DE2804835A1 - Substituierte bisbenzimidazolylverbindungen, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Substituierte bisbenzimidazolylverbindungen, ihre herstellung und verwendung

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DE2804835A1 DE19782804835 DE2804835A DE2804835A1 DE 2804835 A1 DE2804835 A1 DE 2804835A1 DE 19782804835 DE19782804835 DE 19782804835 DE 2804835 A DE2804835 A DE 2804835A DE 2804835 A1 DE2804835 A1 DE 2804835A1
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    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Description

  • Gegenstand der Erfindung sind substituierte Bisbenzimidazolyl-
  • verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze, worin A 2,5-Funandiyl, p-Phenylen, m-Phenylen oder 4,4'-Phenoxy phenylen bedeutet und worin R durch eine der allgemeinen Formeln IIa - IIc wiedergegeben wird: worin die Reste R bis R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen wie Methyl, Äthyl, n-, iso-Propyl, n-, iso-, tert.-Butyl, Aminoalkyl, N-Alkylaminoalkyl, N , N-Dialkylaminoalkyl, wobei eine Alkylgruppe jeweils 1 - 4 C-Atome aufweist, wie Aminomethyl, Aminoäthyl, N-Methylaminoäthyl, N,N-Dimethylaminoäthyl, N,N-Diäthylaminopropyl, N,N-Dibutylaminoäthyl oder Phenyl, bedeuten, und worin zwei der Reste R² bis R10 zusammen eine Alkylenbrücke mit 2, 3 oder 4 C-Atomen bedeuten können.
  • Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen bevorzugt, in denen A 2,5-Furandiyl, p-Phenylen oder 4,4'-Phenoxyphenylen bedeutet und ie Substituenten R² bis R10 der aligemeinen Formeln IIa bis IIc Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 C-Atomen oder zwei dieser Reste zusammen eine Alkylenbrücke mit 3 oder 4 C-Atomen bedeuten.
  • Besonders bevorzugt unter den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind diejenigen, in denen A 2,5-Furandiyl oder p-Phenylen bedeutet, R² Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R³ bis R10 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 C-Atomen oder zwei dieser Reste zusammen eine Alkylenbrücke mit 3 oder 4 C-Atomen, insbesondere zwischen benachbarten C-Atomen, bedeuten , und nur einer, zwei oder drei der Reste R² bis R10 ungleich Wasserstoff sind.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Risbenzimidazolylverbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) eine Verbindung der Formel III, R11 - A - R11 (III) worin A die zur Formel 1 gegebenen Bedeutungen hat, worin R11 -CN oder bedeutet, worin Z 0, S, NH oder NR12 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und R13 Alkyl oder Alkoxyalkyl mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen pro Alkylrest, insbesondere Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl oder 2-Methoxyäthyl bedeuten, mit einer Verbindung der Formel IV, worin R die in den Formeln Isa is IIc angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel V, worin A die zur Formel I gegebenen Bedeutungen hat und worin R11 die zur Formel III unter a) gegebenen Bedeutungen hat, mit einem Diamin der Formeln VIa bis VIc, worin R² bis R10 die zu den Formeln IIa bis IIc angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I durch Zugabe einer physiologisch verträglichen Säure HX in ihr Salz überführt, oder ein so erhaltenes Salz der Formel I durch Zugabe einer Base wie P=noniak oder Natronlauge in eine Verbindung der Formel I überführt.
  • Zur Durchführung des Verfahrens a) wird eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV umgesetzt.
  • a1) Wenn in der Formel III R11 -CN bedeutet, erfolgt die Umsetzung unter Zusatz von Schwefel oder schwefelhaltigen Verbindungen wie z.B. Schwefelwasserstoff, Alkali(poly)sulfiden oder Amnonium(poly) sulfiden entweder ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Petroläther, Ligroin, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 60 und 1800 C, vorzugsweise zwischen 80 und 140° C. Die Reaktionszeit beträgt je nach den angeasendeten Reaktionstemperaturen 1 - 10 Stunden.
  • a2) Wenn in der Formel III bedeutet, erfolgt die Umsetzung zweckmäßig in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer zweckmäßig physiologisch verträglichen Säure IIX.
