro-2-méthoxyaniline

2-chloro-4-méthxlaniline 2,6-dichloroaniline

4-chloro-2-nitroaniline

2,6-dichloro-4-nitroaniline 4-aminoacétophénone

3-aminobenzonitrile 2-aminobenzonitrile 2,6-diméthylaniline 2, 5-diméthylaniline

, Colonne II

Les esters de m-phénoxybenzyle de: laN-(3,4,5-triméthoxyphényl)valine la N-(4-éthoxyphényl)valine la N-(2,4-diméthoxyphényl)valine la N-(3,5-diméthoxyphényl)valine la N-(2-méthoxyphényl)valine la N-(4-éthylphényl)valine la N-(2,4,6-triméthylphényl)valine la N-(4-nitrophényl)valine 1 la N-(2,4,6-trichlorophényl)valine la N-(4-fluorophényl)valine la N-(4-bromophényl)valine laN-(3-chloro-2-méthoxyphényl)valine laN-(2-chloro-4-méthylphényl)valine ' la N-(2,6-dichlorophényl)valine laN-(4-chloro-2-nitrophényl)valine laN-(2,6-dichloro-4-nitrophényl)valine laN-(4-méthylcarbonylphényl)valine

7

632232

la N-(3-cyanophényl)valine la N-(2-cyanophényl)valine la N-(2,6-diméthylphênyl)valine la N-(2,5-diméthylphényl)valine

Exemple 8:

Selon le procédé de l'exemple 1, on a fait réagir l'acide œ-bromo-isovalérique sous la forme de son chlorure d'acide avec les alcools énumérés dans la colonne III, afin d'obtenir les esters respectifs de la colonne IV.

Colonne III

alcool p-phénoxybenzylique alcool m-benzylbenzylique alcool p-propargylbenzylique alcool 4-allyl-2,6-diméthylbenzylique alcool p-allylbenzylique alcool 2,6-diméthyl-4-propargylbenzyliqué

alcool a-éthynyl-3-trifluorométhylbenzylique alcool 5-benzyl-3-furylméthylique alcool a-cyano-5-benzyl-3-furylméthylique alcool 5-propargylfurfurylique alcool 2-méthyl-5-propargyl-3-furylméthylique alcool 5-propargyl-a-éthynylfurfurylique alcool 5-benzyl-2-méthyl-3-furylméthylique

3-méthyl-2-propargyl-2-cyclopentène-l-one-4-ol 2-allyl-3-méthyl-2-cyclopentène-l-one-4-ol 2-benzyl-2-cyclopentène-1 -one-4-ol alcool 3,4,5,6-tétrahydrophtalimidométhylique alcool phthalimidométhylique

4-phényl-3-chloro-2-butène-1 -ol

5-propargyl-2-thiophèneméthanol 5-benzyl-2-thiophèneméthanol 5-benzyl-3-thiophèneméthanol.

Colonne IV

a-bromo-isovalérate de p-phénoxybenzyle a-bromo-isovalérate de m-benzylbenzyle a-bromo-isovalérate de p-propargylbenzyle a-bromo-isovalérate de 4-allyl-2,6-diméthylbenzyle a-bromo-isovalérate de p-allylbenzyle a-bromo-isovalérate de 2,6-diméthyl-4-propargylbenzyle 2-bromo-isovalérate de a-éthynyl-3-trifluorométhylbenzyle a-bromo-isovalérate de 5-benzyl-3-furyIméthyle a-bromo-isovalérate de a-cyano-5-benzyl-3-furylméthyle a-bromo-isovalérate de 5-propargylfurfuryle a-bromo-isovalérate de 2-méthyl-5-propargyl-3-furylméthyle a-bromo-isovalérate de 5-propargyl-a-éthynylfurfuryle a-bromo-isovalérate de 5-benzyl-2-méthyl-3-furylméthyle a-bromo-isovalérate de 2-méthyl-3-propargyl-4-oxo-2-cyclopentène-

1-yle a-bromo-isovalérate de 3-allyl-2-méthyl-4-oxo-2-cyclopentène-1 -yle a-bromo-isovalérate de 3-benzyl-4-oxo-2-cyclopentène-l-yle

2-bromo-isovalérate de 3,4,5,6-tétrahydrophtalimidométhyle a-bromo-isovalérate de phtalimidométhyle a-bromo-isovalérate de 4-phényl-3-chloro-2-butène-l-yle a-bromo-isovalérate de 5-propargyl-2-thiophèneméthyle a-bromo-isovalérate de 5-benzyl-2-thiophèneméthyle a-bromo-isovalérate de 5-benzyl-3-thiophèneméthyle

Exemple 9:

On a fait réagir chaque a-bromoester intermédiaire énuméré dans la colonne IV avec la 4-chloroaniline, selon le procédé ci-dessus, par exemple selon les modes opératoires des exemples 1,4 ou 5, afin d'obtenir les esters respectifs de la N-(4-chlorophényl)valine énumérés dans la colonne V.

Colonne V

ester 4-phénoxybenzylique de la N-(4-chlorophényl)valine ester 3-benzylbenzylique de la N-(4-chlorophényl)valine ester 4-propargylbenzylique de la N-(4-chlorophényl)valine ester 4-allyl-2,6-diméthylbenzylique de la N-(4-chlorophényl)valine ester p-allylbenzylique de la N-(4-chlorophényl)valine ester 2,6-diméthyl-4-propargylbenzylique de la N-(4-

chlorophényl)valine ester a-êthynyl-3-trifluorométhylbenzylique de la N-(4-chloro-phényl)valine ester 5-benzyl-3-furylméthylique de la N-(4-chlorophényl)valine ester a-cyano-5-benzyl-3-furylméthylique de la N-(4-chlorophényl)-valine ester 5-propargylfurfurylique de la N-(4-chlorophényl)valine ester 2-méthyl-5-propargyl-3-furylméthylique de la N-(4-chlorophényl)valine ester 5-propargyl-a-éthynylfurfurylique de la N-(4-chlorophényl)-valine ester 5-benzyl-2-méthyl-3-furylméthylique de la N-(4-chlorophényl)-valine ester 2-méthyl-3-propargyl-4-oxo-2-cyclopentène-l-ylique de la N-(4-chlorophényl)valine ester 3-allyl-2-méthyl-4-oxo-2-cyclopenténe-l-ylique de la N-(4-chlorophényl)valine ester 3-benzyl-4-oxo-2-cyclopenténe-l-ylique de la N-(4-chloro-phényl)valine ester 3,4,5,6-tétrahydrophtalimidométhylique de la N-(4-chloro-phényl)valine ester phtalimidométhylique de la N-(4-chlorophényl)valine ester 4-phényl-3-chloro-2-butène-l-ylique de la N-(4-chlorophényl)-

valine ester 5-propargyl-2-thiophèneméthylique de la N-(4-chlorophényl)-valine ester 5-benzyl-2-thiophèneméthylique de la N-(4-chlorophényl)valine ester 5-benzyl-3-thiophèneméthylique de la N-(4-chlorophényl)valine

Exemple 10:

Selon le procédé décrit dans l'exemple 5, on a fait réagir chaque composé amino énuméré dans la colonne VI avec l'a-bromoiso-valérate de m-phénoxybenzyle afin d'obtenir les esters N-substitués respectifs énumérés dans la colonne VII.

Colonne VI

2-chloro-6-méthylaniline 4-chloro-2-méthylaniline 4-chloro-3-trifluorométhylaniline 2-chloro-5-trifluorométhylaniline

2-trifluorométhylaniline

3-trifluorométhylaniline

3.5-dichloro-4-hydroxyaniline

4-chloro-3-nitroaniline 2,3-dichloroaniline 2-fluoroaniline

2.6-diiodo-4-nitroaniline 3,4,5-trichloroaniline 4-éthoxycarbonylaniline

2-nitroaniline

3-nitroaniline

4-(n-butyl)aniline 4-cyclopropylaniline

2.3-diméthylaniline 4-isopropylaniline 3,5-diméthylaniline

2.4-diméthylaniline 4-hydroxyaniline 2-méthylthioaniline

2.5-dichloraniline

5

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

632232

3,4-méthylènedioxyaniline 3,4-diméthoxyaniline 2,6-difluoroaniline 3,4-dichloroaniline

Colonne VII

Esters m-phénoxybenzyliques des composés ci-après: N-(2-chIoro-6-méthyIphényl)valine, N-(4-chloro-2-méthylphényl)valine N-(4-chloro-3-trifluoromêthylphênyl)valine N-(2-chIoro-5-trifluorométhylphényl)valine N-(2-trifluorométhylphényl)valine N-(3-trifluorométhylphényl)valine N-(3,5-dichloro-4-hydroxyphényl)valine N-(4-chloro-3-nitrophényl)vaiine N-(2,3-dichlorophényl)vaIine N-(2-fluorophényl)valine N-(2,6-diiodo-4-nitrophényl)valine N-(3,4,5-trichlorophényl)valine N-(4-éthoxycarbonylphényl)vaiine N-(2-nitrophênyl)valine N-(3-nitrophényl)valine N-(4-n-butylphênyl)valine N-(4-cyclopropylphényl)valine N-(2,3-diméthylphényl)valine N-(4-isopropylphênyl)valine N-(3,5-dimêthylphényl)valine N-(2,4-diméthylphênyl)valine N-(4-hydroxyphényl)valine N-(2-méthylthiophényl)valine N-(2,5-dichlorophényl)valine N-(3,4-méthylènedioxyphényl)valine N-(3,4-diméthoxyphényl)valine N-(2,6-difluorophényl)valine N-(3,4-dichlorophényl)vaIine

Exemple 11:

On a fait réagir les chlorures d'a-halogénoacides énumérés dans la colonne VIII avec l'alcool m-phénoxybenzylique, afin de préparer les a-halogénoesters respectifs de la colonne IX, selon les procédés décrits ci-dessus, tels que dans l'exemple 1.

chlorure de 2-bromo-3-méthylpentanoyle chlorure de 2-bromo-4-mêthylpentanoyle chlorure de 2-bromobutanoyle chlorure de 2-bromohexanoyle chlorure de 2-bromo-3-chloropropanoyle chlorure de 2,5-dichloropentanoyle chlorure de 2-chloro-4-trichlorométhylbutanoyle

Colonne IX

2-bromo-3-méthylpentanoate de 3>-phénoxybenzyle 2-bromo-4-méthylpentanoate de 3-phénoxybenzyle 2-bromobutanoate de 3-phénoxybenzyle 2-bromohexanoate de 3-phénoxybenzyle 2-bromo-3-chloropropionate de 3-phénoxybenzyle 2,5-dichloropentanoate de 3-phénoxybenzyle 2,4,4,4-tétrachlorobutanoate de 3-phénoxybenzyle

Selon les procédés décrits ci-dessus, tels que dans l'exemple 4, on a fait réagir la 4-chloroaniline avec chaque a-halogénoester énuméré dans la colonne IX afin d'obtenir les aminoesters substitués respectifs dé la colonne X.

Colonne X

ester 3-phénoxybenzylique de la N-(4-chlorophényl)isoleucine ester 3-phénoxybenzylique de la N-(4-chlorophényl)leucine ester 3-phénoxybenzylique de l'acide 2-(4-chlorophénylamino)-butanoïque ester 3-phénoxybenzylique de l'acide 2-(4-chlorophénylamino)-hexanoïque ester 3-phénoxybenzylique de l'acide 2-(4-chlorophénylamino)-3-chloropropionique s ester 3-phénoxybenzylique de l'acide 2-(4-chlorophénylamino)-5-chloropentanoïque ester 3-phénoxybenzylique de l'acide 2-(4-chlorophénylamino)-4,4,4-trichloronutanoïque

10 Exemple 12:

A 2 g (0,0067 mol) d'ester m-méthoxybenzylique de valine dans 30 ml de méthanol, on a ajouté de l'acide sulfurique concentré pour obtenir un pH de 6 environ. Puis on a ajouté 0,6 g (0,006 mol) de cyclohexanone, des tamis moléculaires 3A et 0,25 g de cyanoboro-15 hydrure de sodium (0,004 mol). On a de nouveau ajouté de l'acide sulfurique pour maintenir le pH à 6 environ. Après 24 h environ, on a chassé le méthanol par rotoévaporation, versé le résidu dans de l'eau et du carbonate de sodium à 10 %, puis extrait à l'éther. On a rassemblé les extraits éthérés et on a filtré et concentré le produit 20 qu'on a isolé par Chromatographie préparative en couche mince (10% éther/hexane), afin d'obtenir l'ester de m-phénoxybenzyle de la N-cyclohexylvaline dont les caractéristiques sont les suivantes :

RMN (CDCy S 0,89 [m, 6, J - 7 Hz, (CH3)2CH], 2,26 [m, 1, 25 (CH3)2CH], 3,12 (m, l,^N-(i:H-Ç-), et 5,15 ppm (s, ArCHzO).

O

IR (pellicule) 1736 cm"1 (C=0).

30 Exemple 13:

On a fait réagir chaque arylamine substituée énumérée dans la colonne XI avec le 2-bromo-isovalérate de m-phénoxybenzyle, en appliquant le procédé de l'exemple 4, afin de préparer les composés N-substitués respectifs énumérés dans la colonne XII.

35

Colonne XI

2,4-dichloroaniline

3-méthoxyaniline

3.4-diméthylaniline

40 2,3,5,6-tétrachloroaniline 3-méthylaniline

3.5-dichloroaniline 3-acétoaniline 2-acétoaniline

45 2-méthylaniline

Colonne XII

Esters m-phénoxybenzyliques des composés suivants: N-(2,4-dichlorophényl)valine so N-(3-méthoxyphényl)valine N-(3,4-diméthylphényl)valine N-(2,3,5,6-tétrachlorophényl)valine N-(3-méthylphényl)valine N-(3,5-dichlorophényl)valine ss N-(3-acétophényl)valine N-(2-acétophényl)valine N-(2-méthylphényl)valine

Exemple 14:

«o Selon le procédé de l'exemple 1, on a fait réagir chaque alcool énuméré dans la colonne XIII avec le chlorure d'acide de l'acide a-bromo-isovalérique, afin d'obtenir les esters respectifs énumérés dans la colonne XIV.

65 Colonne XIII

alcool 3-(2,2-dichlorovinyloxy)benzylique alcool 3-(o-fluorophénoxy)benzylique alcool 4-phényl-2-buténylique

9

632232

alcool 4-(4-méthylphénoxy)-2-butynylique alcool 4-(4-méthylphényl)-2-buténylique alcool 3-phénylcarbonylbenzylique alcool 1 -éthynyl-2-méthyl-2,5-hexadiène-1 -ylique alcool 1 -éthynyl-2-méthyl-2-pentène-1 -ylique alcool 1 -éthy ny l-2-méthyl-3-phényl-2-propène-1 -ylique alcool l-éthynyl-3-phényl-2-propène-l-ylique alcool 2,4,6-triméthylbenzylique

Colonne XIV

a-bromo-isovalérate de 3-(2,2-dichlorovinyloxy)benzyle a-bromo-isovalérate de 3-(o-fluorophénoxy)benzyle a-bromo-isovalérate de 4-phényl-2-butényle a-bromo-isovalérate de 4-(4-méthylphénoxy)-2-butynyle a-bromo-isovalérate de 4-(4-méthylphényl)-2-butényle a-bromo-isovalérate de 3-phénylcarbonylbenzyle a-bromo-isovalérate d'a-éthynyl-2-méthyl-2,5-hexadiényle a-bromo-isovalérate d'a-éthynyl-a-méthyl-2-penténylea-bromo-iso-valérated'a-éthynyl-2-méthyl-3-phényl-2-propényle a-bromo-isovalérate d'a-éthynyl-2-phényl-2-propényle a-bromo-isovalérate de 2,4,6-triméthylbenzyle

Selon les procédés ci-dessus, tels que dans l'exemple 5, on a fait réagir la p-méthylaniline avec chaque a-bromoester de la colonne XIV, afin d'obtenir les esters respectifs de la N-(p-méthylphényl)-valine de la colonne XV.

