DE2756653A1 - Neue nucleoside und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue nucleoside und verfahren zu deren herstellung

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DE2756653A1 DE19772756653 DE2756653A DE2756653A1 DE 2756653 A1 DE2756653 A1 DE 2756653A1 DE 19772756653 DE19772756653 DE 19772756653 DE 2756653 A DE2756653 A DE 2756653A DE 2756653 A1 DE2756653 A1 DE 2756653A1
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Description

Die Erfindung betrifft neue, als Antitumormittel verwendbare Pyrimidinnucleoside und zwar 5'-Deoxy-5-fluorcytidin und 5'-Deoxy-5-fluoruridin selbst, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und ihre Herstellung, als auch pharmazeutische Präparate auf der Basis dieser neuen Verbindungen und deren Herstellung.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können leicht aus 5-Fluorcytidin bzw. 5-Pluoruridin hergestellt werden und zwar nach analogen Methoden zu der Herstellung von S-Deoxycytidin bzw. 3-Deoxyuridin aus Cytidin bzw. Uridin. So können die Ausgangsnucleoside beispielsweise in bekannter Weise in 5'-Stellung halogeniert werden und zwar direkt ode G vorzugsweise, nach vorherigem Schutz der beiden Hydroxygruppen in 2'- und 3'-Stellung durch Bildung eines Ketals. Die erhaltene 5'-Halogenverbindung wird dann zur entsprechenden 5'-Deoxyverbindung reduziert entweder durch katalytische Hydrierung oder mit Reduktions-
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Mez/16.11.1977
mitteln wie komplexen Metallhydriden. Im Fall nicht-ketalisierter Halogenverbindungen erhält man direkt das gewünschte Endprodukt. Wurden die Hydroxygruppen jedoch vorher ketalisiert, so wird nach der Reduktion die Schutzgruppe durch Hydrolyse in an sich bekannter Weise abgespalten und das gewünschte Endprodukt erhalten. Schliesslich können 5'-Deoxy-5-fluorcytidin und 5'-Deoxy-5-fluoruridin gewünschtenfalls durch Umsetzung in an sich bekannter Weise mit einer physiologisch verträglichen Säure in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze übergeführt werden.
Der Ausdruck "physiologisch verträgliche Salze" umfasst nicht-toxische Salze, die 5'-Deoxy-5-fluorcytidin und -uridin mit anorganischen Mineralsäuren und organischen Säuren bilden, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Nitrate, Acetate, Formiate, Maleate, Fumarate oder Benzoate.
Bevorzugte 2',3'-Hydroxyschutzgruppen sind Alkyliden-, Cycloalkyliden- und Aralkylidengruppen, die weiter substituiert sein können. Beispiele solcher Schutzgruppen sind Anisyliden, Cyclohexyliden, Methoxymethyliden und, vorzugsweise, Isopropyliden oder Benzyliden.
Die Ueberführung von 5-Fluorcytidin bzw. 5-Fluoruridin in ein 2',3'-Ketal kann auf an sich bekannte Weise erfolgen. So kann in einer bevorzugten Ausführungsform das Fluornucleosid mit einer organischen Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, und einem Ketalisierungsmittel, z.B. 2,2-Dimethoxypropan, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem ketonischen wie Aceton, bei einer Temperatur von etwa 0° bis 600C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, umgesetzt werden.
Die Einführung des Halogenatoms in 5'-Stellung kann entweder in 5-Fluorcytidin bzw. 5-Fluoruridin oder, und zwar vorzugsweise, in ein entsprechendes 2',3'-Ketal erfolgen. Als Halogene sind Brom und Jod bevorzugt. Die Einführung von Jod kann beispielsweise durch Umsetzung mit einem Jodierungsmittel
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wie Methyltriphenoxyphosphoniumjodid (MTPI) in einem polaren aprotischen organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF), bei einer Temperatur zwischen 0 und 100 C, vorzugsweise Zimmertemperatur, erfolgen. Die Einführung von Brom kann durch Umsetzung mit einem Bromierungsmittel wie Triphenylphosphin/ Tetrabromkohlenstoff, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie DMF, bei einer Temperatur zwischen 10 und 100°C, erfolgen.