  • Die Reaktionstemperaturen können zwischen 0 und 1800 C, bevorzugt zwischen 20 und 1200 C liegen. Man arbeitet im allaemeinen bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
  • Die Reaktionszeiten liegen je nach den gegebenen Verhältnissen zwischen 30 Minuten und 5 Stunden. Als polare Lösungsmittel kommen bevorzugt Alkohole wie Methanol, Athanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol, iso-Butanol oder Carbonsäurenwie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure zur Verwendung.
  • Als Säure HX kommen anor9ar.iscrfl r {)rgmnische Säuren in Betracht wie Chlor-, Brom-, Jod-wasserstorfsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Maleinsäure, Malonsäure, Milchsäure, Weinsäure, Embonsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Acetylglycin.
  • Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Verfahrensvariante a2) arbeitet man mit Hydrochloriden von Imidsäureestern, wobei in der allgemeinen Formel III bedeutet, worin Z für Sauerstoff steht und R12 und R13 die zur Formel III angegebenen Bedeutungen haben.
  • In diesem Fall sind als Lösungsmittel die unter a2) angegebenen Alkohole bevorzugt.
  • Zur Durchführung des Verfahrens b) wird eine Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VIa bis VIc umgesetzt.
  • Die Reaktionsbedingungen entsprechen insbesondere hinsichtlich der Temperaturen, An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln und Reaktionszeiten den zur Durchführung des Verfahrens a) angegebenen Bedingungen, d. h. man arbeitet je nach der Bedeutung des Restes R11 in der Formel V entsprechend der Verfahrensvariante a1) oder a2).
  • Die aromatischen Diamine der Formel IV können nach bekannten Verfahren (vgl. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 11/1, S. 360ff) durch Reduktion entsprechend substituierter Nitroverbindungen der Formel VII, worin R1 die in den Formeln IIa - IIc angegebenen Bedeutungen hat, dargestellt werden, z.B. durch katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel.
  • Die Nitroverbindungen der Formel VII werden dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der Formel VIII, worin R11 die zur Formel III gegebene Bedeutung hat,mit einem DLmLn der Formel VIa bis VIc umsetzt. Die Reaktionsbedingungen entsrechen den zur Durchführung des Verfahrens a) angegebenen Bedingungen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formeln III, V und VIII werden dadurch hergestellt, daß man die jeweiiige Verbindung der Formel III mit R11 gleich -CN mit einem Alkohol R13 -OH und Chlorwasserstoff (vql. A. Pinner, "Die Iminoäther und ihre Derivate", Berlin 1892) zum Imidsäureester-hydrochlorid umsetzt (R11 gleich Aus den Imidsäureester-hydrochloriden können nach an sich bekannten Verfahren durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel IX R13 - Z -H (IX) 13 worin R13 und Z die ZU Formel III genannten Bedeutungen haben, die übrigen Verbindungen der Formel III hergestellt werden, zweckmäßig bei der Siedetemperatur eines in der Verfahrensvariante a2) genannten Alkohole.
  • Als Diamine der Formel VIa bis VIc kommen z.B. in Betracht: Äthylendiamin, 1,2-Diaminopropan, 1,3-Diaminopropan, 1,4-Diaminobutan, 2,3-Diaminobutan, 2,3-Diamino-2,3-dimethylbutan, 1,2 Die aminobutan, 1,3-Diamino-2,2-dimethyl-(diäthyl, dipropyl, dibutyl-)-propan, 1,2-Diaminocyclohexan, 1-Amino-2-aminomethylcyclopentan, N-Methyläthylendiamin, N-Methylpropylendiamin.
  • Bei der Umsetzung der aromatischen Diamine der Formel IV mit Verbindungen der allgemeinen Formel III kann der Substituent R1 im Verfahrensprodukt der allgemeinen Formel I in der 5- oder 6-Position des Benzimidazols stehen. Wegen der Tautomerie des Imidazolringes und der freien Drehbarkeit zwischen Imidazol- und Brückenteil A wird jedoch jeweils nur eine einzige substituierte Bisbenzimidazolylverbindung erhalten. Die mit der Formel I beanspruchten Verbindungen umfassen deshalb alle Tautomeren und deren Gemische.