Colonne XV

ester 3-(2,2-dichlorovinyloxy)benzylique de la N-(p-méthylphényl)-valine ester 3-(o-fluorophénoxy)benzylique de la N-(p-méthylphényl)valine ester 4-phényl-2-buténylique de la N-(p-méthylphényl)valine ester 4-(4-méthylphénoxy)-2-butynylique de la N-(p-méthylphényl)-valine ester 4-(4-méthylphényl)-2-buténylique de la N-(p-méthylphényl)-valine ester 3-phénylcarbonylbenzylique de la N-(p-méthylphényl)valine ester a-éthynyl-2-méthyl-2,5-hexadiénylique de la N-(p-méthyl-phényl)valine ester a-éthynyl-2-méthyl-2-penténylique de la N-(p-méthylphényl)-valine ester a-éthynyl-2-méthyl-3-phényl-2-propénylique de la N-(p-méthyl-phényl)valine ester a-éthynyl-3-phényl-2-propénylique de la N-(p-méthylphényl)-valine ester 2,4,6-triméthylbenzylique de la N-(p-méthylphényl)valine Exemple 15:

On a fait réagir chaque a-halogénoester de la colonne IX ci-dessus avec la p-méthylaniline, afin d'obtenir les esters 3-phénoxy-benzylique de l'acide p-méthylphénylamino de la colonne XVI en utilisant le procédé de l'exemple 5.

ester 3-phénoxybenzylique de la N-(p-méthylphényl)isoleucine ester 3-phénoxybenzylique de la N-(p-méthylphényl)leucine ester 3-phénoxybenzylique de l'acide 2-(p-méthylphénylamino)-butanoïque ester 3-phénoxybenzylique de l'acide 2-(p-méthylphénylamino)-hexanoïque ester 3-phénoxybenzylique de l'acide 2-(p-méthylphénylamino-3-chloropropionique ester 3-phénoxybenzylique de l'acide 2-(p-méthylphénylamino)-5-chloropentanoïque ester 3-phénoxybenzylique de l'acide 2-(p-méthylphénylamino)-4,4,4-trichlorobutanoïque

Exemple 16:

On a fait réagir chaque a-bromoester énuméré dans la colonne IV avec la p-méthylaniline en utilisant le procédé de l'exemple 5, afin d'obtenir respectivement les esters de la N-(p-méthylphényl)valine de la colonne XVII.

Colonne XVII

ester 4-phénoxybenzylique de la N-(p-méthylphényl)valine ester 3-benzylbenzylique de la N-(p-méthyIphényl)valine ester 4-propargylbenzylique de la N-(p-méthylphényl)valine ester 4-allyl-2,6-diméthylbenzylique de la N-(p-méthylphényl)valine ester p-allylbenzylique de la N-(p-méthylphényl)valine ester 2,6-diméthyl-4-propargylbenzylique de la N-(p-méthylphényl)-

valine ester a-éthynyl-3-trifluorométhylbenzylique de la N-(p-méthyl-phényl)valine ester 5-benzyl-3-furylméthylique de la N-(p-méthylphényl)valine ester a-cyano-5-benzyl-3-furylméthylique de la N-(p-méthylphényl)-valine ester 5-propargylfurfurylique de la N-(p-méthylphényl)valine ester 2-méthyl-5-propargyl-3-furylméthylique de la N-(p-méthylphényl)valine ester 5-propargyl-a-éthynylfurfurylique de la N-(p-méthylphényl)-valine ester 5-benzyl-2-méthyl-3-furylméthylique de la N-(p-méthylphényl)-valine ester 2-méthyl-3-propargyl-4-oxo-2-cyclopentène-l-ylique de la N-(p-méthylphényl)valine ester 3-allyl-2-méthyl-4-oxo-2-cyclopentène-l-ylique de la N-(p-méthylphényl)valine ester 3-benzyl-4-oxo-2-cyclopenténe-l-ylique de la N-(p-méthyl-phényl)valine ester 3,4,5,6-tétrahydrophtalipiidométhylique de la N-(p-méthyl-phényl)valine ester phtalimidométhylique de la N-(p-méthylphényl)valine ester 4-phényl-3-chloro-2-butène-l-ylique de la N-(p-méthylphényl)-

valine ester 5-propargyl-2-thiophèneméthylique de la N-p-méthylphényl)-valine ester 5-benzyl-2-thiophèneméthylique de la N-(p-méthylphényl)-valine ester 5-benzyl-3-thiophèneméthylique de la N-(p-méthylphényl)-valine

Exemple 17:

A. On a titré 2 g d'acide a-bromo-isovalérique (0,011 mol)

dissous dans 10 ml de méthanol avec un mélange hydroxyde de sodium 2N/méthanol à 0°C en présence de phénolphtaléine. On a ensuite éliminé l'alcool et ajouté 10 ml de diméthylformamide et 3,54 g (0,022 mol) de p-trifluorométhylaniline. On a chauffé le mélange réactionnel à 100°C pendant 2 h et laissé à température ambiante pendant 18 h. On a versé le mélange réactionnel dans 50 ml d'hydroxyde de sodium 0,1 N, lavé à l'éther et ajusté la phase aqueuse à pH 4 avec HCl concentré, puis extrait 3 fois au chloroforme. On a rassemblé les extraits et lavé à la saumure, séché, concentré dans un rotoévaporateur et chassé le solvant sous vide vers 50° C, afin d'obtenir la N-(p-trifluorométhylphényl)valine.

B. On a agité à température ambiante un mélange de 1,84 g de l'acide de A (0,0071 mol) et de 1,95 g de carbonate de potassium dans 10 ml de diméthylformamide sec, sous atmosphère d'azote, pendant 0,5 h, puis on a ajouté à 0°C 1,85 g (0,0071 mol) de bromure de m-phénoxybenzyle. On a laissé le mélange revenir à la température ambiante et on a agité pendant 18 h. On a versé le mélange réactionnel dans un mélange eau-glace et extrait 3 fois à l'éther. On a rassemblé les extraits éthérés et lavé à l'eau et à la saumure, séché sur du sulfate de calcium et évaporé sous vide, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(p-trifluorométhylphényl)valine. Spectre de masse m/e 443 (M+, 5,9).

Exemple 18:

A une solution de 2 g (0,110 mol) d'acide a-bromo-isovalérique et

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

632232

10

de 5 ml de méthanol, on a ajouté une goutte de phénolphtaléine et suffisamment d'hydroxyde de sodium dans du méthanol pour obtenir un pH neutre. On a chassé le solvant par distillation et on a ajouté 7 g (0,055 mol) de p-chloroaniline. On a fondu le mélange dans un bain-marie à 100e C et on a agité à 100°C pendant 3 h. On a refroidi le mélange et repris par l'éther en ajoutant ensuite une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10%. On a acidifié la phase aqueuse jusqu'à pH 4 et extrait à l'éther. On a rassemblé les extraits éthérés et on les a lavés à la saumure, séchés sur du sulfate de sodium et distillés pour obtenir la N-(p-chlorophényl)valine.

Selon le procédé de l'exemple 1, partie A, on a converti la N-(p-chlorophényl)valine en le chlorure d'acide et on l'a fait réagir avec l'alcool m-phénoxybenzylique, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(p-chlorophényl)valine.

Exemple 19:

Selon le procédé de l'exemple 17, on a fait réagir 0,79 g de N-(2-fluoro-4-chlorophényl)valine avec 0,39 g de bromure d'a-éthynyl-m-phénoxybenzyle, afin d'obtenir l'ester a-éthynyl-m-phénoxybenzylique de la N-(2-fluoro-4-chlorophényl)valine [spectre de masse m/e 451 (M+)]. On a préparé la N-(2-fluoro-4-chloro-phényl)valine à partir de la 2-(fluoro-4-chloroaniline et de l'acide a-bromo-isovalérique selon le procédé de l'exemple 17.

Exemple 20:

Selon le procédé de l'exemple 5, on a fait réagir l'a-bromo-isovalérate de m-phénoxybenzyle avec chaque phénylamine substituée de la colonne XVIII, afin de préparer les valines N-substituées respectives de la colonne XIX.

Colonne XVIII

4-chloro-3-méthylaniline 4-bromo-3-méthylaniline 3-bromo-4-méthylaniline

3.4-dibromoaniline

3-bromo-4-chloroaniline

4-(t-butyl)aniline 4-nitro-3-trifluorométhylaniline

3.5-di(trifluorométhyl)aniline

Colonne XIX

Esters m-phénoxybenzyliques des composés suivants: N-(4-chloro-3-méthylphényl)vaIine N-(4-bromo-3-méthylphényl)valine N-(3-bromo-4-méthylphényl)valine N-(3,4-dibromophényl)valine N-(3-bromo-4-chlorophényl)valine N-(4-t-butylphényl)vâline N-(4-nitro-3-trifluorométhylphényl)valine N-(3,5-ditrifluorométhylphényl)valine

Exemple 21 :

Selon le procédé de l'exemple 1, on a fait réagir les alcools m-(p-chlorophénoxy)benzylique, m-(p-méthylphénoxy)benzylique et m-(m-trifluorométhylphénoxy)benzylique avec le chlorure de l'acide a-bromo-isovalérique de façon à obtenir:

l'a-bromo-isovalérate de m-(p-chlorophénoxy)benzyle, l'a-bromo-isovalérate de m-(p-méthylphénoxy)benzyle, et l'a-bromo-isovalérate de m-(m-trifluorométhylphénoxy)benzyle.

On a fait réagir chaque a-bromoester ci-dessus avec le p-méthylaniline pour obtenir:

l'ester m-(p-chlorophénoxy)benzylique de la N-(p-méthylphényl)valine,

l'ester m-(p-méthylphénoxy)benzylique de la N-(p-méthylphényl)-valine, et l'ester m-(m-trifluorométhylphénoxy)benzylique de la N-(p-méthyl-phényl)valine.

Exemple 22:

A 2 g d'a-bromo-isovalérate de m-phénoxybenzyle (0,0055 mol) à 24°C, on a ajouté 3,33 g (0,0275 mol) de 2,6-diméthylaniline, puis une quantité çatalytique d'iodure de potassium (20 mg). On a chauffé le mélange réactionnel à environ 120°C pendant 48 h, puis on l'a versé dans 20 ml d'un mélange eau-glace et 10 ml d'acide sulfurique 2N avant d'extraire avec 3 fois 30 ml d'éther. On a rassemblé les extraits éthérés et on les a lavés avec 2 fois 20 ml d'eau jusqu'à neutralité et avec 10 ml de saumure, puis on les a séchés sur du sulfate de calcium. On a concentré le produit réactionnel sous vide et isolé par Chromatographie préparative en couche mince, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(2,6-diméthylphényl)valine. Spectre de masse m/e 403,2 (M+, 7,5).

Exemple 23:

A 2 g (0,0055 mol) d'a-bromo-isovalérate de m-phénoxybenzyle, on a ajouté à 24° C, 2,95 g (0,0275 mol) de 2-méthylaniline, puis une quantité çatalytique d'iodure de potassium (20 mg). On a chauffé le mélange réactionnel à 110-115°C pendant environ 36 h, et on l'a versé dans 30 ml d'un mélange eau-glace et 10 ml d'acide sulfurique 2N avant de l'extraire avec 3 fois 30 ml d'éther. On a rassemblé les extraits éthérés et on les a lavés avec 2 fois 30 ml d'eau jusqu'à neutralité et avec 10 ml de saumure, puis on a séché sur du sulfate de calcium. On a concentré le produit réactionnel sous vide et on l'a isolé par Chromatographie préparative en couche mince, afin d'obtenir l'ester 3-phénoxybenzylique de la N-(2-méthylphényl)valine. Spectre de masse m/e 389,2 (M+).

Exemple 24:

A 1,2 g (0,00603 mol) d'acide a-bromo-isovalérique dans 2 ml de méthanol à 5°C, on à ajouté goutte à goutte de l'hydroxyde de sodium dans du méthanol jusqu'à virage de la phénolphtaléine. On a isolé sous vide le sel de sodium de l'acide et on lui a ajouté 3,65 g (0,03015 mol) de 2,6-diméthylaniline, puis on a chauffé la suspension dans un réacteur sous pression à environ 150°C pendant 12 h. Après refroidissement, on a ajouté 20 ml d'eau au mélange réactionnel et on a extrait la 2,6-diméthylaniline en excès 3 fois avec 20 ml d'éther (3 fois 20 ml). On a acidifié la couche basique aqueuse avec de l'acide sulfurique 2N jusqu'à environ pH 4 et on a extrait la N-(2,6-diméthylphényl)valine avec 3 fois 20 ml d'éther. On a rassemblé les couches éthérées, lavé avec de l'eau (2 fois 20 ml) jusqu'à neutralité et 10 ml de saumure et séché sur du sulfate de calcium. On a isolé la N-(2,6-diméthylphényl)valine par concentration sous vide.

A 1,07 g (0,00486 mol) de N-(2,6-diméthylphényl)valine dans le THF (tétrahydrofurane)/HMPT (3 ml: 3 ml) à 24°C, on a ajouté 1,28 g (0,00486 mol) de bromure de m-phénoxybenzyle et 0,670 g (0,00486 mol) de carbonate de potassium, et on a agité la suspension à 24° C pendant 16 h. On a isolé le produit en versant le mélange réactionnel dans un mélange eau-glace (20 ml) et on a extrait 3 fois avec 20 ml d'éther. On a rassemblé les extraits éthérés, lavé avec de l'eau (2 fois 20 ml), puis avec 10 ml de saumure et séché sur du sulfate de calcium. On a concentré le produit réactionnel sous vide et purifié par Chromatographie préparative en couche mince, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(2,6-diméthylphényl)valine. Spectre de masse m/e 403,2 (M+).

Exemple 25:

Selon le procédé de l'exemple 17 ou 24, on a fait réagir la 3-fluoro-4-méthylaniline avec l'acide a-bromo-isovalérique, afin de préparer la N-(3-fluoro-4-méthylphényl)valine qu'on a fait réagir ensuite avec le bromure d'a-éthynyl-m-phénoxybenzyle pour obtenir l'ester a-éthynyl-m-phénoxybenzylique de la N-(3-fluoro-4-méthyl-phényl)valine. Spectre de masse m/e 431 (M+).

On a préparé la N-(2-fïuoro-4-méthylphényl)valine à partir de l'acide a-bromo-isovalérique et de la 2-fluoro-4-méthylaniline et on a fait réagir avec le bromure d'a-éthynyl-m-phénoxybenzyle, afin

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d'obtenir l'ester a-éthynyl-m-phénoxybenzylique de la N-(2-fluoro-4-méthylphényl)valine. Spectre de masse m/e 431 (M+, 180).

Exemple 26:

A 1,57 g d'ester m-phénoxybenzylique de la N-(p-trifluoro-méthylphényl)valine dans environ 15 ml de benzène, en agitant et sous azote, on a ajouté 0,53 g de N-chlorosuccinimide. On a chauffé le mélange réactionnel sous reflux pendant environ 2 h. On a refroidi la réaction et partagé avec de l'éther et de l'eau. On a de nouveau extrait la couche aqueuse à l'éther. On a rassemblé les extraits éthérés, on les a lavés à l'eau et à la saumure, séchés sur du sulfate de sodium, filtrés et évaporés. On a appliqué le produit réactionnel sur des plaques de Chromatographie en couche mince et on a élué avec un mélange éther/hexane à 10% d'éther afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(2-chloro-4-trifluorométhylphényl)-valine, spectre de masse m/e 477,1 (M+).

Selon le procédé ci-dessus, on a préparé l'ester m-phénoxy-a-cyanobenzylique de la N-(2-chloro-4-trifluorométhylphényl)valine, spectre de masse m/e 486,3 (M+), à partir de l'ester m-phénoxy-a-cyanobenzylique de la N-(p-trifluorométhylphényl)valine.