Die Ueberführung der 5'-Halogenverbindungen in die entsprechenden 5'-Deoxyverbindungen kann leicht durch katalytische Hydrierung in einem protischen polaren Lösungsmittel, wie einem Alkohol, vorzugsweise Methanol, unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, ggf. auf einem inerten Trägermaterial, wie Kohle oder Bariumsulfat, oder auch in Gegenwart von Nickel erfolgen. Die Hydrierung kann bei einer Temperatur zwischen 0 und 600C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, und unter einem Druck von 1 bis 5 Atmosphären, vorzugsweise unter Normaldruck, in Gegenwart einer organischen Base, vorzugsweise einem Tri-niederalkyl-amin, wie Triäthylamin, durchgeführt werden.
Andere geeignete Reduktionsmittel für die Herstellung der 5'-Deoxyverbindungen aus den entsprechenden 5'-Halogenverbindungen sind komplexe Metallhydride, wie Tributylzinnhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Lithium-triäthylborhydrid. Die Reduktion mit diesen Mitteln kann bei einer Temperatur von 0 bis 100 C, unter Verwendung der allgemein bekannten Lösungsmittel, durchgeführt werden.
Die Spaltung der Ketalgruppe in 21,3'-Stellung des Nucleosids kann leicht durch Hydrolyse in an sich bekannter Weise erreicht werden. So kann z.B. eine Isopropylidengruppe durch Behandlung mit Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur abgespalten werden.
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Die bei Verwendung einer Isopropylidenschutzgruppe erfindungsgemäss erhaltenen Zwischenprodukte 5'-Deoxy-2',3'-0-isopropyliden-5-fluorcytidin und 5'-Deoxy-21,3'-O-isopropyliden-5-fluoruridin sind neue Verbindungen und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.
5'-Deoxy-5-fluorcytidin und 5'-Deoxy-5-fluoruridin sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze wirken gegen das Ehrlich Karzinom und das Sarkom 180 bei Mäusen innerhalb eines weiten Dosisbereichs, oral und parenteral. Diese Verbindungen sind daher wertvolle Anti tumormitte 1 und können als Arzneimittel in Form pharmazeutischer Präparate mit direkter oder verzögerter Freigabe des Wirkstoffes, in Mischung mit für die enterale (z.B. orale) oder parenterale Applikation geeigneten, nicht toxischen, inerten, festen oder flüssigen Trägern, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiunistearat, TaIA, pflanzlichen Oelen, Polyalkylenglykolen, Vaseline, usw. verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten weitere Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Mittel zur geschmacklichen Verbesserung, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffersubstanzen. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in der jedem Fachmann ge Läufigen Weise erfolgen.
Anti tumortests:
Zur Verabreichung an Tiere wurden die Verbindungen in Wasser gelöst.
30 Sarkom 180-Test:
18-20 g schweren Albinomäusen wurden mittels Trokar kleine Tumorstücke (20-30 mg) subcutan in die rechte Leisten-
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gegend implantiert. Die Tumorfragmente wurden Spendern entnommen, die 7-10 Tage zuvor implantierte feste, subcutane Tumoren trugen. Die Behandlung wurde am Tage der Implantation begonnen und einmal täglich während 8 Tagen fortgesetzt. Die Tiere wurden 8 Tage nach der Implantation getötet und die Tumoren herausgeschnitten und gewogen. Das Verhältnis des Durchschnittsgewichts der Tumoren der unbehandelten Kontrollgruppe (C) zum Durchschnittsgewicht der Tumoren der behandelten Gruppe (T) wurde berechnet. Die Hemmung des Tumorwachstums in Prozent ergab sich als (C - T)"1OO/C. Eine Verbindung wurde bei einer bestimmten Dosis als aktiv angesehen, wenn die Hemmung in % ^ 50.
Ehrlich Karzinom-Test:
Die feste Form dieses Tumors wurde gewonnen durch subcutane Implantation von 0,5 ml einer mit Kochsalzlösung auf 1-10 verdünnten Zellsuspension eines aszitischen Tumors. Als Spender diente eine 18-20 g schwere Albinomaus, der 7-10 Tage zuvor ein Tumor implantiert worden war. Die Behandlung und Auswertung der Ergebnisse erfolgte in der bereits oben angegebenen Weise.
