DE2443057A1

DE2443057A1 - Imidazolidinderivate

Info

Publication number: DE2443057A1
Application number: DE2443057A
Authority: DE
Inventors: Willem Jacob Van Der Burg
Original assignee: Akzo NV
Current assignee: Akzo NV
Priority date: 1973-09-20
Filing date: 1974-09-09
Publication date: 1975-03-27
Also published as: GB1480510A; DK135120C; SE7411781L; BE820105A; HU171073B; AR205800A1; DK135120B; ZA745598B; FR2244503A1; IE39885L; FI270774A; JPS5058070A; IE39885B1; CA1053243A; AU7299774A; DK493474A; FR2244503B1; ES430208A1; US3965114A; NL7312944A

Description

DIl. ING. K. WUKSTIIOKK

I)H. K. ν. PECIIMANX I)H. IX«. ü. UKnHKNS IJIPL. ING. H. GOKTZ

VAT ENT ISWiLTE

ö MÜNCHEN DO SCHWEIOEHSTHASSE 1ί TKLEfOK (OHD) 66 20 TKtBX S 24 070

TKLEOIIAMMEI

München

U-45

Beschreibung

zu der Patentanmeldung

AKZO N.V.
IJnsellaan 82, Arnhem, Niederlande

Imidazolidinderivate

Die Erfindung betrifft neue Imidazolidinderivate und ein Verfahren zu deren Herstellung. Die Verbindungen besitzen die allgemeine Formel:

(D

in der r und s = O - 5,

R₁ und Rp = ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe,

Alkylgruppe oder Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Acyloxygruppe mit· 1-8 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe, und

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IU = ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe mit 7-9 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

In der Literatur sind biologisch wirksame Verbindungen beschrieben, die sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch unterscheiden, daß sie ein/fiperazinanstelle des Imidazolidinringes besitzen. Diese bekannten „Piperazinverbindungen besitzen Antihistamin^ Antiserotpniny cardiovaskuläre und vasodilatorische Eigenschaften,

Überraschenderweise hat es aich nun gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Imidazolinderivate der Formel (I) -. keine Antihistamin-, Antiserotonin-, cardipvaskulären oder vasodilatorischen Eigenschaften besitzen» jedoch wertvoll sind^Kyänticholinerge und anticonvulsive Mittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach irgendeinem Verfahren, wie es üblicher Weise zur Herstellung derartiger Verbindungen angewandt wird, erhalten werden. Am günstigsten werden sie hergestellt durch Umsetzung einer Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel

(id

- 3 509813/1090

— ar —

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in der Q = Wasserstoff (Hp) oder Sauerstoff bedeutet und r, s, R.., R₀ und R^ die oben angegebene Bedeutung

haben oder eirf bäureadditionssalz^^avon mit einem Reagens der allgemeinen Formel:

Y=C

(III)

in der Y Wasserstoff (Hp), Sauerstoff oder Schwefel ist und Z.. und Zp gleiche oder unterschiedliche reaktionsfähige oder "austretende" Gruppen bedeuten oder Z₁ und Z₂ zusammen eine zweiwertige reaktionsfähige Gruppe bedeuten, die zusammen mit dem Wasserstoffatom eines Stickstoffatoms des Diamins II eliminiert werden können.

Auf diese Weise wird eine Verbindung der allgemeinen Formel:

(R₁).

(IV)

in der r, s, R₁, R Bedeutung haben, erhalten.

R-, Y und Q die oben angegebene

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Im allgemeinen können die Gruppen Z> und Z₂ ein Halogenatom, eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder Z₁ und Z₂ zusammen ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeuten.

Venn Y Wasserstoff (H₂) ist, sind Z₁ und Z₂ im allgemeinen Halogenatome oder Hydroxygruppen. Reagentien, die zu dieser Substanzgruppe gehören, sind z.B.: Methylenchlorid, Methylenbromid oder Methylendiol (Formaldehydlösung in Wasser oder einem wässrigen Lösungsmittel).

