DE2254644A1

DE2254644A1 - Substituierte ceph-3-eme und ceph-3-em-sulfoxide und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2254644A1
Application number: DE2254644A
Authority: DE
Inventors: John Herbert Charles Nayler; Michael John Pearson; Robert Southgate
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1972-01-03
Filing date: 1972-11-08
Publication date: 1973-07-19
Also published as: AU4856472A; NL7215298A; IL40802A0; CH592674A5; FR2166356B1; BE791161A; GB1405757A; US3974154A; FR2166356A1

Description

DIPL.-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DIPL.-PHYS. DR. JÜRGEN SCHiRDEWAHN PATENTANWÄLTE

MCNCHCN 4Q₁" CLEMENSSTRASSE 30 TELEFON 34 50 67 TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN TELEX 5-29 686

22546U

u.Z.: H 159 C (vdB/or/z) A. 598/622/666

BEECHAM GROUP LIMITED

Brentford, Middlesex, Grossbritannien

PS. ΆΠΎ- 1972

"Substituierte Ceph-j5-eme und Ceph-3-em-sulfoxide und Verfahren zu ihrer Herstellung" , ·

Priorität: 5. Januar 1972, Grossbritannien, Nr. 145/7S

21. April 1972, Grossbritannien, Nr.. 18695/72

9. September 1972, Grossbritannien, Nr. 41973/72

In Patent (Patentanmeldung P 22 22 924.9)

sind neue substituierte Azetidin-2-one der allgemeinen Formel I beschrieben

CH —CH .
CO-

3 0 9 8 2 9/Ϊ1 1 8

ÖRIGfNAL INSPECTED

in der η den Y/ert O oder 1 hat, X eine Amino- oder eine substituierte Arainogruppe ist, Rein Wasserstoffatom oder ein organischer Rest ist, Λ die Carbonylgruppe oder eine Ketalgruppe ⁼CcCor^ ist» iⁿ ^^er ^ ^e^ⁿ Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und B bedeutet (i) ein Wasserstoffatom, (ii) einen Rest der allgemeinen Formel II

(II)

2 ·

in der R eine veresterte Carboxylgruppe ist, (iii) einen Rest der allgemeinen Formeln III oder IHA

- c —P ί

(III)

(πια)

in denen IV eine veresterte Carboxylgruppe ist und R , R, und R_c niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste sind, die substituiert sein können, oder (iv) einen Rest der allgemeinen Formel IHB

309829/1118

ORIGINAL INSPECTED

-3-

- C

'K

(iiib)

■ι ι

in der R' und R, gegebenenfalls substituierte Alkoxy- oder, Aralkoxyreste sind und ß·^ eine veresterte Carboxylgruppe ist»

Die neuen substituierten Azetidin~2~one sind wertvolle Zwischenpro dukte bei der Herstellung von substituierten Ceph-3-emen, die eine antimikrobielle Wirksamkeit besitzen.

Obwohl alle Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvoll als Zwischenprodukte bei der Synthese von substituierten Ceph~3~<3men sind, sind einige wertvoll bei verschiedenen Stufen in diesen Synthesen als andere Verbindungen. Doshalb sind nur Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine" Amino- oder substituierte Aminogruppe ist, η den Wert oder 1 hat,/ .

• /T" A die Carbonylgruppe und R ein organischer Rest ist und B ein Rest der allgemeinen Formeln.III, IIIA oder ΙΙΪ3 ist, als unmittelbare Vorstufen für die gewünschten Ceph~3~ eme vorteilhaft, Die restlichen Verbindungen der .allgemeinen Formel I sind für die Umwandlung in diese unmittelbaren Vorstufen nützlich und bilden daher Zwischenprodukte in einer früheren Stufe der Synthese, wie aus den nachstehenden typischen Reaktionsschemata ersichtlich ist« Die Schemata I,

309 0 29/1118

~ if -

II und III ' sind nur beispielhaft, und es ist klar,

daß die Reihenfolge, in der die verschiedenen Stufen aus~ geführt werden, in Abhängigkeit von den einzelnen verschiedenen Zwischenprodukten variiert werden können,

SCHEMA I

,S.

» CR

KOO(CH..),

SCILG-CR

KHnO/

SCH₂C-CR

(1) Glyoxylsäureester^ -(2) Thionylchlorid

SCH₂C-CR

.N Cl

CH

(i)

(2) Base

SCH₂C-CR

309829/1118

ORtOtNAL INSPECTtD

~ 5 —

225A6U

H₂O

/■■■

-II.

"C

SOHEMA II

BrCH₂C-CR KOC(CIL/) ■

.2

Oxydation

^H2°

X \

309829/1 1-19

Beduktion

. χ

SCH COCH R

JiH

(1) Glyoxylsäureester

(2) Thionylchlorid

(4) Base /V

SCHEMA III

1/ V^;:

y^

BrCn₀CsCR

KOC(CH₅)₃ '

E²

X.

KH_nO₄

> SCH₂C=CR

: .· O)Glyoxylsäureester(z.B.t-Butyl)

chlorid

309829/1118

R .

(2) Base

SCH C^

Cl

CO₂Bu

Persäure

(i) primäres oder • sekundäres AmIn

(2) Hydrolyse

SCH CCH R

3098 29/1118

In Patent (Patentanmeldung P 22 22 924.9)

ist v/eiterhin ein Verfahren zur Herstellung der substituierten Azetidln-2-one beschrieben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß (i) bei der Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formol I, in der Λ die .Carbonylgruppe ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

CiI,

C ehC --It

χ GH C)I

CO W

SAD ORIGINAL

3 ö9 8 2 9/1118

in der η, X, B und R die in Formel I angegebenen Bedeutun~ gen haben, mit einem primären oder sekundären ilmin umgesetzt und, wenn das erhaltene Enarnin-Zwischenprodukt unter .den bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem primären oder sekundären AMn gewählten Bedingungen nicht spontan hydrolysiert, anschließend das erhaltene Enamin~Zwi~ schenprodukt einer ßaurehydrolyse unter Bildung der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I unterworfen wird, oder daß (ii) bei der Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A die Carbonylgruppe ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Wasser in Gegenwart von Quecksilber (II)· Ionen als Katalysator umgesetzt wird, oder daß (iii) bei der Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I₅ in der A-eine Ketalgruppe ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in Gegenwart von Quecksilber(II)-Ionen als Katalysator umgesetzt wird, . ' .■■■'"■ ^:

Die Umsetzung des Acetylenderivats IV mit dem primären oder sekundären Ai-iin gemäß Stufe (i) kann zwei mögliche Enamine oder deren Gemisch liefern«.

Verbindung IV - ■ .

YV " *

_v ■ ■ - S-CIi=C-CII₂R

X-CH-CH JL " , , ■ ¹X CH-CH 1Ϊ

J I m^ \ ■ und/oder j f ι y \ CO-I-L ^Άχ y j CQ-Ii R. It

3 0 9 8 2 9 / 1 i 1 S ^6Ab

- ι - ■

40 22546U

Außerdem nimmt man an, daß die Bildung der Enaminc aus dem Acotylenderivat IV zumindest in einigen Fällen über ein Alienzwischenprodukt laufen kann.

1-CH₂-CC P. ^ase _/"««. _(m)

I ^v I HKR R und/oder

^{x y} ()

In der Formel I ist der Rest X als eine Amino- oder eine substituierte Aminogruppe definiert worden. Der Ausdruck "substituierte Aminogruppe" schließt sowohl mono- als auch disubstituierte Aminogruppen ein.

Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV als Ausgangsverbindungen hergestellt werden. Der liest X in den Verbindungen IV muß die Reaktionsbedingungen aushalten, um zum Rest X in den Verbindungen I zu führen. Da freie Aminogruppen oder protonierte Aminogruppen zu einer gewissen Reaktionsfähigkeit neigen, ist es nicht immer wünschenswert, die Reaktion unter Verwendung der Verbindungen IV durchzuführen, in denen X eine dieser Gruppen ist_o Vorzugsweise ist deshalb der Rest X der Ausgangsverbinclung IV eine substituierte Aininogruppe. Die einzelnen Substituenten sind nicht kritisch, doch müssen sie selbstverständlich unter den gewählten einzelnen Reaktionsbedingungen eine Stabilität der gesamten substituierten Amino-

309829/1118 SAb original ~⁹~

22546U

gruppe X liefern. Falls die gewählte besondere substituierte

■ι — -

Aminogruppe ohne Aufspaltung des ß-Lactainrings der Verbindung I in eine freie Aminogruppe überführt werden kann, kajin es bei der Herstellung der Verbindungen I mit einer freien Aminogruppe vorteilhaft sein, von einer Verbindung IV auszugehen, in der X eine substituierte Aminogruppe ist, und dann die Substituenten zu entfernen* Beispiele für die substituier-. te Aminogruppe X, die in den Ausgangsverbindungen IV vorliegen kann und die nach der Reaktion zur Herstellung der Verbindungen I in freie Aminogruppen überführt werden können, sind die Triphenylmethylarainogruppe, deren Triplienylmethyl'-gruppe durch Säurehydrolyse oder katalytische Hydrierung abgespalten werden kann, die tertiär-Butoxycarbonylarninogruppe, die durch Behandlung mit wasserfreier ,Säure entfernt «werden kann,.die Trichloräthoxycarbonylaminogruppej die durch Reduktion mit Zink und Essigsäμre entfernt werden kann, und ferner Acylaminoreste, z»B, die Phenylacetylamino- oder die Phenoxyacetylaminogruppe, die gegebenenfalls entweder enzymatisch oder mittels bekannter chemischer Verfahren entfernt werden könnenβ . ·

Im Hinblick, auf die substituierten' Azetidin-2-one der allgemeinen Formel I ist zu vermerken, daß der Rest B Wasserstoff oder einer der Reste II, III, IIIA oder IHB ist_o. Wenn B einem dieser Reste entspricht, sind die Reste R² und R^ veresterte Carboxylgruppen» Diese veresterte Carboxylgruppe nimmt

" '309829/111.8 _M original '. "¹⁰"

4% 22546U

nicht an dor vorgenannten Umsetzung teil, so daß sie in die-

ser Beziehung nicht kritisch ist. Die vielseitigsten Verbindüngen I werden erhalten, wenn R und R^ solche verosterten Carboxylgruppen sindj die in einfacher Weise in froie Carboxylgruppen überführt, werden können, ohne den Rest des Moleküls zu beeinträchtigen, Beispiele derartiger Ester sind der tertl-· Butyl- und der ρ-Kethoxybenzylester, die mit starken wasserfreien Säuren, wie Trifluoressigsäure, entfernt werden können« Gegebenenfalls können jedoch auch andere, vielleicht weniger leicht entfernbarc- Ester verwendet werden, z.B. niedere Alkylester oder -thioester, z.B. Methyl-, A'thyl- oder Propylester oder -thioester; Aralkylester oder -thioester, z.B. Benzyl-, substituierte Benzyl- oder Benzhydryloster oder -thioester; Arylester oder -thioester, z.B. Phenyl- oder substituierte Phenyleeter oder -thioester; Acyloxyalkylcster, z.B. Acetoxy-Kiethyl- oder Pivaloyloxymethylcster,

Der Rest R in den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Forrael IV und demnach auch in den Endprodukten der allgemeinen Formel I ist als Wasserstoffatoin oder als organischer Rest im allgemeinen Sinn definiert. Es wurde gefunden, daß aufgrund der sorgfältigen Auswahl der Reaktionsbedingungen und der Ausgangsverbindungen die vorgenannte Reaktion mit einem weiten Bereich von organischen Resten R durchgeführt werden kann, die in den Ausgangsverbindungen vorliegen. Auf die Beziehungen zwischen dein .Rest .R und den Reaktionsbcdiiigungcn wird später

3 0982 9/ 1 1 1 β ^₀₀RjGINAU ~¹¹'"

te ' 2254S44

ausführlicher eingegangen, doch soll im'Augenblick die Feststellung ausreichend sein, daß'¹ im allgemeinen R ein Wasser,-stoffatom, ein- Alkyl-, Ar alkyl*- oder Arylrest, die gegebenenfalls substituiert sein können, oder ein heterocyclischer Rest sein kann,, wobei die Ringatome Substituenten auf v/eisen können«. Insbesondere kann R ein unsubstituierter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Cyclo alkylrest sein, die Phenyl-, gruppe, ein Phenylalkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen im Alkylrest, ein '. Alkoxyalkylrest mit 1 bis Λ Kohlenstoffatomen im. Alkylrest oder sin monocyclischer heterocyclischer Rest sein,

Es ist bereits auf die Beziehungen zwischen den Reaktioiisbedin~ gungen und den einzelnen verschiedenen Gruppen· der" Ausgangs«- verbindungen IV hingewiesen worden· Bevor diese Beziehungen näher besprochen werden, muß darauf hingewiesen werden, daß geeignete "Quellen von Quecksilber(II)~Ionen^u in den Stufen (il) und.(iii) des vorgenannten Verfahrens wertvoll sind, einschließlich Quecksilber(II)~sulfat in verdünnter Schwefelsäure, Quecksilber(II)-chlorid in Piperidin, Horpholin oder. Pyrrolidin, Quecksilber(II)~.acetat, Quecksilberacetaniid, Quecksilber-para-t-oluolsuifonamid und ein quecksilber imprägniert es Polystyrol in wäßriger Essigsäure« Mit Wasser als Reaktionspar.tner, d.h.. in Stufe (ii) des vorgenannten Verfahrens, ist es zweckmäßig, im Reaktionsgemisch ein organisches Lösungsmittel für die Ausgangsverbindimg IV mitzuverwenden, wie ein' niederes Alkanol, Essigsäure, Aceton, Dioxan, Äthylacetat, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Tetrahydro-

309829/1118 8ADORfQfNAL -^₁2«

furan. Im allgemeinen lagert sich Wasser an die Drei fachbildung leichter als ein Alkanol ah. V/enn somit sowohl Wasser als auch Alkanol vorliegen, entsteht dc\s Keton (I: A = Carbonyl gruppe) gewöhnlich als Hauptprodukt, obwohl auch etwas Ketal

1 -

(I: A =^^CcC^Q_ßi) gebildet wird, insbesondere, wenn die Al.·- kanolmenge die des V/assers bei weitem übersteigt.

V/enn man das Ketal als Haupt produkt erhalten will, muß die Men«

einem/

ge des Wassers auf / ". Minimum gehalten werden, und es ist zweckmäßig, das Alkanol sowohl als Lö.yimgt^J.!λ el als auch als Reaktionspartner zu verwenden. Die Anlagerung des Alkanols an die Dreifachbindung der Verbindung IV kann durch die vorstehend erwähnten Quecksilberverbindungen katalysiert werden» Gegebenenfalls kann ein spezieller Katalysator, der das Risiko einer Hydrolyse auf ein Minimum herabdrückt, dadurch .gebildet werden, daß rotes Quecksilber(II)-oxid, Ä'thcr-bortrifluorid-Komplex, Trichloressigsäure und ein geeigneter niederer Alkohol miteinander kurz erhitzt werden.

Die Anlagerung sowohl von V/asscr als auch einem niederen Alkanol an die Dreifachbindung kann bei Temperaturen zwischen 0 und 100⁰C durchgeführt werden, doch verläuft die Reaktion rascher bei höheren Temperaturen.

Beim vorgenannten Verfahren sind für die Herstellung dor Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Carbonylgruppe bedeutet, deutlich zwei Methoden ersichtlich. Bei der ' " 309829/1118 SAD ORIGINAL

JS 22546A4 ·

ersten Methode wird das acetylenische Sulfid oder SuIfoxid IV

t ■ "

mit einem primären oder sekundären Arnin unter Bildung eines Enamins umgesetzt, das dann spontan unter Bildung der gewünschten Verbindung hydrolysiert, oder sie wird zur Bildung der gewünschten Verbindung einer Säurehydrolyse unterworfen«, Manchmal tritt schon eine Hydrolyse auf, wenn das Enamin einer Chromatographie an Silikagel unterworfen wircU Bei der zweiten Methode wird in Gegenwart von Quecksilber(II)-Ionen Wasser an das acetylenische Sulfid oder Sulfoxid IV angelagerte

Wenn das Sulfid oder Sulfoxid IV mit einem primären oder sekundären Arnin umgesetzt wird, ist' gefunden worden, daß die Reaktion bedeutend schneller mit einem Sulfoxid IV (n =-1).' als mit einem Sulfid IV (n = 0) verläuft« Bevorzugte Amine umfassen cyclische sekundäre Amine, wie Piperidin, Morpholin ^;; ■ und Pyrrolidin, doch können gegebenenfalls andere sekundäre Amine, wie Dimethylamin, Diäthylamin, Dibenzylamin,. und primäre Amine, wie A'thylamin, n-Butylamin, Benzylam'in, Cyclohexylarain und tertiär*-Butylamin_} verwendet werden, insbesondere bei Sulfoxiden«

Wenn das Sulfid oder Sulfoxid IV mit Wasser in Gegenwart des Quecksilberkatalysators umgesetzt wird, ist bereits ausgesagt worden, daß die einzelnen Reste X_} B und R in den Ausgangsverbindungen die Auswahl des Katalysators beeinflussen,»

309829/1118 bad ORfGfW

Wenn der Katalysator QuecksilberCl^-sulfat/Säure, z.B. in He-

thanol, ist, erfordert die Gegenwart der Säure, daß die Reste X und R in den Verbindungen IV säurestabil sein müssen. Das quecksilberimprägnierte Polystyrol in wäßriger Säure erscheint in vielen der gleichen Umstände wie HgSO^/H wertvoll zu sein, obwohl es weniger aktiv ist.

Wenn Quecksilber(II)-acetatj Quecksilberacetamid oder QueckG.ilber-para-toluolsulfonamid als Katalysator verwendet wird, brauchen die Reste X und R bei den Ausgangsverbindungen IV nicht ßäurestabil zu sein, doch scheinen diese Katalysatoren nur für den Pall R=H wirksam zu sein*

Der Katalysator, der durch kurzzeitiges gemeinsames Erhitzen von rotem Quecksilberoxid, Ather-bortrifluprid-Komplex, Trichloressigsäure und einem geeigneten niederen Alkanol gebildet worden ist, erscheint nur wirksam zu sein bei Verbindungen IV, in denen X säurestabil und R = II ist.