Die mit den erfindungsgemässen Verbindungen sowie zwei Verbindungen des Standes der Technik erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengestellt.
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rabelle 1: Wirkung von Pyrimidinnucleosiden gegen Sarkom 180 bei Mäusen
Dosis χ 8
[mg/kg]		 51 -Deoxy-5-fluorcytidin Hemmung
[%]		 51 -Deoxy-5-fluoruridin Hemmung
[%]
400 i.p. Unter
suchte
Tiere		 Ueber-
lebende		 95 Unter
suchte
Tiere		 Ueber-
lebende
200 16 14 93 88
OO 100 16 14 86 16 15 88
O
Cf)		 50
25		 16 16 72
64		 16 16 89
67
CD
NJ
cn		 12,5 16
16		 15
16		 37 16
16		 15
14		 43
O 400 p.o. 8 8 92 8 7 90
CD
CO
- ι		 200 16 16 82 16 15 90
100 16 13 76 16 15 83
50 16 14 65 16 16 80
25 16 16 76 16 16 75
12,5 16 15 62 16 16 73
6,25 24 23 26 16 16 68
3,12 8 7 15 15 51
1,56 16 16 30
8 8
cn cn cn cn co
Tabelle 2: Wirkung von Pyrimidinnucleosiden gegen Ehrlich Karzinom bei Mäusen
Dosis χ 8 Untersuchte Ueber- Hemmung
Verbindung [mg/kg] Tiere lebende [%]
5'-Deoxy-5-fluor- 400 i.p. 15 14 91
cytidin 200 24 23 72
100 16 16 65
50 24 23 57
25 15 15 45
800 p.o. 8 8 99
400 16 16 95
200 24 24 80
100 24 24 71
50 16 16 58
25 16 16 37
5'-Deoxy-5-fluor- 4OO i.p. 16 14 98
uridin 200 24 22 86
100 24 20 71
50 24 23 59
25 24 22 43
800 p.o. 8 8 99
400 16 16 98
200 16 16 90
100 15 15 70
50 8 8 56
25 8 8 27
5·-Deoxyuridin 200 i.p. 8 8 9
loo 8 8 41
21 ,5'-Dideoxy-5- 400 i.p. 16 14 81
fluoruridin 200 16 14 68
100 16 16 37
200 p.o. 8 8 34
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Beispiel 1
Eine Suspension von 5-Fluorcytidin (92 g) und p-Toluolsulfonsäure-monohydrat (80 g) in Aceton (1500 ml) und 2,2-Dimethoxypropan (200 ml) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde überschüssiges festes Natriumbicarbonat zugesetzt und bis zur Neutralisation der Säure gerührt. Der feste Rückstand wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen, während das Filtrat und die Waschlösung zur Trockne eingeengt wurden. Der Rückstand wurde mit heissem Aethylacetat (700 ml) behandelt und begann langsam zu kristallisieren. Nach Aufbewahrung über Nacht wurde der feste Rückstand mit Aethylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 99,5 g (94%) 2 ' , 3'-O-Isopropyliden-5-fluorcytidin. Eine Probe wurde aus Methanol/Aethylacetat umkristallisiert; F.182-184 C,
Eine Lösung von 2',3'-O-Isopropyliden-5-fluorcytidin (32 g) und Methyltriphenoxy-phosphoniumjodid (MTPI, 60 g) in Dimethylformamid (DMF, 300 ml, trocken) wurde 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Dann wurde Methanol (100 ml) dazugegeben und nach 30 Minuten bis zur öligen Konsistenz eingeengt und zwischen Aethylacetat (700 ml) und wässrigem Natriumthiosulfat (5%, 700 ml) verteilt. Die Aethylacetatschicht wurde einmal mit wässrigem Thiosulfat (700 ml) und zweinuil mit Wasser (700 ml) gewaschen und zu einem OeI eingeengt, das in heissem Aethylacetat (400 ml) gelöst wurde. Zu der heissen Lösung wurde bis zur beginnenden Kristallisation Hexan zugegeben. Nach Aufbewahrung bei 0 C wurde dor kristalline Niederschlag mit Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Nach Aufarbeitung der Mutterlaugen wurden insgesamt JO,L g (69%) 5'-Deoxy-5'-jod-2',3'-0-iso-
30 propyliden-5-fluorcytidin, F.192-194° C, erhalten.