Wenn Y Sauerstoff oder Schv/efel bedeutet, sind die günstigsten Gruppen Z* und Z_? Halogenatome, substituierte oder unsubstituierte Aminogruppen, verätherte oder veresterte, vorzugsweise sulfonylierte, Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder Z- und Zp zusammen ein Schwefelatom (in Korabination mit Y = Schwefel). Geeignete Reagentien der allgemeinen Formel (III), die zu dieser Substanzgruppe gehören, sind z.B.: Phosgen, Thiophosgen, Halogenameisensäureester wie Äthylchlorformiat, Carbonsäureester wie Dialkylcarbonat, Kohlenstoffdisulfid, Harnstoff oder von Harnstoff abgeleitete Verbindungen wie Thioharnstoff oder NjN'-Carbonyl-diimidazol.

Vorzugsweise wird Methylenhalogenid oder Formaldehyd in Wasser als Reagens (III) bei der Kondensationsreaktion mit dem Diamin (Q = H₂) angewandt, da das erfindungsgemäß gewünschte Endprodukt direkt ohne weitere chemische Umwandlung erhalten werden kann.

Wenn ein Reagens (III), bei dem Y ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet und/oder eine Verbindung (II)

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- -Τ - 45

in der Q ein Sauerstoffatom bedeutet, als Ausgangssubstanz angev/andt wird, muß die erhaltene Verbindung nach der Kondensation zusätzlich zu dem gewünschten Endprodukt reduziert werden. Für eine derartige Reduktion kann irgendein geeignetes Reduktionsmittel angev/andt werden z.B. Metallhydride wie Natriumhydrid, Lithium-aluminiumhydrid oder Diboran. Diese Reduktion kann auch katalytisch durch Hydrierung in Gegenwart eines Metalls oder einer Metallverbindung durchgeführt werden.

Wenn Z^ und/oder Z₂ Halogenatome sind, sollte die Kondensationsreaktion vorzugsweise in alkalischer Umgebung durchgeführt werden, z.B. durch Zugabe von Pyridin oder Triäthylamin zu dem Reakiäonsgemisch, um den während der Kondensation entstehenden Halogenwasserstoff zu entfernen.

Die Kondensationsreaktion kann in irgendeinem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Wenn Methylenhalogenid als Reagens (III) angewandt wird, ist ein aprooisches polares Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, ■ Sulfolan oder Acetonitril bevorzugt. Es ist jedoch auch möglich, die Kondensation ohne Anwendung eines extra Lösungsmittels durchzuführen. In diesem Falle dient die Verbindung (III), z.B. Methylenchlorid oder Methylenbromid, als einer der Reaktionsteilnehmer sowie als Lösungsmittel. In einigen Fällen kann die Kondensationsreaktion günstigerweise in der Schmelze durchgeführt werden, z.B. wenn Harnstoff als Reagens (III) angewandt wird.

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Die Ausgansssubstanzen der Formel (II) können hergestellt werden nach irgendeinem Verfahren, wie es für derartige Verbindungen Üblich ist.

'Z.B· können die Verbindungen (II) erhalten werden durch Umsetzung von Anilin oder einem Anilinderivat (R^-Substituent) mit einem oC-Bromphenylessigsäureester und Umwandlung des entstehenden Produktes in ein Amid durch Aminolyse des Esters und anschließend gegebenenfalls Reduktion des Amids in an sich bekannter V/eise z.B. mit LiAlH,.

Unter salzen der Verbindungen (I) sind erfindungsgemäß pharmakologisch geeignete Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze zu verstehen.

Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen'Verbindungen werden auf übliche Weise erhalten, indem man die freie Base mit einer organischen oder anorganischen Säure zusammenbringt, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure,. Fumarsäure, Propionsäure, Glycollsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure oder Benzoesäure.

Die quaternären Ammoniumverbindungen und besonders die niederen (1-4 C) Alkyl quaternären Ammoniumverbindungen werden erhalten durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einem Alkylhalogenid, z.B. Methyljodid oder Methylbromid.