Gegebenenfalls können auch Quecksilber(II)-Salze bei dem Verfahren verwendet werden, das in der Behandlung des Acetylenderivats IV mit einem primären oder sekundären Amin unter Lieferung eines Enamins besteht, das danach zum Keton I (A = CO) hydrolysiert wird. Die Verwendung von Quecksilber(Il)-chlorid in Piperidin ist typisch für solch ein Verfahren. In bestimmten Fällen, insbesondere wenn R = II und η = 0 ist, finden Reaktionen, die nur,- .feeim E_rhitzen in Anwesenheit von Piperidin

3098 29/1118

iAD ORIGINAL -15-

auf trötoh, allein bei Raumtemperatur-statt, wenn Quecksilber (IJ)-Chlorid, vorliegt, In anderen fallen, insbesondere, wenn R ein organischer Rest ist, scheint, die Verwendung eines Quecksilber-, salzes in Verbindung mit einem primären oder sekundären Amin einen geringen oder gar keinen Vorteil gegenüber der. Verv/endung des Amins allein zu liefern,, ■ ... ... ,..".-

Zusammenfassend ist das im allgemeinen .nützlichste Verfahren zur Umwandlung des Acet5^rlenderivats IV in, das entsprechende Keton I (A- CO) eine Umsetzung mit, einem primären pder sekundären Amin, entweder allein oder in Gegenwart eines Quecksilbersal- ,. zes mit anschließender sehr milder Säurehydrolyse des Snainin-Zwischenprodukts» Dieses Verfaliren ist besonders vorteilhaft, wenn X eine säurelabile Gruppe ist, wie die Tritylamingruppec. Eine Anlagerung an die Dreifachbindung tritt schneller ein, wenn η = 1 ist, als wenn η = 0 istj und in bestimmten Fällen, . nämlich wenn R die Methyl-, Ithyl- oder Benzylgruppe 1st, fin« det die Anlagerung in einer annehmbaren Geschwindigkeii; nur statt, wenn η = "1 ist« Die unmittelbare Anlagerung von Wasser an die Dreifachbindung in Gegenwart einer Quecksilbervorbindung als Katalysator ist hauptsächlich dann vorteilhaft,· wenn · R '= H ist und im Falle einer Anwendung von -sauren Bedingungen* wenn X säurestabil ist, "· ; :«"■·:;-, ,: ·.' ■---;.^,_:.^ _f■■-..;■,- . ■■;

Das -Katalysatorsystem HgCl^/Piperidin ist nicht viirksam bei Verbindungen IV, in deinen B =^: H ist ₉ V/enn in irgendeinem Falle

309829/111

die Herstellung von Verbindungen I, in denen η a Q ist (d.h. von Sulfiden), gewünscht wird und wenn das vorstehend beschrior bene Verfahren nur die Herstellung von entsprechenden .Verbindungen, in denen η = 1 ist, d*h_f Sulfoxides, gestattet, dann kann das Sulfoxid in das Sulfid mittels bekannter Verfahren zum Reduzieren von Penicillin- oder Cephalosporin-sulfoxiden zu den Stammpenicillinen oder -cephalosporine]! umgewandelt werden. Derartige Verfahren sind z.B. in der belgischen Patentschrift 737 121 beschrieben.

Die Ausgangßverbindungen der allgemeinen Formel IV werden auf verschiedenen V/egen erhalten, wie nachstehend näher ausgeführt wird. . _;

Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen η = .0, B -· ein Rest der allgemeinen Formel II, X eine substituierte Aminogruppe ist und R die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt, können durch ein Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Penicillansäurederivat der allgemeinen Formel V

X-CH-CH K^ (T)

CO Ii CH — K²

«wie

in der X eine substituierte Aminogruppe ist und R /in der Formel I definiert ist, in einem ira wesentlichen wasserfreien

309829/1118 8*0 ORIGINAL ~^1?~

-■ tt · - 49

flüssigen Medium mit einer starken Base, die den ß-Lactcimring des Penicillansäuredorivates'V nicht spaltet, und einem Reaktionspartner der allgemeinen Formel VI

(VI)

umgesetzt wird, in der R die in der Formel I angegebene Bedeutung besitzt und Z ein reaktionsfähiges Atom oder ein Rest ist, der die Einführung der Gruppe -Clip - C 5 C - R am ,Schwefelatom bewirken kann. Diese Reaktion erzeugt im allgemeinen eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IV, in der η = 0, B

ist, ■ . · ein Rest der allgemeinen Formel Il/und X und R die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen. Mit einigen Basen und mit einigen Verbindungen VI tritt jedoch-eine-Umlagerung . der Mehrfachbindung auf, so daß die erhaltene Verbindung tatsächlich ein Gemisch der Ausgangsverbindungen· IV und IVA

S-CH

C = CH-R

CH CII

CO

ist j in der η = 0, B = ein Rest der allgemeinen Formel II ist und X und R die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen.

-18

Diese beiden Verbindungen können spektroskopisch identifiziert und gegebenenfalls mittels üblicher Haßnahmen, v/ie einer Chromatographie, voneinander getrennt v/erden. Jedoch ist eine Isolierung der Isomeren nicht erforderlich, da das Gemisch gelegentlich beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden kann.

Geeignete starke Basen, die zur ,Spaltung des Thiazolidinrings der Verbindung V verwendet v/erden können, sind Alkalimetallhydride, insbesondere Natriumhydrid, Alkaiimetall-tertiär-alkoxide, z«B, Kaliurn-tertiär-butoxid, und organische Derivate von Alkalimetallen, wie Hatriumdirnethylsulfoxid. Im allgemeinen werden Gemische der Verbindungen IV und IVA häufiger mit Alkalimetall-tertiär-alkoxiden als mit anderen Basen erhalten, doch ist es bis jetzt nicht möglich, dies zu verallgemeinern*

Das reaktionsfähige Atom oder der Rest Z in der Verbindung VI kann ein llalogenatom, insbesondere ein Brom- oder Jodatom, sein. Das wasserfreie Medium, in dem die Reaktion durchgeführt wird, kann Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder ein Gemisch von tertiar-Butanol und Tetrahydrofuran sein.

Die Ausgangsyerbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen η = 1, B ein Hest der allgemeinen Formel II ist und X und K die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Oxidation dor entsprechenden Sulfidverbindungen (n = 0) erhal-

3 0 9 8 2 9/1119 sad original _-μ>

ten werden. Eine derartige Oxidation kann unter"Verwendung

der für die Umwandlung von Penicillinen.in Penicillinsulfoxide bekannten "Techniken durchgeführt werden, z.B. durch Behandlung des Sulfids mit H^Op oder einer Persäure, insbesondere . . m~Chlorperbenzoesäure. ...

Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen η = und B=H ist und X und R die in Formel- I angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Behandlung der entsprechenden Verbindung, in der 3 ein Rest der allgemeinen Formel II ist, mit einein Reaktionsmittel hergestellt werden, das oxidativ an die Doppelbindung angelagert werden kann, z«B. Osraiumtetro-xid oder vorzugsweise Ivaliurflpermanganat _o Diese--Reaktion entfernt den Rest II vom ,Stickstoffatom des Azetidin-2-on-Rings und liefert die gewünschte Verbindung IV, 4-ⁿ der B = II ist« Eine gegebenenfalls stattfindende Nebenreaktion ist die Oxi~ dation am Schwefelatom unter Bildung eines SuIfons. Diese Mebenreaktion kann unter Verwendung milder Reaktionsbedingiingen praktisch vermieden werden. Bei Verwendung von Kaliumpermanganat kann die Reaktion in verschiedenen Lösungsmitteln, wie Aceton, wäßrigem Aceton, Pyridin und wäßrigem Eyridin, bei einer Temperatur von -20 bis +1O⁰C durchgeführt worden«

Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel .IV, in denen η = 1 und B = H sind und X und R die in ,Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Oxidation der entsprechenden

. iAD ORIQtNAi. ' _

' 309829/1118 ~^2Ü~

225A6U

Sulfidverbindung unter Verwendung von H^O- ^oö-^{or e}^-^ner Persäure, wie m-Chlorperbenzoesaure, erhalten werden.

Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel.IV, in denen η = 0 und B ein Rest der allgemeinen Formeln III, 1ΙΙΛ oder IHB sind und X und R- die in der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, können mittels eines Verfahrens hergestellt werden, bei dem die entsprechenden Verbindungen IV, in denen η = 0 und B ~ H sind und X und R die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Ester der Glyoxylsäure umgesetzt werden, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

X CII — CU

CO N

OH

(VII)

CH

entsteht, in der X und R die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und IK eine veresterte Carboxylgruppe ist, und bei dem die Verbindung VII mit Thionylchlorid zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIA

BAD ORIGINAL

309829/1 1 19

S —CHr- C-C —R

X CH CH

GO N

(viia)

'CH

in der X, R und Pr' die vorstehenden Bedeutungen besitzen, -umgesetzt wird und dann die Verbindung der allgemeinen Formel VIIA mit einem Phosphin der allgemeinen Formel IHC -

*b

(mc)

in der R _} R, und R die in den Formeln III oder HIA angegebenen Bedeutungen, besitzen, oder einem Phosphin der allgemeinen Formel IHD

(HID)

■κ ■ ■ . .

in der R , R* und R substituierte oder nicht~substiUiierte Alkoxy- oder Aralkoxyreste sind, umgesetzt wirdc

309829/1118 '

§ ORtGWAL -22«

Die erste Stufe des vorgenannten Verfahrens, d.h. die Umset-

zung mit einem Ester der Glyoxylsäure, kann durch Erhitzen der Iieaktionsteilnehmer unter Rückfluß, in trockenem Benzol mit der Maßnahme einer kontinuierlichen Entfernung dos Wassers bewirkt werden. Die zweite Stufe, d.h. die Umsetzung mit Thionylchlorid, muß in einem inerten Lösungsmittel, z.B. trokkenem Tetrahydrofuran und/oder Dioxan in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Pyridin, unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt werden. Thionylchlorid muß dem Reaktionsgemisch tropfenweise zugegeben werden. Die dritte Stufe, d.h. die Umsetzung mit dem Phosphin HIC oder IHD, muß auch in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und/oder Dioxan, in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt werden. Weitere Einzelheiten dieser Stufen können aus der britischen Patentschrift 130 entnommen werden.

Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen η 1 und B ein Rest der allgemeinen Formeln III, IHAoder IHB sind und X und R die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Oxidation der geeigneten Vorbindung der allgemeinen Formel VHA unter Verwendung von z.B. HpOp oder einer Persäure, wie ^; ia-'-Chlorporbenzoesäure, und anschließender Behandlung des erhaltenen Sulfoxids mit einer geeigneten Phosphinverbindung in üblicher ■ V/eise hergestellt werden.

Unter Bezugnahme auf die vorstehenden Ausführungen im Hin-

/werden blick auf die eiiigemgs angegebenen Schemata I > II und III /

3098 29/1118 _βΑ0 oRiGtNAL _ _

. 2154644;

in allen Fällen die Bnflstiifen ·als die■ !ejection des Chlörswi schenprodulites:,, das nach der Älagemtng vqb Thlonyiehiorid gebildet worden ist_? mit einer Äosphinverbindung der meinen Formel IHC, in der B ;, -ίϊ, "und Β_β did gleichen Badeii--"

wie in den Foriaeln IUj IIIü ^^ IHB lialjeEji mit anschließender 2Uigab© einer Base^ die zur Umwandlung #iner Bbos

■ ■ - *

phoniumverbindiing zu dem geYmnsciiten neutralen Phöspho^ecn erforderlich ist,_; dargestellt.· Wenn anstelle'der ÄDspjiij^Yer¹- ₄ bindung IHC eine alternative Phospiiin^erMndung IHB "i?er·^ wendet worden ist·,, in der M* Bi wsiä E^ ütlköÄy·- öder^ sind, weist das Bndpradukt die nächst©lißnd© Formal

=. 0>. ©<äer 1J

-.den Scbemata Iy Π mid; III/ '

Außer den in . ' TT gezeigtem Stuf-en würde ea mög lieh sein> gegebenenfalls,; · die einzeüLnen Reste X. zu. ände-rn« Wenn z.B. X anfangs eine geeignete substituierteί,Μ nogruppe, wie eine Tritylaminogruppe, ist, würde- es möglicii . sein, die Tritylgruppe an der /üainogruppe in. beinahe jeder Stufe zu entfernen, um eine freie A^inogruppe zu erzeugen, die gegebenenfalls dann acyliert werden kann, ■ z,B.,_; zur Herstellung der Phenoxyacetylainino/gruppej.oder die in eine un- ¹ $0&β297ΐΐ\ΐ&

terscliiedlich substituierte Aminogruppe in irgendeiner anderen V/eise überführt werden kann» Im allgemeinen wird jedoch bevorzugt, durch das ganze Reaktionsschema hindurch die gleiche Gruppe X beizubehalten.

Die Schemata I, II und III " schließen eine Stufe ein, die die -Anlagerung von Wasser an die Dreifachbindung des Substituenten am Schwefelcitom beschreibt» Me Ketal verbindung liefert manchmal bessere Ausbeuten nach der oxidatifen Entfernung der Isopropylidengruppe als das entsprechende Keton» Natürlich können Ketale in hohen Ausbeuten aus dem. entsprochenden Keton hergestellt und dann durch Behandlung mit Säure wieder in das Keton rückverwandelt werden. In derartigen Killen muß der Rest X säurestabil sein.

Da diese Verbindungen die unmittelbaren "Vorstufen für die gewünschten Ceph-3~em Strukturen sind, besitzt eine bevorzugte Klasse der erfindungsgemäßen Verbindungen die allgemeinen Formeln IA und IB.

S. CH₂.CO.CH

(IA-)

SAD OBJGlNAL

22 5 ABU

(IB)

in denen η = 0 oder 1,/

X eine ürninogruppe, eiiie ein Wasserstoff tragende

Aniinogruppe oder eine substituierte Aminogruppo, R ein Wasserstoffa.tom oder ein organischer Rest und IK eine veresterte Carboxylgruppe sind, "R-., R₁ und R jeweils niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste sind, die substituiert sein !tonnen, und R und R, substituierte oder nichfe-substituierte niedere Alkoxy- oder Aralkoxyreste sind« Die Verbindungen IA und IB können in verschiedenen stereoisomeren' Formen vorliegen» Die bevorzugte Konfiguration ist aus den allgemeinen Formeln IA

und IB ersichtlich.

H
ι

ι I I I

-0

%⁾ⁿ ■ ■■·

S.CH₂.C0.CH₂ R

A.

(IA¹)

CO--Ä

3098 29/1 Ί1-8

-C · CO

I
I
I

(O)

S.CH₂.CO.CH₂.R

Il
ρ

(iß¹)

-η;

(Die Stereokonfiguration bei den Sulfoxide" TA und IB ist nicht einzeln angegeben worden, da keines der Isomeren besonders bevorzugt wird.)

Es ist vorstehend ausgeführt worden, daß die substituierten Azetidin-2-one der allgemeinen Formeln IA oder IB unmittelbare Vorstufen von substituierten Ceph-J-emen .sind.

SAO ORiGiNAL

309829/1118

Derartige Vorstufen sind wertvoll beim Verfahren zur Herstellung :-:m substituierten Ceph-3-emen und Ceph-3-em-sulfoxiden der allgemeinen Formel VIII /

CH CH CH₂

(viii) .

in der η den Wert. O oder 1 hat, X eine substituierte Amlnogruppe'

ist, R- eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet und R ein VJasserstoffatom oder einr organischer Rest ist. Dieses Verfahren weist das kennzeichnende Merkmal auf, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formeln IA oder IB

309829/-1 1 18

-so

S. Ci

CO.CH₂R

•CH CH

I I

CO N

R,

^. CH₂. CO. CHgR

(IB)

CH CH '

CO N

CH'

Il

309829/11

in denen η, X, R und R die in Formel VIII angegebenen Bedeutungen besitzen, R , R. und R substituierte oder nicht sub-

abc·

stituierte niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste sind und

R und R.-'.substituierte oder nicht substituierte Alkoxy- oder ab

Aralkoxyreste bedeuten, in einem inerten organischen Lösungsmittel auf Temperaturen von 30 bis.l50°C erhitzt und dann in an sich bekannter Weise die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VIII isoliert·. ·

.' Der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen 75 und 125 0.

Beispiele geeigneter Lösungsmittel, die ,unter den Reaktionsbedingungen inert sind und zwischen 30 und 15° C sieden, sind Dioxan, Toluol und Benzol. Hochsiedende Lösungsmittel lassen sich nach der Umsetzung schwer entfernen und sind deshalb weniger geeignet. Für einen glatten Verlauf der Umsetzung wird die Ringschlussbildung unter einer inerten Atmosphäre, z.B. unter Stickstoff, durchgeführt, obwohl dies nicht wesentlich ist. Vorzugsweise wird jedoch das Lösungsmittel gut getrocknet, um Zersetzungen bei den Ausgangsverbindungen zu vermeiden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IA oder IB können auf zwei Wegen hergestellt werden. Nach der ersten Methode wird

309029/111

eine Vorbindung.der allgemeinen Formel IX

S-CH₀- C-CiL—R ² Il ²

cn—cn

CO — If

(IX)

CH' "5

in der. η, X,R und if die in Formel VIII ang^gcDanen Bedeutungen besitzen und Z ein Halogenatom oder ein organischer Sulfonyloxyrest -ist, (i) mit einer Phosphinverbindung der allgemeinen Formel HIC, falls, eine Verbindung der oü.lgemeinon Formel ΙΛ herzustellen ist,

(ine)

in der 1? , R₁ und I? die in Formel ΙΛ angegebenen Bedeutungen becitzen, umgesetzt und gegebenenfalls die als Zwischenprodukt erhaltene Phoöphoniumsalzverbindung in die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel IA durch E.liminierung der Elemente der Säure HZ umgewandelt oder (ii) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIID, falls eine Vorbindung der allgemeinen Formel IB herzustellen ist.

(IIID)

309829/1118

ORfGINAL

in der R , R₁ und R substituierte oder unsubstituierte Alkoxya' b c ^ü

oder Aralkoxyreste sind, umgesetzt.

Die reaktionsfähige Gruppe Z in der allgemeinen Formel IX kann ein Halogcnatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, oder ein organischer Sulfonyloxyrest sein,· z.B_e die p.-Toluolsulfonyloxygruppe_o ■""."·.. . "''·".,

Die Reste R. R-, und R in der Phosphinyerbindung der allgemeinen Formel IIIC.können gegebenenfalls substituierte niedere Alkyl- oder Arylreste, vorzugsv;eise die Phenylgruppe, sein und die Reste R₅ R-/ und R in der Phosphinverbindung·.:·. IHD kön··- nen gegebenenfalls^., substituierte niedere Alkoxy«Reste, zJ3» die Methoxj'·- oder Äthoxyg'ruppe, sein.