Exemple 27:

A 0,1 mol de chlorhydrate de N-phénylvaline dans un mélange éther/THF à 5°C, on a ajouté 0,06 mol de diméthylformamide, puis, goutte à goutte, 0,15 mol de chlorure de thionyle. On a agité le mélange réactionnel à 24° C pendant 2,5 h. On a isolé le chlorhydrate du chlorure d'acide puis, dans un mélange THF/éther à 5°C, on a ajouté 0,09 mol d'alcool »-cyano-3-phénoxybenzylique et, ensuite, lentement 0,3 mol de pyridine. On a agité le mélange réactionnel à 24° C pendant 17 h et on a traité le produit selon le procédé de l'exemple 6, afin d'obtenir l'ester 3-phénoxy-a-cyano-benzylique de la N-phénylvaline.

Exemple 28:

Dans un mélange de 1,0 g de l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(p-méthylphényl)valine et de 10 ml d'éther, agité et refroidi dans un bain de glace, on a fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux pendant 15 min environ. On a filtré le produit réactionnel, on l'a lavé à l'éther et recristallisé dans l'éthanol chaud, afin d'obtenir le sel de l'acide chlorhydrique de l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(p-méthylphényl)valine, F.: 151-153°C.

Selon le procédé de l'exemple 6, on a fait réagir la 2-fluoro-4-trifluorométhylaniline avec l'a-bromo-isovalérate d'a-cyano-m-phénoxybenzyle, afin d'obtenir l'ester a-cyano-m-phénoxybenzylique de la N-(2-fluoro-4-trifluorométhylphényl)valine. Spectre de masse m/e 502,1 (M+).

Exemple 29:

A une solution de 15,8 g (0,1 mol) de 3,3-diméthyl-2-oxo-butyrate d'éthyle [Rabjohn et al., « J. Org. Chem.» 35,3726 (1970)], on a ajouté 12,7 g (0,1 mol) de p-chloroaniline et une quantité çatalytique (0,2 g) d'acide p-toluènesulfonique. On a chauffé la solution sous reflux et on a éliminé l'eau avec un piège de Dean-Stark. Après 5 h de chauffage, on a versé la solution dans de l'éther et on a lavé cette fraction avec des solutions de bicarbonate de sodium saturé et de saumure saturée, puis on a séché sur du sulfate de calcium. On a chassé le solvant par rotoévaporation afin d'obtenir l'ester d'imine recherché ^

A une solution de 13,4 g (0,05 mol) d'ester d'imine dans 100 ml de méthanol à 10° C, on a ajouté un excès (2 g, 0,032 mol) de cyanoborohydrure de sodium par portions. On a maintenu le pH de la solution vers pH 6, pendant le cours de la réduction, en ajoutant de l'acide sulfurique concentré. Après plusieurs heures, on a arrêté la réaction, chassé la plus grande partie de l'alcool par rotoévaporation et versé le résidu dans de l'éther et de l'eau. On a lavé la fraction organique avec une solution de saumure saturée et séché sur du sulfate de calcium. On a éliminé le solvant par rotoévaporation pour obtenir le 2-(p-chloro-phénylamino)-3,3-diméthylbutyrate d'éthyle.

On a agité à température ambiante pendant 2 d une solution de

2.7 g (0,01 mol) de l'aminoester éthylique ci-dessus et de 0,4 g (0,01 mol) d'hydroxyde de sodium dans 17 ml d'éthanol et 3 ml d'eau. On a chassé l'alcool et l'eau par rotoévaporation sous vide poussé et on a obtenu le sel de sodium de l'acide 2-(p-chlorophényl-amino)-3,3-diméthylbutyrique. Au sel de sodium, on a ajouté 50 ml de HMPT et 2,63 g (0,01 mol) de bromure de m-phénoxybenzyle. Après avoir agité pendant une nuit, on a versé le mélange réactionnel dans l'eau et un mélange éther/hexane (1:1). On a lavé plusieurs fois la phase organique à l'eau et séché sur du sulfate de calcium. On a chassé le solvant par rotoévaporation, afin d'obtenir l'ester 3-phénoxybenzylique de l'acide 2-(p-chlorophénylamino)-3,3-diméthylbutyrique. Spectre de masse m/e 423 (M+).

On a répété le procédé de cet exemple en utilisant 0,1 mol de 3,3,3-trifluoro-2-oxopropionate d'éthyle au lieu du 3,3-diméthyl-2-oxobutyrate d'éthyle, afin d'obtenir comme produit final l'ester 3-phénoxybenzylique de l'acide 2-(p-chlorophényIamino)-3,3,3-trifluoropropionique.

Exemple 30:

On a fait réagir la N-(4-chlorophényl)valine avec le bromure de m-phénoxy-a-méthylbenzyle dans un mélange THF/HMPT et le carbonate de potassium, afin d'obtenir l'ester m-phénoxy-a-méthyl-benzylique de la N-(4-chlorophényl)valine. Spectre de masse m/e 423 (M+). On a préparé le bromure de m-phénoxy-a-méthylbenzyle à partir du m-phénoxybenzaldéhyde par réaction avec le méthylli-thium, afin d'obtenir l'alcool secondaire qu'on a bromuré au moyen de tribromure phosphoreux.

Exemple 31 :

On a dissous un mélange de 10 g de 4-fluoronitrobenzène, 5 g de valine et 10 g de bicarbonate de sodium dans 200 ml d'éthanol et 100 ml d'eau. On a porté le mélange réactionnel sous reflux pendant 3 h, puis on l'a refroidi. On a éliminé l'excès de 4-fluoronitrobenzène par extraction à l'éther et on a acidifié la phase aqueuse à pH 3 à 4 avec de l'acide chlorhydrique. On a extrait le précipité huileux avec du chlorure de méthylène. Après séchage et élimination du solvant, on a traité le résidu par 3 équivalents de carbonate de sodium et 1 équivalent de bromure de m-phénoxybenzyle dans du diméthylformamide comme solvant. Après avoir agité pendant 24 h, on a dilué le mélange avec de l'eau et on l'a extrait à l'éther. On a lavé la phase organique à l'eau, séché et éliminé le solvant. On a purifié l'ester brut par Chromatographie préparative en couche mince, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(p-nitrophényl)valine.

Exemple 32:

A une solution de 1,51 g de N-phénylglycine dans 10 ml de diméthylformamide anhydre, on a ajouté 2,76 g de carbonate de potassium anhydre et 1,04 g de chlorure de 3,3-diméthyl-2-propényle. On a agité le mélange pendant une nuit à la température ambiante, puis on a dilué à l'eau et extrait à l'éther. On a rassemblé les extraits éthérés, on les a lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium et on a évaporé l'éther, afin d'obtenir l'ester 3,3-diméthyl-2-propénylique de la N-phénylglycine.

A une solution de 2,19 g de l'ester préparé ci-dessus, dans 20 ml de THF et 5 ml de HMPT, on a ajouté une solution de 1,03 g de diiso-propylamide de lithium dans THF (préparée in situ à partir de 1,01 g de diisopropylamine et de 6,25 ml de butyllithium 1,6M) en maintenant la température à environ — 60° C. On a laissé la réaction atteindre une température de — 30° C, puis on a ajouté à — 30° C

1.08 g de chlorure de triméthylsilyle dans 5 ml de THF et on a agité pendant 20 min. On a alors refroidi jusqu'à — 78° C et ajouté encore

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1,03 g de diisopropylamide de lithium dans THF. On a agité le mélange réactionnel à — 60° C pendant 30 min et on a ajouté 1,08 g de chlorure de triméthylsilyle à — 60° C. Après 1 h à — 60° C, on a laissé le mélange réactionnel revenir à la température ambiante et, 1 h plus tard, on a chauffé sous reflux pendant 30 min. On a refroidi et versé le mélange réactionnel dans 10 ml d'hydroxyde de sodium 2N. On a agité le mélange pendant 20 min à la température ambiante et extrait à l'éther. On a acidifié la phase aqueuse à pH 3 à 4 et de nouveau extrait à l'éther. Après avoir rassemblé les extraits éthérés, on les a lavés à l'eau, séchés et évaporés, afin d'obtenir l'acide 2-phénylamino-3,3-diméthyl-4-penténoïque qu'on a estérifié au moyen de bromure de m-phénoxybenzyle, selon les procédés ci-dessus, pour obtenir le 2-phénylamino-3,3-diméthyl-4-penténoate de m-phénoxy-benzyle [2-phénylamino-2-(2-méthyl-3-butène-2-yl)acétate de m-phénoxybenzyle].

Exemple 33:

On a titré une solution de 2 g d'acide a-bromoisovalérique et 10 ml de méthanol à 0°C, en présence de phénolphtaléine, avec une solution d'hydroxyde de sodium dans le méthanol. On a alors éliminé le solvant et ajouté 6 ml de diméthylformamide et 2,97 g de p-acétyl-aniline. On a chauffé le mélange réactionnel limpide, ainsi obtenu à 100°C pendant 3 h, puis on a agité pendant une nuit à la température ambiante. On a versé le mélange réactionnel dans 50 ml d'hydroxyde de sodium 0,1N et extrait à l'éther. On a acidifié la phase aqueuse à pH4 avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait 3 fois au chloroforme. On a séché et concentré les extraits au chloroforme. On a repris le concentré avec de l'hydroxyde de sodium 0,1N et lavé à l'éther. On a lavé la phase aqueuse et traité comme ci-dessus, afin d'obtenir 1,0 g de N-(p-acétylphényl)valine qu'on a fait réagir avec 1,05 g de bromure de m-phénoxybenzyle dans le diméthylformamide et du carbonate de potassium, selon les procédés décrits ci-dessus,

afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(p-acétylphényl)-valine. Spectre de masse m/e 417,1 (M+).

Selon ce procédé, on a préparé la N-(p-cyanophényl)valine à partir de 0,011 mol d'acide a-bromo-isovalérique et de 0,022 mol de p-cyanoaniline. On a ensuite estérifié 0,01 mol de N-(p-cyano-phényl)valine par 0,01 mol de bromure de m-phénoxybenzyle et 0,020 mol de carbonate de potassium dans le diméthylformamide, afin de préparer l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(p-cyano-phényl)valine. Spectre de masse m/e 400,1 (M+).

Exemple 34:

On a répété le procédé de l'exemple 29 en utilisant 0,1 mol de 3,3,3-trichloro-2-oxopropionate d'éthyle au lieu du 3,3-diméthyl-2-oxo-butyrate d'éthyle, afin d'obtenir comme produit final l'ester 3-phénoxybenzylique de l'acide 2-(p-chlorophénylamino)-3,3,3-trichloropropionique.

Exemple 35:

Après avoir fait passer un courant d'azote dans une fiole de 100 ml, on a introduit dans la fiole 25 ml d'une solution 1M dans THF de N-isopropylcyclohexylamide de lithium (0,025 mol), puis 5 ml de HMPT. On a refroidi la fiole jusqu'à — 78°C et on a ajouté goutte à goutte, en 5 min, 7,1 g (0,025 mol) de 3-méthyl-2-buténoate de m-phénoxybenzyle dans 25 ml de THF. Après l'addition, on a agité le mélange à — 20° C pendant 1 h. A cette solution froide, on a ajouté goutte à goutte 1,1 équivalent de brome dans THF à — 78° C. On a laissé 1 h à — 78° C et on a ajouté 5 ml d'acide chlorhydrique concentré, laissé le mélange revenir à la température ambiante et on l'a versé dans de l'éther et de l'acidechlorhydrique aqueux. On a lavé la couche éthérée à l'eau et à la saumure, et séché sur du sulfate de calcium. Après avoir chassé le solvant, on a obtenu le 2-bromo-3-méthyl-3-buténoate de m-phénoxybenzyle qu'on a fait réagir avec la p-méthyl-aniline par le procédé de l'exemple 5, afin d'obtenir l'ester de m-phénoxybenzyle du 2-(p-méthylphénylamino)-3-méthyl-3-buténoate.

Exemple 36:

Selon le procédé de l'exemple 1, on a fait réagir l'ester m-phénoxybenzylique de l'acide a-bromo-isovalérique avec 3 équivalents de 3,4-méthylène-oxy-aniline à environ 75° C pendant environ 14 h, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(3,4-méthylène-dioxyphényl)valine. Spectre de masse m/e 419 (M+, 13,2), 192(100).

Selon le procédé ci-dessus, on a préparé l'ester m-phénoxy-benzylique de la N-(3-méthoxyphényl)valine, [spectre de masse m/e 405 (M+, 4,1), 178 (100)], à partir de la m-anisidine.

Exemple 37:

On a chauffé sous reflux, sous azote, pendant environ 60 h un mélange de 1,17 mol de N-chlorosuccinimide, de 1,23 mol d'ester m-phénoxybenzylique de la N-(p-méthoxyphényl)valine et de 20 ml de benzène. On a traité le produit réactionnel par l'eau et l'éther. On a lavé la couche éthérée à l'eau et à la saumure, et on l'a séchée sur du sulfate de sodium. On a purifié le produit brut par Chromatographie préparative en couche mince en éluant avec un mélange éther/hexane à 15%, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(2-chloro-4-méthoxyphényl)valine. Spectre de masse m/e 439 (M+, 7,4), 212(100).

Exemple 38:

On a titré une solution de 8,17 mmol d'acide a-bromo-isovalérique dans le méthanol avec du méthoxyde de sodium en présence de phénolphtaléine. On a chassé le solvant par rotoévaporation, puis on a ajouté 1,69 g de carbonate de potassium, 16,38 mmol de 2-fluoro-4-méthylaniline et 3 ml de HMPT. On a chauffé le mélange réactionnel à 60° C pendant environ 5 h et on a traité par de l'hydroxyde de sodium à 5% dans l'éther et lavé 3 fois à l'eau. On a acidifié la couche basique et extrait à l'éther, lavé à l'eau et à la saumure, séché sur du sulfate de sodium et évaporé dans un évaporateur rotatif, afin d'obtenir l'acide a-(2-fluoro-4-méthyl-phénylamino)isovalérique. (On a préparé la 2-fluoro-4-mêthylaniline à partir du 3-fluoro-4-nitrotoluène dans un flacon de Parr avec de l'oxyde de platine et de l'hydrogène dans l'éthanol.)

A unmélange de 5,15 mmol d'acide a-(2-fluoro-4-méthylphényl-amino)isovalérique, de 6,44 mmol de carbonate de potassium, de 4 ml de HMPT et de 3 ml de THF, on a ajouté en agitant 5,13 mmol de bromure de m-phénoxybenzyle. On a agité le mélange réactionnel pendant une nuit à température ambiante. Puis on a versé le mélange dans de l'hydroxyde de sodium dans l'éther à 5%, extrait 2 fois à l'eau et ensuite lavé deux fois avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium et évaporé dans un évaporateur rotatif sous vide. On a purifié le produit brut par Chromatographie préparative en couche mince en éluant avec un mélange éther/hexane à 10% d'éther, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(2-fluoro-4-méthyl-phényl)valine.

RMN (CDC13) S 0,98 [d, 3, J - 7 Hz, CH(CH3)2], 1,02 [d, 3,

5,13 ppm (s, 2, ArCH20). IR (tel que) 1734 cm 1 (C=O).

Selon le procédé ci-dessus, on a fait réagir la N-(4-tert.-butylphênyl)valine avec le bromure de m-phénoxybenzyle, pour obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(4-tert.-butylphényl)-valine.

RMN (CDCI3) 8 centré à 0,99 [d, 6, J = 7 Hz, (CH3)2CH], 1,28 [s, 9, (CH3)3C-Ar], 3,93 (m, 2, NH et HN-CH-C-),

O

et 5,11 ppm (s, 2, ArCH20). IR (pellicule) 1743 cm-1 (C=0).

On a utilisé le procédé ci-dessus pour préparer la N-(3-chloro-4-fluorophényl)valine et la N-(3-fluoro-4-méthylphényl)valine, et on a fait réagir chacun de ces produits avec le bromure de m-phénoxy-

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benzyle, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(3-chloro-4-fluorophényl)valine [spectre de masse m/e 427 (M+, 3,2), 200 (100)] et l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(3-fluoro-4-méthylphényl)valine.