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- ψ - 45 472

Aus der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bedeuten. Das bedeutet, daß optische Antipoden der allgemeinen Formel (I) möglich sind, die ebenfalls unter die Erfindung fallen. Die optischen Antipoden (i) können aus dem racemischen Gemisch (I) auf übliche Weise isoliert werden· Es ist natürlich auch möglich, das Ausgangsprodukt (II) in die optischen Antipoden aufzutrennen und die oben angegebene Kondensationsreaktion anschließend durchzuführen oder ein racemisches Zwischenprodukt (IV) (mit Q und/oder Y = Sauerstoff oder Schwefel) aufzutrennen und die Reduktion anschließend durchzuführen.

Die möglichen Substituenten an einem oder beiden Phenylringen der Formel (I) sind vorzugsweise schon in dem Ausgangsprodukt (II) vorhanden. Sie können jedoch auch in den nach der oben angegebenen Kondensationsreaktion und gegebenenfalls Reduktion erhaltenen Verbindungen eingeführt oder modifiziert werden. Z.B. kann eine Hydroxygruppe in eine Alkoxygruppe, eine Aminogruppe in ein Halogenatom, eine Methoxygruppe in eine Hydroxygruppe usw. umgewandelt werden.

Außerdem kann ein unsubstituiertes Stickstoffatom in 1-Stellung der Verbindung der Formel (I)„ (R^ = H) (ar)alkyliert oder der Stickstoffsubstituent,der vorhanden ist, durch eine andere Gruppe auf ,übliche V/eise ersetzt werden. Es ist auch ein übliches Verfahren, eine Verbindung der Formel (I), in der R, eine (Ar)Alkylgruppe bedeutet, in eine Verbindung der Formel (I) umzuwandeln, in der R, ein Wasserstoffatom ist, z.B. durch Umsetzung mit einem Chlorameisensäureester und anschlies· sende Hydrolyse.

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■ >£«*■- 45

Die (Ar)Alkylierung einer Verbindung (I) (R,, = H) kann auf übliche Weise durchgeführt werden durch Umsetzung mit einem (Ar)Alkylhalogenid oder durch Acylierung des entsprechenden Stickstoffatoms und Reduktion der Carbonylgruppe der entstehenden N-Acylverbindung auf übliche Weise.

Z.B. wird die (Ar)Alkylierung erreicht durch Acylierung mit Methylformiat, Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Hexanoylchlorid, Benzoylchlorid, Phenylacetylchlorid oder Phenylpropionylchlorid und Reduktion der entstehenden N-Acylverbindungen mit z.B. LiAlH. oder Diboran.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder

parenteral, vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, verabreicht werden. Im Gemisch mit geeigneten Zusätzen und Hilfsstoffen können die Verbindungen zu festen Dosiseinheiten wie Pillen, Tabletten oder Dragees gepreßt werden. Sie können auch in Kapseln gefüllt und gegebenenfalls mit Hilfsstoffen vermischt werden.

Mit Hilfe geeigneter Flüssigkeiten können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Injekbionozubereitungen in Form von Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, zubereitet werden.

Bevorzugte Verbindungen (i) besitzen keit/(r und s = 0) oder nur einen Substituenten (r und/oder s = 1) an dem-Benzolring bzw. den Benzolringen.

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Eine Acyloxygruppe, wie sie bei der Definition von R^ und Rp angegeben ist, ist vorzugsweise abgeleitet von einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Acetoxyj- Propionyloxy- oder Butyryloxygruppe oder von einer phenylaliphatischen Carbonsäure mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Benzyloxy- oder Phenylacetoxygruppe.

Eine Arylgruppe, wie sie bei der Definition von R, angegeben ist, ist vorzugsweise eine Phenylgruppe, wie eine Phenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Tolylgruppe usw., während die ÄraIkylgruppe vorzugsweise eine Phenylalkylgruppe mit 7-9 Kohlenstoffatomen, wie eine Benzyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylgruppe ist.

Bei den Beispielen wird die folgende Nomenklatur und Nummerierung angewandt:

3,4-Diphenyl-imidazolidin

1-Phenyl-)-phenylamino-2-aminoäthan oder cL-phenyläthylamin

- 10-

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10 - 45

Beispiel 1 Herstellung von 1-

und dessen Salzen.