Falls eine Phosphoniumverbindung als Zwischenprodukt während der Herstellung de,r Verbindungen IA erhalten wird, können die Elemente der Säure HZ durch Behandlung' mit einer schwacheil Base_? ζ,,Β, Pyridin, entfernt werden» ·■'

Bei der zweiten Methode für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln ΙΛ odor IB-wird eine Verbindung der allgemeinen Formel X "·'

3 098 2 9/1118

. .BAD ORIGINAL

225A644

^{1 (0)}n ,<\ η

S. CH₂QEH; C. R

X -

CH —

CO

CH

(X)

• R

CH 5

in der n,X,R und -R die in Forraol VIII, angegebenen Bedeutungen besitzen und Z die" in Formel IX angegebenen Bedeutungen bc-

sitzt j mit einer Phocphinverbindung der allgemeinen Formel IHC oder IHD umgesetzt und erforderlichenfalls eine als eine Zv/ischenverbindung erhaltene Phosphoniumsalaycrbindung durch Eliminierung der Elemente der Säure HZ in eine Verbindung der allgemeinen Formeln XI oder XIA überführt -

— CH — C s=-C — 11

CJI CU

co·

(χι)

'R

SAD ORIGINAL

309829/1118

x-

-CII

CH

CO ■—Ή

S-^iCHr-C = C-I

CH'

225.46«

^vy 1 1 ■"--.-■-

in der η, X, R, H₁ R , R., R , R, und R, die vorstehenden

ei ö C ei D , --

Bedeutungen haben. Die Verbindungen der allgemeinen. Formeln XI oder XIA werden dann entweder (i) mit einem primären-oder sekundären Amin behandelt-und das erhaltene Enaniinzwisehen" produkt, wenn es nicht spontan hydrolysiert, s.nschlieüsend einer Säurehydrolyse unterworfen oder (ii) mit --Wasser in; Gegenwart von Quecksilber(II)--ionen oder (iii) mit-einem Alkemol mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in Gegenwart von - " Quecksilber(Il )-ioneh und anschliessend tnit Säure behandelt. Die Verfahren (ii) und (iii) werden hauptsächlich durchgeführt, wenn R ein V.'asserstoffatom ist. . ,

Es ist natürlich ersichtlich^ dass das in den vorstehenden Absätzen beschriebene Verfahren dem *'m Beginn der Beschreibung-; beschriebenen Verfahren gleicht, das bei einer Verbindung XI oder XIΛ angewandt worden ist. Die dort gegebene Erörterung bezieht sich auch auf das Verfahren vorliegender Erfindung» • . ' 309829/1118 .

ORIGINAL

Bei den vorgenannten Verbindungen IA und IB ist der Rest X eine substituierte Aminogruppe. Der Ausdruck "substituierte Aminogruppe" umfasst sowohl mono- als- auch disubstituierte Aminogruppen. Nach der Cyclisierung von IA oder IB entweder spontan oder durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel bleibt der Rest X unverändert erhalten und steht dann in der 7-Stellung des substituierten Ceph-j5-ems oder Ceph-3-em~ sulfoxids VIII. Da die bekannten, antibakteriell wirksamen, Cephalosporine Acylaminoreste in der 7-Stellung haben, ist es manchmal erwünö-jht, dass der Rest X bei den Verbindungen VIII ein Acylaminorest ist. Dies kann entweder durch Cyclisieren der Verbindungen IA oder IB erreicht werden* in denen X der gewünschte Acylaminorest ist, oder, wenn der gewünschte Acylaminorest entweder die Cyclisierungsstufe nicht übersteht oder störend auf die Wirksamkeit der Cyclisierungsstufe einwirkt, durch Cyclisierung der Verbindungen IA oder IB, in denen X eine geschützte Aminogruppe ist, wodurch eine Verbindung VIII gebildet wird, in der X eine geschützte Aminogruppe ist. Anschliessend wird die Schutzgruppe entfernt und die freie Aminogruppe nach irgendeinem bekannten Verfahren zur Acylierung von 7-Aminocephalosporansäure acyliert.

Beispiele von durch keine Acylaminoreste substituierte Aminogruppen X, die in den Verbindungen IA oder IB vorliegen können und die die Cyclisierungsstufe gewöhnlich überstehen, sind die Triphenylmothylamino-, tert.-Butoxycarbonylamino- und die Trichloräthoxycarbonylaminogruppe. Acylaminoreste, die anßcheiriend die Cyclisierungsstufe Überstehen, sind die Phenoxy-

i. 3.098 2.97 111 8

acetylamino-, "die e(-(tert.-Butoxyeerbonylamino)-, die Phenyl- , aoetylamino- und die.'2-Tiiienylacetylaminogruppe, obwohl *. theoretisch kein Grund- vorliegt, warum nicht beinahe alle Acyl·? arninorestc in den Verbindungen^IA' öder IB vorliegen, sollten*, die bei den antibakteriell wirksamen Penicillinen und Cephalosporinen bekannt sind. Gegebenenfalls,kann,der Acylaminorest ,eine · reaktionsfähige Gruppe, z.B. die Aminogruppe enthalten, die- ... während des Reaktiongablaufs geschützt sein' SOl'l.. .: ..

■a
Der Rest r inden Verbindungen¹IA^ undIB ist eine vere&terte Carboxylgruppe. Obv;ohl- praktisch; alle ireresterten Carboxyl- ■ •gruppen eingesetzit vierden können, können stark elektronen--:■;.· Λ anziehende Ester dazu neigen/ die' Ausbeute^ an der cy.clislerten Verbindung VIII herabzusetzen. Daher'sollten im allgemeinen stark eXektronenanziehende Ester, wie die TrIchioräthyIester, vorzugsweise vermieden werden.' Analog der bekannten antibakteriell aktiven Penicilline und CepKalOSpbrihe ist-zu erwarten, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII·,''-in denen'Ir eine es torte Carboxylgruppe ist, wahrs cheinli ch Veniger wirksam .· als >;;

die entsprechenden Verbindungen sind, in denen R eine freie ■ Säuregruppe oder ein Salz^; einer" freien Säuregruppe ist* Daher ■-_

•5 '■ . ■ soll vorzugsweise die Gruppe IRr in den Verbindungen IA oder IB, die natürlich die Cyclislerüngsstufe unverändert überstehen", : '■ leicht überführbar in freie Carboxylgruppen sein". Beispiele ■ solcher Ester sind die tert.-Butyl- und p-Methoxybenzyiester, die beide mit starken wasserfreien' Säuren, ^wie die säure, verseift v/erden können.

30902971118

Gelegentlich können jedoch andere, vielleicht weniger leicht

verseifbare Ester angewendet werden, z.B. nledore Alkylester oder -thioester, wie die Methyl-, Äthyl- oder, Propylester oder -thioester, Aralkylester oder -thioester, wie die Benzyl-, substituierten Benzyl- oder Benzhydrylester oder -thioester, Arylester oder »thioester, wie die Phenyl- oder substituierten Phenylester oder -thioester, oder Acyloxyalkylester, wie di© Acetoxymethyl- oder Pivaloyloxymethylester»

Der Root R in den Verbindungen IA und IB ist ein Wasserstoff-* atom oder oin organischer liest» Da dor Rest CHJR in, der J5- ··■ Stellung der Verbindungen VIII Gtoht und da von tlön einzelnen Resten in der 3~Stellung dor bekannten Cephalosporine bö-·

kannt ist, daß sie die antibakteriolleWirksamkeit dor Cophalo^- beeinfluss ty

purine / . ist natürlich daa erfindungsgema'ßo Verfahron ■ von großer Bsdcutung und Violeoitigkeit» Da© Verf£iliron ermöglicht die Sinführung dor Gruppe CHpR, in der R ein V/assei-stoffatom oder praktisch jeder beliebige organische Rest iet, an dor 3~£Jtcllung elco Ceph~3~em~Ringes, wo bei den meisten, der früher zugänglichen/

/Verfahren aur HodifiaiGrung der Gruppen in dieser Stollung Iediglich die Substitution dor jWicetoxygruppe von natürlichen Cöphalosporincn durch V/assorstoff oder nukleophllo Gruppen roögllQh : war, Boiapiele von organischen Roston R, dia in den Verbindungen ΙΛ odor .TB und damit in der Vorbindung VIII

BAD ORlGfNAL

309839/1118 ^AL

vorliegen können, sind Alkylreste und.-substituiert·© Alkylreste, V/ie die Methyl-,-¹ Äthyl-,. n~ und iso-rPropyl-, η-, sek.~ oder tert,~Butyl-, Cyclopentyl*· oder die. CyclohexylGruppe; Alkoxyalkylreste, .wie die Metlioxyäthyl~ oder.Ätlioxyäthylsrüppe; Acyloxyr'este,· wie die Äcetorygruppe; /irylre;stej wie die Phe^ nyl- oder Naplrthylgruppe; substituierte '-Phenyl·*- und H?iphthyl~ reste, die ale^ Substituenten " Alkoxy-_rAralkoxy«_P niedere ;Alkj^rlreste, Halogenatome _t - Hydroxyl-,Nitro-r,· Aminp-^ substituier-. te Amino-, Carboxylgruppen, Salz-, Ester- oder Amidderivate .' der Carboxylgrup]:^,--' ··· sowie Aralkylrestö, wie die, Bensyl-Bubstituierte Benzyl-, Phenylathyl~ oder die substituierte; Phenyläthy 1 gruppe; und schliesslich heterocyeliSOhe iFleste,.wie die Tetrahydropyranyl-; Teträhydropyrany.loxyrnethyl- öa'ör die 2-, 5- oder ^-Pyridylgruppe. · · , . .·

Ba das vorgenannte Cyclisicrungsverfahren zur BraeugUng antibakteriell wirksamer Geph-^"*⁶¹·¹⁶ bestimmt· ist, entspricht die bevorzugte Konfiguration der Ausgangsverbindungen XA; mxd, IB demjenigen in natürlich'vorkommenden wirksamen Cephalosporinen, nämlich der,- in den Formeln IA¹ und IB¹ gezeigten Konfiguration. . ■ ^: .

8A0 .ORIGINAL

Cephem-sulfoxide der allgemeinen Formel VIII können zu den Cephemen selbst nach üblichen bekannten Verfahren reduziert werden, wie sie z.B. in der britischen Patentschrift 1 28o 69J5 beschrieben sind. Besonders vorteilhaft unter diesen beschriebenen Verfahren ist die Behandlung mit Triphenylphosphin und Acetyl Chlorid. ;

Aus der vorstehenden Abhandlung ist klar ersichtlich, dass das ausgeführte Cyclisierungsverfahren die Bildung einer grossen Anzahl substituierter Ceph-2-eme gestattet. Zahlreiche Ver- ; bindungen, die mittels dieses Verfahrens gebildet werden können, sind Ester bekannter Cephalosporine und Cephalosporin» sulfoxide, doch einige der Verbindungen VIII sind neue Ver- ! bindungcn, die auf bekannten Wegen früher nicht zugänglich ge- ■ wesen sind. ί

Eine besondere Gruppe nevier substituierter Ceph-^-eme, die nach ',

dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, !

weisen die allgemeine Formel VIIIA auf ;

CH CH CH,

m—t /-CH₂H _(vmA)

5
309829/1118 SAD original

in der X- eine substituierte·. Aminogruppen R eine Carboxyl- - \ gruppe oder ein Salz oder Ester, der carboxylgruppe . und R . ·' ein Alkyl- oder substituierter Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlen- · Stoffatomen, ein Phenyl- oder halogensubstituierter Phenylrest, ein Phenylalkyl- oder halogensubstituierter Phenylalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette oder ein¹ monocylcischer heterocyclischer Rest mit 5 bis ¹J Ringatomen ist.

In der vorstehenden Formel VIIIA ist X eine substituierte Aminogruppen Bevorzugte Substituenten sind solche, die -unter Hinterlassung einer unsubstituierten Aminogruppe ohne Beeinträchi

restlichen/ '
tigung des / ' Moleküls leicht entfernt werden können. ·■ Beispiele geeigneter substituierter Aminogruppen dieses Typs sind die Triphenylmethylaiirinogruppe, deren Triphenylmethylgruppe durch katalytische Hydrierung oder durch Behandlung mit Säure entfernbar ist, die tert.-Butoxycarbonylamirrogruppe, die durch Behandlung mit wasserfreier Säure entfernbar ist, und die Trichloräthoxycarbonylaminogruppe, die durch Reduktion mit Zink und Essigsäure entfernbar ist.

Andere bevorzugte Rests der substituierten Aminogruppen sind Monoacylaminoreste, insbesondere solche wie die Phenoxyacetamide-, die £>(~Aminophenylacetamido-, die 2- oder jJ-Thienylacetamido- oder

die oC-Azidophenylacetamidogruppe, die bei antibakteriell wirksamen Penicillinen und Ccphälosporinen gefunden werden.

In der Formel VIIIA kann der Rest R z.B. die A'thyl-,η- oder Isopropyl-, n-, sek.- oder tert.-Butyl-, Cyclopropyl- Cyclobutyl- '· oder die Cyclohexylgruppo, die Tetrahydropyranyloxymethyl-, die ! Phenyl-! . 309829/1118

p-Fluorphenyl-, Bromphenyl- oder Chiorphenyl-, die Benzyl-, die Phenäthyl- oder die Tetrahydropyranylgruppe sein.

Verbindungen der allgemeinen Formal VIlIA, bei denen die stereochemische Lage des Azetidinringes derjenigen der .Formel

1 3

IA entspricht und in der R^v eine Carboxylgruppe, ein Salz davon oder ein Ester ist, der leicht hydrolisyerbar ist, wie die Acetoxyrnethyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe, und in der X

ein Acylaminorest ist, sind gewöhnlich antibakteriell wirksam. . Einige Verbindungen der allgemeinen

Formel IA haben einen geringen Grad einer antibakteriellen Wirksamkeit, doch liegt ihre hauptsächliche Verwendung da7"*in, als Zwischenprodukt zur Umv/andlung in antibakteriell wirksame Cephalosporinanaloga, d.h. substituierte Ceph-3-eme, zu dienen.

Das wesentlichste Merkmal der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I liegt in der Bedeutung der einzelnen Reste R. Bis jetzt war der Bereich von Reaktionen, die eine Modifikation des Rings von natürlich vorkommenden Cephalosporinen an der 5-Stellung des Schwefel .enthaltenden Rings gestatten, stark begrenzt. Verbindungen der allgemeinen Formel VIIIA können nach dein zuvor beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Im Anschluss daran kann gegebenenfalls der Carboxylesterrest in der 4-Stellung des Cephemringoystems in die gewünschte Carboxyl-

■5
gruppe, deren Salz oder Ester R umgewandelt werden. Einige

Verbindungen der allgemeinen Formel VIITA können durch Austausch der Substituenten an der Aminogruppe X gegen andere,

unter d3,e erfindungsgemässe Definition für die Formel VIIIA

309829/1110

...... RAD ORIGINAL -

fallenden Substituenten durch Acylieren der erhaltenen freien Aminogruppe hergestellt werden/

Die vorliegende Erfindung befasst sich nun ,mit derartigen wertvollen Verbindungen . Gegenstand vorliegender Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel VIIIC und deren Säureadditionsalze . . , .

R HH'

CH T CO

CH,

N β

(VIIIC)

in der R ein Wasserstoffatom oder ein organischer Acylrest ist, R ein Alkyl- oder substituierter Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl- oder halogensubstituierter Phenylrest, ein Phenylalkyl- oder (halogensubstituierter Phenyl)-Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alky!kette oder ein monocycliseher heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringatomen und R^ die Carboxylgruppe, deren Salz oder Ester ist.

In der allgemeinen Formel VIIIC kann der Rest R z.B. die Äthyl-," n- oder Isopropyl-, ■ π-φ: seit»"- oder tert. -Butyl-, Cyalopropyl-, ^; :> · Cyoiobutyl-, Cyclohexyl-, Tetrahydropyranyloxymethyl-, Phenyl-',

309829/1 1 18 . ,

p-Fluor-, Brom- oder Chlorphenyl-, Benzyl-, Phenäthyl- oder die Tetrahydropyranylgruppe sein.

Verbindungen der 'Formel VIIIC, in denen R ein Wasserstoffatom ist,können aus Verbindungen der Formel VIIIA durch Entfernen des Substituenten aus der substituierten Aminogruppe X und gegebenenfalls weitere Modifizierung der Gruppe R hergestellt

■3

werden. Die Modifikationen, die bei der Gruppe Fr der Verbindungen der allgemeinen Formeln VIIIA und VIIIB gestattet sind, sind den mit der Penicillin- und Cephalosporimhemie vertrauten , Fachleuten ohne weiteres ersichtlich, z.B. Entfernen der Ester- , gruppe unter Bildung einer freien Säure, Umwandlung der freien , Säuregruppe in ein Salz oder ein neues Esterderivat.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, in denen der Rest R ein organischer Äcylrest ist, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Ver- ' bindung der allgemeinen Formel VIIIB

HJi CH CH

H c — CH₂R _(viIIi3)

oder deren Säureadditionssalze oder Silylderivat, in denen R und R die in Formel VIIIC angegebenen Bedeutungen haben, mit einem reaktionsfähigen Aeylierungsderivat einer Säure der allgemeinen

30 98 29/11 18

Formel XII · _:. · , - - . · : . ■;·,■_■ · ■· . · '--

R¹OH (XU)

in der R ein organischer Äcylrest ist, ' .

umsetzt und, wenn ein Silylderivat einer Verbindung der allge-

, meinen Formel VIIIB verwendet wird, anschliessehd den Silylrest mittels Alkoholyse oder Hydrolyse unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIIB abspaltet. ' .

Der Ausdruck "Silylderivat" der Verbindung VTIIB bedeutet ein Reaktionsprodukt zwischen einer Verbindung der allgemeinen '.

Silylierungsmittel,/ . - '" · . ' ' Formel VIIIB und einem / ~ ~ wie einem Halogentrialkylsilan, einem Dihalogendiä'lkylsilan, einem Halogentrialkoxysilan, einem Dihalogendialköxysilan . oder einem entsprechenden Aryl- oder Aralkylsilan, sowie Verbindungen wie Hexamethyldisilazan. Gewöhnlich werden Halogentrialkylsilane bevorzugt, . insbesondere das Trimethylchlorsilan. Die Silylderivate der' ; Verbindungen der allgemeinen Formel VIIIB sind gegen Feuchtigkeit und Hydroxylverbindungen ausserordentlich empfindlieh.

/Acylierungsderivat so dass nach der Umsetzung mit dem reaktionsfähigen der Verbindung XII die Silylgruppe der aeylierten'Zwischenverbindung durch Hydrolyse oder Alkoholyse entfernt werden kann.

30982971

In don vorgenannten Formeln VIIIB, VIlIC und XII ist der.Rest R ein organischer Acylrost, Geeignete Acylreste sind solche, die bei antibakteriell wirksamen Penicillinen und Cephalospc>-■.·..· rinen einschließlich der halbsynthetischen Penicilline und Cephalosporine gefunden' wurden« Beispiele dieser Reste sind die Phenylacetyl-, 3-Thienylacctyl- und die Phenoxyacetylgruppe.

