DE3382621T2

DE3382621T2 - Zwischenprodukte fuer die herstellung von cephemverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung.

Info

Publication number: DE3382621T2
Application number: DE8888102767T
Authority: DE
Inventors: Jiro Goto; Kazuo Sakane; Tsutomu Teraji
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-07-19
Filing date: 1983-07-15
Publication date: 1993-02-18
Anticipated expiration: 2003-07-16
Also published as: JPH0751591B2; EP0099553B1; EP0300121A2; DE3382621D1; JPH037292A; US4563449A; EP0099553A2; JPH0448796B2; EP0099553A3; JPH037296A; EP0300121B1; DE3380627D1; US4654422A; EP0300121A3; US4772682A

Description

Die vorliegende Erfindung ist eine Ausscheidungsanmeldung aus der europäischen Patentanmeldung 83 106 933.1 (EP-A-0 099 553) und bezieht sich auf neue Zwischenprodukte der nachstehend angegebenen Formel (IIIb) und deren Salze zur Herstellung von Cephem-Verbindungen der nachstehend angegebenen Formel (I) und pharmazeutisch akzeptablen Salzen derselben, die antimikrobielle Aktivitäten aufweisen, sowie auf Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Verbindungen der nachstehend angegebenen Formel (IIIc), die ihrerseits weitere Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephem-Verbindungen sind.
Aus FR-A-1 518 199 und BE-A-675 299 sind 7-Acylamido-3-pyridinomethyl-3-cephem-4-carbonsäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung bereits bekannt. Diese Verbindungen stellen eine blasse von wirksamen Antibiotika mit der cyclischen Struktur von Cephalosporin C dar und sind bekannt als Antibiotika der Caphalosporin CA-Reihe mit einer hohen Aktivität gegenüber bestimmten pathogenen Gram-negativen Mikroorganismen.
Aus DE-A-17 95 615 sind das Antibiotikum Cephaloridin (Handelsname für 7-α-Thienylacetamido-3-pyridinomethyl-3- cephem-4-carbonsäure) und dessen Herstellung bekannt. Nach dem darin beschriebenen Verfahren wird Cephaloridin hergestellt durch Umsetzung von 7-(α-Thienylacetamido)cephalosporansäure mit Pyridin in einem wäßrigen Medium in Gegenwart von Thiocyanationen.
In allen diesen bekannten Verfahren werden jedoch die Verbindungen vom Cephalosporin CA-Typ in einer geringen Ausbeute und mit einer geringen Reinheit erhalten.
In der europäischen Patentanmeldung 83 106 933.1 (EP-A-0 099 553) (diese Patentanmeldung wird nachstehend als "Stammanmeldung" bezeichnet) sind neue Cephem-Verbindungen der nachstehend angegebenen Formel (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, die antimikrobielle Aktivitäten aufweisen, und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Zusmmensetzungen beschrieben.
Die in der vorliegenden Ausscheidungsanmeldung beschriebene Erfindung bezieht sich auf neue Zwischenprodukte der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (IIIb) zur Herstellung der Cephem-Verbindungen der Formel (I) der Stammanmeldung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in einem Verfahren zur Herstellung von weiteren Zwischenprodukten der nachstehend angegebenen Formel (IIIc).
Die neuen Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung fallen unter die folgende allgemeine Formel:
worin bedeuten:
X -SCN oder -S (R&sup6;)&sub2; (worin R&sup6; für niederes Alkyl steht) und
R Carboxy oder COO ,
mit der Maßgabe, daß
(i) wenn x für -SCN steht, dann R Carboxy bedeutet und
(ii) wenn x für -S (R&sup6;)&sub2; steht, dann R COO bedeutet, und Salze davon.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen Zwischenprodukte der Formel (IIIb), das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin Z einen säurerest bedeutet, oder ein Salz derselben,
mit einem salz von HSCN (XI) oder mit (R&sup6;)&sub2;S (VIII), worin R&sup6; für niederes Alkyl steht, umgesetzt wird.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich außerdem auf die Verwendung der neuen Zwischenprodukte der Formel (IIIb) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R3a für pyridinio steht, das einen oder mehrere geeignete substituenten aufweisen kann, oder eines Salzes davon.
Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der Formel
worin R&sup6; für niederes Alkyl steht, oder ein Salz derselben mit Pyridin, das einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, oder einem Salz desselben umgesetzt oder
eine Verbindung der Formel
oder ein Salz derselben wird mit Pyridin, das einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, oder einem Salz desselben umgesetzt.
Die Cephem-Verbindungen der Stammanmeldung können durch die allgemeine Formel dargestellt werden
worin bedeuten:
R¹ Phosphono oder geschütztes Phosphono;
R² eine niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe;
R³ Pyridinio oder Pyridiniothio, von denen jedes einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, und
Y N oder CH.
Diese Cephem-Verbindungen (I) können nach Verfahren, wie sie in dem folgenden Reaktionsschema erläutert werden, hergestellt werden: Verfahren 1 oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon Verfahren 2 oder ein Salz davon Eliminierung der Phosphono-Schutzgruppe oder ein Salz davon Verfahren 3 oder ein Salz davon
worin R¹, R², R³ und Y jeweils wie oben definiert sind, R1a geschütztes phosphono, R1b phosphono, R&sup7; Amino oder niederes Alkoxy und R&sup8; Amino oder Morpholino bedeuten.
Unter den Ausgangsverbindungen kann die Verbindung (II) nach den folgenden Verfahren hergestellt werden: Veresterung oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon oder ein Salz davon Einführung der Phosphono- oder geschützten Phosphonogruppe in die Aminogruppe Esterspaltung Herstellungsverfahren 2 oder ein Salz davon Esterspaltung oder ein Salz davon
worin R¹, R² und Y jeweils wie oben definiert sind, R&sup5; einen Esterrest einer veresterten Carboxygruppe, dargestellt durch eine Gruppe der Formel -COOR&sup5;, R1c Dihalogenphosphoryl und R1d ein von Dihalogenphosphoryl verschiedenes geschütztes Phosphono bedeuten.
Die Verbindung (III) kann nach den folgenden Verfahren hergestellt werden: Herstellungsverfahren oder ein Salz davon Pyridin, das einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann oder ein Salz davon Salz vonHSCN