10 g der Diaminoverbindung 1-Phenyl~1-m-tolylamino-2-methylamino-äthanhydrochlorid wurden in 25 $-igem Ammoniak gelöst und anschließend die Lösung mit Äther extrahiert. Die freie Base wurde erhalten durch Eindampfen der Ätherauszüge zur Trockne. Der Rückstand wurde dann in 100 ml 96 $-igem Äthanol gelöst, zu dem 20 ml 36 $-iges Formalin zugegeben worden waren. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Äther gelöst. Die Ätherlösung wurde 3 mal mit Wasser gewaschen und dann zur trockne eingedampft. Das erhaltene Öl wurde aus Petroläther zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute 9,5 g; Fp. 73-75⁰C

2 g der erhaltenen freien Base wurden in Äthanol gelöst und anschließend eine lösung von Salzsäure in Äthanol (2 n) zugegeben. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Fp des HCl-SaI-zes 198-201⁰O.

Das Furaarat wurde auf gleiche Weise hergestellt; Fp 169-17O⁰C.

Durch Umsetzung der freien Base mit Methyljodid wurde das Jodmethylat erhalten.
Fp 186-187⁰C

-11 -

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- 11 - 45 472

Beispiel 2 Herstellung von 3-

und der entsprechenden i-Methyl-verbindung.

920 mg des Diamins 1-p-Methoxypheny1-1-phenylamino-2-amino-äthan wurden in 1 ml 96 $-igem Äthanol gelöst. Anschließend wurden 0,2 ml 35 $-iges Formalin zu der Lösung gegeben und 5 min gerührt.

Das Reaktionagemisch v/urde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Äther gelöst. Die Ätherfraktion, wurde 3 mal mit Viasser gewaschen und dann zur Trockne eingedampft. Ausbeute 1,13 g Öl. Rf in Toluol : Äthanol (4:1)= 0,70 auf

1,1 g der erhaltenen Verbindung wurde auf übliche V₍eise alkyliert, indem die Verbindung (in einer Ampulle) 12h mit Methylformiat zum Sieden erhitzt und das formylierte Produkt mit Natriumborhydrid in Äthanol reduziert wurde. Auf diese Weise erhielt man: 800 mg 1-Methyl-3-phenyl-4-p-methoxyphenyl-imidazoliditi; Fp 77-78⁰C..

Beispiel 3

Die folgenden Verbindungen wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden Diamine mit einer wässrigen Formaldehydlösung.

1-Methyl-3-(o-chlorphenyl)-4-phenyl-imidazolidin; Fp 75-77⁰C,

1-Methyl-3-phenyl-4(p-methoxyphenyl)-imidazoliditi; Fp 76-78⁰C,

- 12 509813/1090

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1-Methyl-3(p-bromphenyl)-4-phenyl-iraidazolidia; Pp 70-71⁰C,

1-Methyl-3(p-chlorphenyl)-4-phenyl-imidazolidin (Öl); Rf in Hexan:AcetoQ (65 : 35) = 0,70 auf CiO₂, 1-Äthyl-3(p-chlorphenyl)-4-phenyl-imidazolidin (Öl); Rf in Toluol-.Äthylacetat (7 : 3) =0,6 auf SiO₂, Rf in Toluol:Äthanol (4 : 1) = 0,7 auf SiO₂, Rf in Hexan:Aceton (65 : 35) = 0,8 auf SiO₂, 1-Propyl-3(p-chlorphenyl)-4-phenyl-imidazolidin (Öl); Rf in Toluol:Äthylacetat (7 : 3) =0,65,

1-Methyl-3,4-diphenyl-imidazolidin»HCl; 194-195°C,

1-Methyl-3-phenyl-4(p-trifluormethylphenyl)-imidazolidin

Rf in ToluolrÄthylacetat (7:3)= 0,55 auf SiO₉.

