DE2436943C3 - o-Hydroxy-omega-(methylsulfinyl)acetonaphthone und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

CO — CH₂ — SO — CH₃

2. Verfahren zur Herstellung von o-Hydroxy-<M-(methylsulfinyl)-acetonaphthonen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das aus Dimethylsulfoxid und Natriumhydrid erhaltene Reaktionsprodukt mit S.ej.e-Tetrahydro-S-hydroxy-2 naphthoat oder 5,6,7,8-Tetrahydro-l-hydroxy-2-naphthoat bei einer Temperatur bis zu 50° C umsetzt, das gebildete Natriumsalz durch Zugabe eines nichtpolaren Lösungsmittels ausfällt und seine wäßrige Lösung ansäuert.

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Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen definierten Gegenstand.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung stellen Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch aktiven Verbindungen dar. Zur Herstellung dieser Endprodukte werden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit 2 Mol Formaldehyd umgesetzt und die hierbei erhaltenen Reaktionsprodukte zur thermischen Abspaltung von Methylsulfensäure erhitzt. Die hierbei erhältlichen 6,7,8,9-Tetrahydro-3-(hydroxymethyl)-4H-naphtho[2,3-b]pyran-4-on und 7,8,9,10-Tetrahydro-3-(hydroxymethyl)-4H-naphtho[l,2-b]-pyran-4-on besitzen eine ausgezeichnete Wirksamkeit hinsichtlich der Behandlung allergischer Zustände und von Hyperazidität.

Nach dem Verfahren gemäß der Erfindung wird zunächst Natriumhydrid, das in Form einer Dispersion in einem Mineralöl zum Einsatz gebracht werden kann, zu einer Mischung aus Dimethylsulfoxid und einem inerten organischen Lösungsmittel gegeben. Als inertes Lösungsmittel wird erfindungsgemäß Benzol bevorzugt.

Die Dimethylsulfoxid-Benzol-Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre mit dem Natriumhydrid in Form einer 57%igen Dispersion in einem Mineralöl entweder auf einmal oder nach und nach versetzt. Nach etwa 45 bis 60 min wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 75 bis 8O⁰C erhitzt. Der angegebene Temperaturbereich stellt den bevorzugten Temperaturbereich dar, der nicht stark überschritten werden sollte. Temperaturen oberhalb dieses Bereichs können zu einer Zersetzung des im Reaktionsgemisch gebildeten Natriummethylsulfinylmethids führen. Temperaturen weit unterhalb des bevorzugten Bereichs können die Reaktionsgeschwindigkeit unangemessen stark verlangsamen. Nach beendeter Umsetzung wird das im Reaktionsgefäß befindliche Gemisch auf eine Temperatur von etwa 35° C abgekühlt

Der zweite Teil des Verfahrens gemäß der Erfindung besteht in der schrittweisen Zugabe eines Tetrahydroorthohydroxynaphthoats zu dem Natnummethylsulfinylmethid. Die Umsetzung der beiden genannten Reaktionsteilnehmer ist exotherm. Die Temperatur darf 50° C nicht übersteigen. Das Rühren wird so lange fortgesetzt, bis die Temperatur auf etwa 25° C sinkt. Nach etwa einer halben Stunde wird die das Natriumsalzreaktionsprodukt enthaltende Lösung mit einem nichtpolaren Lösungsmittel, wie Äther, verdünnt. Der hierbei gebildete Niederschlag wird abfiltnert, mit trockenem Äther gewaschen, in Eiswasser gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat zur erneuten Fällung des Endprodukts mit Eisessig angesäuert.

Entsprechend einem ähnlichen Verfahren (vgl. US-PS 3345 416) wird aus Dimethylsulfoxid, einem aromatischen Ester und einer starken Base 2'-Hydroxy-2-(methyJsulfinyl)-acetophenon hergestellt Eine weitere Variante dieses Verfahrens ist von Becker und Mitarbeitern in »]. Am. Chem. Soc«, Band 85, S. 3410 ff, insbesondere 3413 (1963) beschrieben. Hierbei wird ein unsubstituiertes ortho-Hydroxy-co-(methylsulfinyl)-acetophenon durch Auflösen von Kalium-tert-butoxid in Dimethylsulfoxid und Umsetzen des erhaltenen Reaktionsprodukts mit Methylsalicylat in einer Ausbeute von 18% der Theorie gewonnen. AaO wird nichts über die Verwendbarkeit des beschriebenen Reaktionsprodukts erwähnt