worin Z einen Säurerest, R&sup6; niederes Alkyl und R3a Pyridinio bedeuten, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen können.
Bezüglich der Verbindungen (I), (Ia), (Ib), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IV), (VI), (VIa) und (VIb) gilt, daß diese Verbindungen das syn-Isomere, das anti-Isomere und eine Mischung davon einschließen.
In bezug auf die Verbindung (I) bedeutet das syn-Isomere beispielsweise ein geometrisches Isomeres mit der Partialstruktur der folgenden Formel:
(worin R¹, R² und Y jeweils wie oben definiert sind) und das anti-Isomere bedeutet das andere geometrische Isomere mit der Partialstruktur der folgenden Formel:
(worin R¹, R² und Y jeweils wie oben definiert sind).
Bezüglich der obengenannten anderen Verbindungen darf für das syn-Isomere und das anti-Isomere ebenfalls auf die gleichen geometrischen Isomeren, wie sie für die Verbindung (I) erläutert worden sind, verwiesen werden.
Bezüglich der Verbindungen (I) und (Ib) gilt ferner, daß für den Fall, daß R¹ der Verbindung (I) für Phosphono steht [d.h., das gleiche gilt für die Verbindung (Ib)], diese Verbindungen (Ib) alternativ auch durch die Formel dargestellt werden können:
worin R², R³ und Y jeweils wie oben definiert sind.
In der vorliegenden Beschreibung und in den vorliegenden Patentansprüchen werden sowohl die Verbindungen (Ib) als auch die Verbindungen (Ic) der Einfachheit halber dargestellt unter Verwendung eines der dafür geeigneten Ausdrücke, d.h. durch die Formel:
Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen (I) sind konventionelle nicht-toxische Salze und sie umfassen ein Metallsalz, wie z.B. ein Alkalimetallsalz (wie Natriumsalz und Kaliumsalz) und ein Erdalkalimetallsalz (wie Calciumsalz und Magnesiumsalz), ein Ammoniumsalz, ein Salz einer organischen Base (wie ein Trimethylaminsalz, Triethylaminosalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz und N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz).
In der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung der Erfindung werden geeignete Beispiele und Erläuterungen für die verschiedenen Definitionen, die unter die vorliegende Erfindung fallen, nachstehend im Detail erläutert.
Der Ausdruck "niedrig" steht, falls nichts anderes angegeben ist, für eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Ein geeignetes "geschütztes Phosphono" kann umfassen Dihalogenphosphoryl (z.B. Dichlorophosphoryl); mono- oder diverestertes Phosphono, z.B. Di(niedrig)alkoxyphosphoryl (wie Dimethoxyphosphoryl, Diethoxyphosphoryl, Dipropoxyphosphoryl), O-Niedrigalkylphosphono (wie O-Methylphosphono, O-Ethylphosphono; mono- oder di-amidiertes Phosphono [z .B. Diaminophosphoryl(amino)(hydroxy)phosphoryl]; mono-verestertes monoamidiertes Phosphono, wie (Niedrig)alkoxy) (amino)phosphoryl [z.B. (Methoxy)(amino)phosphoryl, (Ethoxy)(amino)phosphoryl], (Niedrigalkoxy)(morpholino)phosphoryl[z.B. Methoxy)(morpholino)phosphoryl, (Ethoxy)(morpholino)phosphoryl] und dgl.
Eine geeignete niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe kann umfassen niederes Alkyl, niederes Alkenyl und niederes Alkinyl.
Ein geeignetes "niederes Alkyl" ist ein solches mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und es kann umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, tert-Pentyl und Hexyl, und vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Ein geeignetes "niederes Alkinyl" ist ein solches mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und es kann umfassen Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl und 3-Pentenyl, und vorzugsweise ein solches mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Ein geeignetes "niederes Alkinyl" ist ein solches mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und es kann umfassen Ethinyl, 2- Propinyl, 2-Butinyl, 3-Pentinyl und 3-Hexinyl, und vorzugsweise ein solches mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Geeignete Substituenten an "Pyridinio" oder "Pyridiniothio" können umfassen niederes Alkyl, Halogen und niederes Alkoxy.
Ein geeignetes "Halogen" kann sein Chlor, Brom, Jod oder Fluor.
Ein geeignetes "niederes Alkoxy" ist ein solches mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und es kann umfassen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, t-Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy, und vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Ein geeigneter Esterrest einer veresterten Carboxygruppe, dargestellt durch eine Gruppe der Formel -COOR&sup5; kann beispielsweise einer der folgenden sein: ein niederer Alkylester (wie Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, t-Butylester, Pentylester, t-Pentylester und Hexylester);
ein niederer Alkenylester (z.B. Vinylester, Allylester);
ein niederer Alkinylester (z.B. Ethinylester, Propinylester); ein Mono(oder di- oder tri)halogen(niedrig)alkylester (wie 2-Jodoethylester, 2,2,2-Trichloroethylester);
ein Ar(niedrig)alkylester, z.B. ein Phenyl(niedrig)alkylester, der einen oder mehr geeignete Substituenten aufweisen kann (z.B. ein Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenethylester, Tritylester, Diphenylmethylester, Bis(methoxyphenyl)methylester, 3,4- Dimethoxybenzylester, 4-Hydroxy-3,5-di-tert-butylbenzylester).
Ein geeigneter "Säurerest" kann umfassen Acyloxy, Halogen, wie oben angegeben, und Azido.
Ein geeignetes "Acyloxy" kann umfassen niederes Alkanoyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z.B. Formyloxy, Acetoxy und Propionyloxy), und vorzugsweise ein solches mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Ein geeignetes "Salz von HSCN" kann umfassen ein Alkalimetallsalz (z.B. ein Natriumsalz und Kaliumsalz), ein Salz mit einem Schwermetall (wie z.B. ein Kupfer(I)salz und ein Bleisalz), ein Ammoniumsalz.
Ein geeignetes "Dihalogenphosphoryl" und "von Dihalogenphosphoryl verschiedenes geschütztes Phosphono" kann ein solches sein, wie es beispielhaft für "geschütztes Phosphono" angegeben worden ist.
Die in der Stammanmeldung beschriebenen Verbindungen der Formel (I) können aus den Verbindungen (IIIb) der vorliegenden Erfindung nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:

Verfahren 1

Die Verbindung (I) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (II) oder ihres reaktionsfähigen Derivats an der Carboxygruppe oder eines Salzes derselben mit der Verbindung (III) oder ihrem aktionsfähigen Derivat an der Aminogruppe oder einem Salz derselben.
Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe der Verbindung (III) kann umfassen ein konventionelles rektionsfähiges Derivat, wie es bei der Amidierung verwendet wird, beispielsweise eine Schiff'sche Base vom Imino- Typ oder ihr tautomeres lsomeres vom Enamin-Typ, das gebildet wird durch Umsetzung der Verbindung (III) mit einer Carbonylverbindung; ein Silylderivat, das gebildet wird durch Umsetzung der Verbindung (III) mit einer Silylverbindung, wie Bis(trimethylsilyl)acetamid oder Trimethylsilylacetamid; ein reaktionsfähiges Derivat, das gebildet wird durch Umsetzung der Verbindung (III) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen und dgl.
Ein geeignetes Salz der Verbindung (III) kann umfassen ein Säureadditionssalz, wie z.B. ein organisches Säuresalz (wie ein Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat und Toluolsulfonat) oder ein anorganisches Säuresalz (wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat); ein Metallsalz (wie ein Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz und Magnesiumsalz); ein Ammoniumsalz; ein organisches Aminsalz (wie ein Triethylaminsalz und Dicyclohexylaminsalz).
Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung (II) kann umfassen ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid und einen aktivierten Ester. Ein geeignetes Beispiel kann sein ein Säurechlorid; ein Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie substituierter Phosphorsäure (z.B. Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure und halogenierter Phosphorsäure), Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Ethylbuttersäure, Essigsäure oder Trichloressigsäure), einer Alkansulfonsäure (wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure und Propansulfonsäure) oder einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure); ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder ein aktivierter Ester (wie ein Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethyliminomethyl[(CH&sub3;)&sub2;N =CH-]ester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorophenylester, Pentachlorophenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenlyester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Cresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester oder ein Ester mit N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder 1-Hydroxy-6-chloro-1H-benzotriazol und dgl. Diese reaktionsfähigen Derivate können in beliebiger Weise ausgewählt werden je nach Art der zu verwendenden Verbindung (II).
Die Salze der Verbindung (II) können Salze mit einer anorganischen Base, wie z.B. ein Alkalimetallsalz (wie ein Natrium- oder Kaliumsalz) oder ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Calcium- oder Magnesiumsalz), ein Salz mit einer organischen Base, wie Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin oder dgl. sein.
Die Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Pyridin oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Unter diesen Lösungsmitteln können hydrophile Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser verwendet werden.
Wenn die Verbindung (II) in Form einer freien Säure oder in Form ihres Salzes bei der Reaktion verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels, wie N,N-Dicyclohexylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbomid; N-Cyclohexyl- N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimid; N,N- Diethylcarbodiimid; N,N-Diisopropylcarbodiimid; N-Ethyl- N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid; N,N-Carbonylbis(2- methylimidazol); Pentamethylen-keten-N-cyclohexylimin; Diphenylketen-N-cyclohexylimin; Ethoxyacetylen; Ethylpolyphosphat; Isopropylpolyphosphat; Diethylphosphorochloridid; Phosphoroxychlorid; Phosphortrichlorid; Phosphorpentachlorid; Thienylchlorid; Oxalylchlorid; Triphenylphosphin; N-Ethyl-7-hydroxybenzisoxazoliumfluoroborat; N- Ethyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat; 1-(p-Chlorobenzolsulfonyloxy)-6-chloro-1H-benzotriazol; des sogenannten Vilsmeier-Reagens, wie z.B. (Chloromethylen)dimethylammoniumchlorid, hergestellt durch Umsetzung von Dimethylformamid mit Thienylchlorid oder Phosgen, einer Verbindung, die durch Umsetzung von Dimethylformamid mit Phosphoroxychlorid gebildet wird, oder dgl. durchgeführt.
Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie z.B. eines Alkalimetallhydroxids, eines Alkalimetallbicarbonats, eines Alkalimetallcarbonats, eines Alkalimetallacetats, eines Tri(niedrig)alkylamins, von Pyridin, von N-(Niedrig)alkylmorpholin, N,N-Di(niedrig)alkylbenzylamin, N,N-Di(niedrig)alkylanilin, wie nachstehend beispielhaft angegeben, oder dgl. durchgeführt werden. denn die Base oder das Kondensationsmittel flüssig ist, kann sie (es) auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
Bei der erfindungsgemäßen Reaktion kann ein syn-Isomer der Verbindung (I) vorzugsweise erhalten werden, wenn man die Reaktion der Verbindung (III) mit einem syn-Isomer der Ausgangsverbindung (II) durchführt, und eine "geschützte Phosphonogruppe" für R¹, insbesondere Dihalogenphosphoryl, der Verbindung (II) kann während der Reaktion oder durch eine Behandlung nach der Reaktion in "Phosphono" überführt werden unter Bildung der Verbindung (I), worin R¹ Phosphono bedeutet.

Verfahren 2

Die Verbindung (Ib) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (Ia) oder ein Salz derselben einer Reaktion zur Eliminierung der Phosphono- Schutzgruppe unterwirft.
Ein geeignetes Salz der Verbindung (Ia) oder (Ib) kann ein solches sein, wie es beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben ist.
Diese Eliminierungsreaktion kann beispielsweise durchgeführt werden durch Umsetzung einer Verbindung (Ia) oder eines Salzes derselben mit einem Trialkylsilylhalogenid (wie Trimethylsilylbromid, Trimethylsilyljodid und Trimethylsilylchlorid), einem Alkalimetallhalogenid (wie Natriumjodid, Kaliumjodid und Natriumbromid), einem Alkalimetallthiocyanat (wie Natriumthiocyanat und Kaliumthiocyanat) oder dgl.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in Methylenchlorid, Dimethylacetamid oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter verhältnismäßig milden Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei leicht erhöhter Temperatur durchgeführt.

Verfahren 3

Die Verbindung (Ie) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (Id) oder ein Salz derselben einer Hydrolyse unterwirft. Die erfindungsgemäße Hydrolysereaktion kann umfassen ein Verfahren, bei dem eine Säure verwendet wird, und dgl.
Eine geeignete Säure kann umfassen eine organische oder eine anorganische Säure, wie z.B. Ameisensäure, Schwefelsäure, Trifluoroessigsäure, Benzolsulfonsäure, Salpetersäure, p-Toluolsulfonsäure und Chlorwasserstoffsäure, und bei der Säure handelt es sich vorzugsweise um Ameisensäure, Trifluoroessigsäure und Chlorwasserstoffsäure. Die für die Reaktion geeignete Säure kann je nach Art der zu hydrolysierenden Gruppe ausgewählt werden.
Die erfindungsgemäße Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Ein geeignetes Lösungsmittel kann umfassen ein konventionelles organisches Lösungsmittel, Wasser oder eine Mischung davon. Wenn Trifluoroessigsäure verwendet wird, kann die Eliminierungsreaktion vorzugsweise in Gegenwart von Anisol durchgeführt werden.
Die Herstellungsbeispiele zur Herstellung der Ausgangsverbindung (II) werden nachstehend näher erläutert.

Herstellungsbeispiel A

Die Verbindung (V) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (IV) oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz derselben einer Veresterung unterwirft.
Ein geeignetes Salz der Verbindung (IV) kann ein solches sein, wie es beispielhaft für die Verbindung (III) angegeben ist, und ein Salz der Verbindung (V) kann umfassen ein Säureadditionssalz, wie es beispielhaft für die Verbindung (III) angegeben ist.
Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung (IV) kann ein solches sein, wie es beispielhaft für die Verbindung (II) angegeben ist.
Das bei der erfindungsgemäßen Veresterungsreaktion zu verwendende Veresterungsmittel kann umfassen eine Verbindung der Formel:
(R&sup5;)&sub2;SO&sub4;, R5a-N&sub2; oder R&sup5;-X
worin R&sup5; wie oben definiert ist, R5a eine Gruppe darstellt, bei der ein Wasserstoffatom aus R&sup5; eliminiert ist, und X für Hydroxy oder Halogen steht.
Ein geeignetes Halogen kann umfassen Chlor, Brom, Jod und Fluor.
Die Reaktion, bei der das Veresterungsmittel der Formel (R&sup5;)&sub2;SO&sub4; oder R&sup5;-X verwendet wird, wird in der Regel in einem Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Aceton, Methylenchlorid, Ethanol, Äther, Dimethylformamid oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer anorganischen Base oder einer organischen Base, wie oben angegeben, durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Erhitzen etwa zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
Die Reaktion, bei der ein Veresterungsmittel der Formel R5a-N&sub2; verwendet wird, wird in der Regel in einem Lösungsmittel, z.B. in Äther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