Beispiel 4 Herstellung von 1-Methyl-3-P-tolyl-4-phenyl-imidazolidin

Ein Gemisch von 2,5 g i-Phenyl-i-p-tolylamino-^- methylaminoäthan (öl, erhalten aus dem entsprechenden HCl-SaIz), 10 ml I-Iethylenchlorid, 10 ml Dimethylnulfoxid und 2 ml Triäthylamin wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Methylenchlorid, Triäthylamin und die Hauptmenr^e des Dimethylsulf oxidswurden dann im Vakuum abde3tilliert. Die verbleibende Flüssigkeit wurde mit Wasser verdünnt und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde dann mit Wasser gewaschen,'getrocknet und zur Trockne eingedampft. Rf in Toluol:Äthanol (4 : 1) = 0,75 auf SiO₉.

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3AD

- 13 -

- 13 - 45

EeJs])JeI 5

Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise wurden hergestellt :

1-Methyl-3-m-tolyl-4~phenyl-imidazolidin; Pp 73-76⁰C,

1-Hethyl-3-phenyl-4(p-methoxyphenyl)-imidazolidin; I¹P 77-79⁰C,

1-Methyl-3(o,p-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-imidazolidin (Öl); Rf in Hexan-.Aceton (7:3)= 0,45 auf SiO₂, i-Methyl-3,4-diphenyl-imidazolidin (Öl); Pp HCl-GaIz 192-195°C,

1-Methyl-3(p-bromphenyl)-4-phenyl-iraidazolidin; Pp 70-71⁰C,

1-Methyl-3-m-tolyl-4(p-methoxyphenyl)-imidazolidin,' Pp 72-78⁰C,

1-Ilethyl-3-o-chlorphenyl-4~phenyl-iciidazolidin; Pp 75-77⁰C,

1-IIethyl-3-phenyl-4( o-methyl, p-niethoxyphenyl)-imidazolidia· (Ul).

Beispiel 6 Herstellung von 1-Äthyl- und 1-Benzyl-3_t4-diphenyl-

iaidazolidin.

1,5 s äer freiea Base 3,4-Mphenyl-imidazolidin v/ur.den in Benzol mit Hilfe von Essigsäureanhydrid oder Benz.oylchlorid und Pyridin acyliert.

-H-50981 3/ 1

- H- - 45 472

Das Reaktionsgemisch wurde in 1 η FaOH gegossen und das erhaltene Gemisch mit Äther extrahiert und zur Trockne eingedampft.

Das entstehende Ol (N-Acetyl- oder N-Benzoylderivat) wurde in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung anschließend unter Rühren vorsichtig zu einer Suspension von 0,5 g LiAlH. in 25 ml THP gegeben. Das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend abgekühlt. Dann wurden 2 ml Nasser langsam zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Suspension anschließend abfiltriert. Daraufhin wurde das Filtrat zur Trockne eingedampft, Rf von 1-Äthyl-3,4-diphenyl-imidazolidin in Toluol:Äthanol (4 : 1) = 0,80 auf SiO₂; Fp des HCl-Salzes 19O-195°0, Rf von 1-Benzyl-3,4~diphenyl-imidazolidin in Toluol:Äthyl~ acetat (7:3)= 0,85 auf SiO

O ·

Beispiel 7 Herstellung von 1-Methyl-3-m-tolyl-4~phen.vl-imiaazolidin-

fumarat.

2 g i-Phenyl-i-m-tolylamino-2-methylamino-äthan'HCl wurden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in die freie Base umgewandelt. Das erhaltene Öl wurde in Schwefelkohlenstoff gelöst und anschließend die Lösung 10 h unter Rückfluß erhitzt. Der entstehende Niederschlag wurde abfilbriert. Dieser Rückstand (1-Methyl-2-thio-3-mtolyl-4-phenyl-imidazolidin) wurde sofort in TKF gelöst und anschließend 1,5 g LiAlH. zu der Lösung gegeben. Nach 3-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde das Gemisch abgekühlt und anschließend 6 ml Wasser zugetropft. Das Gemisch

- 15 509813/1090

- 15 - 45 472

v/urde filtriert, da3 Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Fumarsäure/Xthanol in das Fumarat umgewandelt. Ep 168-17O⁰O.