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Eine Lösung von 5'-Deoxy-51 -jod-2',3'-O-isopropyliden-5-fluorcytidin (48 g) in Methanol (500 ml) und Triäthylamin (20 ml) wurde bei Zimmertemperatur und unter Normaldruck 30 Minuten in Gegenwart von Palladium auf Kohle (5%, 25 g) unter ständigem Rühren hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration über Celite^ entfernt, das Filtrat zur Trockene eingeengt und mit Aethylacetat (200 ml) behandelt. Man liess über Nacht stehen, filtrierte die Kristalle ab, engte das Filtrat auf etwa 100 ml ein und liess noch einmal über Nacht stehen. Die wiederum gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Es wurden 31 g (93%) 5'-Deoxy-2',3'-O-lsopropyliden-5-fluorcytidin in Form eines Schaumes erhalten. Dieses Material wurde durch Bildung eines kristallinen Pikratsalzes, F.168-
15 170° C, charakterisiert.
5'-Deoxy-2*,3'-O-Isopropyliden-5-fluorcytidin (31 g) wurde 40 Minuten mit 90%iger Trifluoressigsäure (200 ml) behandelt. Die Lösung wurde zur Trockene eingeengt, der Rückstand zur Entfernung von Wasser und Trifluoressigsäure mehrmals mit Aethanol eingeengt und schliesslich in Aethylacetat (4OO ml) gelöst. Mit Triäthylamin wurde alkalisch gestellt, woraufhin nach einigen Minuten die Kristallisation begann. Nach Aufbewahrung über Nacht wurden die Kristalle mit Aethylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 14 g (49%) 5'-Deoxy-5-fluorcytidin erhalten. Zusätzliches Material wurde durch Chromatographie der Mutterlaugen an einer Kieselgel säule (600 g) und Elution mit Aethylacetat (4 1) ;;owio Aothylacetnt/Methanol (5:1, v/v 4 ]) erhalten. Dio in I'rago kommenden Fraktionen wurden zur Trockene eingeengt und fiber
3(3 eine Säule mit Dowex 50 v-' (H -Form, 2.3 χ 60 cm) gegeben. Dann wurde zunächst mit Wasser und Schliosslich mit Ammoniak (]N) gewaschen. Die ammoniaka]inchen Fraktionen wurden zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus Methanol uinkri stal 1 isiert. Auf diese Weise wurden zusätzlich 6,7 g 5'-Deoxy-5-
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fluorcytidin erhalten. Gesamtausbeute: 20,7 g (78%); F.209-211° C.
Beispiel 2
5'-Deoxy-5'-jod-5-fluorcytidin (1,5 g) in Methanol (30 ml) und Triäthylamin (1 ml) wurde 90 Minuten bei Raumtemperatur und unter Normaldruck in Gegenwart von Palladium auf Kohle (0,75 g, 10%) unter ständigem Rühren hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt, mit Methanol gewaschen, das Filtrat zur Trockene eingeengt und in Wasser (100 ml) gelöst. Die wässrige Lösung wurde auf eine Säule mit einem Dowex 50^5)(H+-Form, 2.3 χ 30 cm) gegeben. Es wurde zunächst mit Wasser (1 1) und dann mit wässrigem Ammoniumhydroxid (2N, 2 1) eluiert. Die ammoniakalischen Eluate wurden zur Trockene eingeengt, der Rückstand zweimal mit 200 ml Aethanol aufgenommen und eingeengt und schliesslich aus Aethanol kristallisiert. Es wurden 0,685 g (69%) 5'-Deoxy-5-fluorcytidin, F.207-208 C, erhalten. Das Ausgangsmaterial wurde auf die beiden folgenden Weisen erhalten:
a) aus 5-Fluorcytidin
Eine Lösung von 5-Fluorcytidin (2,61 g) in DMF (50 ml) wurde mit MTPI (5,42 g) 5 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Da durch Dünnschichtchromatographie im Reaktionsgemisch noch Ausgangsmaterial nachgewiesen werden konnte, wurde nochmals MTPI (5,42 g) zugesetzt. Nach 90 Minuten wurden 10 ml Methanol zugesetzt und weitere 15 Minuten später wurde die Lösung bis zur öligen Konsistenz eingeengt. Der Rückstand wurde in Aethylacetat/Methanol (1:1, v/v, 30 ml) gelöst und auf eine Kieselgelsäule (600 g) aufgebracht. Die Säule wurde mit Aethylacetat/Methanol (10:1, v/v) eluiert. Es wurden Fraktionen zu 20 ml gesammelt. Die Fraktionen 190-280 wurden vereinigt, eingeengt und der feste Rückstand in Wasser (30 ml) gelöst. Die wässrige Lösung wurde auf eine Dcwex 50^-Säule
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(H -Form, 2.3 χ 40 cm) aufgebracht. Es wurde zunächst mit Wasser und dann mit 2N Ammoniumhydroxidlösung eluiert. Das Eluat wurde zu einer kristallinen Masse von 2OO mg (5,4%) eingeengt. Umkristallisation aus Aethanol lieferte reines Material mit einem Schmelzpunkt von 187-189° C.