Das von Becker und Mitarbeitern beschriebene unsubstituierte ortho-Hydroxy-o)-(methylsulfinyl)-acetophenon besitzt keine entsprechende Verwertbarkeit wie die erfindungsgemäßen Verbindungen. Das aus dem von Becker und Mitarbeitern geschilderten Zwischenprodukt herstellbare 3-(Hydroxymethyl)-chromonderivat besitzt keine orale antiallergene Aktivität und ruft bei interperitonealer Verabreichung Zentralnervensystemnebenwirkungen, wie Konvulsionen, hervor. Darüber hinaus lassen sich nach dem Verfahren gemäß der Erfindung vergleichsweise höhere Ausbeuten an den substituierten 2'-Hydroxy-2-(methylsulfinyl)-acetophenon gewinnen als nach dem von Becker und Mitarbeitern beschriebenen Verfahren.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Beispiel 1

Herstellung von 5',6',7',8'-Tetrahydro-3'-hydroxy-2-(methylsulfinyl)-2'-acetonaphthon der Formel:

O O

Il Il

CCH₂SCH,

OH

Eine Mischung aus 120 ml Benzol und 60 ml Dimethylsulfoxid wurde mit 4,4 g einer 57%igen Dispersion von NaH in öl versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde unter einem Stickstoffstrom und unter Rühren 45 min lang auf einem Wasserbad auf eine Temperatur von etwa 75°C erhitzt. Die hierbei gebildete klare Lösung wurde in einem Eisbad auf eine Temperatur von etwa 25°C abgekühlt. Nach Entfernung

des Eisbades wurde die Lösung unter Rühren mit 6,18 g 5,6,7,8-Tetrahydro-:^hydroxy-2-iiaphthoesäuremethylester (»Ann.« Band 426, S. 147) versetzt. Hierbei stieg die Temperatur auf 40⁰C Die Lösung wurde so lange gerührt (45 min), bis die Temperatur auf 25° C gesunken war, und dann mit wasserfreiem Äther auf 50OmI verdünnt Der hierbei ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und in 30 ml Wasser gelöst Hierauf wurde die erhaltene wäßrige Lösung in der Kälte durch Zugabe von Eisessig

IO auf einen pH-Wert von 6 eingestellt Der hierbei ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus absolutem Äthanol umkristallisiert Die Ausbeute betrug 3,5 g (47%). Der Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung betrug 170 bis 171 ° C.

Die Elementaranalyse der Verbindung CnHi6CbS ergab folgende Werte:

Berechnet: C 61,88, H 639, S 12,71;
gefunden: C 61,83, H 6,51, S 12,77.

Beispiel 2

Herstellung von 5',6',7',8'-Tetrahydro-l'-hydroxy-2-(methylsulfinyl^-acetonaph'hon der For.nel:

O O

CCH₂SCH,

Eine Mischung aus 120 ml Benzol und 60 ml Dimethylsulfoxid wurde mit 4,4 g NaH (57%ige Suspension in Mineralöl) versetzt Das erhaltene Gemisch wurde unter einem Stickstoffstrom und unter Rühren 45 min auf einem Wasserbad auf eine Temperatur von etwa 75° C erhitzt Die hierbei erhaltene klare Lösung wurde in einem Eisbad auf eine Temperatur von etwa 25° C abgekühlt Nach dem Entfernen des Eisbades wurde die Lösung unter Rühren mit 6,18 g 5,6,7,8-Tetra-

3° hydro-1 -hydroxy-2-naphthoesäuremethylester (»Ann.«, Band 426, S. 158) versetzt Hierbei stieg die Temperatur auf 40° C. Die Lösung wurde so lange gerührt (45 min), bis die Temperatur auf 25°C gefallen war, und dann mit wasserfreiem Äther auf 500 ml verdünnt Der hierbei aufgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und in 30 ml Wasser gelöst Die herbei erhaltene wäßrige Lösung wurde in der Kälte mit Eisessig auf einen pH-Wert von 6 eingestellt Der hierbei ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 3 g (40%). Der Schmelzpunkt der gewünschten Verbindung betrug 128 bis 129,5°C.

Die Elementaranalyse der Verbindung C13H16O3S ergab folgende Werte:

Berechnet: C 61,88, H 639, S 12,71;
gefunden^ 61,76, H 639, S 12,61.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. o-Hydroxy-ü)-(methylsulfinyl)-acetonaphthone der Formeln: S

CO — CH₂ — SO — CH,

oder

OH