Die Reaktionsbedingungen zur Durchführung des erfindungsgemäßoa Verfahrens sind den bei der Herstellung von halbsynthetischen Penicillinen und Cephalosporinen verwende·"-?·.! "bedingungen ana~ log. Deshalb sind geeignete reaktionsfähige Derivate der Säure IV ßäurehalogenide, Z₆B, das Chlorid oder Bromid, Anhydride, gemischte Anhydride und reaktionsfähige Zwischenprodukte, die aus der Säure und einem Car bodiimid oder einem Carbonyldiimidazol gebildet worden sind* Wenn eine reaktionsfähige Gruppe, wie eine Aminogruppc, in dem Rest R vorliegt, muß sie selbstverständlich während des Reaktionsablaufes geschützt werden« In diesem Falle können beliebige, aus der Literatur für die Synthese von o6~'Aniinobenzylpenicillin oder o6~Aininobonzylcephalosporin bekannton Schutzgruppen verwendet werden.

Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung* In jedem dieser BeisixLele, in denen ein Azetidin-2~on~Ring gezeigt wird, ist die stereochemische Konfiguration dos Ringes die gleiche, wie die in-natürlich vorkommenden antibakteriell wirksamen Penicillinen , . ν nämlich

;die ■ . in der allgemeinen Formel IA angegebene Konfigura-

3 0 9 8 2 9/1119 tion.

Beispiel .ι . "ν 22546*4

Stufe (A)

Herstellung von J-ß-Phenyläthyl-T-triphenylmethylamino-J-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester (XXIIl)

N. ^CH₂CH₂Ph (XXIIi)

200 mg 4- (4~Phenyl-2-oxobutylsulfinyl)-l- (1-tert .-butoxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-J5-(triphenyimethylamino)-azetidin-2-on werden 8 Stunden unter Stickstoff in 5 nil trockenem Dioxan unter Rückfluss erhitzt. Beim Eindampfen des Gemisches entsteht ein Schaum, der an Silicagel ehromatographiert wird. Beim Eluieren mit Gemischen aus Kthylaeetat/Petroläther erhält man 87 mg festes gelbes 3~ß-Phenyläthyl-7-triphenylmethylamino-5-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester-1-oxid.

*_max (GHCl₃):1785, 1720cm"¹.

87 mg dieses Sulfoxife werden in 1 ml Dimethylformamid gelöst und auf 0⁰C gekühlt'. Dann werden ¹Jk mg Triphenylphosphih und 53 mg Acetylchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei 0 bis 5°C stehengelassen,, dann mit 25 ml Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Eindampfen der über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schiebt erhält man eine gummiartige Verbindung, die an Silicagel chromatographiert wird. Beim Eluieren

.gewünschten/
erhält man 77 mg des/ ~ Cephems (XXlII) als festen Schaum.

\., „.* 309829/1118

, 22 5Α644

(CHCl,):1775 cm"¹ (ß-Lactam); I715 cm"¹ (Ester).

& ppm (CDCl,):1,51 (5,9H); 2,4-3,2 (m,7H,l H tauscht gegen D₂O aus); 4,19 (d,lH, J=5Hz); 4,5-4,9 (in,IH)j 7,0-7,9 (aromatisch)

Stufe (B)

Herstellung von 3-ß-Phenyläthyl-7-(2-thienylacetamido)-^-cephem-4-carbonsäure-tert.-buty!ester (XXIV)

CTI₀CH₀Ph (XXIV)

* Q * Q

77 mg des Cephems (XXIII) werden in 1 ml Aceton gelöst und auf O⁰C gekühlt. Dann werden 24 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde bei 0⁰C stehengelassen. Dann lässt man die Temperatur des Gemisches auf Raumtemperatur ansteigen und lässt es 6 Stunden bei dieser Temperatur stehen. Dann wird das Gemisch eingedampft und der Rückstand in 20 ml Äthylacetat aufgenommen. Diese Lösung wird mit 5 ml einer gesättigten Natriunbicarbonatlösung geschüttelt. Die. organische Schicht wird abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Eindampfen der über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schicht erhält man 6l mg festen, mit Triphenylmethanol verunreinigten 5-ß-Pheny läthyl^-amino-jS-cephenr^-carbonsäure-tert. butylester (XXV).

CH CH₂Ph. (XXV)

3.098 2 9/1 1 18

6l mg der rohen freien Base (XXV) werden in 2 ml trockenem Me-. . thylenchlorid gelöst und auf -10°C gekühlt. Zu der gerührten gekühlten Lösung v/erden 50 mg Triethylamin und dann 3>0 mg frischd-estilliertes 2-Thienylacetylchlorid zugegeben. Das*Gemisch wird 15 Minuten bei -10°C gerührt, dann mit 10 ml Methylenchlorid verdünnt und schliesslich mit Kochsalzlösung ge.was.chen. Nach dem· Eindampfen der über Magnesiumsulfat getrockneten organischen--Schicht erhalt man eine gumrniartige Verbindung, die an Silicagel chromatographiert wird. Nach dem Eluieren mit Gemischen von Äthylacetat/Patroläther erhält man JO mg(= K9% der Theorie) des Cepheras (XXIV) als festen Schaum. ■ , .

V (CHdU):Γ785 cm"¹ (ß-Lactam); I72O cm"¹ (Ester);

max j? .

1690 cm"¹ (Amid).

Molekulargewicht für ^C25^H28^N2°4^S2^{: Berecnnefc:} ^84,1490

Gefunden: 484,1512

Pehlerbreite: 4,5 ppm Der Abbau bestätigt die Struktur.

Stufe (C) '■'■."

Herstellung der 3^ß-Phenyläthyl-7-(2-thienylacetamid.o)-3-cephem-4-carbonsäure (XXVl)

CH₂CONH

IJ^jsr , Qi₉CHpPh,. (xxvi).

CO₂H

29 mg des Cephems (XIV) werden in 0,5 ml Trifluoressigsäure ge löst. Die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann eingedampft. Der gummiartige Rückstand wird

309829/ 1 11 S^ ^

so

Ä -

225A6A4

4 mal in 1 ml trockenem Benzol gelöst und dazwischen immer wieder zur Trockene eingedampft. Schliesslich wird die erhaltene gummiartige Verbindung in trockenem Äther gelöst und nochmals zur Trockene eingedampft. Man erhält 24 mg (= 9*\% der Theorie) der Cephem-carbonsäure (XXVI) als dunkelgelben festen Schaum.

IucUt.

'· !775 cm"¹ (ß-Lactam); 1675 cm"¹ (Amid).

In der nachstehenden Tabelle sind die Mindestmengen angegeben, die für diese Verbindung erforderlich sind, um bei 5 typischen grampositiven Bakterien ein Wachstum zu inhibieren.

Organismus	Mindestinhibierungs- konzentration inyug/ml auf Agar
Bacillus subtilis	0,05
Staphylococcus aureus Oxford	0,05
Staphylococcus aureus Russell	1,5
ß-hämolytischer Strepto coccus CNlO	0,02
Streptococcus pneunoniae CK 53	0,15

Beispiel 2

Stufe (A) .

Herstellung von S-Benzyl^-tritylaraiiio-J-cephem-^-earbonsKiiremethylester (II).

309829/1 1 18

.64 22 5 A 644

•Ph 'TrHH

PiJ

CO₀Mo

■■■- ■ Hi}'.-155 mg Lactam I v/erden unter Stickstoff βθ Stunden in 20 ml"' trockenem Dioxan zum schwachen Sieden unter Eüekfluß erhitzt« Nach, dem Abdampfen des Lösungsmittels und nach der Chromatographie des Rückstandes an SiO^ erhält man 66 mg der Verbindung Tl als weißen-Feststoff* Die Umkridtallisation aus Methanol ' ergibt weiße Plättchen,Fp.163⁰C- '

l/_mQV (OHOl-); 3480. (NH) j 1775 (ß-Laetam), 1720 (Ester), 16^0 cm"*¹ (C_F0).

S_j>jm (CDOl₅) s.-2,98 (d, 1H, J=IOHz, D₂O" ausgetauscht) , 3,07 .(s, 2H), 3,77 (Zentrum des AB-Quartetts,' J=15Hz) , 3,8.3 (s,.. 3H), 4,3 (d, 1H, Ji=5Hz), 4,71 (q, ΊΗ, ' J=5 Hz und 1OHz, auf DgO Austausclv zu einer Dublette zusammenfallend, J=5Hz), 7,1-7,7 (m, 20H.)»

Stufe (B) ■ '

Herstellung von 3-^>Benzyl~7~amino»3~cephön"4-cai-bonsäuremeth^l~. ester (III).

C(X₁CH

CH₂Ph

(Π)

3 09829/1118

22546U

111 mg 3-Ben^yl-7-tritylamino-3-cephem-4-carbonsäuremethylester II werden in 1,5 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird auf -2O⁰C

gekühlt. Dann werden innerhalb weniger I.iinuten 40 rag p-ioluolsulfonsäure in 0,5 ml Aceton tropfenweise zugegeben. Die Lösung

/aufgrund der Dünnschicn'tchromatographj.e/' wird 16 Stunden bei O⁰C stehen-gelassen. Da/ noch etwas unveränderte Ausgangsverbindung vorlag, werden weitere 10 mg p-^rj?oluolsulf onsäure zugegeben. Die Lösung wird 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen-gelassen. Nach der Zugabe von Äthylacetat wird die Lösung mit verdünnter wäßriger Natriurabicarbonat-Lösung und mit Salzwasser gewaschen. Nach dem Eindampfen der getrockneten organischen Schicht wird die mit Iritylalkohol verunreinigte freie Base III erhalten.

Stufe (C).

Herstellung von 3-Benzyl-7-phenoxyacetarnido~3-ceph"4-carbon--

säuremethylester (IV).

PhOCH^CONH

J3.

00_ΛΟΉ, . CO_nCH

₅ w"₂«"₅

(HI) (IV) . ■

Die roho freie Base aus Stufe (}3) wird in 3 ml trockenem Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird auf -20⁰C gekühlt. Dann

/trockenes/

werden 22 mg/iriäthylairtin in 0,5 ml Diehlormethan und anschließend 36 mg Phenoxyacety.lch3.orid in 0,5 ml Dichlormethan zugegeben. Nach 15 Minuten wird die Lösung zweimal mit Wasser ge- waschen, getrocknet und eingedampft. Die Chromatographie an

309829/1118

8AD ORIGINAL

₂ ergibt 6i mg der Verbindung IV als weißen 3?eststoff.. Eine Probe wird aus Äthyläcetat/Petroläther vom Siedebereich 60»80°G umkris-tallisiert.Fp...i6i-i62°G. . . - . . >■

I/ ^: (Nujol) 3215, 1775, 1718, 1670, 1625 cm"¹. , max

(GDCl₇); 3,27 UB-Quartett, J=IgMz),' 3,85 (AB-Quartett, , 3,9 (s, 3H), 4,57 Cs, 2H) , 5,03 (d, _:iH, J^5Hz), 5,88 (q, 1H, J=5H25 und 10Hz), 6,8-7,5 (m, 11H).

In der nachstehenden !Tabelle sind die Mindestmengen angegeben, die für diese Verbindung erforderlich sind, um bei 5'typischen grampositiven Bakterien ein Wachstum zu inhibieren.

Organismus	Minde s t i nhi bi erungs- konzentration in itg/ial auf Agar
Bacillus subtilis ·	1,95 '
Staphylococcus aureus Oxford	0,98
Staphylococcus aureus Rüssel	15,6
ß-hämolytisolier Streptococcus GK10	1,95
Streptococcus pneumoniae CN33	0,98

Beispiel 3 · ■ ■

Stufe (A) . .

Herstellung von 5-Benzyl-7-triphenylii5ethylamino-3-uephem-4-carbonsäure-tert.-butylester (III)

(Ph)₃CSTH

(in)

309829/11Ϊ8

22546U

331 mg l-il-tert.-Butoxycarbonyl-l-triphenylphosphoranylidenmethyl)-3-(triphenylmethylamino)-4-(3-pheny1-2-oxopropylthio)-azetidin-2-on werden unter Stickstoff 25 Stunden in 15 ml trockenem Dioxan unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und nach einer Chromatographie des Rückstands an Siliciumdioxid erhält man 141 mg der Verbindung (III).

V_m (CHClJ:3480, 1775, 1710, I630 cm"¹. max _p

6ppm (CDCl^):!,5 (s,9H), 2,95 (d,lH, J=IOHz, DgO-Austausch), 3»00 (Zentrum des AB-Quartetts), 3*68 (Zentrum des AB-Quartetts; J=15Hz), 4,25 (d, !Η,' J=5Hz), 4,70 (q, IH, J=5Hz, lOHz, zu einer Dublette zusammenfallend, J=5Hz, auf DgO-Austausch), 7,1-7,7 (m, 20H).

Stufe (B)

Herstellung von 3-Benzyl-7-/~2-(thienyl)-acetamidq/-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester (IV)

ClI₂COHH S

~ Νχ/^ CT₂Ph (IV)

0 '

929 mg 3-Benzyl-7-triphenylmethylamino-3-cephem-4-carbonsäuretert.-butylester werden in 2 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird wird auf -20⁰C gekühlt. Dann werden während 2 bis 3 Minuten 330 mg p-Toluolsulfonsäure in 2 ml Aceton zugetropft. Die Lösung lässt man 18 Stunden bei O⁰C stehen. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit wenig kaltem Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 493 mg vom Pp. I75 bis 177⁰C. Die Mutterlaugen werden in Äthylacetat aufgenommen, mit verdünnter wässriger Natriumbi-

309829/1118 «ad original

carbonatlb'sung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft . Nach der Chromatographie an Siliciumdioxid erhält man kristallinen 3~Benzyl-7-amino-3~cephem-4-carbOnsäure-tert.-butylester (V).

(Nu j öl) des p-Toluolsulfonats vorr (VI) :Γ?78, 1720, 164 0 cm"¹.

ν (NuJoI) -(V als freie Base):3400, 5^25, 1764, 1710, 1640 cm"¹.

max · ■ .

Sppm (CDCl,) (V als freie Base)11,58 (s, 9H), 1,73 (breites Singulett, 2H, D₂O-Austausch), 3,25 (Zentrum des AB-Quartetts, J=19Hz), 3,77 (Zentrum des AB-Quartetts, J=15Hz), 4,7 (d,. IH, J= 5Hz), 4,95 (d, IH,- J=5Hz), -7,3 (s> 5H).

76 mg des p-Toluolsulfonsäuresalzes der Verbindung V werden bei -20°C in 5^1 trockenem Methylenchlorid suspendiert» Dann-.werden nacheinander 60 mg Triäthylamin und 25 mg 2-Thienylacetylelilorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser-gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach der Chromatographie an Siliciumdioxid erhält man die Verbindung IV, die beim Verreiben mit Äther.kristallisiert. Ausbeute 44 mg. - ■

^Vmax^(CHG13^{)i 353Oi} ^lJ78t ¹^¹O-¹⁶⁸⁰V 1630 cm"¹.:

Herstellung von 3-Benzyl-7-/2-^hienyl)>'acetamido7-3-cephem-4~^! .;·}

carbonsäure (Vl) ' . -'■/ ; ^; ; . ■-■._.- .-_: ;_;,\

¹ 3 09829/ 1118 , ... -·:

22546U

CH COIHI

-CH₂Ph (Vl")

CO₂H

44 mg 3-Benzyl-7~/2-(thienyl)-acetamido/-5-cephem-4-carbonsäuretert .-butylester (IV) werden in 0,5 nil wasserfreier Trifluoressigsäure gelöst. Nach lstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, Toluol zugegeben und das Verfahren wiederholt. Nach 2raaliger Wiederholung erhält man die freie Säure (Vl) als blassgelben Schaum.

Organismus

. Mindest inhibierungs konzentration in auf Agar

Bacillus subtxlis 0,2

Staphylococcus rau-eus

Oxford 0,05

Staphylococcus aureus

Russell 10

ß -bäiüo 1 y t in eher S tr eüto-

coccus CKIO " 0,2

Streptococcus priintiuniae CNJ3 0,2 ■

BAD

309829/ 1 1 I.B

Stufe (D) . .. ' .ζ'

Herstellung von 5*-Benzy■i-7-/D^oί-.aπlinophenyΓacetara■ido/-3-cephem-4-earbonsäure (VIIj R=H)

(VII)

CO₂H

Methode A

1 Mikrotropfen N-Methylmorpholin wird zu 182 mg des Natriumsalzes der N- (l-Methoxycarbonylpropen-2-yl) -vD-txi-aminophenylessigsäure in 3 ml trockenem. Aceton gegeben« Die Suspension wird auf -15°C gekühlt. Dann werden 73 mg. Chlorameisensäureäthylester in 1,5 ml trockenem Aceton zugegeben.. Das Gemisch wird JO.Minuten gerührt und dann bei -15°C mit 212 mg 5-Benzyl~7-amino-5-cephem-'J— carbonsäure- tert.-butylester in K ml trockenem Aceton versetzt. Nach Istündigem Rühren ohne v/eitere äussere Kühlung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in \ Ä'thylacetat aufgenommen. Die Lösung Viird mit wässriger Natrlumbicarbonatlösung und Kochseilzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach der Chromatographie an Siliciumdioxid erhält man 124 mg unveränderte Ausgangs verbindung und 115 nig der am Stickstoffatom mit einer Schutzgruppe versehenen Verbindung (VII)(R = -(CPL₅)C = CHCO₂CH^). ., " , , 3250, 1782, 1718, I650, 1610 cm"¹.

Die letztgenannte Verbindung wird in 2 ml 'wasserfreier Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung v/ird 35 Minuten bei Raumtemperatur

309829/1118 BADORIGiNAt

stehengelassen. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Toluol versetzt und das Gemisch wieder eingedampft. Dieses Verfahren wird 2mal wiederholt. Dann wird der Rückstand mit Äther verrieben. Dabei erhält man 60 mg des Trifluoreßfjigsa'uresalzes der Verbindung VII (R = H) als blassgelben Feststoff. Diese Verbindung wird bei O⁰C in 5 nil lOprozentigem vmssrigem Methanol aufgenommen.,Mittels eines lOprozentigen Triäthanol/Methanol-Gemisches wird der pH-Wert auf 4,5 eingestellt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck" entfernt und der Rückstand mit Äther/Methanol verrieben. Die feste Verbindung wird abfiltr.iert. Man erhält 18 mg der Verbindung VII (R = H) nach dem Trocknen unter vermindertem Druck. \> _Y(Nujol)O200, I78O (Schulter), 1768, 1690, ΙβΟΟ em"¹.