b) aus 5'-Deoxy-5'-jod-2',3'-O-isopropyliden-5-fluorcytidin
Eine Lösung von 5'-Deoxy-51-jod-2',3'-O-isopropyliden-5-f luorcytidin (20 g) in Trifluoressigsäure/Wasser (9:1, v/v, 100 ml) wurde 70 Minuten bei Raumtemperatur gehalten, dann zur Trockene eingeengt, zweimal mit jeweils 200 ml Aethanol eingeengt und schliesslich in Aethylacetat (2OO ml) gelöst. Es wurde mit Triäthylamin neutralisiert und nach Stehenlassen Über Nacht der kristalline Niederschlag getrocknet. Ausbeute: 16,8 g (93%).
Beispiel 3
Eine Suspension von 5-Fluoruridin (50 g) und p-Toluolsulfonsäure-monohydrat (39,3 g) in Aceton (750 ml) und 2,2-Dimethoxypropan (94 ml) wurde 50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu der klaren Lösung wurde überschüssiges festes Natriumbicarbonat zugesetzt und das Gemisch so lange gerührt, bis es neutral reagierte. Der feste Rückstand wurde durch Filtration entfernt, mit Aceton gewaschen und das FiItrat zur Trockene eingeengt. Der feste Rückstand wurde aus Aethylacetat (2 1) umkristallisiert und lieferte 48 g (83%)
21^'-O-isopropyliden-S-fluoruridin, F.196-197° C.
Eine Lösung von 2',3'-O-lsopropyliden-5-fluoruridin (46,4 g) in DMF (250 ml, trocken) wurde mit MTPI (86,7 g) behandelt und 50 Minuten bei Raumtemperatur gehalten. 30 Minuten nach Zusatz von 200 ml Aethanol wurde die Lösung
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eingeengt und der ölige Rückstand zwischen Aethylacetat (1 1) und wässrigem Natriumthiosulfat (5%, 1 1) verteilt. Die Aethylacetatschicht wurde zweimal mit 1 1 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der ölige Rückstand wurde aus Aethylacetat (350 ml) kristallisiert. Es wurden 52,9 g (85%) 5'-Deoxy-5'-jod-2',3'-O-isopropyliden-5-fluoruridin, F.202-203,5° C, erhalten.