RMN (CDC13) 8 centré à 0,97 [d, 6, J = 7 Hz, CH(CH3)2], 2,11 (d, 3, J = 2 Hz, >et 5'10 PPm <s'2' ArCH20).

n^V^F

IR (tel que) 1732 cm -1 (C = O).

Exemple 39:

On a chauffé à 100°C pendant 1 h un mélange de 5 g de p-trifluorométhylaniline, de 2,25 g d'acide a-bromo-isovalérique et de 2,0 g de carbonate de potassium. Après 1,5 h, on a ajouté 5 ml de HMPT et on a chauffé le mélange à 100°C pendant 15 h. On a alors versé le mélange réactionnel dans de l'eau et on a ajouté du carbonate de potassium pour régler le pH à 11 environ. On a lavé le mélange à l'éther et au chlorure de méthylène, et on a acidifié la phase aqueuse à pH d'environ 3, lavé à l'éther et concentré. On a recristallisé le résidu dans l'hexane/éther, afin d'obtenir la N-(4-trifluorométhylphényl)-valine qu'on a fait réagir avec le bromure de m-phénoxybenzyle, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(4-trifluorométhyl-phényl)valine. Spectre de masse m/e 443 (M+, 5,9).

On a fait réagir la N-(4-trifluorométhylphényl)valine acide, à la température ambiante dans le DMF/THF et le carbonate de potassium, avec le bromure de m-phénoxy-a-éthynylbenzyle, afin d'obtenir l'ester m-phénoxy-a-éthynylbenzylique de la N-(4-trifluorométhylphényl)valine. Spectre de masse m/e 467 (M+, 1,3), 216(100).

On a préparé la N-(4-fluorophényl)valine acide comme ci-dessus à partir de la 4-fluoroaniline et de l'acide a-bromo-isovalérique et on a fait réagir ultérieurement avec le bromure de m-phénoxybenzyle, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(4-fluorophényl)-valine

RMN (cdci3) 8 centré à 0,90 [m, 6, (ÇH3)2CH], 2,0 [m, 1, (CH3)2CH], 3,80 (m, 2, NH et^N-^H

éthyl,N-(4-chlorophényl)valine. Spectre de masse m/e 437 (M+, 3), 210(100).

Exemple 41:

5 On a préparé la N-(4-fluoro-2-méthylphényl)valine à partir de la 4-fluoro-2-méthylaniline et de l'acide a-bromo-isovalérique, et on l'a fait réagir avec le bromure de m-phénoxybenzyle comme dans l'exemple 38, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(4-fiuoro-2-méthylphényl)valine. Spectre de masse m/e 407,2 (M+, 4,5), 10 180(100).

Exemple 42:

A un mélange de 0,47 g de N-(4-méthylphényl)valine, de 5 ml de HMPT et de 0,36 g de carbonate de potassium, on a ajouté, en 15 agitant, 0,82 g de bromure de m-(3,4-dichlorophénoxy)benzyle. On a agité le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante et on a séparé à l'eau et à l'éther. On a extrait 2 fois la phase aqueuse à l'éther et, après avoir rassemblé les phases éthérées, on a lavé à l'eau et à la saumure, séché sur du sulfate de sodium, filtré et évaporé. On a purifié le concentré par Chromatographie préparative en couche mince, en éluant avec un mélange éther/hexane à 10% d'éther, afin d'obtenir l'ester m-(3,4-dichlorophénoxy)benzylique de la N-(4-méthylphényl)valine. Spectre de masse m/e 459,1 (M+, 2,4), 162,1 (100).

On a préparé l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(2-nitro-phényl)valine [spectre de masse m/e 420,1 (M+, 2,7) 193 (100)], en faisant réagir le bromure de m-phénoxybenzyle et la N-(2-nitrophényl)valine comme ci-dessus.

On a fait réagir la N-(4-méthylphényl)valine avec le bromure de m-phénoxy-a-éthynylbenzyle dans DMF/THF et le carbonate de potassium à température ambiante, comme ci-dessus, afin d'obtenir l'ester m-phénoxy 2-éthynylbenzylique de la N-(4-méthylphényl)-valine. Spectre de masse m/e 413,1 (M+, 3,8), 162,1 (100).

25

30

-C—) et 5,15 ppm (s, 2,

40

O

ArCH,Q). IR (pellicule) 3400 cm"1 (NH).

On a fait réagir la N-(3-fluorophényl)valine (préparée par réaction de l'acide a-bromo-isovalérique et de la 3-fluoroaniline à 140°C, sous azote, pendant 3,5 h) avec le bromure de m-phénoxybenzyle dans HMPT/THF et le carbonate de potassium, à température ambiante, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(3-fluorophényl)valine. Spectre de masse m/e 393 (M+, 2), 166 (100).

On a préparé la N-(2-chloro-4-méthylphényl)valine comme ci-dessus à partir de l'acide a-bromo-isovalérique et de la 2-chloro-4-méthylaniline et par réaction ultérieure avec le bromure de m-phénoxybenzyle, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(2-chloro-4-méthylphényl)valine. Spectre de masse m/e 423 (M+, 4), 196(100).

On a préparé de même l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(3-nitrophényl)valine à partir de la N-(3-nitrophényl)valine et du bromure de m-phénoxybenzyle. Spectre de masse m/e 420 (M+,4), 193 (100).

Exemple 40:

A 1,21 mmol de tétrafluoroborate de triéthyloxonium dans environ 5 ml de chlorure de méthylène, on a ajouté sous azote 1,05 mol de l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(4-chlorophényl)valine. On a agité le produit réactionnel à température ambiante pendant une nuit et on l'a versé dans un mélange éther/eau. On a lavé la phase organique à l'eau et à la saumure, séché sur du sulfate de calcium et 65 chassé le solvant. On a purifié le produit par Chromatographie préparative en couche mince en éluant avec un mélange éther/hexane à 20% d'éther, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-

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n-ch-c-o-ch-I

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60

On a fait réagir la N-(3,4,5-trichlorophényl)valine, préparée à partir de la 3,4,5-trichloroaniline et de l'acide a-bromo-isovalérique avec le bromure de m-phénoxybenzyle dans le HMPT/THF et le carbonate de potassium à température ambiante, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(3,4,5-trichlorophényl)valine. Spectre de masse 477,1 (M+, 9,8), 250 (100).

Exemple 43:

On a chauffé pendant une nuit à 70-80°C un mélange de 2,1 g de 3,5-diméthoxyaniline, de 1,0 g d'ester m-phénoxybenzylique de l'acide a-bromo-isovalérique, de 72,9 mg d'iodure de potassium et de 5 ml de HMPT. On a séparé le mélange réactionnel en deux fractions par addition de 100 ml d'acide sulfurique 2N et de 100 ml d'éther. On a extrait la phase aqueuse à l'éther, puis, après avoir rassemblé les phases éthérées, on a lavé avec de l'acide sulfurique 2N, une solution de bicarbonate de sodium saturée et de la saumure, séché sur du carbonate de potassium, filtré et évaporé. On a purifié le résidu par Chromatographie préparative en couche mince en éluant avec de l'éther/hexane, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(3,5-diméthoxyphényl)valine. Spectre de masse m/e 435,2 (M+, 11,7), 208,1(100).

Selon le procédé ci-dessus, on a fait réagir la 3,4,5-triméthoxy-aniline avec l'a-bromo-isovalérate de m-phénoxybenzyle, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(3,4,5-triméthoxy-phényl)valine. Spectre de masse m/e 465,2 (M+, 39,0), 182,9 (100).

Selon le procédé de l'exemple 42, on a fait réagir la N-(4-chloro-phényl)valine avec le bromure de m-benzylbenzyle, afin d'obtenir

632232

14

l'ester m-benzylbenzylique de la N-(4-chlorophênyl)valine. Spectre de masse m/e 407,1 (M+, 6,2), 182 (100).

Exemple 44:

A 5,80 mmol de 3-méthyl-2-buténoate de m-phénoxybenzyle et 30 ml de tétrachlorure de carbone, sous azote, on a ajouté lentement 5,99 mmol de brome dans du tétrachlorure de carbone en maintenant le ballon de réaction dans un bain de glace. Après 3 h environ, on a partagé le mélange réactionnel par addition d'eau et d'éther. On a extrait la phase aqueuse à l'eau et à la saumure, séché sur du carbonate de potassium, filtré et évaporé, afin d'obtenir le 2,3-dibromo-3-méthylbutanoate de m-phénoxybenzyle.

On a chauffé à 50° C, sous azote, un mélange de 4,1 mmol de l'ester dibromé ci-dessus, de 12,6 mmol de 4-méthylaniline, de 8,6 mmol de triéthylamine, de 20 ml de THF et de 2 ml de HMPT. 9 d plus tard, on a partagé le mélange réactionnel par addition d'éther et de HCl 2N. On a extrait la phase aqueuse à l'éther et après avoir rassemblé les phases éthérées, on les a lavées avec HCl 2N et de la saumure, séchées sur du carbonate de potassium, filtrées et évaporées. On a purifié le résidu par Chromatographie préparative en couche mince, en éluant avec un mélange éther/hexane à 10%

d'éther, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de l'acide <x-(4-méthylphénylamino)-3-méthyl-3-buténoïque. Spectre de masse m/e 387,2 (M+, 2,7), 160(100).

Exemple 45:

A 0,57 g de N-(4-chlorophényl)isoleucine dans environ 5 ml de HMPT, on a ajouté 0,54 g de carbonate de potassium, puis 1,09 g de bromure de m-phénoxybenzyle. On a agité le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante. On a partagé le mélange réactionnel par addition d'eau et d'éther. On a extrait la phase aqueuse à l'éther et, après avoir rassemblé les extraits éthérés, on les a lavés à l'eau et à la saumure, séchés sur du carbonate de potassium, filtrés et évaporés. On a purifié le résidu par chromatoraphie préparative en couche mince, en éluant avec un mélange éther/ hexane à 10% d'éther, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(4-chlorophényl)isoleucine. Spectre de masse m/e (M+, 3,7), 196(100).

On a préparé la N-(4-chlorophényl)isoleucine, en faisant réagir à 100°C la 4-chloroaniline avec le sel de sodium de l'acide a-bromo-3-méthylpentanoïque tel quel.

Selon le procédé ci-dessus, on a fait réagir le bromure de m-phénoxybenzyle avec la N-(4-méthylphényl)isoleucine, afin de préparer l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(4-méthylphényl)isoleucine. Spectre de masse m/e 403,3 (M+, 3,3), 176,1 (100).

Exemple 46:

On a fait réagir la N-(4-méthylphényl)valine avec le bromure de m-(4-méthoxyphénoxy)benzyle dans le THF/HMPT et le carbonate de potassium à la température ambiante pendant une nuit, afin d'obtenir l'ester de m-(4-éthoxyphénoxy)benzyle de la N-(4-méthyl-phényl)valine. IR (pellicule) 3380 cm -1 (NH) et 1735 cm-1 (C=0).

Exemple 47:

A 1,19 mmol de l'ester de m-phénoxybenzyle de la N-(4-chloro-phényl)valine dans 4,5 ml d'éther, sous azote, on a ajouté 4,25 mmol de diméthylaminopyridine refroidie dans un bain de glace puis, lentement, 3,58 mmol de chlorure de trichloroacétyle dans l'éther. On a chauffé le mélange réactionnel à 40° C pendant 3 d. On a partagé le mélange par addition d'éther et d'eau. On a extrait la phase aqueuse à l'éther puis, après avoir rassemblé les phases éthérées, on les a lavées à l'eau et à la saumure et séchées sur du sulfate de sodium. On a purifié le résidu par Chromatographie préparative en couche mince, en éluant avec un mélange éther/hexane à 10% d'éther, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-trichloroacétyl, N-(4-chloro-phényl)valine. Spectre de masse 553 (M+, 1,8), 183 (100).

Exemple 48:

Selon le procédé de l'exemple 47, on a préparé l'ester m-phénoxy-benzylique de la N-acétylformyl,N-(4-chlorophényl)valine [spectre de masse m/e 479 (M+, 0,5), 183 (100)], en faisant réagir le chlorure de l'acide pyruvique avec l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(4-chlorophényl)valine.

Exemple 49:

Selon le procédé de l'exemple 42, on a fait réagir la N-(4-chloro-phényl)valine avec le bromure de m-(3,4-dichlorophénoxy)benzyle, afin d'obtenir l'ester m-3,4-dichlorophénoxy)benzylique de la N-(4-chlorophényl)valine. Spectre de masse m/e 477 (M+, 2,1), 182 (100).

Exemple 50:

A 0,89 mmol d'ester m-phénoxybenzylique de la N-(4-méthoxy-phényl)valine dans l'éther, on a ajouté sous azote 4,46 mmol d'anhydride trifiuoroacétique. On a agité le mélange réactionnel pendant 2,5 h, après quoi on a partagé par addition d'éther et d'eau. Après avoir rassemblé les couches éthérées, on les a lavées avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium et évaporées, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-trifluoroacétyl,N-(4-méthoxyphényl)-valine. Spectre de masse m/e 501 (M+, 22,5) 183 (100).

Exemple 51:

On a agité pendant une nuit à la température ambiante et sous azote un mélange de 1,22 mmol d'ester m-phénoxybenzylique de la N-(4-chlorophényl)valine, de 23,8 mmol (2,1 g) d'anhydride acétique et formique dans de l'acide acétique et de l'acide formique (1,5 ml). On a concentré le produit réactionnel et on l'a purifié par Chromatographie préparative en couche mince, en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/hexane à 20% d'acétate d'éthyle, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-formyl,N-(4-chlorophényl)-valine. Spectre de masse m/e 437 (M+, 8,1) 182 (100).

Exemple 52:

Selon le procédé de l'exemple 50, on a fait réagir l'anhydride trifiuoroacétique et l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(4-chloro-phényl)valine, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-trifluoroacétyl,N-(4-chlorophényl)valine. Spectre de masse m/e 505 (M+, 14,9), 278 (100).

Selon le procédé de l'exemple 42, on a fait réagir le bromure d'a-éthynyl-m-phénoxybenzyle et la N-(4-chlorophényl)valine, afin d'obtenir l'ester a-éthynyl-m-phénoxybenzylique de la N-(4-chloro-phényl)valine. Spectre de masse m/e 433 (M+, 2,2), 182 (100).

Exemple 53:

A 1,2 mmol de l'ester m-phénoxybenzylique de la N-phényl-valine, on a ajouté 2,3 mmol de phosgène à 12,5% dans le benzène, refroidi dans un bain de glace et ajouté ensuite 1,22 mmol de diméthylformamide. On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 d. Puis on a ajouté 1 ml de benzène, 0,15 g de diméthylaminopyridine et 2 ml de phosgène, et on a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit. On a traité par le chloroforme et l'eau et on a lavé la couche chloro-formique à l'acide sulfurique dilué, à l'eau et à la saumure, séché sur du sulfate de sodium et filtré. On a chassé le solvant par rotoévaporation, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-chloroformyl,N-phénylvaline.

On a agité à température ambiante pendant 4 d un mélange de 0,89 mmol de l'ester précédent, de 1 ml de pyridine et de 0,91 mmol de méthanol. On a traité ce mélange par HCl dilué et l'éther. On a lavé la couche éthérée avec HCl aqueux, à l'eau et à la saumure, séché sur du sulfate de sodium et filtré. On a chassé le solvant et on a purifié le résidu par Chromatographie préparative en couche mince en éluant avec des mélanges éther/hexane à 8 et 20% d'éther afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-méthoxycarbonyl, N-phénylvaline. Spectre de masse m/e 433 (M+, 6,7), 206 (100).