Methode B

(a) Herstellung von 7ß-/N- (tert.-Dutoxy carbonyl )-D-ot-phcny lglyoy 1· amidoZ-^-benzyl-^-cephem-^l—carbonsäure-tert.-butylester (VIII) PhCHCOKfI S

NH

^CH2^Ph

C0_oC(CII.,₃)₃ C0₂C( (3H

.,₃)₃ C0₂

Zu einer Lösung von 100 mg redestilliertern Chlorameisensäuremethylester in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran, die in einem Tetrachlorkohlenstoff-Eisbad auf -10⁰C gekühlt worden ist, werden unter Rühren

261 mgN-(tert .-Butoxycarbonyl)-D-oi-phenylglycin, I05 rng (0,1^ ml) Triäthylamin und 1 Tropfen Dirnethylbenzylamin in 10 ml trocko-

' 3 0 9 8 2 9/1118 8Ap ORIGINAL

225A6AA

nem Tetrahydrofuran innerhalb 5 Minuten zugetropft. 25 Minuten nach der Zugabe werden innerhalb 5 Minuten 330 mg aus dem ρ-Toluolsulfonsäuresalz gewonnene 5-Be^rizyl-7-ainino-3-cepheni-4-Garbonsäuretert.-butylester in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran .zugetropft. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei -1O⁰C gerührt. Das.. ausgefallene Triäthylamin-hydrochlörid wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und nacheinander mit Wasser, mit 5prozentiger Salzsäure, mit 5prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen der über Magnesiumsulfat Äthylacetatlösung wird der Rückstand an Siliciumdioxid ehromato- · graphiert. Man erhält nach dem Umkristallisieren .aus Äther/Petroläther 461 mg weisse Kristalle vom Fp. 152 bis 153°C.

v_max(Nujol)O290, 1772, 1708, 1685; 1664 cm"¹. ' Sppm (CDCl₃):1,42 (s, 9H),. 1,55 (s,9H), 3,17 (Zentrum des AB-Quartetts, J*18Hz), 3,78 (Zentrum des AB-Quartetts, J=l4,5Hz), ^,94 (d, J=5Hz, C₆-H), 5,22 (d,0<- CH), 5,72 (q und d, 2H, C₇-H und Amid Nil), 6,66 (d, J=9Hz, Amid NH), 7,17-7,45 <d,. .10H) . Analyse für Cv₁H₇₇O₆N₅S: ber. C 64,21; H .6,43J-N 7,25; S 5,53

gef. C 64,47; H 6,41; N 7,1Jj S 5*63>.

(b) Herstellung von 7ß- ( D-c^-aminopheny!acetamido) -J-benzyl-J-cephem-4-carbonsäure(VII ; ,R = H)

220 mg 7-N- (tert .-Butoxyc'arbonyl)--pW·-phonyiglycylamido-J-benzyl-3-cephem~4-earbonsäure-tert.-butylester (VIII) werden in 7 nil wasserfreier Trifluoressigsäure gelöst. Nach ^Ominütigem Stehen bei · Raumtemperatur wird das,-,· !lösungsmittel unter vermindertem'Druck entfernt. Dann werden 5 ml.-.trockenes Toluol zugegeben und wieder· ent-, ;_v. 309829/1118 _{BAD 0RIG1NAL}

fernt. Dieses Verfahren wird 2-mal wiederholt. Der Rückstand wird mit Äther verrieben und der Feststoff abfiltriert. Man erhält 201 mg des Trifluoressigsäuresalzes der Verbindung VII (R-H). 98 mg von dieser Verbindung werden bei 5 bis 10°C in Wasser gelöst. Nach 15 Minuten wird der Feststoff, der sich gebildet hat, abfiltriert, mit Methylenchlorid und Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 57 nig der Verbindung VII (R = H). · ' ;

415, 3l80„ 5020, 1758, I682, I58O (breit) cm"¹ O250, 1780, 1760 (Schulter), I692, 1642 (Schulter),

-1

I59O, I57O (Schulter) cm

Organismus	Miiidestinhibierungs« konzentration in /jg/ml auf Agar
Bacillus subtilis	0,25
Staphylococcus aureus Oxford	0,1
Staphylococcus aureus Russell	2,5
ß-hämolytischer Strepto coccus CNlO	0,1
Streptococcus pneirioniae CN23	1,0

309829/11 18

»3

&idxan urtfcei? Kü

dem Abdampfeii

i Siiioiuöidiexid eifhälfe mm 1^i fflg des? Varbindtmg (.13C). als

1T15

I (IH" (d, ί

äiäf E^

i IH)*

,Λ

BADOnIGlNAL-

CH₂CONH

(χ)

72 mg des ^-p-Fluorbenzyl-Y-triphenylmethylamino-J-cephem--^- . · ;_;i carbonsäure-tert.-butylester (IX) werden In Aceton gelöst. Die _r. Lösung wird auf 0°C gekühlt. Dann werden innerhalb weniger Minuten 25 mg p-Toluolsulfonsäure in 0,5 nil Aceton zugetropft. Dann lässt man die Temperatur der gerührten Lösung auf Raumtemperatur ansteigen. Nach 2,5 Stunden hat-^; sich ein Peststoff gebildet, doch liegt aufgrund der DUnnschichtchromatographie noch etwas unveränderte Ausgangsverbindung (IX) vor. Das Gemisch wird wiederum auf OC gekühlt und mit einer weiteren Menge (5 mg) p-Toluole sulfonsäure in Aceton versetzt.. Nach weiterem l>5sfcündigen Stehenlassen bei Raumtemperatur wird der weisse Peststoff abfiltriert.,· in Äthylacetat suspendiert und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die organische Schicht wird mit Köchsalzlösung gev/aschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 28 mg 7-Amino-3-p-fluorbenzyl-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester (XI), der aufgrund der DUnnschlchtchrömatographie rein Ist.

"-Γ v„, /r\

N_xV CII₂ << J -F (XI)

8θ rag der freien Base (XI) werden bei -20°C mit 40 mg 2-Thienylacetylchlorld und 0,05 ml Triäthylamin in 5 ml trockenem Methylen-

30ÖÖ2Ö/ f f 1 Si ^f «AD ORIGINAL

..V-Λ

chlorid behandelt. Nach 15 Minuten wird die Lösung mit Kochsalz-lösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft, Näch^:~dett, ._; ...--Chromatographie an' Siliciumdioxid erhält man 50 mg Cephem (X), das beim Verreiben mit -trockenem Äther, kristallisiert. ) :3380-, I78O, I7IO, ¹

Herstellung von 3-p-Pluorbenzyl-7-(2-thieriylacetami(äo)-j-'""''""". cephem-4-carbonsäure (xtl)

CH^CONH "'■'■■ · ■·■■-■ -■·-■

5 6 mg. 5- p> Fluorb enzyl.-7 - (2-:thieny 1 ac e t amid ο) -5 - e eph em- 4.- Carbon-- r säure^tert..-butylester-: (X). werden kO Minuten bei Raumtemperatur ,-mit: 5* τηΐ TriflUoressigsäure behandelt. Bin. Überschuss¹an-Tri- .... fluoressigsäure- wird azeotifop mit trockenem- Benzol abdestilliert, Man erhält-die freie; Säure (XII) In Form eine.s Schaums .-.,■ - ,.·.

In der nachstehenäen Tabelle sind die Mindestmengen angegeben, die für diese Verbindung erforderlich sind, um bei 5 typischen grampositiven Bakterien ein Wachstum zu inhibieren. .-■■-■

309829/1.118

jr ■ -■■■;"" t 7 Ϊ,

	Mindeötiiihibierunss« konzentrati'on in /xpjml auf Agar	2254644
Organismus	0,5
Bacillus öubtilic	0,25
Stctphy 1 οC cccuκ aureus Oxford	IQ-,-
Staphy1ccoccus aureus Russell	0,25
ß-b&rnolyt:isolier Strepto coccus CNlO	0,25
Streptococcus pnoimoniae CNJ53
Stufe (D)

Herstellung von 3-p-Fluorbenzyl-7-carboxymethylthioacetamldo- >-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester (XIII)

CH₂. S. CH₂CO .K

(XIII)

Herstellung der freien Base (XI)

Zu 28 mg 7-Amino-5-p-fluorbenzyl-3-cephem-4-carbonsäure-tert,-butylester in trockenem Methylenchlorid werden bei OC 9 mg Thiodiessigsäureanhydrid in Methylenchlorid zugetropft. Nach Minuten wird das Lösungsmittel abgedampft und man erhält die Verbindung (XIII), die nach Wiederaufnahme in Äther und Wiederabdampfen des Äthers als amorpher Peststoff erhalten wird.

3 0 9 8 2 9/1118

BAD ORIGINAL

2254544

, 1715

Stufe (E)

Herstellung von 3-

>- öephem-4-öarbonsäure (XIV)

(XlII-);

Die GesajSfitmenge des ·in der Stufe (B) erhaltenen rohen Gephems (XIlI) wird,. 1 Stunde bei Raiamtemperatur mit 3 ml'Triflubressigsäure behandelt. Überschüssige IJrifluoressigsäure wird azeotrop mit trockenem Benzol abdestilliert., Man erhält die Säure die als friathylaminsaiE Charakterisiert' wird,'" "' ' ' "

cßi »

In der nachstehenden tabelle si^d die Mindestmengen angegeben, die für diese VerMndung: er forderlich, sind, um bei 5 typischen grampositiven Bakterien ein WaGhstuin zu inhibieren*

es t in'hi igs ation in /ig/ml

100 --·-

&\ ύΆ(:. Vy

Beispiel 5 ' ■'■'"■' ■ ^{; ;} ■■'. ·■■■■::_;/■ ..■■'," ■;■.■..-,: ■.'.:'■·;■■ ■■.■ Stufe (A)

Herstellung von 3-A'thyl-7-triphenylmethylainino-3~cephein-4-earbonsäure-tert.-butylester (XV)

(Ph)₃CiTH

(XV)

0,31 g l-(l-tert.-Butoxyoarbonyl-l-tripnenylphosphoranylidenmethyl)-3-(triphenylmethylaraino)-4-(2-oxobutyrthio)-a2etidin-2-on-sulfoxid werden 18 Stunden unter Stickstoff in 20 ml trockenem Dioxan unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und nach der Chromatographie des Rückstands an Siliciumdioxid erhält man 0,10 g gummiartiges J-Athyl-Y-triphenyl-.methylamino-J-cephern-^-carbonsäure-tert .-butylester- 1-oxid. ): I78O, 1712, I620 cm"¹.

98 mg dieses Sulfoxide in 5 ml Dimethylformamid werden bei 0°C mit 95 mg Triphenylphosphin und 45 mg Acetylchlörid behahdelt.

Das Gemisch läa£ man bei 5°C über Nacht stehen· Hach de® Verdünnen mit Äthylacetat wird die organische Phase Mit gesäugter wässriger Natriurabicarbonatlösung und dann mit Kochsalzlösung ge waschen, danach getrocknet und eingedampft. Nach dei* Chromatographie an Siliciuradioxid erhält man 53 rag weisses amorphes Sulfid (XV).

): 1770, 1710, I63O ein""¹.

3098 2 9 / Ilia »^{AD 0RlGINAL}

225Λ644

■ ■ " ■■■..

(/ppm (CDCl₃):!,07 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,5²I- (s, 9H), 2,27 (q, ^ 2H), 2,9 (breit, IH tauscht gegen DpO aus), 3,15 (s, 2H), 4,23 (d, J=4,5Hz, IH), 4,67 (breit, liefert d, J=4,5Hz auf DgO
tausch, IH), 7>l3-7jt6 (aromatisch). ' ' ' ' ..""" '

Stufe (B)

Herstellung von 3-^thyl-7-(2-thienylacetamidö)-»3-cephein-r4-carbonsäure-tert.-butylest'er (XVI) ' ^. ...

y>. CH₀CO NH

53 mg 3-Sthyl-7-triphenylmethylaraino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester, werden in Aceton gelöst. Die Lösung wird auf -2.0 C . gekühlt..Dann werden 21 mg p-Toluolsulfonsäure in Aceton zugegeben. Das Gemisch erwärmt sich auf Raumtemperatur. Nach 1 Stunde haben sich Kristalle gebildet, doch zeigt die Dünnschichtchrdmatographie. no.ch das Vorhandensein unveränderten Ausgangsmate -rials.,: ,Pas Gemisch wird .wieder .stuf -IQ⁰C gekühlt. und nochmals mit ,5.mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. .Nach weiteren .2 Stunden Stehen bei Raumtemperatur, wird das Lösungsmittel entfernt.
Der Rückstand enthält Tritylalkohol und das p-Toluolsulfonsäuresalz des. 3-Ä'thy;l-7-amino-3-c.ephem-4-carbonsäure-tert.-butylesters

Dieser Rückstand wird in trockenem Methylenchlorid suspendiert und mit 4o mg Triäthylamin versetzt. Die erhaltene Lösung wird' auf -20⁰C gekühlt und dann während etwa 5 Minuten tropfenweise

3,0 9 8 2 9 /IU 8,

- m fc« 22546U

unter Rühren mit 26 ing frischdestilliertem 2-Thienylacetylchlorid in Methylenchlorid versetzt. Nach 15 Minuten wird die Lösung mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach der Chromatographie an Siliciumdioxid erhält man 2J mg Cephem (XVI). V_nv (CHCl.* ):3?80, I78O, 1710, I685, I63O cm"¹.

ill CJA ^^

Stufe (C)

Herstellung von >-Äthyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure (XVII)

Ii n__. CII₀ CO F" R

^V I

(XVII)

2^ mg 3-Äthyl-7-(2-thienylacetamido)-^-cephem-4-carbonsäure-tert butylester werden 1 Stunde bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure behandelt. Überschüssige Trifluoressigsäure wird azeotrop mit trockenem Benzol abdestilliert. Man erhält 17 mg der gummiartigen freien Säure (XVII).
V_max(CHCl₃):177O, I705, 1680 cm"¹.

309829/1118

aubfcili's

Staphylococcus auJre\ia Oxford

Staphyloooqcus
Russell

ß~ha"»olvtiseher Streptococcus CNlO ' ' ^: ■

toe ooeus piaisoiiitae

2,5

2,5

Beispiel 6. „-.·■· Hers teilung von, 3-(2'-

,-•

Ii

ipg !-{l^t

nil

<äes

wa

naefci öer Ciirojuatogpapliie 1Ö2 mg

SAD

Beispiel 7 Stufe (A)

Herstellung von 3- (2-Tetrahydropyranylmethyl)-7-tri.phenylmethylamino-^-cephem-^-carbonsäure-tert.-butylester (XIX)

(Ph)₃O $H

700 mg !-(l-tert.-Butoxycarbonyl-l-triphenylpiiOsphcjranyliden-T methy 3)^5- triphenylinethylamirio) -4-/3- (2-tetrahydropyranyl}-prop-2-onthiq/-azetidin-2-on werden in 20 ml Dioxan aufgenommen und unter Stickstoff 26 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach d^ra,,. Entfernen des Dioxans wird das Rohprodukt an Siliciumdioxid ge.,1 chromatographlert. Das Eluieren erfolgt mit Qemischen aus Petroläther {Siedebereich 60 bis 80°C)/Äthylacetat in Verhältnissen von 8:2, 7O und 6:4. Die Anfangsfraktionen enthalten I80 mg Cephesi (XIX).

): 1770, I7IO, 1625 ¹

Die späteren Fraktionen enthalten unveränderte Ausgangsverbindung. Diese wird wieder in Dioxan gelöst und 3 Tage unter Rückfluss erhitzt. Man erhält 70 mg Cephem (XIX),

Stufe (B)

Herstellung'' von ^-(2-Tetrahydropyranylifiethyl)~7^(2-itbi!en3rlacetamido)r>-eepheia-4-carbonsäure-1ert .-butylester (XX).

309829/1118

GH_? COKH

(XX)

260 mg des Triphenylamiriofflethylcephems (XIX) werden in einer geringen Menge Aceton (etwa 3 ml) gelöst und dann auf etwa.-5Q⁰C gekühlt. Dann werden 91 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in einer, sehr geringen Menge Aceton (etwa 0,75 ml) Zugegeben. Das Gemisch · lässt man 18 Stunden bei -10⁰C und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen.Nach C.o:n Abdampfen des Acetone wird der Rückstand in Ä'thylaeetat aufgenommen.Die· Lösung wird mit wässriger Uatriuffibi- ' carbonatlösiing und anschliessend: mit 'Köchsalzlösung gewaschen. Nach dem Eindampfen der über Magnesiumsulfat getrockneten Äthylacetätiösung wird der Rückstand an Siliciumdioxid gel. chromatographiert. Zuerst viird mit ^:Ghl^:oro form und dann mit^; Gemischen von" Petroläther (Siedebereieh 6<B bis 80⁰C)/Äthylacetat im Verhältnis ' 7:5 und j5':'7""e'lti-iert-. Aus den Fraktionen i'solier:t man 120 mg ' ^; 5-(2-Teträhyd'rOpyranylraethyl')-7-amino->-cephera-4-carbonsäure-te^ bu'tylester (XXI). .-,:.'■■>■

cm

"¹

, 1775'

(ß-Lactam-C-O>,

(βί,β-ungesättigter Ester-C=O), 1620 cm" (C=C).

H,

120 mg der. freien Base (XXi) Werden in 5 ml Methylenchlorid auf genommen. Die Lösung wird _aiif ^1^^QC gekühlt und nacheinander mit

SAD OBIGlNAL

0,13 ml Triäthylamin und 100 mg frischdestilliertem 2-Thienylacetylchlorid in 1 ml Methylenchlorld versetzt. Das gekühlte Gemisch wird 15 Minuten gerührt, dann mit Kochsalzlösung versetzt,· wodurch sich die Lösung in Schichten auftrennt. Nach dem Eindampfen der über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schicht wird das erhaltene öl an Siliciumdioxidgel chromatographiert.

(Sied e be reich/

Nach dem Eluieren mit Gemischen von Petroläther '60 bis 8O⁰C)/ Äthylacetat in Verhältnissen von 8:2 und 7'·3 erhält man aus den Fraktionen das Thienylacetarnidocephem (XX) als öl. W_max(CHCl₅)0525 cm'¹ (NH), 1775 cm"¹ (ß-Lactam-C=O), Ι710 cm"¹ (0C,ß-ungesättigtes Ester-C=0), I680 cm"¹ (Anad-C-0).

Beim Verreiben des Öls mit Äther erhält man 29 mg Cephem (X) als weissen Peststoff, Fp. I75 bis 185⁰C (Zersetzung).

Die Molekulargewichtsbestimmung zeigt bei 478 das Hauptmaximum. Der erwartete Abbau spricht für Cephem (X).

Stufe (C)

Herstellung von J>- (2-Tetrahydropyranylmethyl)-7- (2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure (XXII)

CH₂COIiH

(XXII)

CO₂H

28 mg des Cephemesters (XX) werden in 0,8 ml Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wird J>0 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird, Überschüssige Trifluoressigsäure azeotrop mit trockenem

309829/1118

8AD ORIGINAL

Benzol abgedampft. Man erhält* 25^: mg glasarfcige Säure; (XXIl).