Herstellungsbeispiele B und D

Die Verbindung (VI) oder die Verbindung (II) oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz derselben kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (V) oder ein Salz derselben oder die Verbindung (IV) oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz derselben einer Reaktion zur Einführung von Phosphono bzw. geschütztem Phosphono in die Aminogruppe unterwirft.
Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung (IV) kann sein ein solches, wie es beispielhaft für die Verbindung (II) angegeben ist.
Ein geeignetes Agens, das bei der Einführungsreaktion verwendet werden soll, kann umfassen ein Phosphorhalogenid (wie Phosphortrichlorid und Phosphorpentachlorid) und Phosphoroxychlorid.
Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Alkylenhalogenid (wie Methylenchlorid und Ethylenchlorid) oder in Toluol durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.
Bei der Reaktion kann die Reaktionsmischung, die durch Umsetzung der Verbindung (IV) oder (V) mit dem obengenannten Agens (z.B. einem Phosphorhalogenid), worin R¹ Dihalogenphosphoryl sein kann, erhalten wird, mit Wasser weiter umgesetzt werden unter Bildung der Verbindung (II) oder (VI), worin R¹ Phosphono bedeutet, und die gleiche Reaktionsmischung kann mit einem Alkohol, z.B. einem Alkanol, wie Methanol und Ethanol, oder dgl. weiter behandelt werden unter Bildung der Verbindung (II) oder (VI), worin R¹ verestertes Phosphono bedeutet. Natürlich kann das Reaktionsprodukt der Verbindung (II) oder (VI), worin R¹ für Dihalogenphosphoryl steht, aus der obengenannten Reaktionsmischung unter Anwendung eines konventionellen Isolierungsverfahrens erhalten werden und es kann in der nächsten Reaktionsstufe verwendet werden.
Die Reaktion umfaßt auch den Fall, bei dem die Carboxygruppe der Verbindung (IV) während der Reaktion in ihr reaktionsfähiges Derivat umgewandelt wird.

Herstellungsbeispiel C

Die Verbindung (II) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (VI) einer Esterspaltungsreaktion unterwirft.
Ein geeignetes Salz der Verbindung (II) kann ein solches sein, wie es beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben ist.
Die Reaktion wird nach einer konventionellen Methode durchgeführt, beispielsweise als Hydrolyse oder Reduktion. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt.
Eine geeignete Base kann umfassen eine anorganische Base und eine organische Base, z.B. ein Alkalimetall (wie Natrium und Kalium), ein Erdalkalimetall (wie Magnesium und Calcium), das Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon, ein Trialkylamin (wie Trimethylamin und Triethylamin), Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7.
Eine geeignete Säure kann umfassen eine organische Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und Trifluoroessigsäure) und eine anorganische Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure). Trifluoressigsäure wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kationenfängers (wie Anisol) verwendet.
Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, einem Alkohol (wie Methanol und Ethanol), einer Mischung davon oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Es kann auch eine flüssige Base oder eine flüssige Säure als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
Die Reduktion kann vorzugsweise angewendet werden auf die Eliminierung eines Esterrestes, wie z.B. 4-Nitrobenzyl, 2- Jodoethyl oder 2,2,2-Trichloroethyl. Die für die Esterspaltungsreaktion anwendbare Reduktion kann beispielsweise umfassen die Reduktion unter Verwendung einer Kombination aus einem Metall wie Zink und Zinkamalgam) oder eines Salzes einer Chromverbindung (wie Chrom(II)chlorid und Chrom(II)acetat) und einer organischen oder anorganischen Säure (wie Essigsäure, Propionsäure und Chlorwasserstoffsäure); und eine konventionelle katalytische Reduktion in Gegenwart eines konventionellen Metallkatalysators (wie Palladium-Kohle).
Das Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindung (IIa) wird nachstehend näher erläutert.

Herstellungsbeispiel I

Die Verbindung (VIa) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (V) oder ein Salz derselben einer Reaktion zur Einführung von Dihalogenphosphoryl in Amino unterwirft.
Die erfindungsgemäße Reaktion kann auf ähnliche Weise wie in den Herstellungsbeispielen B und D beschrieben durchgeführt werden.

Herstellungsbeispiel J

Die Verbindung (VIb) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (VIa) einer Reaktion zur Umwandlung von "Dihalogenphosphoryl" in ein "von Dihalogenphosphoryl verschiedenes geschütztes Phosphono" durchführt.
Die Umwandlungsreaktion kann durchgeführt werden, indem man die Verbindung (VIa) einer Veresterung und/oder Amidierung unterwirft.
Die Veresterungsreaktion kann durchgeführt werden, indem man die Verbindung (VIa) mit einem Alkohol umsetzt.
Ein geeigneter Alkohol kann umfassen ein Alkanol (wie Methanol, Ethanol, Propanol und Butanol) und dgl.
Die Amidierungsreaktion kann durchgeführt werden, indem man die Verbindung (VIa) mit einem Amin umsetzt.
Ein geeignetes Amin kann umfassen Ammoniak, ein primäres Amin (wie Methylamin und Ethylamin), ein sekundäres Amin (wie Morpholin und Dimethylamin) und dgl.
Die Veresterungsreaktion oder Amidierungsreaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Alkylenhalogenid (wie Methylenchlorid und Ethylenchlorid), in Tetrahydrofuran, Wasser oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstem peratur durchgeführt.

Herstellungsbeispiel K

Die Verbindung (IIa) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (VIb) einer Esterspaltungsreaktion unterwirft.
Die erfindungsgemäße Esterspaltungsreaktion kann durchgeführt werden auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel C beschrieben.
Die Verfahren zur Herstellung der Verbindung (IIIa) werden nachstehend näher erläutert.

Herstellungsbeispiele E und G

Die Verbindung (IIIb1) oder ein Salz derselben oder die Verbindung (IIIb2) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (VII) oder eines Salzes derselben mit der Verbindung (VIII) bzw. mit einem Salz der Verbindung (XI).
Ein geeignetes Salz der Verbindungen (VII), (IIIb1) und (IIIb2) kann ein solches sein, wie es beispielhaft für die Verbindung (III) angegeben ist.
Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, z.B. in einer Alkansäure (wie Essigsäure und Trifluoroessigsäure), in Dimethylformamid, Nitromethan, Acetonitril oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Sulfonsäure (wie Trifluoromethansulfonsäure und Chlorosulfonsäure) und dgl. durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Umgebungstemperatur durchgeführt.