5

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15

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Exemple 54:

Selon le procédé de l'exemple 42, on a fait réagir la N-(2-chloro-4-cyanophényl)valine et le bromure de m-phénoxybenzyle dans le THF/HMPT avec du carbonate de potassium, afin de préparer l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(2-chloro-4-cyanophényl)valine. Spectre de masse m/e 434 (M+, 3,7), 207 (100).

On a préparé la N-(2-chloro-4-cyanophényl)valine à partir de la 2-chloro-4-cyanoaniline et de l'acide a-bromo-isovalérique en utilisant le procédé de l'exemple 18 entre autres.

On a préparé de même la N-(2-4-difluorophényl)valine à partir de la 2,4-difiuoroaniline et de l'acide a-bromo-isovalérique. On a estérifié la N-(2,4-difluorophényl)valine par le bromure de m-phénoxybenzyle pour obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(2,4-difluorophênyl)valine. Spectre de masse m/e 411 (M+, 3,5), 184(100).

Exemple 55:

On a fait réagir de la N-(2-fluoro-4-chlorophényl)valine et du bromure de m-phénoxybenzyle selon le procédé de l'exemple 42, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(2-fluoro-4-chloro-phényl)valine. Spectre de masse m/e 427,1 (M+, 4,1), 200 (100).

On a préparé la N-(2-fluoro-4-chlorophényl)valine, en chauffant le sel de potassium de l'acide a-bromo-isovalérique et la 2-fluoro-4-chloroaniline sans solvant à 130°C pendant environ 2 h.

On a préparé de la même façon la N-(3-méthyl-4-fluorophényl)-valine qu'on a estérifiée par le bromure de m-phénoxybenzyle pour obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(3-méthyl-4-fluoro-phényl)valine. Spectre de masse m/e 407,3 (M+, 0,3), 180 (100).

De la même façon, on a préparé la N-(3-méthyl-6-fluorophényl)-valine et la N-(3-fluoro-6-méthylphényl)valine, en les estériiiant chacune par le bromure de m-phénoxybenzyle, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(3-méthyl-6-fluorophényl)valine [spectre de masse m/e 407,3 (M+, 4,3), 180 (100)] et l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(3-fluoro-6-méthylphényl)valine [spectre de masse m/e 407,3 (M+, 3,9), 180 (100)].

Exemple 56:

A un mélange de 0,79 g d'ester a-cyano-m-phénoxybenzylique de la N-(4-chlorophényl)valine et d'environ 20 ml de DMF sec, on a ajouté environ 1 ml de triéthanolamine à la température ambiante. Dans le mélange, on a fait barboter lentement H2S gazeux pendant 3 h environ. On a alors agité le mélange réactionnel pendant une nuit, après quoi on a partagé par addition d'éther et d'eau. On a lavé 3 fois la phase organique avec de la saumure, on l'a séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et évaporée. On a appliqué le résidu sur des plaques de Chromatographie préparative en couche mince, en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/hexane à 20% d'acétate d'éthyle, afin d'obtenir le thioamide recherché. Spectre de masse m/e 181,9 (100), IR (pellicule) 3180 cm-' (NH) et 1740 cm-' (C=0).

NH2

Exemple 57:

On a fait réagir de la N-(2-cyano-4-chlorophényl)valine avec du bromure de m-phénoxybenzyle, afin d'obtenir l'ester m-phénoxy-benzylique de la N-(2-cyano-4-chlorophényl)valine, en appliquant le procédé de l'exemple 42. Spectre de masse m/e 434,1 (M+, 3,5).

On a préparé de la même façon l'ester a-cyano-m-phénoxy-benzylique de la N-(2-méthylphényl)valine [spectre de masse m/e 414,1 (M+, 5,8)], à partir du bromure d'a-cyanophénoxybenzyle et de N-(2-méthylphényl)valine.

On a également préparé de la même façon l'ester m-phénoxy-benzylique de la N-(2-méthyl-4-chlorophényl)valine [spectre de masse m/e 423,1 (M+, 16,9)], à partir du bromure de m-phénoxybenzyle et de la N-(2-méthyl-4-chlorophényl)valine.

Selon le même mode opératoire, on a fait réagir la N-(pentafluorophényl)valine avec le bromure de m-phénoxybenzyle, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(pentafluoro-phényl)valine. Spectre de masse m/e 465 (M+, 4,2).

Exemple 58:

On a fait réagir le bromure de m-phénoxybenzyle avec, respectivement, la N-(2,4-diméthoxyphényl)valine et la N-(2-méthyl-6-chlorophényl)valine selon le procédé de l'exemple 42, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(2,4-diméthoxyphényl)valine [spectre de masse m/e 435,2 (M+, 12,4)] et l'ester p-phénoxy-benzylique de la N-(2-méthyl-6-chlorophényl)valine [spectre de masse m/e 423,1 (M+, 3,7)].

Exemple 59:

On a chauffé sous reflux pendant 2 h un mélange de 0,5 g de l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(2,6-diméthylphényl)valine, de 0,21 g de N-chlorosuccinimide et de 3 ml de benzène. On a dilué le mélange réactionnel avec de l'hexane, lavé 2 fois à l'eau et séparé le solvant afin d'obtenir le produit brut. Au produit brut, on a ajouté 0,1 g de N-chlorosuccinimide et 3 ml de benzène. On a chauffé le mélange sous reflux pendant 30 min et on l'a laissé au repos pendant une nuit à la température ambiante. On a dilué le produit réactionnel avec de l'hexane, lavé à l'eau et chassé le solvant, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(2,6-diméthyl-4-chlorophényl)valine. Spectre de masse m/e 437,1 (M+, 15,3).

Exemple 60:

On a préparé la N-(4-bromophényl)valine à partir de la 4-bromo-aniline et de l'acide a-bromo-isovalérique et on l'a estérifiée par le bromure de m-phénoxybenzyle, afin d'obtenir l'ester m-phénoxy-benzylique de la N-(4-bromophényl)valine. Spectre de masse m/e 454 (M+).

On a fait réagir le sel de sodium de l'acide a-bromo-isovalérique avec le p-éthylaminobenzoate, sans solvant, à 140°C pendant 3 h pour obtenir la N-(4-éthoxycarbonylphényl)valine qu'on a alors fait réagir avec le bromure de m-phénoxybenzyle, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(4-éthoxycarbonylphényl)valine. Spectre de masse m/e 447 (M+).

On a préparé l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(3-trifluoro-méthylphényl)valine [spectre de masse m/e 443 (M+)], à partir de la N-(3-trifluorométhylphényl)valine et du bromure de m-phénoxybenzyle. La réaction de la 3-trifluorométhylaniline avec le sel de sodium de l'acide a-bromo-isovalérique a permis d'obtenir le matériau de départ.

On a estérifié la N-(3,4-diméthylphényl)valine, la N-(3-méthyl-phényl)valine, la N-(2,4,6-triméthylphényl)valine, la N-(2-chloro-5-trifluorométhylphényl)valine et la N-(2,6-difluoro-4-chlorophényl)-valine avec le bromure de m-phénoxybenzyle et du carbonate de potassium dans le THF/HMPT à température ambiante, afin d'obtenir les esters respectifs énumérés ci-dessous.

Les esters m-phénoxybenzyliques de: la N-(3,4-diméthylphényl)valine [spectre de masse m/e 403,2 (M+)], la N-(3-méthylphényl)valine [spectre de masse m/e 389,2 (M+)], la N-(2,4,6-triméthylphényl)valine [spectre de masse m/e 417,1 (M+)] la N-(2-chloro-5-trifluorométhylphényl)valine [spectre de masse m/e 477 (M+)], et la N-(2,6-difluoro-4-chlorophényl)valine [spectre de masse m/e 445,1 (M+)].

On a préparé le matériau de départ en faisant réagir le sel de sodium de l'acide a-bromo-isovalérique avec, respectivement, la 3,4-diméthylaniline, la 3-méthylaniline, la 2,4,6-triméthylaniline, la 3-chloro-5-trifluorométhylaniline et la 2,6-difluoro-4-chloroaniline, selon le procédé de l'exemple 18.

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16

Selon le procédé de l'exemple 1, on a fait réagir la 4-n-butyl-aniline et la 4-cyclopropylaniline avec l'a-bromo-isovalérate de m-phénoxybenzyle, afin d'obtenir, respectivement, l'ester m-phénoxy-benzylique de la N-(4-n-butylphényl)valine [spectre de masse m/e 431,2 (M+)], et l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(4-cyclopropyl-phênyl)valine [spectre de masse m/e 415,1 (M+)].

On a méthylé les esters m-phénoxybenzyliques de la N-(4-chloro-phényl)valine et de la N-(4-méthylphényl)valine, en appliquant le procédé de l'exemple 2, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-méthyl,N-(4-chlorophényl)valine [spectre de masse m/e 423 (M+)] et l'ester m-phénoxybenzylique de la N-méthyl, N-(4-méthyl-phényl)valine [spectre de masse m/e 403,2 (M+)].

Exemple 61:

A un mélange de 10 g de crotonate d'éthyle, de 40 ml de dioxanne et de 60 ml d'eau à 0°C, on a ajouté lentement 15 g de N-bromo-succinimide. Lorsque l'addition a été terminée, on a laissé le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 17 h en agitant. On a repris par l'éther, lavé à l'eau et avec une solution saturée de sulfite de sodium, séché sur du sulfate de magnésium et évaporé sous pression réduite pour obtenir le 2-bromo-3-hydroxybutanoate d'éthyle.

A un mélange de 10 g de 2-bromo-3-hydroxybutanoate d'éthyle et de 15 ml de HMPT, on a ajouté 13,2 g d'aniline, puis on a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 d, après quoi on a traité à l'éther et lavé à l'acide sulfurique dilué, pH 3, et à l'eau. On a séché la phase éther sur du sulfate de magnésium et on l'a évaporée, afin d'obtenir le 2-phénylamino-3-hydroxybutanoate d'éthyle qu'on a saponifié avec 1,6 g d'hydroxyde de sodium, 40 ml de méthanol et 20 ml d'eau en agitant pendant une nuit à la température ambiante. On a fait réagir 3,0 g de l'acide 2-phényl-amino-3-hydroxybutanoïque avec 3,4 g de bromure de m-phénoxybenzyle dans 20 ml de HMPT et avec 2,12 g de carbonate de potassium à 35° C pendant quelques heures, et on a traité à l'éther et à l'eau afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de l'acide 2-phénylamino-3-hydroxybutanoïque.

A une solution de 1,24 g de N-chlorosuccinimide et de 60 ml de THF sec, on a ajouté lentement, en agitant à la température ambiante, 2,43 g de triphénylphosphine dans 50 ml de THF. Puis on a ajouté lentement 3,5 g de l'ester m-phénoxybenzylique du 2-phényl-amino-3-hydroxybutanoate dans 30 ml de THF. On a agité le mélange réactionnel pendant une nuit et on a concentré sous pression réduite. On a repris le résidu huileux dans l'éther, lavé à l'eau, séché sur du sulfate de magnésium et évaporé, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de l'acide 2-phénylamino-3-chlorobutanoïque. Spectre de masse m/e 395 (M+).

On a méthylé l'ester préparé ci-dessus, en appliquant le procédé de l'exemple 2, afin d'obtenir le 2-(méthylphénylamino)-3-chloro-butanoate de m-phénoxybenzyle. Spectre de masse m/e 409 (M+).

Exemple 62:

On a chauffé sous reflux pendant environ 5,5 h un mélange de 0,5 g de 2-oxo-3-méthylbutanoate de m-phénoxybenzyle, 0,39 g de 2,4,6-trichloroaniline, 0,02 g de p-toluènesulfanylacétate et 10 ml de benzène. Pour éliminer l'eau, on a utilisé un piège de Dean-Stark. On a versé le mélange réactionnel dans une solution de bicarbonate de sodium et d'éther. On a lavé la phase organique à l'eau et à la saumure, séché sur du sulfate de magnésium et évaporé. Au produit réactionnel (0,79 g), on a ajouté 3 ml de méthanol, 1 ml de THF et 0,19 g de NaCNBH3. On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante, puis on a ajusté le pH à 3-4 avec de l'acide sulfurique concentré. On a poursuivi l'agitation toute la nuit et on a traité le mélange réactionnel comme ci-dessus en utilisant de l'éther et une solution de bicarbonate de sodium, puis on a chromatographié en couche mince en éluant avec un mélange éther/hexane à 20% d'éther, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(2,4,6-trichlorophényl)valine. Spectre de masse m/e 477 (M+).

On a préparé la N-(2,4-dichlorophényl)valine à partir de la 2,4-dichloroaniline et du sel de sodium de l'acide a-bromo-isovalérique et on l'a fait réagir avec le bromure de m-phénoxybenzyle, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(2,4-dichlorophényl)-valine. Spectre de masse m/e 443 (M+).

Selon le procédé de l'exemple 6, on a fait réagir l'a-bromo-iso-valérate d'a-cyano-m-phénoxybenzyle avec, respectivement, la 4-chloroaniline, la 4-méthoxyaniline et la 4-méthylaniline, afin de préparer l'ester a-cyano-m-phénoxybenzylique de: la N-(4-chlorophényl)valine [spectre de masse m/e 434,1 (M+)], la N-(4-méthoxyphényl)valine [spectre de masse m/e 430,1 (M+)], et la N-(4-méthylphényl)valine [spectre de masse m/e 414,2 (M+)].

On a fait réagir l'ester a-cyano-m-phénoxybenzylique de la N-(4-chlorophényl)valine avec l'iodure de méthyle, en appliquant le procédé de l'exemple 2, afin d'obtenir l'ester a-cyano-m-phénoxy-benzylique de la N-méthyl,N-(4-chlorophényl)valine. Spectre de masse m/e 448,1 (M+).

On a préparé la N-(2,3-dichlorophényl)valine à partir de la 2,3-dichloroaniline et du sel de sodium de l'acide a-bromo-isovalérique et on l'a fait réagir avec le bromure de m-phénoxybenzyle, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(2,3-dichlorophényl)-valine. Spectre de masse m/e 443 (M+).

Exemple 63:

Selon le procédé de l'exemple 1, on a fait réagir l'a-bromo-iso-valérate de m-phénoxybenzyle avec, respectivement, de la 4-éthyl-aniline et de la 4-isopropylaniline, afin d'obtenir l'ester m-phénoxy-benzylique de la N-(4-éthylphényl)valine [spectre de masse m/e 403,2 (M+)] et l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(4-isopropylphényl)-valine [spectre de masse m/e 417,2 (M+)].

Selon le procédé de l'exemple 18, on a fait réagir le bromure de m-phénoxybenzyle avec, respectivement, de la N-(4-nitrophényl)valine et de la N-(2,6-dichlorophényl)valine, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(4-nitrophényl)valine [spectre de masse m/e 420,1 (M+)] et l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(2,6-dichlorophényl)valine [spectre de masse m/e 443 (M+)].

Exemple 64:

Selon le procédé de l'exemple 1, on a fait réagir l'a-bromo-iso-valérate de m-phénoxybenzyle avec la 3-chloroaniline, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(3-chlorophényl)valine. Spectre de masse m/e 409,2 (M+).

Selon le procédé de l'exemple 18, on a fait réagir le bromure de m-phénoxybenzyle avec, respectivement, laN-(3-trifluorométhyl-4-chlorophényl)valine, la N-(2-chlorophényl)valine et la N-(2,6-difluorophényl)valine, afin d'obtenir les esters m-(-phénoxy-benzyliques) de:

la N-(3-trifluorométhyl-4-chlorophényl)valine [spectre de masse m/e 477,1 (M+)],

la N-(3-chlorophényl)valine [spectre de masse m/e 409 (M+)], et la N-(2,6-difluorophényl)valine [spectre de masse 411,1 (M +)].

On a fait réagir la N-(4-t-butylphényl)valine avec le bromure de benzyle, en appliquant le procédé de l'exemple 18, afin d'obtenir l'ester benzylique de la N-(4-t-butylphényl)valine. Spectre de masse m/e 431 (M+).