*f

m* ¹V

In, gier nachstehenden Tabelle sind die Mindestmengerfc ■ angegeben, die für diese Verbindung erforderlieh siniä, um bei. 5 typischen grampQsitiven Bakterien ein WachstuiE-su .inhibieren, ,

Organisms __;	-"	■Mincieö tinliibi konzentration \ auf Agar. . ...	to-	in /ig/ml	1
Bacillus sub ti	lis'	■■■■^: ;' 0.5 "■■
Staphylococcus Oxford	aureiAs	.0,25
S fc&phy lob Qccixs Kusseil	'-«ire«	Iß
ß--hämoly tische coccus ΟίίΧΟ	p Strep
St r ept oo ooeiijs- cao-3

Beispiel 8
Herstellung γρτι %^i

55 nig ^^B^/i^ii^^^^^yir-Qeph^^em^^ea^fe^säHrQ^ die gepsiss iStxife (A^ des Beispiels 5 hergestellt w^iieja sind, _c. werden in 1 ml wasserfreier Tr if Ittor essigsäure gelöst., ,Dievliösung: lässt man, %A ilinuteji bei ^umtempe^atur „sifceheii*.,iiacM,. 4^Ji_i; Afc»-; _v, ^,

3 09 829 / 1 1 1 a

22546U

dampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in trockenem Toluol auf geschlemmt urxl wieder eingedampft, Dieses Verfahren wird 2 mal wiederholt. Man erhält als blassgelbe Kristalle 60 mg des Trifluarv· essigsäuresalzes der Verbindung (XXVII). ü (Nujol):1790, 1680, I6OO cm"¹.

46 ug dieses Salzes werden in 5 ml loprozentigem wässrigem Metha-.nol suspendiert. Dann v/ird ein lOprozentiges Triäthylamin/Methanol-Gemlsch zugetropft, bis ein pH-Wert von 3,4 erreicht ist. Das Geraisch wird 60 Minuten auf O⁰C gekühlt. Nach dem Abfiltrieren¹ des Peststoffes erhält man nach dem Trocknen die amorphe Verbindung (XXVII).

V „.(NuJoI) :3150, 2600, 1801, 1620, I540 cm"¹; max

(KBr) O430 (breit), 3150,-3020, 2870, 2600, 1795, 1610, 1530 (breit) cm'¹. .

UV-Spektrum in 0,1-n NaHCO₅: 2β5ΐημ (€=866θ). ippm (CDCl /Trifluoressigsäuren,35 (s,2H), 4,17 (Zentrum.des AB-Quartetts, J=l4Hz), 5,05 (m,2H), 7,0-7,5 (βΐ,δΐί,.aromatisch plus

In gleicher Weise werden die nachstehenden Aminosäuren aus ihren entsprechenden tert,-Buty!estern hergestellt: 7-Amino-3-ß~phenyläthyl-3-cephem-4~carbonsäure, t-Anll,no-3-p-fluQrbenzyl-3-cephem-4-carbonsäüre und 7-Amino-3- (2- tetrahydrapyrany !methyl) -3-cepliem-'4-carbonsäure.

BAD OFUGINAL.

3 09829/ 1111

Herstellung der Ausgangsverbindung für das Beispiel.. 3,

Sture (A

Herstellung von 1- (l-Benzyloxycai'^>bonyl-2-rnethyl--l~propGnyl)-3->. (triphenyln]eth.lamino)-4-(4-phenylbut-2-lnylthio)-azetidin-g-on (TI).

TrM

BrCILC-CrCiLPh, \ · ■ \

CO ■ , : . (ii) \i:

1,64 β ⁶-ß-(TripJhienylmethy3.amino)~peniciliansäure-l)enzylestei·^:I werden unter Stickstoff in 6'0 ml 'troekenes Teta^ahydrofuran ein-,' das· 0*69" g(i ,¥'Äquivalent) 1~Brom-4-^;-pficnyi--liirt-2-in

das' dureh Behandlung der entcpreohenHen Iiydro2:yverbindung mit PBr^ erhalten worden ist. Dann werden während.'45 Miiiuten 4,3 ml einer mit 15 ml Tetrahydrofuran verdünnten 0,778-inolaren'Losung von Kalium-tert.-butoxid in tert.-Butanol zusegcl«an. .Das Rühren wird 90 Minuten fortgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie - üblich. . Kaoh'cluOwatographischer -Reinigung erhält man 6^9 wg («22$)ι amorphes Produkt. " ,

^inax "(^CKü'i₃5 17555 (ß-Iactam) , 17I8 cm"¹ (}5ctcr). 6_rmni (CDOl₅): 1,99 (s, JH), ?,19.'(e, 5H),_2,75 <m, %l> Λ Haus. getauscht), 3,50 (t, 2H, J^₂)I₂) , 4,50 (m, 111, n:lt D₂O zu einer Dublette zurjairimeniallend J=5Hz), 4,81 (d, 1H, J^Hz), 5,01 2H), 7,0-7,8 (Ar). . "

3 0382 9/11,1 fl;

Stufe (B)

5#4O g einer gemäß der Stufe (A) erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 60 ml Pyridin und 6 ml Wasser gelöst. Die ge-

EIs-Salz-Bad/, , rührte Mischung wird in einem / gekühlt und mit 2,30 g feinpulvrigem Kaliumpermanganat versetzt. Dann wird die gekühlte Mischung weitere 1,5 Stunden gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit 100 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser verdünnt. In das Gemisch wird Schwefeldioxid eingeleitet, bis sich das Mangandioxid gelöst hat. Die organische Schicht'wird abgetrennt und nacheinander mit Natriujr.bicarbonatlösung, Kochsalzlösung, 1-n Salzsäure und nochmals mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Eindampfen der über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schicht erhält man 4,8 g einer gummiartigen rohen Verbindung, die dann an Silikagel chromatographiert wird. Man eluiert mit Gemischen aus Äthylacetat/Petroläther und erhält 0,852 g (- 22 Prozent der Theorie) Kristalle, die nach dem Umkristallisieren farbloses kristalline:; .4-(4-Phenylbut-2-inylthio)-3-triphenylmethy3fUf_!.i.noazetidin-2-on vom Fp. 145 bis 146⁰C ergeben.

v_mDV (CHCl,): 3400 cm"¹ (N-H), I765 cm"¹ (ß-Lactam).

<3 ppm (CDCIz): 3,05 (Zentrum des Multipletts, 3H zu einem Triplett zusammenfallend, 2H, J=2Hz mit D^O); 3,57 (t, 2H, J=2Hz); 4,55 (Zentrum des Multipletts, 2H nit D₀O zu einem breiten Sin^rlett zusammenfallend); 6,15 (breites s, III tauscht gegen D,,0 aus): 7,0-7,7 (aromatisch).

Stufe (C)

-monohydrat/ 2,1 g tert.-Butylglyoxalat/und 25 ml trockenes Benzol werdon unter Stickstoff unter gleichz£iWßur Rntferoung des Wassers unter Rück-

^ΑΙήί^Ρ'-- :■.}*.£ " ' · ■ . _eAD ORIGINAL

1114144

fluß erhi.t?;t* bjis aillesä Vistssej* e^t-ff^r-n^t worden 4§t·, Dann wenden, _ 0,700 g der nach Stufe (B) hergestellten Verbindung'zugegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch, wird gekühlt und 5mal mit je 15 ml Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen der über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schicht erhält man eine gummiartige Verbindung, die an S<ilikagel chroma tographiert wird, ftach dem EIuieren mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther erhält man 0,490 g (=55 Prozent der Theorie) !-(l-Hydroxy-l-tert.-butaxyearbonylmethyl)-4-(4-phenylbut-2-inylthiCv)~3-triphe.nylmathylamino-

0,100 g der gemäß Stufe (C) erhaltenen Verbindung v;ird in einem 1!l-Qemifich ^au? trockenem Tetrahydrofuran und Dioxan gelöst, pie erhaltene Lösung"wird auf eine Temperatur von -5 bis -10^QC gekühlt . Dann werden 0,0^8 g trockenes Pyridine in 0,5 ml trockenem Dioxan 2;ugcgebaa und, anschließend O₁ 05S g gorcj- nigtes Thionylchlorid in 0»5 ml, trockenem Dioxan in > Minuten ,. zugetropft» Die erhaltene Mischung i;ird noch X. Stunde bei -5⁰C gerührt. Dann «»ird, das Gemisch filtriert urid, d.Qr Rü&kctand mit .,·. 2 ml trockenq-rn .Toluol·gewaschen.. Die vereinigten Filtrate .v;erdQu. eingedampft. Di© erhaltenen gummiar-tigen_L R;Uckstänci:c worden 4tr»a;X mit jo 5 ml trockenem: Toluol extrahiert. DiQ vereinigten Extrakt« werden filtriert und eingedampft. Man erhMl eine guiimiartige "' ' Verbindung, die ipt trockenem, Äther gelöst wird. Naqti dem Ein-- ' ^l

dampfen der Ätherlösüng e'rhälf man 99 mg (^ 96 Prozent'der Theo- ^

30982»/111*

' ■■■ ■· · ■ ■ ■ ·■ " ^:'..7·;^ -■■ - .2254-844

rle) 1-(1-Chlor-1-tert. -butQxyearbqny!methyl)».( inylthio)-»-3-trlphenylmethylamiHo-?azetidin-2-on als festen

r¹

^vmax (^CHC13>^{: 1}'?75 cur¹ (ß-Laetam)} 1?^5 (Ester),

30 mg m-Chlorperbenzoesäure in j) nil äthanolfreieuji Chloroform \*erden bei 0°C innerhalb 10 Minuten zu einer gerührten Lösung von 99 »S der gemäß Stufe (E) erhaltenen Verbindung Jp 3 j fx*elein Chloroform gegeben. Das ßeiaiseh wirci weitere 50 b©l O^C gerührt» danii mit 10 ml äthanolfre|em Chioroforna und naehteinander mit 3 ml gesättigter NaferiuiBbi&arbanatlösung \m& 2»al-»it je 5 »1 Kochsalzlösung gewaschen. Maehaem Eindaiapfen t|ber Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schicht erhält

trockenem man einsgummiartige Verbindung, die nach dom Löaen in/ither und

92 mg (= 91 Frozent der Theorie) · -bu toxy earbony Im« thy 1) -4- (4«pheny,l.biit-..2~in^lsialf %$$.Λ)—%

aaetidin-.Ö.-o.n. als ffeäte» '$.e£t&tä». liefert.,'.'

1785 ¹

Kathode A

-Stufe (F) erhaltenen Chlor-sulfoxlds, J57 mg, n und 9 mg 2,6,-Dim.e thy !pyridine werden reiteinander F¹ Stttekataff' 12¹ Stupdcft im t

«rwärmt.. Daa Gemisch; wird; mit 20 ml lfeh^laeeta_iti;.,v.'e^;MtiKü^:t und $&m* makCik&l®*w4®K- nk%_:, 5; wl.■.!.■<·»■ S&la&ätto'e^upidf ^siatl. Kochsalzlösung gewaschen. Nach d*am Eindampfen der über sulfat getrockneten organischen Schicht erhält man eine guminiar-

309829/1118

SAD

tige WttMixQung, die an Silikagel chromatographiert wird. Nach dem TSluferön: mit Misönurigen aus'Sfchylac'etat/petrolather erhalt' man "9 rrig (^ 15 Prozent "der Theor.ie):. = : ·^^(^Phenylbut-a sulf iny 1 ) -1 - (1-tert. -butOxyoarbonyl-l -, triphenyiphosphorahylidenmethyl)-3-triphenylmethylamino-azetidin~2-on als Feststoff.

v (CHCl,): 1765 cm"¹ (ß-Lactam); 1655 cm"¹.

50 mg des gemäß Stufe (F) erhaltenen ßhlpp-sutfoxids^^O nig phenyl phosphin und l6 mg ■ l·, 8.τΜε>- (:Dime'thyl amino,) ^naphthalin - . ywerden miteinander'verrührt und.unter Stickstoff. 2.6 Stunden" in -, 1 ml. trockenem Dioxän.auf · 50°C erhitzte Das ; G ermisch :wi_:rd φ ·:.dampf ^:tyund «man_: erhält -eine ■gummisr.tige Veirbindung, die nach einer:

. Prozent

Chroma to gr aphi e gem äß UQT₁ Me ,thod e. _:% /J_; rag (■= .{l;Q/der · -The o.r_;i e); d e s.. · r_: gewünschten Phosphoirans- als .-Fes-t stoff .lief ent. ■·.- .- ·/;-,; _: ..■..·; ..v.-...;-. ..-,-_;.

Methode C .

5^ mg^des gemäß der Stufe.(F) erhaltenen.,Chlor-sulfoxids, 56 mg wasserfreies Lithiumbromid und 44 mg TrIphenylphosphin werden 60 Stunden bei Raumtemperatur in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran gerührt.1 Man fügt 2 Tropfen Pyridin hinzu und rührt das· Gemisch weitere 10 Minuten. Nach dem Eindampfen· des Gemisches erhalt man eine gummiartige Verbindung, die nach dem Chromatographieren -■ ■* gemäß der Methöde"*^;A 13 nrg ''(==18." Prozent def'^: Theorie-)-de''s g&wtinso-h ten Phösphörans- 'als Feststoff lief&rt; . -- -¹· ...--" ''. '.":·;."</ν.\', _:

1", 1-4 g' des gemäß Stufe (F) erhaltenen Chlor-sülföxids, 0,76'g ΐ " ■ wasser fr ei es Li thi umbroijii d und α, 92 g; Tr ipheny !phosphinwerden' - ^r

>t.l1.:i _: ' ; ßAD ORiOfNAt!

" 22546U

unter Stickstoff 2 Stunden in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf Raumtempe»

g
ratur werden 0,l4\pyridin zugegeben. Das Gemisch wird weitere 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann gemäß der Methode A aufgearbeitet. Man erhält 0,244 g (■- 17 Prozent der Theorie) des gewünschten Phosphorans als Feststoff.

Stufe (H)

244 mg 4-(4-Phenylbut-2-inylsulfinyl)-l-(l-tert.-butoxycarbonyll-triphenylphosphoranylidenmethyl)-3-triphenylmethylamino'-azetidin-2-οπ werden 24 Stunden bei Raumtemperatur in 5 ml Piperidin stehengelassen. Das Gemisch wird mit 100 ml Äthylacetat verdünnt und dann ^mal roit je 20 ml 1-n Salzsäure und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Eindampfen der über Magnesiumsulfat getrockniben organischen Schicht erhalt man 24o mg einer gummiartigen Verbindung, die an Silikagel chromatographiert wir.}. Man eluiert mit Gemischen aus Äthylacetnt und Pctroläther und erhält 204 mg (.- 82 Prozent der Theorie) 4-(4-Pheriyl-2-oxobutylsulfinyli-l-Cl-tcrt.-butoxycarbonyl-l-triphenylphosphorrajylid^nmethyl)-^- triphenylmethylamino-azotidin-2-on als festen Schaun..

^v«_ov (CHCl..): 1770 cm"¹ (ß-Lactam); 1715 cm"¹ (Ester + K< = t,on); max y

-1
cm

BAD ORIGINAL

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" ^m Γ."''-' 225464A

Herstellung der AusflanKSverbindung für das Beispiel 2 Stufe (A)

Herstellung von 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3- -(triph¹enylraethylamino)-4-(3-plienylprop-2-inylthio)-azetidin- -2-on (II).

TrNH S-CH^Csse--Ph

(I)

(II)

2,74 β e-ß-d'riplionylmethylaiaino)-pcniclllansäurc-benzylcster werden unter Stickstoff in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran mit 1 g 1-Brom-:-5-phonylprop-2-in verrülirt. Dann werden 0,48 g ei nor 60pro2cntigen Öldispersion von Katriurahydrid zugegeben. Da.·? Gemisch wird 48 Stundon bsi Raumtemperatur gerührt» Das Reaktionen gemisch wird dann mit Äthylacetat verdünnt, und die organische Schicht wird mit Salzwasser und Wasser gewaschen. Der getrocknete Äthylacetatextrakt wird zur !Trockne eingedampft und der Rückstand mit Xthylacetat verrieben. Eeira Filtrieren■'"erhält man 1,05 g unveränderte Ausgangsvörbindung zurück. Die Chromatographie der Mutterlaugen an SiOp und das anschließende Elviieren mit Äthylacetat-Petroläther im Verhältnis i : 9 liefert v/oitere 230 mg unveränderte Ausgangsverbindung I und. 905 mg der Verbindung II,

IAD ORtGlNAt-

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t » · W

v_max(CHCl-J): 176O (S-Lactam), 1715 (Ester), 1625 era"¹ (C=C).

8 ppm (CDCl₃): 2,07 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,95 (AB-Quartett, J»17Hz), 2,95 (b, IH, ausgetauscht durch D₂O), 4,55 (verbreitertes, zu einer Dublette zusammenfallendes Signal, IH, J=5Hz, auf d_?0-Austausch), 4,93 (d, J=5Hz), 4,98 (s, 2H), 7-7,7 (m, 25H).

Stufe (B)

Herstellung von 3-(Tr'lphenylmethylamino)-4-(3-phenylprop-2-inylthlo)-azetidin-2-on (II)

TrKH ^Tri*^H ' · ph

0 ^X

3,24 g des nach Beispiel 2 (A) hergestellten Lactams (I) v/erden in 30 ml Pyridin und 2 ml Wasser gelöst. Das Gemisch wird in ein?t;i Eisbad gekühlt. Dann werden 1,19 g festes Kaliurnpcrmanganat zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Es werden Äthylacetat und Salzwasser zugefügt, und das Gemisch wird kräftig geschüttelt, um das MnOp zu koagulieren, das nach dem Abfiltrieren durch Kieselgur gut mit Äthylacetat ausgewaschen wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit n-Chlorwassorstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum (2,67 g) eingedampft. Die Chromatographie an SiOp liefert 826 mg unveränderte Ausgangs- verbindung (I) und 674 mg Verbindung (H) als Schaum, die mit 10 PrajSent Äthylacetat enthaltendem Petrol&her mit einem Siedete

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reich von 60 -bis 80 C verrieben werden und dann 576 mg eines weißen Feststoffs liefern. Eine Probe wird aus dem genannten ^: Lösungsini ttelgemisch umkristallisiert. Fp. 109 bis HO⁰C,

v_max(CHCl₅)i 3300, 3230, 1765 cm"¹.

Stufe (C)

Herstellung von 1-(l-Hydroxy~l-mGthoxyoai'bonylmethyl)-3-(triphc-nyl methylamino)-^ji--(3-phenylprop-2-inylthio)-azetidiii-2-.on (III)

(II) .