  • Das Gleiche gilt sinngemäß für die Substitueenten R³ bis R10 in den Formeln IIa bis IIc, wenn R² gleich Wasserstoff und mindestens einer der Reste R³ bis R10 ungleich Wasserstoff ist. Wenn die Verbindungen der Formeln I, IV, VIa bis VIc und VII aufgrund ihrer Substitution in stereoisomeren Formen vorliegen, so sind alle derartigen Enantiomeren, Diastereomeren sowie deren Mischungen und Racemate in den Bereich der Erfindung eingeschlossen.
  • Die substituierten Bisbenzimidazolylverbindungen genciß der Erfindung sind Chemotherapeutika und eignen sich zur Bekämpfung von parasitären Erkrankungen, insbesondere von Protozoen- und Viruserkrankungen, bei Mensch und Tier.
  • Dabei sind sie besonders wirksam gegen Erkrankungen, die durch rrypanosomenarten, wie Trypanosoma brucei, T. rhodesiense, T. gambiense, T; evansi, T. equinum, T. equiperdum, T. congolense, T. vivax, hervorgerufen werden.
  • Die Verbindungen der Formel I finden insbesondere in Tierarzneimitteln Verwendung. Die erfindungsgmäßen Verbindungen zeichnen sich durch ein breites Wirkungsspektrum , insbesondere auch gegen arzneimitielresistente Stämme der obengenannten Erreger, eine niedrige Dosis curativa minima und eine gut Verträglichkeit aus.
  • Die Wirkstoffe werden zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Lösungsmitteln bzw. Trägerstoffen oral oder parenteral appliziert, wobei je nach den Umständen die eine oder andere Applikationsform bevorzugt wird. Hierfür kommen z.B. Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen in Betracht.
  • Beispiel 1 Herstellung der Ausgangsstoffe (Verfahren a) Euran-2,5-dicarboximidsäureathylester-dillydrochlorid (=FDD) (Formel III) 30 g Furan-2,5-dicarbonsäurenitril werden in 160 ml Dioxan gelöst. Nach Zugabe von 30 ml Äthanol leitet man Chlorwasserstoff-Gas bis zur Sättigung ein und hält dabei die Temperatur der Lösung unter 200 C. Die entstehende Suspension wird nach 24 Stunden mit Äther verrührt, abgesaugt, mit Äther gewaschen und im Exsiccator über KOH getrocknet.
  • Ausbeute: 60 g (entspr. 84 % d. Th.), Fp. 126-127° C Zers.
  • Terephthalimidsäure-bis (2-methoxyäthyl) -ester-dihydrochlorid TIB (Formel III) 50 g Terephthalsäuredinitril werden in 500 ml Methylglykol gelöst. Man leitet HCl-Gas bis zur Sättigung ein und hält dabei die Temperatur der Lösung unter 200 C. Die entstehende Suspension wird mit Äther verrührt, abgesaugt, mit Äther gewaschen und im Exsiccator über KOH getrocknet.
  • Ausbeute 135 g (97,9 % d.Th.), Fp.>3000 C III analoger Verfahrensweise wird hergestellt: isophthalimidsäure-bis-82-methoxyäthyl)-ester-dihydrochlorid=IIB (Formel III) Fp. 141C C Zers., aus Isophthalsäuredinitril.
  • 4,4'-Bis- (2-methoxyäthoxycarbonimidoyl) -diphenyläther-dihydrochlorid = BMD (Formel III) 50 g 4,4'-Dicyanodiphenyläther werden in 500 ml Methylglykol suspendiert. Man leitet HCl-Gas ein, läßt die Temperatur der Lösung dabei bis auf 700 C ansteigen und hält durch Kühlen solange bei dieser Temperatur, bis sie von selbst wieder sinkt.
  • Man läßt über Nacht stehen, enyt die Lösung im Vakuum bei maximal 45" C ein und versetzt mit Aceton. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und im Exsiccator über KOH getrocknet.
  • Ausbeute 88 9 (87,1 % d.Th.), Fp. 101 - 1030 C 4-Amino-3-nitrobenzimidsäure-(2-methoxyäshyl)-ester-hydrochlorid = ANB (Formel VIII) 100 g 4-Amino-3-nitrobenzonitril werden in 500 rnl Methylglykol suspendiert. Man leitet HCl-Gas ein, läßt die Temperatur der Lösung dabei bis auf 700 C steigen und hält durch Kühlen solange bei dieser Temperatur, bis sie von selbst wieder sinkt.
  • Man kühlt schließlich bis auf 0 - 50 C ab, sättigt mit HCl-Gas und läßt über Nacht stehen. Anschließend wird der Niederschlag abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und im Exsiccator über KOH getrocknet.