Herstellungsbeispiele F und H

Die Verbindungen (IIIc) oder ein Salz derselben können hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (IIIb1) oder eines Salzes derselben oder der Verbindung (IIIb2) oder eines Salzes derselben mit der Verbindung (X) bzw. einem Salz derselben.
Ein geeignetes Salz der Verbindung (IIIb1) und (IIIb2) kann ein solches sein, wie es beispielhaft für die Verbindung (III) angegeben ist.
Ein geeignetes Salz der Verbindung (X) kann umfassen ein Säureadditionssalz, wie es beispielhaft für die Verbindung (III) angegeben ist.
Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, z.B. in Wasser, in einem Phosphatpuffer, in Aceton, Chloroform, Acetonitril, Nitrobenzol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Formamid, Dimethylformamid, Methanol, Ethanol, Äther, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt werden. Unter den Lösungsmitteln können hydrophile Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem etwa neutralen Medium durchgeführt. Wenn die Verbindung (IIIb1) oder (IIIb2) in einer Säuresalzform verwendet wird, kann die Reaktion in Gegenwart einer Base, z.B. einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetallhydroxids, Alkalimetallcarbonats, Alkalimetallbicarbonats, einer organischen Base, wie eines Trialkylamins und dgl., durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt.
Die nach den obigen Verfahren 1 bis 3 erhaltenen Verbindungen können auf konventionelle Weise in ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze überführt werden.
Die Verbindung (I) weist eine hohe antimikrobielle Aktivität auf und sie hemmt (inhibiert) das Wachstum einer Reihe von Mikroorganismen einschließlich der pathogenen Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien.
Für die therapeutische Verabreichung werden die Cephalosporinverbindungen der Formel (I) in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet, welche diese Verbindungen im Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, beispielsweise einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Exzipienten, der für die orale, parenterale oder externale Verabreichung geeignet ist, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z.B. in Form einer Lösung, Suspension oder Emulsion, vorliegen. Gewünschtenfalls können die obengenannten Präparate auch Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Netz- oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze enthalten.
Obgleich die Dosierung der Verbindungen variieren kann und auch abhängen kann vom Alter und Zustand des Patienten, kann eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 50 mg, 100 mg, 250 mg und 500 mg der Verbindungen der Formel (I) wirksam sein für die Behandlung von Infektionserkrankungen, die durch eine Reihe von pathogenen Bakterien hervorgerufen werden. Als allgemeine Menge kann eine tägliche Dosis zwischen 1 mg/Körper und etwa 1 000 mg/Körper oder auch sogar mehr verabreicht werden.
Die Verbindung (I) ist dadurch charakterisiert, daß sie eine höhere Löslichkeit in Wasser aufweist als die entsprechende freie Aminothiadiazolyl- oder Thiazolyl-Verbindung (d.h. R¹-NH steht für Amino), die in Wasser wenig löslich ist, und dadurch, daß sie das Merkmal aufweist, daß die R¹-Gruppe unter physiologischen Bedingungen abgespalten werden kann unter Bildung der entsprechenden freien Aminothiadiazolyl- oder Thiazolyl-Verbindung.
Um die Nützlichkeit der Verbindungen (I) zu zeigen, sind nachstehend Testdaten in bezug auf die antimikrobielle Aktivität einer repräsentativen Verbindung der Formel (I) angegeben.

Testverfahren

Eine Ösenfüllung einer Übernachtkultur jedes Teststammes in Trypticase-Soja-Brühe (10&sup8; lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf einem Herzinfusionsagar (HI-Agar) ausgestrichen, der abgestufte Konzentrationen von Antibiotika enthielt, und es wurde die minimale Hemmkonzentration (MIC) in ug/ml nach 20-stündiger Inkubation bei 37ºC bestimmt.

Testverbindung der Formel (I)

7-[2-Allyloxyimino-2-(5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)acetamid]-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat(syn-Isomer)

Testergebnisse

Die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.

Herstellungsbeispiel 1

Zu einer Lösung von 2-Allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)essigsäure (syn-Isomer) (10 g) in Tetrahydrofuran (230 ml) wurde portionsweise Diphenyldiazomethan (12,76 g) unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, bis eine Kristallisation begann, und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man Diphenylmethyl-2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)acetat(syn-Isomer) (5,41 g) F. 175 - 180ºC (Zersetzung), erhielt.
Das Filtrat und die Waschwässer wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid/Diethyläther (4:1) kristallisiert, wobei man weitere Fraktionen der gewünschten Verbindung (6,7 g) erhielt, die aus Acetonitril umkristallisiert wurde.
IR (Nujol) : 3460, 1730, 1620, 1530, 1260, 1150, 1015 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 4.71 (2H, d, J=5Hz), 5.05-5.50 (2H, m), 5.65-6.30 (1H, m), 7.06 (1H, s), 7.40 (10H, s), 8.22 (2H, breit s)

Herstellungsbeispiel 2

Zu einer kalten Lösung von Phosphorpentachlorid (3,74 g) in Methylenchlorid (43 ml) wurde Diphenylmethyl-2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) acetat (syn-Isomer) (3,94 g) bei -20ºC unter Rühren zugegeben. Zu der Mischung wurde Pyridin (2,37 g) unter Kühlen auf unter -22ºC in einem Trockeneis-Aceton-Bad und unter Rühren zugetropft, wobei das Rühren eine Stunde lang bei -9 bis -5ºC in einem Eis-Salz-Bad fortgesetzt wurde. Nachdem die Mischung auf -35ºC abgekühlt worden war und Pyridin (6,16 g) zugegeben worden waren, wurde eine Lösung von Methanol (5,5 ml) in Methylenchlorid (36 ml) zu der Mischung bei unter -12ºC zugetropft. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei -10 bis 0ºC gerührt und weitere 10 Minuten lang bei 0 bis 15ºC gerührt. Es wurde kaltes Wasser (70 ml) zu der Reaktionsmischung zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (100 ml) und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel (140 g) unterzogen unter Verwendung von Benzol/Ethylacetat (2/1 bis 1/2) als Eluierungsmittel. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei man Diphenylmethyl-2- allyloxyimino-2-[5-dimethoxyphosphorylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl]acetat(syn-Isomer) (2,90 g) in Form eines Öls erhielt. Es kristallisierte, wenn man es in einem Kühlschrank stehen ließ, F. 91 - 95ºC.
IR (Film) : 3500, 3100-2800, 1750, 1590, 1530, 1450, 1390, 1280-1230, 1185, 1115, 1070-1010 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.75 (6H, d, J=12Hz), 4.75 (2H, d, J=5Hz), 5.0-5.5 (2H, m), 5.65-6.26 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.37 (10H, s)
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub4;O&sub6;P
ber. : C: 52.59, H: 4.61, N: 11.15
gef. : C: 52.44, H: 4.83, N:10.79