Selon le procédé de l'exemple 24, on a estérifié la N-(4-chlorophényl)valine, respectivement, avec le bromure de 4-allyl-benzyle, le bromure de m-(3-trifluorométhylphénoxy)benzyle, le bromure de m-(4-chlorophénoxy)benzyle, le bromure de m-(4-méthylphénoxy)benzyle, le bromure de m-(4-méthoxyphénoxy)-benzyle et le bromure de m-(4-t-butylphénoxy)benzyle, afin d'obtenir les esters respectifs ci-après :

l'ester 4-allylbenzylique de la N-(4-chlorophényl)valine [spectre de masse m/e 357,1 (M+)],

l'ester m-(3-trifluorométhylphénoxy)benzylique de la N-(4-chlorophényl)valine [spectre de masse m/e 477 (M+],

l'ester m-(4-chlorophénoxy)benzylique de la N-(4-chlorophényl)-valine [spectre de masse m/e 443 (M+)],

l'ester m-(4-méthylphénoxy)benzylique de la N-(4-chlorophényl)-valine [spectre de masse m/e 423 (M+)],

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l'ester m-(4-méthoxyphénoxy)benzylique de la N-(4-chloro-phényl)valine [spectre de masse m/e 439 (M+)], et l'ester m-(4-t-butylphénoxy)benzylique de la N-(4-chlorophényl)-valine [spectre de masse m/e 465,2 (M+)].

Selon le procédé de l'exemple 42, on a fait réagir la N-(4-méthyl-phényl)valine avec, respectivement, le bromure de 4-allylbenzyle, le bromure de m-(3-trifluorométhylphénoxy)benzyle, le bromure de m-(4-méthylphénoxy)benzyle, le bromure de m-(4-chlorophénoxy)-benzyle et le bromure de m-(4-t-butylphénoxy)benzyle, afin d'obtenir les esters respectifs ci-après:

l'ester 4-allylbenzylique de la N-(4-méthylphênyl)valine [spectre de masse m/e 337,1 (M+)],

l'ester m-(3-trifluorométhylphénoxy)benzylique de la N-(4-méthylphényl)valine [spectre de masse m/e 457,1 (M+)],

l'ester m-(4-méthylphénoxy)benzylique de la N-(4-méthylphényl)-valine [spectre de masse m/e 403,2 (M+)],

l'ester m-(4-chlorophénoxy)benzylique de la N-(4-méthylphényl)-valine [spectre de masse m/e 423 (M+)], et l'ester m-(4-t-butylphénoxy)benzylique de la N-(4-méthylphényl)-valine [spectre de masse m/e 445,2 (M+)].

Exemple 65:

A un mélange de 2,77 mmol de N-(4-méthylphényl)valine, de 3,25 mmol de carbonate de potassium et de 3 ml de HMPT, on a ajouté à température ambiante, en agitant et sous azote, 2,77 mmol de bromure de 5-benzyl-3-furylméthyle dans THF. On a poursuivi l'agitation à température ambiante pendant 48 h, après quoi on a partagé le mélange réactionnel par addition d'éther et d'eau. On a lavé la phase organique à l'eau et à la saumure, séché sur du carbonate de potassium, filtré et évaporé. On a appliqué le résidu sur des plaques pour Chromatographie en couche mince, en éluant avec un mélange éther/hexane à 10% d'éther, afin d'obtenir l'ester 5-benzyl-3-furylméthylique de la N-(4-méthylphényl)valine. Spectre de masse m/e 377,1 (M+).

Selon le procédé de l'exemple 17, on a fait réagir la N-(2-trifluorométhylphényl)valine, préparée à partir de la 2-trifluoro-méthylaniline et du sel de sodium de l'acide a-bromo-isovalèrique selon le procédé de l'exemple 18, avec le bromure de m-phénoxybenzyle, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(2-trifluorométhylphényl)vaIine. Spectre de masse m/e 443 (M+).

En répétant le procédé de l'exemple 1, on a fait réagir respectivement la 2-méthoxyaniline et la 4-éthoxyaniline avec l'a-bromo-iso-valérate de m-phénoxybenzyle, afin d'obtenir l'ester m-phénoxy-benzylique de la N-(2-méthoxyphényl)valine [spectre de masse m/e 405,2 (M+)] et l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(4-éthoxy-phényl)valine [spectre de masse m/e 419,1 (M+)].

Selon le procédé de l'exemple 42, on a fait réagir la N-(3,4-dichlorophényl)valine avec le bromure de m-phénoxybenzyle, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(3,4-dichlorophényl)-valine. Spectre de masse m/e 443 (M+).

On a fait réagir, respectivement, la N-(3-cyanophényl)valine et la N-(3,4-diméthoxyphényl)valine avec le bromure de m-phénoxy-benzyle, en appliquant le procédé de l'exemple 17, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(3-cyanophényl)valine [spectre de masse m/e 400,1 (M+)] et l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(3,4-diméthoxyphényl)valine [spectre de masse 435 (M+)].

Selon le procédé de l'exemple 6, on a fait réagir la 6,4-trifluoro-méthylaniline avec l'a-bromo-isovalérate d'a-cyano-m-phénoxy-benzyle, afin d'obtenir l'ester a-cyano-m-phénoxybenzylique de la N-(4-trifluorométhylphényl)valine. Spectre de masse m/e 468,2 (M +).

Exemple 66:

A 14,1 g de p-nitrothiophénol en suspension dans 100 ml d'eau, on a ajouté à la température ambiante 52 ml d'hydroxyde de sodium 2N. On a agité le mélange pendant 15 min et on a ajouté lentement à 10°C 9,4 ml d'iodure de méthyle. On a chauffé le mélange réactionnel à la température ambiante et agité pendant 2 h. On a extrait avec 3 fois 80 ml d'éther, lavé à l'eau et à la saumure, séché sur du sulfate de calcium et évaporé pour obtenir le méthylsulfure de p-nitro-phényle (12,2 g).

Dans 10,5 g de méthylsulfure de p-nitrophényle dans 120 ml de chloroforme, refroidi à 10-17° C, sous atmosphère d'azote, on a fait barboter du chlore en éclairant avec une lampe de 150 W. On a ajouté une trace de 2,2'-azobis-(2-méthylpropionitrile) et, après avoir fait passer le courant de chlore pendant 3 h environ, la réaction étant terminée, on a fait passer un courant d'azote pendant 0,5 h. On a concentré la solution et recristallisé le produit dans de l'acétone chaude pour obtenir le trichlorométhylsulfure de p-nitrophényle. F.: 94-96°C.

On a agité ensemble sous azote 1,5 g de trichlorométhylsulfure de p-nitrophényle et 1,96 g de SbF3 purifié, dans un ballon de Claisen, et on a chauffé à 110-120°C. Environ 0,5 h après, on a distillé à 85-90°C sous pression réduite (5 mm). On a repris le distillât par 50 ml d'éther et on a lavé la couche éthérée avec HCl à 10% jusqu'à ce qu'une addition d'eau ne provoque plus de trouble. On a lavé la couche éthérée à l'eau jusqu'à neutralité et à la saumure, séché sur du sulfate de calcium et évaporé, afin d'obtenir le trifluorométhylsulfure de p-nitrophényle.

A 3,0 g de trifluorométhylsulfure de p-nitrophényle dans 30 ml d'éthanol absolu, on a ajouté du catalyseur d'Adams (Pt02,0,026 g). On a hydrogéné le mélange dans un récipient de Parr à 3,5 kg/cm2 pendant environ 15 min. Puis on a filtré sur célite et évaporé afin d'obtenir le trifluorométhylsulfure de p-aminophényle.

Selon le procédé de l'exemple 43, on a fait réagir le trifluorométhylsulfure de p-aminophényle avec l'a-bromo-isovalérate de m-phénoxybenzyle, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(4-trifluorométhylthiophényl)valine. Spectre de masse m/e 475 (M+).

Alternativement, en appliquant le procédé de l'exemple 38, on a fait réagir le trifluorométhylsulfure de p-aminophényle avec le sel de sodium de l'acide a-bromo-isovalérique, afin d'obtenir la N-(4-trifluorométhylthiophényl)valine qu'on a estérifiée pour obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(4-trifluorométhyl)thiophényl)-valine.

Exemple 67:

Dans un ballon tricol de 100 ml, équipé d'une ampoule à brome et d'un condenseur à reflux, auquel on a fixé un piège eau/gaz, on a chargé 10,08 g (65 mmol) de 2-fluoro-4-nitrotoluène. On a introduit dans l'ampoule 7,0 ml (22,3 g, 138 mmol) de brome et on a chauffé le ballon. Lorsque la température du bain d'huile a atteint environ 100° C, on a introduit lentement le brome en éclairant le ballon avec une ampoule de 150 W. La bromation a démarré rapidement lorsqu'on a élevé la température vers 160-170° C et on a observé un dégagement modéré de HBr. 4 h plus tard, on a arrêté le chauffage, on a versé le mélange refroidi sur de la glace et une solution saturée de bisulfite de sodium et extrait 3 fois à l'éther. On a rassemblé les couches organiques qu'on a de nouveau lavées avec NaHS03 saturé et une fois avec de la saumure, et séché sur du sulfate de sodium. Après filtration et évaporation du solvant, on a obtenu 17,0 g d'un mélange de bromure de benzal et de bromure de benzyle (1,7:1 par analyse de RMN). On a mis le matériau brut en suspension dans une solution d'hypobromite préparée en combinant 60 g d'hydroxyde de sodium et 20 ml de brome dans 600 ml d'eau. On a agité le mélange pendant 6 d à température ambiante, puis on a filtré pour obtenir le 2-fluoro, 4-nitro-a-,a,a-tribromotoluène qu'on peut faire cristalliser dans le méthanol.

Dans un petit ballon équipé d'un condenseur pour distillation, on a introduit un mélange de 8,5 g de 2-fluoro-4-nitro-a,a,a-tribromo-toluène (22 mmol) et de 4,7 g (26 mmol) de trifluorure d'antimoine. On a chauffé lentement le ballon et on a laissé le mélange distiller à la pression atmosphérique, puis sous pression réduite jusqu'à la fin de la distillation. On a partagé le distillât entre de l'acide chlorhydrique 6N et de l'éther. On a alors lavé la couche organique 1 fois avec de l'hydroxyde de sodium 6N et 1 fois avec de la saumure et on a séché sur du sulfate de sodium. Après filtration et évaporation, on a obtenu le2-fluoro-4-nitrobenzotrifluorure.

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A une solution de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 15 ml d'éthanol à 95%, on a ajouté 5,0 g (24 mmol) de 2-fluoro-4-nitrobenzotrifluorure. On a agité le mélange et on a ajouté peu à peu 20 g (88 mmol) de chlorure stanneux dihydraté en 30 min. La réaction était exothermique et, pendant l'addition, on a maintenu la température à 60° C. Lorsque l'addition a été terminée, on a agité le mélange à 60° C pendant encore 30 min. On a refroidi le mélange réactionnel qu'on a ensuite versé dans un mélange de glace et d'hydroxyde de sodium à 36%, avant de l'extraire 3 fois à l'éther. On a rassemblé les couches éthérées, lavé une fois à la saumure et séché sur du sulfate de sodium. Après filtration et évaporation du solvant, on a obtenu le 4-amino-2-fluorobenzotrifluorure(3-fluoro-4-tri-fluorométhylaniline).

Selon le procédé de l'exemple 38, on a fait réagir la 3-fluoro-4-trifluorométhylaniline avec le sel de sodium de l'acide x-bromoiso-valérique, afin d'obtenir la N-(3-fluoro-4-trifluorométhylphényl)-valine qu'on a estérifiée pour obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de laN-(3-fluoro-4-trifluorométhylphényl)valine.

On a fait réagir la N-(2,4-dinitrophényl)valine avec le bromure de m-phénoxybenzyle selon le procédé de l'exemple 38, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(2,4-dinitrophényl)valine.

On a répété ce procédé en remplaçant le 2-fluoro-4-nitrotoluène par le 3-fluoro-4-nitrotoluène pour préparer la 2-fluoro-4-trifluoro-méthylaniline qu'on a convertie en N-(2-fluoro-4-trifluorométhyl-phényl)valine et qu'on a estérifiée, afin d'obtenir l'ester m-phénoxy-benzylique de la N-(2-fluoro-4-trifluorométhylphényl)valine. Spectre de masse m/e 461,1 (M+).

Exemple 68:

On a chauffé sous reflux pendant 5 h un mélange de 25,05 g de 2-fluoro-4-chlorotoluène, de 55,04 g de KMn04 et de 400 ml d'eau. On a filtré le produit réactionnel à chaud sur célite et on a acidifié le filtrat avec HCl 2N. On a séparé des cristaux blancs par filtration, on les a dissous dans l'éther, on a ensuite lavé à l'eau et à la saumure, séché sur du sulfate de sodium, filtré et évaporé, afin d'obtenir l'acide 2-fluoro-4-chlorobenzoïque.

On a chauffé à 130°C un mélange de 6,05 g d'acide 2-fluoro-4-chlorobenzoïque, de 62,51 g d'acide polyphosphorique et de 5,1 g de CH3N02. Après 2,5 h environ, on a versé le mélange réactionnel sur de la glace et on l'a rendu basique en ajoutant de l'hydroxyde de sodium dilué, puis on l'a extrait à l'éther. On a rassemblé les extraits éthérés, on les a lavés à l'eau et à la saumure, séchés sur du sulfate de sodium, filtrés et évaporés afin d'obtenir la 2-fluoro-4-chloroaniline.

Exemple 69:

Dans un ballon muni d'une courte tête de distillation, sous azote, on a chauffé à 150e C en agitant pendant 7 h et sous vide (environ 50 mm) un mélange de 0,6 g de N-(4-chlorophényl)valine, de 0,57 g de sulfure de m-phénoxybenzyle et de 0,9 g de tétra(t-butoxy)titanate. On a laissé refroidir le mélange réactionnel qu'on a maintenu au repos pendant plusieurs heures. On a ajouté de l'éther et de l'acide sulfurique 2N et extrait à l'éther. On a rassemblé les extraits éthérés, lavé à l'eau, avec une solution de bicarbonate à 10%, puis encore à l'eau et à la saumure, séché sur du sulfatç de calcium et rotoévaporé. On a chromatographié le concentré en douche mince, en éluant avec un mélange éther/hexane à 10% d'éther, et on a recueilli la bande principale constituée du thiolester-m-phénoxybenzylique de la N-(4-chlorophényl)valine. F.: 103,5-105°C.

On a répété le procédé ci-dessus en utilisant la N-(4-mêthyl-phényl)valine, afin d'obtenir le thiolester m-phénoxybenzylique de la N-(4-méthylphényl)valine. Spectre de masse m/e 405 (M+).

Exemple 70:

A une solution de 3,9 g d'o-fluoroaniline dans 50 ml de chlorure de méthylène, refroidie à — 20° C sous azote, on a ajouté une solution de 35 mmol de 2,4,4,6-tétrabromocyclohexadiénone dans du chlorure de méthylène. Après plusieurs heures, on a versé le mélange réactionnel dans une solution de NaOH à 15%. On a séparé les couches et de nouveau agité la fraction organique avec une solution de NaOH à 15%. On a lavé la fraction au chlorure de méthylène avec une solution saturée de NaCl, séché sur du sulfate de calcium et évaporé afin d'obtenir la 4-bromo-2-fluoroaniline.

s A1,42 g du sel de potassium de l'acide a-bromo-isovalérique, on a ajouté 1,9 g de 4-bromo-2-fluoroaniline. On a chauffé le mélange à 125° C sous azote pendant 3,5 h, puis refroidi à la température ambiante. On a alors versé le produit réactionnel dans NaOH 2M et un mélange d'éther/chloroforme. On a séparé la phase basique et on io l'a acidifiée avec HCl concentré, puis extraite à l'éther, lavée avec une solution saturée de NaCI, séchée sur du sulfate de calcium et évaporée afin d'obtenir la N-(4-bromo-2-fluorophényl)valine.