  • Ausbeute 155,8 g (entspr. 92 % d.Th.), Fp. 2200 C 2-(4-Amino-3-nitrophenyl)-4(5)-methyl-2-imidazolin-hydrochlorid (Formel VII) 22,5 g 1,2-Diaminopropan und 82,7 g 4-Amino-3-nitrobenzimidsäure-(2-methoxyäthyl)-ester-hydrochlorid werden in 300 ml Äthanol drei Stunden unter Rückfluß gerührt.
  • Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht, in 100 ml Wasser gelöst, heiß mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit 100 ml konzentrierter Salzsäure versetzt.
  • Das ausfallende Hydrochlorid wird aus Methanol umkristallisiert.
  • Ausbeute 71,6 g (entspr. 93 % d.Th.), Fp 125° C (Zers.) 2-(3,4-Diaminophenyl)-4(5)-methyl-2-imidazolin-hydrochlorid (Formel IV) 51 g 2-(4-Amino-3 nitrophenyl)-4(5)-methyl-2-imidazolin-hydrochlorid werden in einem Litcr Methanol mit einer katalytischen Menge Raney-Nickel bei Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme saugtman vom Katalysator ab und bringt unter vermindertem Druck zur Trockne. Das verbleibende öl wird aus Isopropanol umkristallisiert.
  • Ausbeute 42,6 g (entspr. 94 % d. Th.) Fp. 209 - 2110 C 2f5-Bis-[5(6)-(4(5)-methyl-2-imidazolin-2-yl)-2-benzimidazolyl]-furan-tetrahydrobromid (Formel I) 9,1 g 2-(3,4-Diaminophenyl)-4(53-methyl-2-imidazolin-hydrochlorid und 5,7 g Furan-2,5-dicarboximidsäurediäthylester-dihydrochlorid werden in 50 ml Methanol vier Stunden unter Rückfluß gerührt und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird in 50 ml zweinormaler Salzsäure heiß gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit 50 ml gesättigter Natriumbromidlösung versetzt.
  • Beim Abkühlen fällt das Hydrobromid aus.
  • Ausbeute 12.7 g (entspr. 81 % d.Th.), Fp. 73000 C.
  • Zur Herstellung der freien Base wird das Hydrobromid in Wasser gelöst und in der Siedehitze mit wässriger Ammoniaklösung versetzt.
  • Die ausfallende freie Base schmilzt oberhalb 320° C.
  • Durch Zusatz mindestens äquimolarer Mengen physiolo~sch vertr-qlicher Säuren können daraus z.B. das Acetat, Maleinat und Aceturat hergestellt werden.
  • In analoger Verfahrensweise werden die folgenden Verbindungen der Formel 1 hergestellt: Aus 2-(3,4-Diaminophenyl)-4(5)-methyl-2-immidazolin-hydro chlorid (s.Beispiel' 1) (Formel IV) mit 2. TIB das 4,4-Bis-[5(6)-(4(5)-methyl-2-imidazolin-2-yl)-2-benzimidazolyl]-benzol-hydrochlorid, (Fp. 3000 C), 3. IIB das 1f3-Bis-[5(6)-(4(5)-methyl-2-imidazolin-2-yl)-2-benzimidazolyl]-benzol-hydrobromid, (Fp.> 3000 C), 4. BMD der 4,4'-Bis-[5(6)-(4(5 )-methyl-2-imidazolin-2-yl)-2-bcnzimidazolyl]-diphenyläther-hydrobromid, (Fp. >3000 C).
  • Aus Athylendiamin über 2-(4-Amino-3-nitrophenyl)-2-imidazolin-hydrochlorid, (Fp. 2130 C) und 2-(3,4-Diaminophenyl)-2-imidazolin-hydrochlorid, (Fp.
  • 2200 C) mit 5. FDD das 2,5-Bis-[(5(6)-(2-imidazolin-2-yl)-2-benzimidazolyl]-furan-hydrobromid, (Fp. >3000 C), 6. TIB das 1,4-Bis-[5(6)-(2-imidazolin-2-yl1-2-benzimidazolyl]-benzol-hydrochlorid, (Fp. >3000 C), 7. IIB das 1,3-Bis-[5(6)-(2-imidazolin-2-yl)-2-benzimidazolyl)-benzol-hydrochlorid, (Fp. >300°C), 8. BMD das 4,4'-Bis-[5(6)-(2-imidazolin-2-yl)-2-benzimidazolyl]-diphenyläther-hydrochlorid, (Fp. > 3000 C).