526 ng Lac tarn (II) und -1,1.7 S Methylg.lyo>:aLat vjeröcn unter der Möglichkeit einer Wasserabscheidung in 25 ml trockenem Benzol unter Rückfluß erhitzt.- Nach 90 Minuten wird das Lösungamittol entfernt und der Rückstand an Si0_p Chromatograph!ert-. Man erhält 399 rag der Verbindung (III), als amorphen Feststoff.·

^vmax

(CIICl.,): 3^75 (-011), 1770 (ß-Lactan), 1750 cnf¹ (Ester).

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ÖRKS1NAL

V\

Stufe (D)

Herstellung von l~(l~Chlor~l-tnethoxycarbonylrr.ethyl)-^-(trl- pheny !methylamine)-4-(3-.phenylprop-2-inylthio)-azetidi.n-2-on( IV)

ΪϊΙΠΙ

jff

"N,

OH

CO₂Mo

(III)

-Ph

t ~ γ^ci

CO₉Mo

Ca

(IV)

395 mg Lactam (III) werden in 14 ml eines 1 : 1-Gemisches von trockenem Tetrahydrofuran und Dioxan gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoff auf -10⁰C gekühlt. Nach der Zugabe von 176 mg Pyridin in 1 ml trockenem Dioxan werden während 2 bis 3 Minuten 0/153 ml Thionylchlorid in 4 ml trockenem Dioxan zugetropft. Nach weiteren 15 Minuten wird der Niederschlag ebfiltriert und das Flltrat zur Trockne eingedampft. Nach Zugabe von trockenem Toluol wird vom Feststoff dekantiert. Die organische Lösung wird eingedampft und ergibt nach etwa 15stünriigem Trocknen unter vermindertem Druck 419 RiS der Verbindung (IV) als amorphen Feststoff.

ν (CHCl,): 1770 cm"¹ (breit, ß-Lactam und Ester).

IT13.X- J?

Stufe (E)

Herstellung; von 1 - (1_-Methox.7carbonyl-1 -tri phenyl phoriphorariyl ideti- methyl)-5-(lri pheny Imr. thy lami no) -4-(;3«-ph^<.⁾nylpron-2-inylth1 n)-nzetldln-2-on (V).

309829/11 18

419 mg des Chlorids (IV) werden unter Stickstoff in 12 mi eine® , 1 : 1-Gemisches von trockenem Tetrahydrofuran und DioxaTi gelöst. Nach der Zugabe von 570 mg Trlpheny !phosphin" in 111· .mg: trockenem Pyridin wird das Gemisch I5 Stunden auf 55°C erhitzt. Das feaktionsgemiseh wird filtriert und das Piltrat· eingedampft. Der Rückstand wird in trockenem Toluol aufgenommen und wieder ßinge-dampft. Die Chromatographie· an SlOp ergibt 429 mg.der Verfeindung ■ (V) als weißen Feststoff. ,, ■ -

); 1750 (breit), 1βΐ5 cm"¹ (breit). ' ;

Stufe (F)

Hers t el lung von 1 - (ί -Me tho xy carb onyl-1-1 r i phe n"y ipho-r.-ph oT^van_y^l i de η ^

tidin-2^on (Vl).

■r

ΟΟ,Μο .

(V)

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(VI)

SAD ORIÖINAL

346 mg Lactam (V) werden 8,5 Stunden in Gegenwart von 242 mg Quecksilber(II)-chlorid in 8 ml feuchtem Piperidin unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Diatomeenerde filtriert. Der Filterrückstand wird gut mit Äthylacetat und Wässer gewaschen. Die organische Schicht wird mit verdünnter Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und zu einem amorphen Feststoff eingedampft. Nach der Chromatographie an SiOp erhält man 2^5 mg der Verbindung (VI) als weißen Feststoff.

^vm*v(^CiiC10^{; χ}755 (breit), 1720 (breit), I6l5 cm"¹ (breit).

Herstellung der Ausganpisverbindunp, für das Beispiel $

Das für die Herstellung der Ausgangsverbindung für das Beispiel 1 angewendete Verfahren wird wiederholt, Jedoch mit der Ausnahme, daß in der Stufe (C) tert;-Butylßlyoxalat an SteÜk: von Methyl-r glyoxalat verwendet wird. Im Verlauf der weiteren Umsetzungen erhält man schließlich !-(l-tcrt.-Butoxycarbonyl-l-triphenylphosphoranylidenmethyl)-3-(triphenylmcthylamino)-4-(3-phenyl-2-oxopropylthio)-azetidin-2-on.

v_max(CHCL₅): 1755, 1720, 1635 cm"¹.

Herstellung der Ausffangsverbindung für das Beispiel 4 Stufe (A)

Herstellung von !-(l-Renzyloxycarbony |-2-rncthyl-i-propenyl)-3-(trlphenylmethylamino)-4-(3-p-fluorp he.iylprop-2-in.ylthlo^-azetidin-2-on (II)

309829/ 1119

HAD ORIGINAL

225A6A4

TrNH * · ' ^NH

(Π)

6,1 g 6~ß-(Triphenylnethylamino) -penicillansHure«-bcnz.ylesier I v/erden unter Stickstoff in 100 ml trockenes Tetrahydrofuran eingerührt, "Zu dieser Lösung werden 3,04 g 1"Brom-3-p~fluorphonylprop-2-in gegeben. Dann v/erden Während 2_V5 Stunden 11,1 ml einer 1,1-molaren Lösung von ICaliun-tort.-butoxid in tert.-Butanol, mit 10 ml Tetrahydrofuran verdünnt,'zugetropft, liaeh .einem weiteren 2,5-stündigen Eühren wird das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, getrociaiet und eingedampft. Beim Verreiben des Kuckst and es i.iit Äthylacetat \verden 0,81 g unveränderte Ausgangsverbindung, als weiße. Kristalle erhalten, !fach der Chromatographie der Lluttcr- -laugeJi an SiO₉ und nach dem Eluicren mit Äthyläcotiit-PetrolLlthcr ;

(1 : 9) erhält man 0,525 β unveränderte Ausgaiigsvcrbindung und 3,78 g der Verbindung II, die nach dein Umkristallisieren aus ÄHhylacetat/Petroläthcr wei/ie Kristalle, P 12j5~124°C, gibt. ^l'max (^GIIÖ15^ ¹⁷⁵⁸ (ß-lactain), 1718 '(Ester), 1625 cm"¹ (C=C). ^J22?ii (CBCl^): 2,02 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,94 ("α, 211, J-IOH^ deckend 1H ausgetauscht D₂O), 4,54 (m,. 111, auf D₂O Austausch zu einer Dublette J=5Hz zusamiaeni'allend) , 4,9 (d,, 111, f=5Hz) , 4,97 (q, 211, JV121IJ0, 6,8-7,6 (24Ar). ' ' -

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«AD,

" ti' 22546U

Stufe (B) ' ■

2,68 g der in Stufe (A) erhaltenen Verbindung werden in ^O jnl Pyridin und 2 ml Wasser gelöst. Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt und unter Rühren mit 0,95 S Kaliumpermangariat versetzt. Nach 1 Stunde werden 50 ml Äthylacetat und 5 ml Wasser zugegeben und solange Schwefeldioxid in das gekühlte Gemisch eingeleitet, bis es farblos geworden ist. Die organische Schicht wird abgetrennt, -mit gesättigter Natriumbicärbonatlösung gewaschen, dann mit Kochsalzlösung,, danach mit 1-n Salzsäure und schließlich nochmals mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und zu einem Schaum eingedampft. ·

Nach der' Chromatographie an sauer eingestelltem Siliciumdioxid erhält man 0,77 g unveränderte Ausgangsverbindung und 0,71 g 3~(Tripheny line thy laniino)~4- (>p-f luorphenylprop-2-inylthio)~ azetidin-2-on als Schaum.

^vmax (^CHCV^: ^y35°> ^1§?⁶5 cm"¹.

£_ppm (CDCl₇): 2,9^;1-JV2 (III tauscht gegen DgO.aus), 5,2.5 (ε, .2H), k,58 (2H breites Maximum sich verschärfend auf D₀0-Austausoh), 6,22 (s, 111 tauscht gegen DgO aus), 6,81-7,58 (aromatisch).

Stufe (C)

1,02 g der in Stufe (B) erhaltenen Verbindung und 2,76 g tert.~ Butylglyoxalat werden unter gleichzeitiger Entfernung des gebildeten Wassers in 50 ml trockenem Benzol unter Rückfluß erhitzt. Nach 1 Stunde wird die Benzollösung 5mal mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicium-

309829/111«

BAD ORIGINAL

.·■-·-. 22546U

dioxid chromatographiert. Man erhält 0,969 g l-(l-Hydroxy-l-tert.-butoxyGarbonylmethyl)-3-(triphcnylmethylaniino)-4-(3-p-flUQ.rpheriylprqp-2-inylthio)-azetidin-2-on als amorphen Peststoff. v_max (CHCl₃): 1770, 1735 cm"¹.

Stufe (D)

570 mg der in Stufe (C) erhaltenen Verbindung werden in 2Ö ml eines 1 : 1-Gemisches aus trockenem .Tetrahydrofuran und trockenem Dioxan gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoff auf -10°C gekühlt. Dann werden 224 mg Pyridin in 5 ml trockenem Dioxan zugegeben. Anschließend werden zu dem ,Gemisch während 2 bis j5. Minuten 0,206

. trockenei;]!

ml Thionylchlorid in 5 mV Dioxan zugetropft. Nach weiteren 1.5 Minuten wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und das Flltrat zur Trockne eingedampft. Nach Zugabe von trockenem Toluol"wird vom Feststoff dekantiert. Die organische Lösung wird zur Trockne eingedampft. Nach der Aufnahme des Rücke.tands in trockenem A'ther und Wiedereindampfen erhält man l-(l-Chlor-l-tert.~butoxycarbonylmethyl)-3-(triphenyXmethylairiino)-^-. (3-p-f luorphsny] prop-2-inylthio)-azetidin-2-on als amorphen Feststoff.

Stufe (E) .

570 mg der in Stufe (D) erhaltenen Verbindung werden unter Stickstoff in 20 ml eines 1' : !-Gemisches aus. trockenem Tetrahydro-

un t c r S t i ck,-· V- η Γ f gel ο:·: t. / furan und trockenem Dioxan f~ Nach Zugabe von ^95 i^g Triphenylphoßphln und 15Ο mg trockenam Pyridin wird das Gemisch l6 Stunden auf 49°C erwärmt. Nach dem Filtrieren dos Reaktionsgemisches wird das Filtrat eingedampft.«Der Rückstand wird mit Toluol verrieben und der lösliche Anteil wiederum eingedamoft.

^309829/1111

Die Chromatographie an Siliciumdioxid liefert 4l8 mg l-(l-tert Butoxycarbonyl-l-triphenylphosphoranylidenmethylJ-^-itripheriyl methylamino)-4-(3~p-fluorphenylprop-2-inylthio)-a2:etidin-2-on als weißen Feststoff.

"¹

^vmax (^CIIC13)^{: χ}?⁴5, l6}0 (breit) cm

Stufe (P)

370 mg der in Stufe (E) erhaltenen Verbindung werden 6 Stunden unter Stickstoff in 25 ml Piperidin unter Rückfliul erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und dann mit Äthylacetat verdünnt. Die organische Schicht wird mit 1-n Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und zu einem amorphen Feststoff eingedampft. Die Chromatographie an Siliciumdioxid liefert 330 mg l-(l-tert.-Butoxycarbonyl-l-trlphenylphosphpr&nylidcnmethyli-^-itriphenylmethylamino)-4-(3-p-fluorphenyl-2-oxopropylthio)-azetidin-2-on als amorphen Feststoff.

^v«,v (CHCl-*): 1750, 1718, I625 (breit) cm"¹.

Herstellung der Auaganpr.verblndung für das Bei spie J 5 Stufe (A)

Herstellung von !-(l-ncnaylo^ycar^bonyl-P-nc'thyl-l-prGpon.vi)-'5 (tripheny3meth/1 amino)-^;l~(but-?-.!ny 1 thlo)-a2etidjn-2-on (TT) Trliil " " . TrKH S-CH - C-C - CH

1 i^x

"> I L CO₂CH₂C₆M₅

309829/1118 ^(Π) sad

22546A4

1,1 β 6-ß-('friphenylnet.hylamino)-penictllansäure-benzylester- I in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran, das 0,3 g 1-Brombut~2"in enthält, werden untor Stickstoff mit 0,2 g einer 50prozentigen Dispersion von Natriurahydrid behandelt, 7 Stunden unter Rückfluß orhitzt und dann etvra 15 Stunden bei !Raumtemperatur gerührt; Daa.iteafctionsßemiöch wird mit 150 ml Äthylacetat verdünnt und mit Salzwasser und Wasser gewaschen. Der getrocknete Athylacetatextrakt wird dann zur Trockne eingedampft und anschließend dta· Rückstand mit Äthylacetat verrieben. Nach dom Filtrieren erhält man 0,5 g unveränderte Ausgangsvp.rbindung. Die Chromatographie der Mutterlaugen an SiO₂ ergibt nach dem Eluieren mit Äthylacetat-Petroläthor (3*7) weitere 0,11 g unveränderte Aus». gangGverbindung und dann 0,25 g der Verbindung II"als Schaum* V (CI301.,) 1760 (ß-Lactam) , 1720. (Ester), 1625 cm"¹ (G=C).. •&J1PJH (CDCl_v)i 1,67 (t, 3H₁ J=2,5H^)_T 2,00 (s, 311), 2,22 (ö, 311), 2,63 (q, 2H, ^2,5Hz), 2,92 (d, 111, Austausch KH), 4,50

- · zu sammenf all ent/ (dd, 111, auf. D₂O Zugabe zu einem Singlet J«5_:Hz), 4,75. (d, 1H,

J=--5Hz), 5,03 (q, 211," J^IZÜz), 7,1-7,6 (Ar, 20H).

Stufe (B)

4,4 g' der in Stufe (A) genannten Verbindung werden"in 4o ml Dirnethylforir.amid, 4 ml Wasser und 1,6 ml Pyridin gelöst. Das Ceinisch wird auf -20⁰C gekühlt. Dann vjerden 1,74 g fest.es. Kaliurnpermanßc'.nat zugegeben, und das Gemisch ;vird 2 Stunden bei Temperaturen zwischen -20 und -5 C gerührt. Nach Zugabe von Äther und Wasser wird das Gemisch geschüttelt, !lach dem Filtrieren durch

Kieselgur wird die organische. Schicht mit 1-n Salzsäure und Koch-

309829/1118 *

ORIGIN*¹- ■

salzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Man erhält 2,73 ß eines amorphen Peststoffs. Nach der Chromatographie an saurem Siliciumdioxid erhält maivO,7 g unveränderte Ausgangsverbindung und 1,2 g 3-(Triphenylmethylainino)~4-(but~2~inylthio)-azetidin-2--on als Schaum.

v_rnax (CIICl₃): 5.370, 1770 cm"¹.

!j® ₃): 1,73 (t, 3II, J=OHz), 2,97 (q,-2H, J-JHz), 4,50 (verbreitertes Signal, 2H, auf D_pO»Austausch zu einem scharfen Singulett zusammenfallend), 6,5^JI (verbreitertes Signal, IH, Austausch), 7,1-7,7 .(aromatisch,

Stufe (C)

' 1,03 g der nach Stufe (B) erhaltenen Verbindung und 3*3 g tort.-ButylgJyoxalat werden unter gleichzeitiger Abscheidung des gebildeten V/assers in 50 ml trockenem Benzol unter Rückfluß erhitzt.Noch 1 Stunde wird die Benzollösung ^mtil mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Nach der Chroinato-

sauer e :i 1 j ge s t eiltem/ graph ie des Rückstands an /~" "^SiTI οιΰϊήϊΓΐοχΤο erhält man 0,978 ß 1- (l-Hydroxy~l -tert. --butoxycarbonylmethyl)~3- (tripheny.l ·- methylcimino )-h» (but~2~inylthio)-azetidin~2-on als amorphen weißen Peststoff.

ν _v (CHCl₇): 3'JOO, 1765, I73O em"¹,
max j?

Stufe_jD]_

OfHH g der nach Stufe (C) erhaltenen Verbindung wird in 10 ml eines 1 : 1-Gemisches aus trockenem Tetrahydrofuran und trockenem Dioxan gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoff auf

i^J 309829/1116 »AD OWGlNAL

225Λ644

-10°C gekühlt. Dann werden 0,2 g Pyridin und 2,5 ml■trockenes Dioxan zugegeben. Anschließend werden während 2 bis > Minuten 0,19 ml Thionylchlorid in 2,5 ml Dioxan zugetropft. Nach weiteren 15 Minuten wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Nach Zugabe von trockenem Toluol zum Rück-· stand wird vom Feststoff dekantiert. Die organische Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit trockenem Äther wieder aufgenommen und die Lösung wiederum eingedampft. Man erhält 0,45 g 1 - (1 -Chlor-1 - tert. -butoxyearbonylmethyl)~J- (tripheny 1-methylamino)-4-(but-2-inylthio)~azetldin-2-On als amorphen Feststoff.

"¹"

^vmax (^eHCV^{: 1775}' ¹¹^O cm

Das erhaltene Chlorderivat wird ohne weitere Reinigung in äthanolfreiem Chloroform gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoff. in einem Eisbad gekühlt. Dann werden während weniger Mtrmten 0,16 g m-Chlorperbonzoe.säure in Chloroform zugetropft. Nach weiteren 30.Minuten wird die organische Lösung mit gesättigter, wässriger Natriunbicarbonatlösung und danach mit Kochsalzlösung ■ gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in trockenem Kthcr aufgenommen und wiederum eingedampft. Man erhält 1 - (1 -Chlcr-l - tert. -butoxye arbony lme thyl) -3- (triphonyline thyl-"amino)-4-(but-2-inylthio)~-a?;etidin-2-on-suirox:Ld" als amorphen Feststoff. ' ·

v (CHCl₃): 1785, 1740 cm"¹.

Dieses Sulfoxid wird ohne weitere Reinigung 17 Stunden bei 50⁰ unter Stickstoff mit 0,52 g Triphenylphosphin und 0,125 g

■ 309829/1118 ■'

-» - 22546U

2,6-Dimethylpyridin in 10 ml trockenem Dioxan behandelt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Nach der Chromatographie an sauer eingestelltem Siliciumdioxid erhält man 0,2 g !-(l-tert.-Butoxycarbonyl-l-triphenylphosphoranylidenmethyl)-3-(triphenylmethylamino)-4-(but-2-inylthio)~ azetidin-2-on-sulfoxid als weißen Feststoff.

^v»»_v (CHCl-,): I76O (b), 1730 (b) cm"¹.

Stufe (E)

0,39 g des in Stufe (D) erhaltenen Sulfoxids wird 24 Stunden bei Raumtemperatur mit 40 ml Piperidin behandelt. Dann wird Äthylacetat zugegeben und die organische Phase 3nial mit 1-n Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Nach der Chromatographie an sauer eingestelltem Siliciumdioxid erhält man 0,27 g l-(l-tert.-Butoxycarbonyl-l-triphenylphosphoranylidenmethyl )-3- (triphenylmethy la»nino)-4- (2-oxobutylthio)-azetldin-2-on-sulfoxid als weißen Feststoff.