Herstellungsbeispiel 3

Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-2-allyloxyimino-2-[5- dimethoxyphosphorylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl]acetat(syn- Isomer) (4,0 g) und Anisol (10 ml) in Methylenchorid (10 ml) wurde Trifluoroessigsäure (22 ml) bei unter -2ºC unter Kühlen in einem Eis-Salz-Bad und unter Rühren zugetropft, und das Rühren wurde 20 Minuten lang bei -8 bis -2ºC fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und das zurückbleibende Öl wurde in einem Gemisch von Ethylacetat (60 ml) und Wasser (50 ml) gelöst und mit wäßrigem Natriumbicarbonat auf pH 6 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 6 N Chlorwasserstoffsäure unter Zugabe von Ethylacetat (60 ml) auf pH 1 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht und der Extrakt wurden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Zu dem in Ethylacetat (8 ml) gelösten Rückstand wurde eine Lösung von Natriumacetat (0,98 g) in Methanol (25 ml) zugegeben und die Mischung wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Diisopropyläther verrieben, wobei man Natrium-2- allyloxyimino-2-[5-dimethoxyphosphorylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl]acetat(syn-Isomer) (2,67 g), F. 131 - 137ºC (Zersetzung), erhielt.
IR (Nujol) 3420, 3100, 1690, 1670, 1615, 1530 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 3.92 (6H, d, J=12Hz), 4.80 (2H, m) 5.18-5.70 (2H, m), 5.70-6.48 (1H, m)

Beispiel 1

Zu einer Suspension von Natrium-2-allyloxyimino-2-[5-dimethoxyphosphorylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl]acetat (syn- Isomer) (358,5 mg) und Natriumbicarbonat (42 mg) in N,N- Dimethylacetamid (3,6 ml) wurde Methansulfonylchlorid (172 mg) unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren zugetropft und das Rühren wurde 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Andererseits wurde eine Mischung von 7-Amino-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat-dihydrochlorid (400 mg) und Trimethylsilylacetamid (2 g) in Methylenchlorid (4 ml) bei Raumtemperatur gerührt unter Bildung einer Lösung und auf -30ºC abgekühlt. Die kalte Lösung wurde zu der oben hergestellten aktivierten Mischung zugegeben und die resultierende Mischung wurde 30 Minuten lang bei -20 bis -15ºC und dann weitere 20 Minuten lang bei -15 bis 0ºC gerührt. Die Mischung wurde in eine 6 %-ige wäßrige Natriumbicarbonatlösung (5 ml) gegossen, mit 6 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und zur Entfernung von Methylenchlorid eingedampft. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wurde mit Wasser auf 72 ml verdünnt und einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Absorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen: hergestellt von der Firma Mitsubishi Chemical Industries) (36 ml) unterworfen. Nachdem die Säule mit Wasser gewaschen worden war, wurde die Elution nacheinander mit 30 %-igem und 40 %-igem wäßrigem Methanol durchgeführt. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt, zur Entfernung von Methanol unter vermindertem Druck eingedampft und lyophilisiert, wobei man 7-[2-Allyloxyimino-2-{5-dimethoxyphosphorylamino-1,2,4-thiadiazol-3- yl}acetamido]-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (379 mg), F. 157 - 165ºC (Zersetzung), erhielt.
IR (Nujol) : 3350, 3200, 1770, 1670, 1610, 1520 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;+D&sub2;O, δ) : 3.12 und 3.50 (2H, ABq, J=18H: 3.67 (6H, d, J=11Hz), 4.65 (2H, m), 5.0-6.0 (5H, m), 5.08 (1H, d, J-5Hz), 5.72 (1H, d, J=5Hz), 8.17 (2H, m), 8.53 (1H, m), 9.35 (2H, m)

Beispiel 2

Zu einer Lösung von Phosphorpentachlorid (4,99 g) in Methylenchlorid (60 ml) wurde 2-Ethoxyimino-2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetylchlorid-monohydrochlorid (syn-Isomer) (5,42 g) unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren zugegeben und das Rühren wurde eine stunde lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in Aceton (30 ml) gelöst. Die Lösung wurde zu einer Lösung von 7-Amino-3-(1- pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat-dihydrochlorid (5,42 g) in 40 %-igem wäßrigem Aceton (50 ml) unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren zugetropft, wobei während der Zugabe mit wäßrigem Natriumbicarbonat auf pH 6,5 eingestellt wurde. Nach 1-stündigem Rühren in einem Eisbad wurde das Aceton durch Verdampfen entfernt und die zurückbleibende wäßrige Lösung wurde mit 6 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Das resultierende unlösliche Material wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (540 ml) unterworfen.
Die Elution wurde nacheinander mit Wasser, 5 %-igem, 10 %- igem und 20 %-igem wäßrigem Methanol durchgeführt. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck auf 10 ml eingeengt. Die zurückbleibende Lösung wurde unter Rühren in Aceton (200 ml) gegossen und die resultierenden Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 7-[2-Ethoxyimino-2-(5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)acetamido]-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (2,59 g), F. 165 - 173ºC (Zersetzung), erhielt.
IR (Nujol) : 3200, 2350, 1780, 1670, 1630, 1510 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;+D&sub2;O, δ) : 1.19 (3H, t, J=7Hz), 3.1-3.7 (2H, m), 3.9-4.5 (2H, m), 5.23 (1H, d, J=5Hz), 5.0-6.1 (2H, m), 5.91 (1H, d, J=5Hz), 8.26 (2H, m), 8.65 (1H, m), 9.18 (2H, m)

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 7-[2-Allyloxyimino-2-{5-dimethoxyphosphorylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl}acetamido]-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) in der Reaktionsmischung, hergestellt aus Natrium-2-allyloxyimino-2- [5-dimethoxyphosphorylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl]acetat (syn-Isomer) (502 mg) und 7-Amino-3-(1-pyridiniomethyl)-3- cephem-4-carboxylat-dihydrochlorid (560 mg) nach einem Verfahren ähnlich demjenigen des Beispiels 1, wurde Trimethylsilylbromid (3,22 g) unter Kühlen und Rühren in einem Eisbad zugetropft und das Rühren wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Zu der Mischung wurde Essigsäure (0,5 ml) zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren in Diisopropyläther (500 ml) gegossen. Das resultierende ölige Produkt wurde durch Dekantieren abgetrennt und in Wasser (50 ml) gelöst. Die wäßrige Lösung wurde einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (50 ml) unterworfen. Die Elution wurde mit Wasser und 10 %-igem wäßrigem Methanol durchgeführt. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt, zur Entfernung von Methanol unter vermindertem Druck eingedampft und lyophilisiert, wobei man 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-phosphonamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (250 mg), F. 175 - 181ºC (Zersetzung), erhielt.
IR (Nujol) : 3200, 2350, 1780, 1670, 1630, 1520 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;+D&sub2;O, δ) : 3.51 (2H, m), 4.72 (2H, m), 5.06-6.30 (5H, m), 5.23 (1H, d, J=5Hz), 5.92 (1H, d, J=5Hz), 8.27 (1H, m), 8.70 (1H, m), 9.13 (2H, m)