  • Aus 1,3-Diaminopropan über 2-(4-Amino-3-nitrophenyl)-2-tetrahydropyrimidin-hydrochlorid, (Fp. 2800 C)' und 2-(3,4-Diaminophenyl)-2-tetrahydropyrimidin-hydrochlorid, (Fp.>300°C) mit 9. FDD das 2,5-Bis-[5(6)-(2-tetrahydropyrimidin-2-yl)-2-benz imidazolyl]-furan-hydrojodid, (Fp. >300° C), 10. TIB das 1,4-Bis-[5(6)-(2-tetrahydropyrymidin-2-yl)-2-benzimidazolyl]-benzol-hydrochlorid, (fp.>300°C), 11. IIB das 1,3-Bis-[5(6)-(2-tetrahydropyrimidin-2-yl)-2-benzimidazolyl]-benzol-hydrobromid, (Fp.>300°C).
  • 12. BMD der 4,4'-Bis-[5(6)-(2-tetrallydropyrìmidin-2-yl)-2-benzimidazolyl]-diphenyläther-hydrojodid, (Fp.>300°C), 13. Aus 1-Amino-2aminomethyl-2-propyl-pentan über 2-(4-Amino-3-nitrophenyl)-5,5-dipropyl-2-tetrahydropyrimidin-hydrochlorid (Fp. 2730 C) und 2-(3,4-Diaminophenyl)-5,5-dipropyl-2-tetrahydropyr.midinhydrochlorid (Fp. 2280 C) mit BMD der 4,4'-Bis-[5(6)-(5,5-dipropyl-2-tetrahydropyrimidin-2-yl)-2-benzimidazolyl]-diphenyläther-hydrochlorid, p. r 3000 C) Aus 2,3-Diaminobutan über 2-(4-Amino-3-nitrophenyl)-4,5-dimethyl-2-imidazolin-hydrochlorid, (Fp. 2250 C) und 2-(3,4-Diaminophenyl)-4,5-dimethyl-2-imidazolin-hydrochlorid (Fp. 236 - 2380 C) mit 14. FDD das 2,5-Bis-[5(6)-(4,5-dimethyl-2-imidazolin-2-yl)-2-benzimidazolyl]-uran-hydrojodid, (Fp 2700 C Zers.), 15. TIB das 1,4-Bis-[5(6l-(4,5 dimethyl-2-imidazolin-2--yl)-2-benzimidazolyl]-benzol-hydrochlorid, (Fp.>300°C), 16. IIB das 1,3-Bis-[5(61-(4,5-dimethyl-2-imidazolin-2-yl)-2-benzimidazolyl]-benzol-CH3COOH (Fp 2000 C Zers.), 17. BMD der 4,4l-Bis-[5(6)-(4,5-dimethyl-2-imidazolin-2-yl) 2-benzimidazolyl]-diphenyläther-hydrojodid, (Fp) 3000 C) Aus 1, 2-Diaminobutan über 4(5)-Äthyl-2-(4-amino-3-nitro-phenyl)-2-imidazolin-hydrojodid (Fp. 219 - 2200 C) und 4(5)-Rthyl-2-(3,4-diaminophenyl)-2-imidazolin-hydrojOdid (Fp. 154 - 155° C Zers.) mit 18. FDD das 2,5-Bis-[5(6)-(4(5)-äthyl-2-imidazolin--2-yl)-2-benzimidazolyl]-furan-hydrojodid, (Fp. 240 - 243°C, Zers.), 19. TIB das 1,4-Bis-[5(6)-(4(5)-äthyl-2-imidazolin-2-yl)-2-benzimidazolyl]-benzol-hydrochlorid, (Fp.73000 C), 20. IIB das 1,3-Bis- [5(6)- (4 (5)-äthyl-2-imidazolin-2-yl)-2-benzimidazolyl]-benzol-hydrojodid, (Fp. 2250 C Zers.), 21. BMD der 4,4'-Bis-[5(6)-(4(5 ) -äthyl-2-imidazolin-2-yl )-a-benzimidazolyl]-diphenyläther-CH3COOH, (Fp. 1750 C Zers.).