^vmax (^CHC1v): 1765. 1710, 1635 (b) cm"¹.

Herstellung" der Ausgangsverbindung für das Boispiel6

Stufe (A)

Herstellung von 1~(1-Benzyloxycarbonyl-2-mcth|yl-1-propenyll-3- -(triphenylnethylaMino)-4-(4-tetrahydropyranyl-oxybut-2-inyl~.

thio)-azetidin-?.-on (IV)· TrlM ' ^Trim

₂^ 309829/1118 ^u

iAD ORIGINAL

7,17 β e-ß-iSriphenylmethylaminoJ-penicillansäure-benzylester I werden unter Stickstoff in 60 ml trockenes Tetrahydrofuran einße- rührt, das 3,1 g 1-Brom~4-tetrahydropyrahyloxy-but-2-in enthält.

- , während 30 Minuten ^;:

In diese Lösung wirdYeine Lösung von 1,4 & Kalium-tert.-butoxid

■ ■-.--. ■""■■■.-^: -■-..-"' · "-'-- *-■ - '... ■■-.·■"'. \hT/-in 12,5 ml tert.-Butanol und 10 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach einem weiteren'1-stündigen Eüliren wird das Reaktionsgeiaisch wie in Beispiel 10A aufgearbeitet. Das Hohprodukt wird an 100 g SiO₂ chroraatographiert. Nach dem Eluieren mit Äthylacetat-Petrolätlier (1 s 9) erhält man 4,05 g der Verbindung IV als amorphen Peststoff. · ^Vmax (^CHC13)'1755"(ß-Lactäm), 1715 (Ester), 1620 cm"¹ (C=C). S pym (CDCl₅): 1,6 (ro, 6H), 1,98 .('s, 3H), 2,21 (sV 3H), 2,72 (211, AB-Quartett J=15Hz, jedes Signal wird weiter gespalten mit J=f,5 Hz), 2,9 (m, 111, D₂O ausgetauscht), 3,55 (ω, 1H), 4,98 (t, 2H, J=1,5Hz), 4,5 (ra, 1H, auf D₂O Austausch zu einer Dublette J-5Hz zusammenfallend), 4,75 (d,. 1H, J=5Hz), 5,07 (q,/2H, .J=12Kz), 7,1-7,6 (m, 2OH). .

Stufe (B)

7 g der in der Stufe (A) genannten Verbindung werden in 50 ml Dimethylformamid, das 5 ml Wasser und 2 ml Pyridin enthält, gelöst. Die Lösung wird auf -10°C gekühlt und mit. 2/4 g pulverförmigem Kaliuir.permanganat auf einmal versetzt. Nach 1 stündigem Stehenlassen bei -10⁰C wird das Gemisch.iii Äther gegossen, mit Kochsalzlösung geschüttelt und durch Kieselgur filtriert. Die Xtherschicht wird abgetrennt mit wenig verdünnter Salzsäure und danach mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Nach der Chromatographie, an Siliciumdioxid erhält man

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BAD ORIGINAL

■SU

2,03 E unveränderte Ausgangsverbindung und 1,36 g 3-(Triphenylmethylareino)-4-(4-tetrahydropyranyloxybut-2~inylthlo)*-aEetidin-2-on als amorphen Feststoff.

v_mQV (CHCl-.): MOO, 3300, 1768 cm"¹.

£ ppm (CDCl,): 1,63 (breites Singulett, 6h), 3,17 (t, 2H, J=2Hz), 3,00 (m, IH auf D₂O-AUStausch), 3,7 (m, 3H), 4,23 (t, 2IF, J=2Hz), 4,63 (m, 2H), 6,7 (breites Sir.gulett, IH auf D_?0-Austausch)* 7,0-7,6 (m,

Stufe (C)

934 mg der nach Stufe (B) erhaltenen Verbindung und 2,5 Γ» tert,-Butylglyoxalat werden unter gleichzeitiger Entfernung, dos entstehenden Wassers in 20 ml Benzol unter Rückfluß erhitzt. Nach 1 Stunde wird die gekühlte Lösung 6mal mit je 5 ml Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Nach der Chromatogra phie an Siliciumdioxid erhält man 1-(l-Hydroxy-1-tcrt.-butoxycarbonyliriothyl )-3-(triphenylrnethylamino)-4-(^-t^trahydropyranyloxybut-2-inylthio)-azetidin-2-on, das roch mit etwas tert.-Butyl glyoxalat verunreinigt ist. Nach nochmaliger Chromatographie an Siliciumdioxid erhält man 419 mg der reinen Verbindung, als amorphen Feststoff.

^vmax (^CHCV^: "500. 3350, 1770, 1738 cm"¹.

Stufe (D)

in 646 mg der nach Stufe (C) erhaltenen Verbindung werden/0 2 ml eines 1:1-Gemisches aus trockenem Tetrahydrofuran und "trockenem Dioxan gelöst. Die Lösung wird 'unter Stickstoff auf -15°C gekllhlt. Dann werden 227 mg trockenes Pyridin in 1 ml

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'; -f ■-'■ i; :>C sad original

Dioxan zugegeben. Im Anschluß da**ari werden während 1 bis 2 Minuten 357 mg Thionylchlorid in 5 ml einer 1 : 1-Mischung von Tetra hydroduran und Dioxan zugetropft. Nach weiteren 15 Minuten wird der Niederschlag abfiltriert und das Pil trat zur; Trockne einge,-dampft. Nach Zugabe von trockenem Toluol wird die Lösung vom Feststoff dekantiert. Nach Eindampfen der Lösung und Trocknen über Nacht unter vermindertem Druck, erhält man 650 mg .' l-(l-Chlor-l-tert.-butoxycarbonylmethyl)-3-(triphcnylmethylamino)-4-(^-tetrahydropyranyloxybut-2-inylthio)-azetidin-2-on als amorphen Feststoff.

"¹ ;

^Vmax (^CHCV^{: 1}^⁸⁰' ¹^ cm

Stufe (E)

650 mg der nach Stufe (D) erhaltenen Verbindung werden Unter Stickstoff in 12 ml eines 1 : 1-Gomisches von Tetrahydrofuran und Dioxan gelöst. Nach Zugabe von 525 mg Triphenylphosphin ' und 158 mg Pyridin wird das Gemisch 15*5 Stunden auf 55''C erv.'Krmt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Pll trat eingedampft. Nach Zu-gabe von trockenem Toluol zum Rückstand v/ird die Lösung vom Feststoff dekantiert und eingedampft. Nach -dor Chromatographie an Siliciumdioxid erhält man 470 mg 1-(1-tert.-Butoxycarbonyl-1-triphehylphosphoranylidan-

2-inylthio)-aztitidin-2-on als amorphen Feststoff. ^vmax (CHCl^): 1755, 16^8 cm"¹. ' ·

ORIGINAL

Stufe (F)

462 mg der nach Stufe (E) erhaltenen Verbindung in 7 ml Piperidin werden unter Stickstoff 17»5 unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen. Die Lösung wird mit wenig verdünnter Salzsäure und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Nach der Chromatographie an Siliciumdioxid erhält man 47 mg unveränderte Ausgangsverbindung und 224 mg amorphes festes l-(l-tert.-Butoxycarbonyl-l-triphenylphosphoranylidenmethyl)-3-(triphenyl-methyl^<amino)-4-(ⁱi-totrahydropyranyloxy-2-oxobutylthio)-azetidin-2-on .

^v _m»v (CHCl,): 1778, 1720, I638 cm"¹,
max j

Herstellung d'or Ausgangsverbindung für das Beispiel 7 Stufe (A)

30 g o-Trlphenyltr.ethylamino-penicillansäure-benzylcGter vferden unter Stickstoff in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und mit 11,7 g 1-Brom-3-(2-tetrahydropyranyl)-prop-2-in versetzt. Dann wird zu der unter Stickstoff gerührten Mischung über 3 Stunden eine O,78molare Lösung von Kalium-tert.-butoxid in 78 ml tert.-Butanol getropft. Nach der beendeten Zugabe des Butoxids wird das Gemisch noch 1 Stunde unter Stickstoff gerührt und dann mit Äthylacetat versetzt. Die Lösung wird anschließend mit Kochsalzlös'ung und dann mit Wasser gewaschen. Die organ iß cha Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene öl wird an Siliciumdioxid chromatographiert._;Das Eluieren erfolgt mit Gemischen aus Petroläther (Siedebereich 60 bis 80⁰)/ Xthylacetat in Verhältnissen von 9:1, 17 : 3 und 8:2.

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IAO ORIGINAL

Man erhält 1.9 g I-'(l-Benzyloxyearbonyl-2-methyl-l-propenyl)-3-tfriphenylmethylamino-ί-/3-(2-tetrahydropyranyl )-prbp-inyi ttiioT- azetidln-2-ön als Schaum»

— ■"■-' ^ν· ■ '^v -^:"--" - ^: «"'"-·^ι-^;: '.'···■-■ "-' -"■- ' ·■'-■■'■'.'/'-.'*' ■■'.· "■■■ ·■-'■■ ν _ov (CHCl,): 1755 cm" * (ß-Lactam-C=^), 1718 cm (Ester), 1625 cm"¹ (C=C).

ppm (CI)Cl₃)t IVl-l,9 (breites «/
(xV 5H)> AS-Qüärtett,

Stufe (B)

2,2 g der nach Stufe (A) erhaltenen Verbindung werden in 20 ml Pyridin gelöst und mit 2 ml Wasser versetzt. Dati Gemisch'"Wird·

Eis-Sal ζ-»Bad/

gerührt und in einem / gekühlt. Dann werden 780 mg feingemahlenes Kai iumpermangänat zugegeben. Das Gemisch wird eine wei-

untcr Kühlen · " _: , ....

tere■Stunde/gerührt und dann mit Äthylacetat/Kochsalzlösung versetzt.· Dann leitet man In das Gemisch .Schwefeldioxid, Ms siöh" alies^.Mangandioxid; gelöst hat. Nach Auftrennühgxlri Schichten wird die organische Schicht nacheinander mit -wass-rlger-Hatriumbieär-· bonatlösung, 1-n Salzsäure;.und Kochsalzlösuing'.cewasiihen,. Die übur Magnesiumsulfat;, ge trockne te? organische Sefji-efefc wird elRgedampft. ·. Das erhaltene öl wlrd_; an ^ill«iumdloiildg;el chForriatogräphiert.:-.■■■■ Nach dem-Elui-eren- mit Gemisehen-von Äfetnylacctat/PctrolCther· . . (Siedeboreich 60 Ms 8O°C} im VerhSltoisseo.von 2 :. B erhält.man in (den, p^^%^_%^ £^ξβ

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Stufe (C) _

370 mg tert.-Butylglyoxalat-hydrat werden in 8 ml trockenem Benzol unter gleichzeitiger Entfernung des Wassers unter Rückfluß erhitzt« Dann werden 120 mg der nach Stufe (B) erhaltenen Verbindung in 4 ml Benzol zugegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluß erhitzt. Nach 2,75 Stunden wird das Gemisch gekühlt und mit Benzol versetzt. Die Benzollösung wird 5mal mit Wasser und 1mal mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene öl wird an Siliciumdioxidgel Chromatograph!ert. Die Elulerung erfolgt mit Gemischen von Äthylacetat/Petroläther (Siedebereich 60 bis 8o°C) in Verhältnissen von 2 : 8 und 7 : j$. Man erhält auf diese V/eise 90 mg 1-(1-Hydroxy-1-tert.-butoxycar- bony lme thy I)-J5-(triphenylme thy lamino)-4-/3-(2-tetrahydropyrane'I)-prop-2-lnylthiq/-azetidin-2-on.

ν _v (CHCl,): 1775 cm"*¹ (ß-Lactam-C-O) ind 17^0 cm"¹ (Ester-C=0).

Stufe (D)

2,7 g der nach Stufe (c) erhaltenen Verbindung werden in 50 ml Tetrahydrofuran aufgenommen. Die Lösung wird auf -15°C gekühlt ui> dann mit 0,5 ml Pyridin in 15 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Mischung wird h^lj Minuten bei -15 C gerührt und dann weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Toluol wird das' ausgefallene Pyridiniurr.-Hydrochlorid abfiltriert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels aus dem FiItrat hinterbleibt als öl das rohe 1~(ΐ -tert. -Butoxyccirbonyl-l-chlormcthyl)-,:- (t vi phen;, 3 · methylamino)-4-/3-(2-tctrahydropyranyl)-prop-2-inylthio7-^z«ticJ^; n-2-on.

(CHCl,): 1775 cm"¹ (ß-Lactam-C^O) und 1745 cm"¹fE!3tor-C---O).

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•AD ORIGINAL

Zu dem rohen Chlorderivat werden 30 ml Tetrahydrofuran und 25 -ml Dloxan gegeben. Die Lösung wird auf 50^GC erwärmt und dann mit _; 1>45 g Tr!phenylphosphin und.0,5 ml Pyridin versetzt. Nach 21stündigem Rühren bei 55°C -wird das Lösungsmittelgemisch entfernt und das rohe Produkt an Silikagel chromatographier.t*. Dann wird, einem Gemisch aus Fetroiäther vom Siedebereich βθ bis 80°C und Äthylacetat im; Verhältnis 7 : 3 eluiert.. Man erhält.1,96 g glasartiges l-(l-te.rt. -Butpxycarbonyl- 1-tripheny Iphosphoranyliden-'methyl)-3-(triphenylmethylamino)>l-/3-(2-tetrahydropyranyiy prop-2-inylthlo/-azetidin-2-on. -. _, - - ,· . - .,,-:. · .

^v _m._Y (CHCl,): 1750 cm"¹, I635 cm"¹. '■ : ^; max ^)

1,86 g der gemäß Stufe (D) gewonnenen Verbindung werden in. 15 ml Pyrrolidin aufgenommen, DasGemisöhviird unter Stickstoff ^;' 19 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Pyrrolidin entfernt und der/Rest in 150 ml Chloroform aufgenommen. Die"Lösurigwird zuerst lmal mit'"i"0Ö ml, dann 2mal mit je 50 ml ^:0;i5-h^;Salz--" säure und anschließend nSitkochsalzlösurig gewaschen.'Dann wird ' ^: · die Chloroform'lösung über Mägnesiumsulfät getrocknet-und einge- ^:- dampft. Dann wird das öl an 20 g Silikagei chrömatögraphleiⁱt'.*-^:-^{: :}" Als Eluierungbinittel wird ein vom Verhäitrils" γ '. j _ZUm Vet-haltnis 1 : 1 steigenaes Gemisch von Pc trolather (SiedeDcreich\60 bis"-· ' 8o°C)/Xthylacotat verwendet. Man erhält 700 mg 1-(1-tert;iJBütoxycarbonyl-1 -triphenylphosphorany 1 idtfnmethyl)-3- (tripHen^irnGthyl- ^: amino)-4-/3-(2-tetrahydropyranyί)-pröp-2-oh thi ό7-δζύϊ^3ϊή-2-οη^ ^" v«_eJ (CHCl,): 1755; 1710 und 1625 cm"¹. .

max j > , j

" ■■■-·.■■'■:- = '■■·■■·' •^■ψ^ζ ^l~tai aTi liftem-)' _y ^f

0AÖ

Claims

■•οι

* - 22546A4

Patentansprüche

Verbindungen der allgemeinen Formel VIIIC und deren Säure-

additionssalze S

CH ~— CH CH₂

ι ; ι

CO —~ N C ·— CH₀R (VIIICV

R^?

in der· R ein Wasserstoffatom oder ein organischer Acylrest ist, R ein Alkyl- oder substituierter Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl- oder halogensubstituierter Phenylrest, ein Phenylalkyl- oder (halogensubstituierter Phenyl)-Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette oder ein monocyclischer heterocyclisoher Rest mit 5 bis 7 Ringatomen und Br die Carboxylgruppe oder deren Salz oder Ester ist.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest Br eine veresterte Carboxylgruppe ist, die durch katalytische Hydrierung oder durch Säure- oder Basenhydrolyse in die freie Carboxylgruppe oder deren Salz überführt werden kann, ohne dass der ß-Lactam-Ring oder der ceph-3-em-Kerri aufspaltet.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R die Carbonsäure-tert.-butylester-Gruppa ist.
4. 3-ß-Phenyläthyl-7-amino-3-cephern-4-carbonsäure.

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5. 3-Benzyl-7-amino-j5-cephem~4-carbonsäure. ■
6. ^-p-Fluorbensyl^-amino-^cephem-^-cärbonsäure.
7. Z>- (2-Tetrahydropyranylmethyl) -^-amino-^-cephem-Jl-carbonsäure .
8. Ein Salz oder Ester der Verbindungen der Ansprüche \, 5* 6 oder 7· -
9· tert.-Butylester der "Verbindungen der Ansprüche k_s 5, 6 oder 7«
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis S> in denen der Rest R ein organischer Aeylre'st ist, dadurch gekennzeichnet,'dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VlIIB " . . * ' . \ -

H₀N <->«>· CH —~ CH

CO — N C — CH R (VIIIB) .

■ ^: ■■■'■■=·■■ -·■.. ■■ \? ■ ■ ■■■■■■■'. ■;■:· -.·■ "-^: ■.: ' '■

oder deren .Säureadditionssalz-, oder deren Silylderi vat,, in denen. . die Reste R und. R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem reaktionsfähigen Acylierungsderivat einer Säure der allgemeinen Formel XII.--..-.. - . . .--■."..-"■."· . i, ' .; λ ■■'-'■ , ■'.

in der R ein organischer Acylrest ist, umsetzt und, wenn ein Silylderivat einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIIB verwen

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det wird, anschliessend den Silylrest mittels Alkoholyse oder Hydrolyse unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIIB abspaltet.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige Acylierungsderivate Verbindungen der allgemeinen Formel XII verwendet, in denen der Rest R die Phenylacetyl-, 2- oder J-Tfrienylacetyl-, Phenoxyacetyl- oder die -Azidophenylacetyl-Gruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel XIIA

R¹¹CH CO ---■

j (XIIA)

TTT NHR^XXi

ist, in der R die Phenylgruppe und R eine Schutzgruppe am Stickstoffatom ist, die durch katalytische Hydrierung oder schwache Säure- oder Basenhydrolyse abgespalten werden kann.
12. Verfahren nach den Ansprüchen 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Acylierungsderivat der Säure XII ein Chlorid, Bromid, Anhydrid, gemischtes Anhydrid oder das reaktionsfähige Zwischenprodukt verwendet, das aus der Säure und einem Carbodiimid oder einem Carbonyldiimidazol gebildet worden ist.
13. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 12 als Bakteriostatiea und/oder Bakterieide.

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