Herstellungsbeispiel 4

Zu einer Mischung von 7-(2-Thienylacetamido)-3-(3-chloro- 1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (22,5 g) und N,N- Dimethylanilin (60,0 g) in Methylenchlorid (400 ml) wurde Trimethylsilylchlorid (50,0 g) bei Umgebungstemperatur unter Rühren zugetropft und das Rühren wurde 15 Minuten lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf -30ºC abgekühlt und es wurde Phosphorpentachlorid (31,2 g) unter Rühren zugegeben, dann wurde das Rühren eine Stunde lang bei -30 bis -25ºC forgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde zu einer kalten Lösung von 1,3-Butandiol (45 g) in Methylenchlorid (400 ml) unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren zugegeben und das Rühren wurde eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert, mit Methylenchlorid gewaschen und in Methanol (50 ml) wieder aufgelöst. Nachdem die Lösung mit Aktivkohle (1 g) behandelt worden war, wurde das Filtrat unter Rühren in Aceton (500 ml) gegossen und das Rühren wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 7-Amino-3-(3-chloro-1-pyridiniomethyl)-3- cephem-4-carboxylat-dihydrochlorid (17,7 g), F. 160 - 165ºC (Zersetzung), erhielt.
IR (Nujol) : 3350, 1790, 1720, 1620, 1490, 1170 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 3.50 und 3.80 (2H, ABq, J=18Hz), 5.28 (1H, d, J=4Hz), 5.40 (1H, d, J=4Hz), 5.48 und 5.80 (2H, ABq, J=14Hz), 8.0-8.3 (1H, m) 9.27-9.57 (3H, m)

Herstellungsbeispiel 5

Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 4 beschrieben erhalten:
7-Amino-3-(4-methoxy-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid
IR (Nujol) : 3400, 1780, 1640, 1570, 1525, 1420 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 3.20 und 3.57 (2H, ABq, J=18Hz), 4.10 (3H, s), 5.00 und 5.20 (2H, ABq, J=14Hz), 5.20 (1H, d, J=4Hz), 5.23 (1H, d, J=4Hz), 7.47 (2H, d, J=7Hz), 8.67 (2H, d, J=7Hz)

Herstellungsbeispiel 6

Zu einer Mischung von 7-Aminocephalosporansäure (6,0 g) und Dimethylsulfid (1,36 g) in Acetonitril (30 ml) wurde Trifluoromethansulfonsäure (9,0 g) bei unter 18ºC unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren zugegeben und das Rühren wurde 30 Minuten lang bei 15 bis 18ºC fortgesetzt. Zu der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat (80 ml) zugegeben und die Mischung wurde geimpft und eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Ein resultierender Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man 7-amino-3-dimethylsulfoniomethyl-3- cephem-4-carboxylat-bis(trifluoromethansulfonat) (8,55 g), F. 190 - 195ºC (Zersetzung), erhielt.
IR (Nujol) : 3150, 3000, 1790, 1700, 1635, 1600, 1490, 1420, 1220, 1160, 1020 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 3.00 (6H, s), 3.67 und 3.87 (2H, ABq, J=18Hz), 4.53 (2H, breit s), 5.20 (1H, d, J=4Hz) 5.33 (1H, d, J=4Hz)
Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub9;S&sub4;F&sub6; ber. gef.

Herstellungsbeispiel 7

Zu einer Lösung von 7-amino-3-dimethylsulfoniomethyl-3-cephem-4-carboxylat-bis(trifluoromethansulfonat) (574,5 mg) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde Pyridin (395 mg) unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren zugegeben und das Rühren wurde 30 Minuten lang bei 0 bis 5ºC fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser auf 50 ml verdünnt und die Lösung wurde einer HPLC unterworfen, um das Reaktionsprodukt zu identifizieren und die Ausbeute zu errechnen. Es enthielt 7-Amino-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (133,5 mg).

Herstellungsbeispiel 8

Zu einer Mischung von 7-Aminocephalosporansäure (45,0 g) und Kaliumthiocyanat (14,55 g) in Acetonitril (225 ml) wurde Trifluoromethansulfonsäure (67,5 g) bei unter 18ºC unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren zugetropft, dann wurde das Rühren 30 Minuten lang bei 15 bis 18ºC fortgesetzt. Die Reaktionsmischung, die 7-Amino-3-cyanothiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure enthielt, wurde zu einer Mischung von Pyridin (118,5 g) und Wasser (150 ml) unter Rühren bei 30 bis 33,5ºC zugegeben. Die resultierende Mischung wurde sofort in ein kaltes Gemisch aus Isopropyläther (900 ml) und Diisopropyläther (1,2 l) gegossen unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Isopropylalkohol und Diisopropyläther gewaschen und dann in Wasser (1,0 l) wieder aufgelöst. Ein unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde über eine mit saurem Aluminiumoxid (150 g) gefüllte Säule laufengelassen. Das Eluat (1,38 l) wurde unter vermindertem Druck bis auf ein Gewicht von etwa 60 g eingeengt und 30 Minuten lang gerührt unter Kühlen in einem Eisbad. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Methanol und Diisopropyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 7-Amino-3-(1-pyridiniomethyl)-3- cephem-4-carboxylatthiocyanat (12,56 g), F. 175 - 180ºC (Zersetzung), erhielt.
IR (Nujol) : 2600-2300, 2050, 1790, 1650, 1630, 1560, 1150, 1045 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 3.33 and 3.67 (2H, ABq, J=18Hz), 5.12 (1H, d, J=4Hz), 5.30 (1H, d, J=4Hz), 5.33 und 5.51 (2H, ABq, J=14Hz), 7.84-8.24 (2H, m), 8.4-8.7 (1H, m), 8.75-9.03 (2H, m)

Herstellungsbeispiel 9

Zu einer Mischung von 7-Aminocephalosporansäure (40 g) und Kaliumthiocyanat (15,7 g) in Acetonitril (200 ml) wurde Trifluoromethansulfonsäure (40 ml) unter 15ºC zugetropft unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren, wobei das Rühren 30 Minuten lang bei 5 bis 15ºC und 40 Minuten lang bei Umgebungstemperatur fortgesetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde in kaltes Wasser (400 ml) gegossen und 30 Minuten lang gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 7-Amino-3-cyaniomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (26,2 g), F. 175 - 180ºC (Zersetzung), erhielt.
IR (Nujol) : 3170, 2600, 2350, 2160, 1800, 1615, 1530 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O+DCl, δ) : 3.80 (2H, s), 4.30 (2H, s), 5.20 (1H, d, J=5Hz), 5.40 (1H, d, J=5Hz)