  • 22. Aus 1-Amino-2-aminomethylcyclopentan über 2 - (4 -Amino-3 -nitrophenyl)-4,5-(5,69-trimethylen-2-tetrahydropyrimidin-hydrojodid (Fp. 243 - 244°C) und 2- (3, 4-Diaminophenyl) -4,5(5, 6)-trimethylen-2-tetrahydropyrimidin-hydrojodid mit TIB das 1,4-Bis-[5(6)-(4,5(5,6)-trimethylen-2-tetrahydropyrimidin-2-yl)-2-benzimidazolyl]-benzol-hydrochlorid, (Fp.>300°C) Aus N-Methyläthylendiamin über 2- (4--Amino-3-nitrophenyl)-1-methyl-2-imidazolin-hydrochlorid (Fp. 252 - 2530 C) und 2- (3 4-Diaminophenyl) -1-methyl-2-imidazolin-hydrochlorid (Fp. 288 - 2900 C) mit 23. TIB das 1,4-Bis-[5(6)-(1-methyl-2-imidazolin-2-yl)-2-benzimidazolyl]-benzol-hydrojodid, (Fp.>300°C), 24. IIB das 1,3-Bis-[5(6)-(1-methyl-2-imidazolin-2-yl)-2-benzimidazolyl]-benzol-hydrojodid, (Fp. 220° C Zers.), 25. BMD das 4,4'-Bis-[5(6)-(1-methyl-2-imidazolin-2-yl)-2-benz imidazolyl]-diphenyläther-CH3COOH, (Fp. 115° C, Zers.).

Claims (4)

  1. Substituierte Bisbenzimidazolylverbindungen, ihre Herstellung und Verwendung Patentansprüche 1. Substituierte Bisbenzimidazolylverbindungen der allgemeinen Formel I und deren phvsioloqisch verträgliche Salze, worin A 2,5-Furandiyl, p-Phenylen, m-Phenylen oder 4,4'-Phenoxyphenylen bedeutet und worin R1 durch eine der allgemeinen Formeln IIa - IIc wiedergegeben wird.
    worin die Reste R2 bis R10 unabhängig voneinanuei Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen wie Methyl, Äthyl, n-, iso-Propyl, n-, iso-, tert-.-Butyl, Aminoalkyl, N-Aminoalkyl, N , N-Dialkylaminoalkyl, wobei eine Alkylgruppe jeweils 1 - 4 C-Atome aufweist, wie Aminomethyl, Aminoäthyl, N-Methylaminoäthyl, N,N-Dimethylaminoathyl, N,N-Diäthylaminopropyl, N,N-Dibutylaminoäthyl oder Phenyl, bedeuten, und worin zwei der Reste R2 bis R10 zusammen eine Alkylenbrücke mit 2, 3 oder 4 C-Atomen bedeuten können.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von substituierten Bisbenzimidazolylverbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) eine Verbindung der Formel III R11 - A - R11 (III) worin A die unter 1 angegebenen Bedeutungen hat, worin R11 -CN oder bedeutet, worin Z O, S, NH oder NR12 R12 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und R13 Alkyl oder Alkoxyalkyl mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen pro Alkylrest, insbesondere Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl oder 2-Methoxyäthyl bedeuten, mit einer Verbindung der formel IV, worin R1 die in den Formeln IIa bis IIc angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel V, worin A die unter 1 gegebenen Bedeutungen hat und worin R11 die zur formel III unter a) gegebenen Bedeutungen hat, mit einem Diamin der Formeln VIa bis VIc, worin R2 bis R10 die zu den Formeln IIa bis IIc angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I durch Zugabe einer physiologisch verträglichen Säure HX in ihr Salz überführt, oder ein so erhaltenes Salz der Formel I durch Zugabe einer Base in eine Verbindung der Formel I überführt.
  3. 3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der Formel I in Anspruch 1, in Mischung mit einem pharmazeutisch üblichen Trägerstoff und/oder Konstituens.
  4. 4. Verwendung einer Verbindung der Formel I in Anspruch 1 zu Bekämpfung von Protozoen- und Viruserkrankungen.
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EP0240026A1 (de) * 1986-04-04 1987-10-07 Roche Diagnostics GmbH Heterocyclisch substituierte Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten

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