Bein]jjel 8

Herstellung von, i-Methyl-p-m-tolyl^-phenyl-imidazolidin^ICl

Λ. Eine Lösung von 1,2 g Thiophosgen in 10 ml Toluol wurde langsam bei O⁰G zu einer Lösung von 2,2 g 1-Phenyli-in-tolylamino-2-methylamino-äthan in 20 ml Toluol zugegeben, zu dem 5 ml Pyridin zugegeben worden waren. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h stehengelassen und anschließend 20 ml Viasser zugegeben. Nach intensivem Rühren wurde die V,.-UTi-:erschient von der Toluolschicht abgetrennt. Die Toluolphase wurde mit V.anser und dann mit 0,02 m Schwefelsäure und schließlich wieder mit Wasser gewaschen. Die Toluol-Iö3ung wurde dann getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde auf die in Beispiel 7 beschriebene V/eise reduziert. Fp des HCl-Salzes 198-199°G.

B. Die gleiche Substanz wurde erhalten, wenn anstelle von Thiophosgen Phosgen, Ä'thylchlorf ormiat, Dimethylcarbonat oder NjN'-Carbonyldiimidazol verwendet wurde. Als Lösungsmittel dient THP.

Patentansprüche

^62XXV

QAD

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Claims

Patentansp r^Nii ehe

in der R^ und R₂ jeweils ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkyigruppe (1-6 C), eine" Alkoxygr.up^pe.'(Je^ C), eine Acyloxygruppe (1—8 C) öder eine r und s jeweils O bis 5 und ^. ■ ei_n γίβΐ Alkylgruppe (1-6 C), eine Arylgruppe^: oder feine·i gruppe (7-9 C) bedeuten, sowie deren ■pharmakolOgiJsöhJverträgliche Salze. "'■ ' ■· ' ■■■■■·-■.■· ■■■■"■ v""^ '-'^^ae^;,; ')

··-■·■ I :
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadüfch g¹ e ^ffc &iw w^- zeichnet, daß r und s O oder 1 bedeuten.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder,-2,' daduricte i g· a k e η η ze i c h η e t'/'^ SaB-R^ einö'tti#ile]^^rxl3[kyjl-*:i gruppe bedeutet.

■ ^;· ■ ■■■■■.:,■'.!.■■..■. .ι:' -:--bo £ ii'ju'zq-'or; :!--;·ν.ί? ί*.χί·.\^.'χοΥ »d
4. Verfahren zur Herste llung < der Vörtiiödün^en nach 9 ζί Anspruch 1 bis^; 3V dadurcfi¹ ^Sg^g ir e E⁽n"'i ent-cdtaKnseet· , dal3 man eine'Verbindung^dei-ilitMetneh^Eöilmel^oost aeh

ο ε ο r \ ε r s ?· ο 3

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YXXSd ""

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(ID

in der Q Wasserstoff (H₂) oder Sauerstoff bedeutet und r, s, R^, R₂ und R₇ die oben angegebene Bedeutung haben oder ein Säureadditionssalz davon umsetzt mit einem Reagens der Formel:

Y=C

/«1

(in)

•z₂

wobei Y Wasserstoff (H₂), Schwefel oder Sauerstoff und Z₁ und Zp gleiche oder verschiedene reaktionsfähige und/oder austretende Gruppen oder zusammen eine zweiwertige reaktionsfähige Gruppe bedeuten, umsetzt und anschließend wenn Y Sauerstoff oder Schwefel und/oder Q Sauerstoff ist, die erhaltene Verbindung reduziert und anschließend gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmakologisch verträgliches Salz umwandelt.

g e k e η η -
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch zeichnet, daß man als Reagens (III) eine wäss rige Formaldehydlösung oder Methylenchlorid verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die racemische Ausgangssubstanz (II), das racemische Endprodukt (I) oder das racemische Zwischenprodukt (IV) (Q und/oder Y = in die optischen Antipoden auftrennt.

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