Beispiel 4

Zu einer Suspension von 7-Amino-3-(1-pyridiniomethyl)-3- cephem-4-carboxylat-dihydrochlorid-dihydrat (56 g) in Methylenchlorid (1,12 l) wurde Trimethylsilylacetamid (280 g) zugegeben und die Mischung wurde 15 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf -20ºC abgekühlt und bei der gleichen Temperatur wurde unter Rühren 2-Allyloxyimino-2-(5-dichlorophosphorylamino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)acetylchlorid (syn-Isomer) (51 g) zugegeben und das Rühren wurde 20 Minuten lang bei -13 bis -10ºC und 30 Minuten lang bei -5 bis 0ºC fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren in eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung (1 l) gegossen und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser (800 ml, 400 ml) extrahiert und die Extrakte wurden mit der wäßrigen Schicht vereinigt. Die kombinierte wäßrige Lösung wurde mit 6 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt und der resultierende Niederschlg wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (6 l) unterworfen. Nachdem die Säule mit Wasser (10 l) gewaschen worden war, wurde die Elution mit 20 %igem wäßrigem Methanol durchgeführt. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden miteinander vereinigt, mit 1 N wäßrigem Natriumhydroxid auf pH 6,0 eingestellt und unter vermindertem Druck bis auf ein Gewicht von 318 g eingeengt. Zu der Lösung wurde ein Ionenaustauscherharz "Dowex 50 W 10 X (H&spplus;-Form)" (hergestellt von der Firma Dow Chemical Co.) (120 g) zugegeben und die Mischung wurde 5 min lang gerührt. Das Harz wurde abfiltriert, mit Wasser (142 ml) gewaschen und das Filtrat und die Waschwässer wurden vereinigt. Die kombinierte Lösung wurde mit n-Butanol (2,5 l) bei -15 bis - 10ºC gemischt und zu der resultierenden Lösung wurde Aceton (2,5 l) unter Rühren bei -10ºC zugetropft und das Rühren wurde nach der Entfernung des Kühlbades 40 min lang fortgesetzt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Aceton (500 ml) gewaschen und getrocknet, wobei man 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-phosphonoamino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridiniummethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (60,6 g), F. 175 bis 181ºC (Zers.), erhielt.

Beispiel 5

Eine Suspension von rohem 7-Amino-3-(1-methyl-4-pyridiniothiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (Reinheit 59,9 %, 14,68 g) in Wasser (145 ml) wurde mit Triethylamin auf pH 6,1 eingestellt und es wurde Aceton (73 ml) zugegeben. Zu der Lösung wurde portionsweise 2-Ethoxyimino-2-(5-dichlorophosphorylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetylchlorid (syn-Isomer) (10,20 g) bei 3 bis 7ºC unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während der Zugabe mit Triethylamin bei pH 6 bis 7 gehalten. Nach 1-stündigem Rühren bei 3 bis 5ºC wurde die Reaktionsmsichung zur Entfernung von Aceton eingedampft. Die wäßrige Lösung wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat auf pH 6,0 eingestellt, 30 min lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit 6 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde einer Säulenchromatogaphie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (980 ml) unterworfen. Nachdem die Säule mit Wasser (4 l) gewaschen worden war, wurde die Elution mit wäßrigem Methanol (10 %-30 %) durchgeführt. Die Eluate wurden vereinigt, zur Entfernung von Methanol eingedampft und lyophilisiert, wobei man 7-[2-Ethoxyimino-2-(5-phosphonoamino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-methyl-4-pyridiniothiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (11,81 g), F. 160 bis 169ºC (Zers.), erhielt.

Beispiel 6

a) Zu einer Mischung von Natrium-2-methoxyimino-2-(2-dimethoxyphosphorylaminothiazol-4-yl)acetat (syn-Isomer) (3,20 g) und Natriumbicarbonat (0,81 g) in N,N-Dimethylacetamid (32 ml) wurde Methansulfonylchlorid (1,88 g) unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren zugegeben und das Rühren wurde 1 Stunde lang fortgesetzt und es wurde auf -23ºC gekühlt. Zu der kalten Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 7-Amino-3-(1-pyridiniomethyl-3-cephem-4- boxylat-dihydrochlorid-dihydrat (3,52 g) und Trimethylsilylacetamid (17,6 g) in Methylenchlorid (35 ml) bei -23 bis -20ºC unter Rühren zugegeben und das Rühren wurde 30 min lang bei -20 bis -12ºC und 25 min lang bei -12 bis 3ºC fortgesetzt, wobei man eine Mischung erhielt, die 7-[2- Methoxyimino-2-(2-dimethoxyphosphorylaminothiazol-4- yl)acetamido]-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) enthielt.
b) Zu der Mischung, die 7-[2-Methoxyimino-2-(2-dimethoxyphosphorylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) enthielt, wurde Trimethylsilylbromid (14,80 g) bei 3 bis 8ºC unter Rühren zugetropft, dann wurde das Rühren 2,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur fortgestzt. Die Reaktionsmischung wurde in Diisopropyläther (1,5 l) gegossen und das resultierende harzartige Öl wurde durch Dekantieren abgetrennt. Das Öl wurde in Wassser (300 ml) gelöst, mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen adsorptionsharz "Diaion HP-20" (320 ml) unterworfen. Nachdem die Säule mit Wasser (1,4 l) gewaschen worden war, wurde die Elution mit 20 %igem wäßrigem Methanol durchgeführt. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt, zur Entfernung von Methanol eingedampft und lyophilisiert, wobei man 7-[2-Methoxyimino-2-(2-phosphonoaminothiazol-4- yl)acetamido]-3-(1-pyridinomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (1,3 g), F. 155 bis 164ºC (Zers.), erhielt.
IR (Nujol) : 3200, 1775, 1660, 1630, 1610, 1530, 1490, 1340, 1210, 1185, 1155, 1060, 1040 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O+NaHCO&sub3;, δ) : 3.25 und 3.70 (2H, ABq, J=18Hz), 4.00 (3H, s), 5.31 (1H, d, J=5Hz), 5.38 und 5.61 (2H, ABq, J=14Hz), 5.88 (1H, d, J=5Hz), 7.07 (1H, s), 8.19 (2H, m), 8.58 (1H, m), 8.98 (2H, m)

Claims

1. Verbindung der Formel

worin bedeuten:

X -SCN oder -S (R&sup6;)&sub2;, (worin R&sup6; für niederes Alkyl steht) und

R Carboxy oder -COO ,

mit der Maßgabe, daß (i) dann, wenn X = -SCN, R für Carboxy steht, und

(ii) dann, wenn X = -S (R&sup6;)&sub2;, R für -COO steht,

und ein Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X -S (R&sup6;)&sub2; und R -COO bedeuten und R&sup6; wie in Anspruch 1 definiert ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin X -SCN und R -COOH bedeuten.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1, 2 oder 3, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel

worin Z einen Säurerest darstellt, oder eines Salzes davon mit einem Salz von HSCN (XI) oder mit (R&sup6;)&sub2;S (VIII), worin R&sup6; für niederes Alkyl steht.

5. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1, 2 oder 3 zur Herstellung einer Verbindung der Formel

worin R3a pyridinio darstellt, das einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, oder eines Salzes davon.