On a agité pendant environ 60 h un mélange de 0,45 g de N-(4-bromo-2-fluorophényl)valine, de 0,25 g de carbonate de potassium, 15 de 4 ml de THF, de 4 ml de DMF et de 0,43 g de mésylate de m-phénoxy-a-cyanobenzyle, puis on a versé dans l'eau et un mélange hexane/éther (9:1). On a lavé la phase organique à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de calcium et évaporé. On a chromatographié le résidu en couche mince 20 en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/hexane à 25% de chlorure de méthylène, puis avec un mélange chlorure de méthylène/ hexane à 30% de chlorure, et on a recueilli la bande principale pour obtenir l'ester m-phénoxy-a-cyanobenzylique de la N-(4-bromo-2-fluorophényl)valine. Spectre de masse m/e 496 (M+).

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Exemple 71:

Dans 4,9 g de N-(4-chlorophényl)valine (0,0215 mol) dans 50 ml de 1,4-dioxane, on a fait passer lentement un courant de phosgène gazeux en agitant la solution et en refroidissant pour maintenir la 30 solution à la température ambiante. Lorsque la solution a été saturée de phosgène, on a arrêté le passage du phosgène et on a continué à agiter le mélange sous azote à la température ambiante. Après 45 h, on a éliminé les deux tiers du dioxane par distillation sous pression réduite. On a dilué le résidu à l'hexane, puis on a laissé cristalliser 35 pendant une nuit à la température ambiante. On a rassemblé le solide par filtration et on l'a lavé à l'hexane, en prenant soin d'éviter le plus possible le contact avec l'air. On a séché le solide sous vide, afin d'obtenir la 3-(4-chlorophényl)-4-isopropyloxazolidine-2,5-dione. F.: 137-138° C.

40 A un mélange de 0,43 g de m-naphtoxybenzaldéhyde, de 0,5 g de 3-(4-chlorophényl)-4-isopropyloxazolidine-2,5-dione et de 0,23 g de cyanure de potassium dans environ 10 ml de benzène, on a ajouté en agitant environ 0,1 g de chlorure de benzyltriéthylammonium. On a agité le mélange réactionnel pendant environ 50 h, puis on a traité le 45 mélange par l'éther, lavé à l'eau et à la saumure, séché sur du sulfate de sodium et évaporé. On a chromatographié le concentré en couche mince, en éluant avec un mélange éther/hexane à 20% d'éther, afin d'obtenir l'ester m-naphtoxy-a-cyanobenzylique de la N-(4-chloro-phényl)valine.

50 RMN (CDClj) S concentré 1,0 [m, 6, (CH3)2CH], 2,10 [m, 1,

(CH3)2CH], et 4,0 ppm (m, 2, NH et .N-Ìh).

/

55 Exemple 72:

On a répété le procédé de l'exemple 69, en utilisant la N-(2-chloro-4-trifluorométhylphényl)valine, la N-(4-chloro-2-fluoro-phényl)valine, la N-(2-fluoro-4-trifluorométhylphényl)valine, et la N-(4-bromo-2-fluorophényl)valine comme matériau de départ, afin 60 d'obtenir les thiolesters m-phénoxybenzyliques de: la N-(2-chloro-4-trifluorométhylphényl)valine, laN-(4-chloro-2-fluorophényl)valine, la N-(2-fiuoro-4-trifluorométhylphényl)valine, et la N-(4-bromo-2-fluorophényl)valine.

65

Exemple 73:

On a préparé la N-(2-fluorophényl)valine à partir de la 2-fluoro-aniline et de l'acide a-bromo-isovalérique et on a fait réagir avec le

19

632232

bromure de m-phénoxybenzyle, comme dans l'exemple 17, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(2-fluorophényl)-valine. Spectre de masse m/e 493,2 (M+).

Selon le procédé de l'exemple 28, on a préparé le sel de l'acide chlorhydrique de l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(4-chloro-phényl)valine. F.: 126-130°C.

Exemple 74:

Selon le procédé de l'exemple 6, on a fait réagir la 2-fluoro-4-chloroaniline avec l'a-bromo-isovalérate de m-phénoxya-cyano-benzyle, afin d'obtenir l'ester m-phénoxy-a-cyanobenzylique de la N-(2-fluoro-4-chlorophényl)valine. Spectre de masse m/e 452 (M+). Alternativement, on a fait réagir la 2-fluoro-4-chloroaniline avec le sel de sodium de l'acide a-bromo-isovalérique, afin d'obtenir la N-(2-fluoro-4-chlorophényl)valine qu'on a estérifiée par le bromure ou le mésylate de m-phénoxy-a-cyanobenzyle.

On a fait réagir la N-(4-chlorophényl)valine avec le bromure ou le •mésylate de m-phénylcarbonylbenzyle selon le procédé de l'exemple 24, afin d'obtenir l'ester m-phénylcarbonylbenzylique de la N-(4-chlorophényl)valine. Spectre de masse m/e 421 (M+).

Exemple 75:

On a fait réagir respectivement la N-(2-chloro-4-fluorophényl)-valine, la N-(4-méthylthiophényl)valine, la N-(4-chloro-3-fluoro-phényl)valine, la N-(4-cyano-2-fluorophényl)valine, la N-(4-bromo-2-fluorophényl)valine et la N-(4-trifluorométhoxyphényl)valine avec le bromure de m-phénoxybenzyle, selon le procédé de l'exemple 24, afin d'obtenir les esters m-phénoxybenzyliques de: la N-(2-chloro-4-fluorophényl)valine [spectre de masse m/e 427 (M+)],

la N-(4-méthylthiophényl)valine [spectre de masse m/e 421 (M+)], la N-(4-chloro-3-fluorophényl)valine [spectre de masse m/e 427 (M+, 200)],

la N-(4-cyano-2-fluorophényl)valine [spectre de masse m/e 418 (M+)],

la N-(4-bromo-2-fluorophényl)valine [spectre de masse m/e 471, (M+)], et la N-(4-trifluorométhoxyphényl)valine [spectre de masse m/e 459 (M+)].

Selon le procédé de l'exemple 70, on a préparé l'ester m-phénoxy-a-cyanobenzylique de la N-(4-chloro-3-fluorophényl)valine [spectre de masse m/e 452 (M+)] et l'ester m-phénoxy-a-cyanobenzylique de la N-(2-fluoro-4-méthylphényl)valine [spectre de masse m/e 432 (M+)], respectivement à partir de la N-(4-chloro-3-fluorophényl)-valine et de la N-(2-fluoro-4-méthylphényl)valine et du mésylate ou du bromure de m-phénoxy-a-cyanobenzyle. On a préparé les matériaux de départ, en faisant réagir la 4-chloro-3-fluoroaniline ou la 2-fluoro-4-méthylaniline avec le sel de potassium de l'acide a-bromo-isovalérique.

On a dissous 0,984 g de l'éther de 3-(trifluoroacétyl)diphényle dans 5 ml de méthanol et on a réduit avec 0,25 g de borohydrure de sodium afin d'obtenir l'alcool correspondant. A 0,27 g de cet alcool (1,0 mol), on a ajouté 2 ml de pyridine et 0,5 g (1,97 mol) de 3-(4-chlorophényl)-4-isopropyloxazolidine-2,5-dione. On a chauffé la solution à 80° C pendant 15 h sous azote. On a dilué le mélange réactionnel avec de l'éther/hexane et lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On a séparé la phase organique et on l'a chromatographiée sur une colonne de silice de 1 m, en éluant avec un mélange éther/hexane à 10% d'éther, afin d'obtenir l'ester de 3-phénoxy-a-trifiuorométhylbenzyle de la N-(4-chlorophényl)valine. Spectre de masse m/e 477,1 (M+), 182(100).

Exemple 76:

Selon le procédé de l'exemple 65, on a fait réagir la N-(4-chloro-phényl)valine avec, respectivement, le bromure de 5-benzyl-3-furyl-méthyle, le bromure de m-allyloxybenzyle et le bromure de m-propargyloxybenzyle, afin d'obtenir l'ester 5-benzyl-3-furyl-

méthylique de la N-(4-chlorophényl)valine [spectre de masse m/e 397 (M+)], l'ester m-allyloxybenzylique de la N-(4-chlorophényl)valine [spectre de masse m/e 373 (M+)] et l'ester m-propargyloxybenzylique de la N-(4-chlorophényl)valine [spectre de masse m/e 371 (M+)].

On a fait réagir la 4-chloroaniline avec le 2-bromobutanoate de m-phénoxybenzyle selon le procédé de l'exemple 4, afin d'obtenir le 2-(4-chlorophénylaminobutanoate de m-phénoxybenzyle [spectre de masse m/e 395 (M+)].

En appliquant le procédé de l'exemple 6, on a fait réagir la 4-chloroaniline avec respectivement l'a-bromo-isovalérate de p-benzyl-benzyle et l'a-bromo-isovalérate de m-benzyl-a-cyanobenzyle, afin d'obtenir l'ester p-benzylbenzylique de la N-(4-chlorophényl)valine [spectre de masse m/e 407 (M+)] et l'ester m-benzyl-a-cyano-benzylique de la N-(4-chlorophényl)valine [spectre de masse m/e 432 (M+)].

Selon le procédé de l'exemple 60, on a préparé la N-(4-iso-propoxycarbonylphényl)valine et on l'a fait réagir avec le bromure de m-phénoxybenzyle, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(4-isopropoxycarbonylphényl)valine. Spectre de masse m/e 461 (M+).

Exemple 77:

A une suspension de 0,50 g d'hydrure de sodium dans 25 ml de dioxanne sous argon, on a ajouté peu à peu 2,80 g d'acide 2-(2-fluoro-4-trifluorométhylphénylamino)-3-méthylbutanoïque. Lorsque le dégagement d'hydrogène a cessé, on a refroidi le mélange dans un bain de glace et on a fait passer un courant de phosgène sur la surface du mélange agité. Il y a eu naturellement réaction avec dissolution du sel de sodium et dégagement de plus d'hydrogène. Lorsque le dégagement d'hydrogène semblait avoir cessé, on a retiré le bain de glace et poursuivi l'addition de phosgène jusqu'à ce que la solution apparaisse presque saturée, on a alors filtré le mélange réactionnel à travers du verre fritté, afin d'éliminer les sels insolubles et on a distillé le filtrat sous 15 à 20 mm de pression pour chasser le phosgène et environ 15 ml du dioxanne solvant. On a ensuite dilué le résidu à l'hexane et laissé reposer à la température ambiante jusqu'à ce que la cristallisation soit complète. On a recueilli l'anhydride par filtration, lavé à l'hexane et séché sous vide, en prenant soin de réduire autant que possible l'exposition à l'humidité, afin d'obtenir la 3-(2-fluoro-4-trifluorométhylphényl)-4-isopropyloxazoIidine-2,5-dione.

On a fait réagir la 3-(2-fluoro-4-trifluorométhylphényl)-4-isopropyloxazolidine-2,5-dione avec le phénol en appliquant le procédé de l'exemple 75, afin d'obtenir l'ester phénylique de la N-(2-fiuoro-4-trifiuorométhylphényl)vaIine qu'on a fait réagir ensuite avec NaHS en appliquant la méthode de Hirakayashi et al., «Bull. Chem. Soc. Japan» 38,320 (1965) afin d'obtenir le sel de sodium du thio-acide:

On a fait réagir le thioacide avec le bromure ou le mésylate de m-phénoxy-a-cyanobenzyle, en appliquant le procédé de l'exemple 70, afin d'obtenir le thiolester m-phénoxy-a-cyanobenzylique de la N-(2-fluoro-4-trifluorométhylphényl)valine.

Exemple 78:

Selon le procédé de l'exemple 38, on a fait réagir la N-(4-trifluorométhylphényl)valine avec le bromure de p-benzoylbenzyle, afin d'obtenir l'ester p-benzoylbenzylique de la N-(4-trifluorométhyl-phényl)valine.

En appliquant le procédé de l'exemple 77, on a préparé respectivement la 3-(2-fluoro-4-trifluorométhylphényl)-4-isopropyl-oxazolidine-2,5-dione et la 3-(4-trifluorométhylphényl)-4-isopropyl-oxazolidine-2,5-dione et on les a fait réagir avec le m-benzoylbenzal-déhyde et le cyanure de potassium, en appliquant le procédé de l'exemple 71, afin d'obtenir l'ester m-benzoyl-a-cyanobenzylique de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

632232

20

la N-(2-fluoro-4-trifluorométhylphényl)valine et l'ester m-benzoyl-a-cyanobenzylique de la N-(4-trifluorométhylphényl)valine.

Exemple 79:

Selon le procédé de l'exemple 42, on a utilisé le bromure de m-(o-fluorophénoxy)benzyle pour estérifier, respectivement, la N-(2-fluoro-4-trifluorométhylphényl)valine, la N-(2-chloro-4-trifluoro-méthylphényl)valine, la N-(4-chloro-2-fluorophényl)valine et la N-(4-bromo-2-fluorophényl)valine, afin d'obtenir les esters m-(o-fluorophénoxy)benzyliques de: la N-(2-fluoro-4-trifluorométhylphényl)valine, laN-(2-chloro-4-trifluorométhylphényl)valine, la N-(4-chloro-2-fluorophényl)valine, et laN-(4-bromo-2-fluorophényl)valine.

En répétant le procédé ci-dessus avec le bromure de m-(p-fluoro-phénoxy)benzyle, comme agent d'estérification, on a préparé les esters m-(p-fluorophénoxy)benzyliques respectifs des aminoacides énumérés ci-dessus.

Exemple 80:

Selon le procédé de l'exemple 38, on a préparé le N-(2-fluoro-4-méthoxyphényl)valine et on l'a fait réagir respectivement avec le bromure de m-phénoxybenzyle et le bromure de m-phénoxy-a-cyano-benzyle, afin d'obtenir l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(2-fluoro-4-méthoxyphényl)valine et l'ester m-phénoxy-a-cyanobenzylique de la N-(2-fluoro-4-méthoxyphényl)vaIine.

En appliquant le procédé de l'exemple 42, on a fait réagir, respectivement la N-(2-fluoro-4-méthoxyphényl)valine et la N-(2-fluoro-4-trifluorométhylphényl)valine avec le bromure de m-(p-fluorophénoxy)benzyle, afin d'obtenir l'ester m-(p-fluorophénoxy)-benzylique de la N-(2-fluoro-4-méthoxyphényl)valine et l'ester m-(p-fluorophénoxy)benzylique de la N-(2-fluoro-4-trifluorométhyl-phényl)valine.

Exemple 81 :

Selon le procédé de l'exemple 17 ou de l'exemple 42, on a estérifié la N-(2-fluoro-4-trifluorométhyIphényl)valine, respectivement avec le bromure de 2,6-diméthyl-4-allylbenzyle, le bromure de 2,6-diméthyl-4-propargylbenzyle, le bromure de 4-propargylbenzyle, le bromure de 4-phényl-3-chloro-2-butène-l-yle, le bromure de 3,4-dichloro-a-éthynylbenzyle, le bromure de 3-trifluorométhoxybenzyle, le bromure de 3-trifluorométhyl-a-éthynylbenzyle, le chlorure de 4-(p-fluorophényl)-3-chloro-2-butène-l-yle, le chlorure de 4-(o-fluoro-phényl)-3-chloro-2-butène-l-yle et le bromure de 3-(2,2-dichloro-vinyloxy)benzyle, afin d'obtenir l'ester 2,6-diméthyl-4-allylbenzylique de la N-(2-fluoro-4-trifluoro-méthylphényl)valine,

l'ester 2,6-diméthyl-4-propargylbenzylique de la N-(2-fluoro-4-trifluorométhylphényl)valine,

l'ester 4-propargylbenzylique de la N-(2-fluoro-4-trifluorométhyl-phényl)valine,

l'ester 4-phényl-3-chloro-2-butène-l -ylique de la N-(2-fluoro-4-trifluorométhylphényl)valine,

l'ester 3,4-dichloro-a-éthynylbenzylique de la N-(2-fluoro-4-trifluorométhylphényl)valine,

l'ester 3-trifluorométhoxybenzylique de la N-(2-fluoro-4-trifluoro-méthylphényl)valine,

l'ester 3-trifluorométhyl-a-éthynylbenzylique de la N-(2-fluoro-4-tri-fluorométhylphényl)valine,

l'ester 4-(p-fluorophényl)-3-chloro-2-butène-l-ylique de la N-(2-fluoro-4-trifluorométhylphényl)valine,

l'ester 4-(o-fiuorophényl)-3-chloro-2-butène-l-ylique de la N-(2-fluoro-4-trifiuorométhylphényl)valine, et l'ester 3-(2,2-dichlorovinyloxy)benzylique de la N-(2-fluoro-4-tri-fluorométhylphényl)valine.

En appliquant le procédé décrit dans le brevet US N° 3979519, on a préparé l'ester 3-trifluorométhoxy-a-cyanobenzylique de la N-(2-

30

fluoro-4-trifluorométhylphényl)valine, en faisant réagir le chlorure d'acide de la N-(2-fluoro-4-trifluorométhylphényl)valine et la cyano-hydrine de 3-trifluorométhoxybenzaldéhyde. Alternativement, on a fait réagir le 3-trifluorométhoxybenzaldéhyde avec la 3-(2-fluoro-4-5 trifluorométhylphényl)-4-isopropyloxazolidine-2,5-dione et le cyanure de potassium, en appliquant le procédé de l'exemple 71, afin d'obtenir l'ester 3-trifluorométhoxy-a-cyanobenzylique de la N-(2-fluoro-4-trifluorométhylphényl)valine.

On a pulvérisé jusqu'à écoulement sur de jeunes feuilles de haricot 10 de Lima (dans l'eau) infestées par environ 50 Tetranychus urticae adultes, le composé ci-après: l'ester m-phénoxy-a-cyanobenzylique de la N-phénylvaline dilué selon 3 concentrations différentes dans un support aqueux contenant 0,025% du produit connu sous la dénomination commerciale Tween 20 et 0,1% d'agent mouillant. On 15 a maintenu les feuilles ainsi traitées à 24° C, avec 16 h d'éclairage pendant 2 d. On a alors dénombré les mites adultes vivantes et soustrait du total original pour obtenir le nombre affecté qui est exprimé en pourcentage du total. Une correction a été apportée pour tenir compte de la mortalité des témoins en utilisant la formule 20 d'Abbott. Le composé avait une CL50 (concentration létale moyenne) inférieure à 0,1 %.

On a immergé des feuilles de fèves individuelles dans le composé suivant: l'ester m-phénoxybenzylique de la N-phényl-N-méthylvaline dilué selon 3 concentrations différentes dans de l'acétone avec 25 0,025% de Tween 20 et 0,1% d'agent mouillant. On a laissé les feuilles sécher pendant 2 h, puis on les a infestées avec 10 Aphis fabae adultes emprisonnées sur la surface supérieure des feuilles. On a maintenu les feuilles ainsi traitées pendant 48 h à 24° C avec une période d'éclairage de 16 h. On a déterminé l'effet obtenu par le nombre de morts calculé en pourcentage des pucerons totaux. On a apporté une correction quant à la mortalité des témoins, s'il y a lieu, en appliquant la formule d'Abbott. Le composé avait une CL50 inférieure à 0,05%.

35 On a anesthésié à l'aide de vapeur d'éther 15 Musca domestica L. femelles adultes, âgées de 72 h. Puis on les a traitées avec 1 pi de l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(p-méthylphényl)valine dilué selon 3 concentrations différentes dans de l'acétone, appliqué sur la surface dorsale du prothorax. On les a maintenues dans un récipient 40 d'essai avec du coton saturé de lait à 25° C pendant 24 h, avec une période d'éclairage de 16 h. On a déterminé l'effet obtenu par le nombre de morts en pourcentage du total, corrigé quant à la mortalité des témoins, en appliquant la formule d'Abbott. Le composé avait une CLS0 inférieure à 0,01 %.

45 Dans un mélange de 45 mg de poudre mouillable Attaclay (60 %), Marosperse N-22 (26,7%) et Igepon T-77 (13,3%) et de 0,5 ml d'eau contenant l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(p-chlorophényl)-valine selon 3 concentrations différentes, on a immergé 15 nymphes de tiques nourries (Ornithodoros nymph I). On a maintenu les 50 nymphes traitées sur un papier-filtre pendant 7 d à 28° C et 64% d'humidité, avec 16 h de période d'éclairage, puis on les a observées. On a apporté une correction quant à la mortalité des témoins en appliquant la formule d'Abbott. La CL50 du composé était inférieure à 0,01%.

55 On a traité deux groupes chacun de 10 larves de Heliothis virescens instar III de 0 à 24 h par 1 pi de l'ester m-phénoxybenzylique de la N-(p-méthoxyphényl)valine dans l'acétone selon 3 concentrations différentes, en appliquant le composé sur le dos du thorax. On a traité de la même façon deux groupes de 10 larves avec 60 1 (il d'acétone comme témoins. On a maintenu individuellement les larves dans des coupes en plastique de 30 ml, remplies d'un milieu artificiel, pendant 72 h à 25° C avec une période d'éclairage de 16 h. Après 72 h, on a calculé le pourcentage de morts par rapport au nombre total traité originellement, puis corrigé quant à la mortalité, 65 chez les groupes témoins, en appliquant la formule d'Abbott. La CL50 du composé était inférieure à 0,5%.

On a traité des pucerons adultes (Aphis fabae adultes) avec chacun des composés énumérés ci-dessous, en appliquant le procédé

21

632232

décrit ci-dessus. Chaque composé avait une CLS0 inférieure à 15 pj (parties par million) :

ester m-phénoxy-a-cyanobenzylique de la N-(2-chloro-4-trifluoro-méthylphényl)valine,

ester m-phénoxy-a-cyanobenzylique de la N-(2-fluoro-4-trifluoro-méthylphényl)valine,

ester m-phénoxybenzylique de la N-(2-fluoro-4-trifluorométhyl-phényl)valine, et ester m-phénoxybenzylique de la N-(4-trifluorométhylphényl)valine.

On a préparé un concentré émulsif 4E en utilisant l'ester m-phênoxybenzylique de la N-(4-trif!uorométhylphényl)valine (51,3%) et les produits connus sous les dénominations commerciales: Atlox 3404 F (3%), Atlox 3403 F (3%) et Tenneco 500-100 (42,7%), on a dilué à l'eau et appliqué sur Tetranychus urticae comme décrit ci-dessus. La valeur de la CL50 était inférieure à 10 ppm.

On a utilisé les composés énumérés ci-après pour traiter des nymphes de tiques (Ornithodoros nymph I), en appliquant le procédé décrit ci-dessus. La CL50 était inférieure à 15 ppm:

ester m-phénoxy-a-méthylbenzylique de la N-(4-chlorophényl)valine, ester m-phénoxy-a-éthynylbenzylique de la N-(4-chloro-2-fluoro-phényl)valine,

ester m-phénoxy-a-éthynylbenzylique de la N-(3-fluoro-4-méthyl-phényl)valine,

ester m-phénoxy-a-éthynylbenzylique de la N-(2-fluoro-4-méthyl-phényl)valine,

s ester m-phénoxy-a-cyanobenzylique de la N-(2-fluoro-4-méthyl-phényl)valine, et ester m-phénoxy-a-cyanobenzylique de la N-(4-chloro-2-fluoro-phéayl)valine.

On a appliqué chacun des composés énumérés ci-après sur des larves de Heliothis virescens, en utilisant le procédé décrit ci-dessus, et on a obtenu une CL50 inférieure à 0,1 % :

ester m-phénoxybenzylique de la N-(4-chloro-2-fluorophényl)valine, ester m-phénoxy-a-cyanobenzylique de la N-(4-chloro-2-fluoro-15 phényl)valine,

ester m-phénoxybenzylique de la N-(2-fluoro-4-trifluorométhyl-phényl)valine,

ester m-phénoxy-a-cyanobenzylique de la N-(4-bromo-2-fluoro-phényl)valine, ester m-phénoxybenzylique de la N-(2-chloro-4-20 trifluorométhylphényl)valine,

ester m-phénoxy-a-cyanobenzylique de la N-(2-chloro-4-trifluoro-méthylphényl)valine, et 25 ester m-phénoxybenzylique de la N-(2-fluoro-4-méthylphényl)valine.

Claims

632232

2

REVENDICATIONS

1. Composés qui répondent à la formule (A)

R' R3 o

\ I II

,N-C-C-WR5

/ I

R/ R4

(a)

dans laquelle

W est l'oxygène ou le soufre;

R1 est un groupe cycloalkyle, cycloalcényle, cycloalcényle substitué par un halogène ou un alkyle inférieur, ou le groupe

%

R12 et R13 forment ensemble un alkylène inférieur ou un pont alcénylène inférieur;

R14 est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou arylalkyle;

5 R15 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ;

R16 est l'hydrogène, ou un groupe chloro, fluoro ou méthyle;

R17 est l'hydrogène, un groupe chloro, fluoro, méthyle ou, ensemble avec Rlfi, peut former une liaison carbone-carbone;

R18 est un groupe phényle ou phényloxy ;

io R19 est l'hydrogène, un halogène, un groupe méthyle ou éthyle;

R20 est un groupe allyle, propargyle, 3-butènyle, 3-butynyle, phényle ou benzyle;

et leurs sels d'acides minéraux en organiques forts.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 15 répond à la formule:

dans lequel t est égal à 0,1,2,3 ou 4; Y est choisi indépendamment parmi l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, alkylcarbonyle inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, acyloxy inférieur, halogéno, cyano, nitro et halogénoalkylthio inférieur; et Z est choisi, indépendamment, parmi les significations de Y, un groupe cycloalkyle et halogéno-alcoxy inférieur; ou Y et Z forment un groupe méthylènedioxy ;

R2 est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, halogénoalkyl-carbonyle inférieur ou formyle;

R3 est un groupe alkyle inférieur ayant de 2 à 5 atomes de carbone, alcényle inférieur ayant de 2 à 5 atomes de carbone, halogénoalkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, halogéno-alcényle inférieur de 2 à 4 atomes de carbone, ou cycloalkyle inférieur de 3 ou 4 atomes de carbone;

R4 est l'hydrogène ou un groupe fluoro, et

Rs est un groupe choisi parmi:

&

R3 O

^ n-ch-c-w-çh—

rp

R8 R'

dans laquelle R3 est un groupe isopropyle, isopropényle ou trifluoro-méthyle.
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule ch3 ch3 \/

ch o

S v

RIO Rll

-CHR«-J^jÌj

R19

I

—CH—C=CH—R20 C=CH

-chr"—r8

-VR,J

CH2 Ve*'3

w

-CH2-C = C-CH2-R18

I I R16R17

où

p est égal à 0,1,2 ou 3;

R6 est l'hydrogène, un groupe cyano, méthyle, trifluorométhyle, éthynyle ou

—C=S;

I

NH2

R7 est un halogène, un groupe alkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur, alcoxy inférieur, halogénoalcoxy inférieur, alkylthio inférieur, alcényle inférieur ou halogénoalcényle inférieur;

R8 est l'hydrogène ou, ensemble avec R7, forme un pont alkylènedioxy entre deux atomes de carbone cycliques adjacents;

R9 est l'hydrogène, un groupe alcényloxy inférieur, alcynyle inférieur, alcynyloxy inférieur, halogénoalcynyle inférieur, alkylcarbonyle inférieur, arylcarbonyle, arylcarbonyle substitué, aryloxy, aryloxy substitué, arylthio, arylthio substitué, arylalkyle, arylalkyle substitué, cycloalkyle, cycloalkalkyle, acyloxy inférieur, aryloxy-carbonyle, alcoxycarbonyle inférieur ou halogénoalcényloxy inférieur;

R10 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur;

R11 est l'hydrogène, un groupe alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou arylalkyle;

-n-ch-c-o-ch-

r2 r®

dans laquelle:

Z est l'hydrogène, un groupe trifluorométhyle, fluoro, chloro, bromo, cyclopropyle ou un alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone,

R2 est l'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle;

R6 est l'hydrogène, un groupe cyàno, éthynyle ou

S

II

-c-

■NH,

R9 est un groupe phénoxy ou p-fluorophénoxy.
4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R2 et R6 sont chacun l'hydrogène et R9 est un groupe phénoxy.
5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule:

dans laquelle

R2 est l'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle; R6 est l'hydrogène, un groupe cyano, éthynyle ou

—C—NH2;

R9 est un groupe phénoxy ou p-fluorophénoxy;

«) Y est l'hydrogène, un groupe trifluorométhyle, fluoro, chloro, bromo, alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou alkylthio inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone;

Z est indépendamment choisi parmi les valeurs de Y et le groupe 65 cyclopropyle, et t est égal à 0,1 ou 2.
6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que t est égal à 0 et Z est en position méta ou en position ortho.

3

632232
7. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que t est égal à O, Y est en position ortho et Z est en position para.
8. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que t est égal à 1, Y est en position méta et Z est en position para.
9. Composé selon l'une des revendications 7 ou 8, caractérisé en ce que Y est le groupe fluoro.
10. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que Z est un groupe alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe chloro, fluoro, bromo, trifluorométhyle ou cyclopropyle;

Z est en position para; Y est en position ortho et t est égal à 1.
11. Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que Y est le groupe fluoro.
12. Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce que Z est un groupe alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
13. Composé selon l'une des revendications 11 ou 12, caractérisé en ce que R2 et R6 sont chacun l'hydrogène.
14. Composé selon l'une des revendications 11 ou 12, caractérisé en ce que R9 est le groupe phénoxy.
15. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule:

✓ \L-L: '

r2 r4

dans laquelle R3 est un groupe isopropyle, isopropényle ou trifluorométhyle.
16. Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce que R2 est l'hydrogène, R3 est le groupe isopropyle, R® est l'hydrogène ou le groupe cyano, R9 est le groupe phénoxy, W est l'oxygène, et Y est le : groupe bromo, chloro ou fluoro.
17. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule:

ch3 ch3

y \ / A A

/ CH o v-nh-ch-c-o-ch-l ij—o !l jj

\=/ R6 v dans laquelle R6 est l'hydrogène ou le groupe cyano.
18. Composé selon la revendication 17, caractérisé en ce que Y est le groupe fluoro, et Z est le groupe chloro, bromo, fluoro, trifluorométhyle ou un groupe alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
19. Composé selon la revendication 17, caractérisé en ce que Y est fluoro et Z est le groupe trifluorométhyle.
20. Composé selon la revendication 17, caractérisé en ce que Y est fluoro et Z est chloro.
21. Composé selon la revendication 17, caractérisé en ce que Y est le groupe chloro et Z est le groupe trifluorométhyle.
22. Composé selon la revendication 1, sous la forme d'un sel d'un acide inorganique ou organique fort.
23. Composé selon la revendication 22, caractérisé en ce qu'il est formé à partir d'un acide choisi parmi les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, p-toluènesulfonique, p-benzènesulfonique et méthanesulfonique.
24. Utilisation des composés selon la revendication à la lutte contre les insectes et les acarides, caractérisée en ce qu'elle consiste à traiter lesdits insectes ou acarides par une quantité efficace, quant à son effet pesticide, d'une composition, contenant le composé de < formule A ou d'un de ses sels.
25. Utilisation selon la revendication 24, caractérisée en ce que l'insecte est un insecte de l'ordre des lépidoptères, orthoptères, hétéroptères, homoptères, diptères, coléoptères ou hyménoptères.
26. Utilisation selon la revendication 24, caractérisée en ce que 1 l'insecte est une mite ou une tique de l'ordre des acariens.
27. Utilisation selon la revendication 26, caractérisée en ce que la mite est de la famille des tétranychidées ou des tarsonémidées.