Eine Lösung von 5'-Deoxy-5'-jod-2',3'-O-isopropyliden-5-fluoruridin (24 g) in Methanol (800 ml) und Triäthylamin (15 ml) wurde 90 Minuten bei Raumtemperatur und unter Normaldruck sowie unter ständigem Rühren in Gegenwart von Palladium auf Kohle (12 g, 5%) hydriert. Der Katalysator wurde über Celite^ abfiltriert und mit Methanol gewaschen, während das Filtrat zur Trockene eingeengt und der Rückstand 1 Stunde mit Aethylacetat (200 ml) behandelt wurde. Es wurde vom kristallinen Niederschlag abfiltriert, das Filtrat auf etwa die Hälfte eingeengt, über Nacht stehengelassen und nochmals filtriert. Dieses Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene gebracht und lieferte 5'-Deoxy-2',3'-O-isopropyliden-5-fluoruridin [UV (CH3OH): λ max 204 mm (ε 10900) und
267 nm (c 8670). IR (KBr): 3380, 3200, 1710, 1670 cm"1], das 1 Stunde mit wässriger Trifluoressigsäure (90%, 200 ml) behandelt wurde. Das Produkt wurde zur Trockene eingeengt, zur Entfernung von Wasser und Trifluoressigsäure mehrere Male mit Aethanol eingeengt und aus Aethylacetat kristallisiert. Man erhielt 11,35 g 5'-Deoxy-5-fluoruridin, F.189-190° C.
Beispiel 4
Eine Lösung von 5'-Deoxy-5'-jod-5-fluoruridin (291 mg) in Methanol (10 ml) und Triäthylamin (0,5 ml) wurde 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur und unter Normaldruck in Gegenwart von Palladium auf Kohle (5%, 145 mg) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat zur Trockene gebracht und in einer minimalen Menge heissen Aethylacetats
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aufgelöst. Während des Abkühlens kristallisierte Triäthylairanoniumjodid aus, das durch Filtration entfernt wurde. Das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt und aus Aethanol umkristallisiert. Es wurden 130 mg (68%) 5'-Deoxy-5-fluoruridin erhalten.
Das Ausgangsmaterial wurde nach den beiden folgenden Methoden erhalten:
a) aus 5-Fluoruridin
Eine Lösung von 5-Fluoruridin (2,62 g) in DMF (50 ml) wurde 1 3/4 Stunden bei Raumtemperatur mit MTPI (5,42 g) behandelt. 30 Minuten nach Zusatz von 10 ml Methanol wurde die Lösung zu einem OeI eingeengt, in Aethylacetat (30 ml) gelöst und auf eine Kieselgelsäule (500 g) gebracht. Die Säule wurde mit Aethylacetat eluiert, wobei Fraktionen zu 20 ml gesammelt wurden. Die Fraktionen 61-130 wurden vereinigt, zur Trockene eingeengt und in heissem Aethylacetat (50 ml) gelöst. Auf Zusatz von Hexan (10 ml) wurde ein kristallines Material erhalten. Man liess über Nacht bei Raumtemperatur stehen, wusch den kristallinen Niederschlag mit Hexan und trocknete unter vermindertem Druck. Nach Aufarbeitung der Mutterlaugen wurden insgesamt 1,13 g (30%) 5'-Deoxy-5'-jod-5-fluoruridin, F.174,5-175,5° C, erhalten.
b) aus 5'-Deoxy-5'-jod-2',3'-O-isopropyliden-5-fluoruridin 4 g 5'-Deoxy-5'-jod-2·,3'-O-isopropyliden-5-fluoruridin wurden 15 Minuten bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure/ Wasser (9:1, v/v, 30 ml) behandelt. Die Lösung wurde zur Trockene eingeengt, zweimal mit je 100 ml Aethanol eingeengt und der Rückstand aus Aethylacetat umkristallisiert. Ausbeute: 1,865 g (88%).
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Beispiel 5 Tabletten, enthaltend pro Stück
mg mg
1. 5'-Deoxy-5-fluorcytidin bzw. 250 500
5'-Deoxy-5-fluoruridin 25 50
2. Modifizierte Stärke 25 50
3. Vorgelatinierte Stärke 25 50
4. Maisstärke 2,5 2,5
5. Stearinsäure 1,5 3,0
6. Magnesiumstearat
329,0 655,5
Die Herstellung erfolgte durch Mischen der Komponenten 1-4, Granulierung mit Wasser, Trocknung über Nacht und Vermahlung. Dann wurden die Komponenten 5 und 6 als Prämix zugesetzt. Es wurde 5 Minuten gemischt und zu Tabletten gepresst.
Beispiel 6 Tabletten, enthaltend pro Stück
mg mg
1. 5*-Deoxy-5-fluorcytidin bzw. 20 5'-Deoxy-5-fluoruridin
2. Polyvinylpyrrolidon
3. Modifizierte Stärke
4. Maisstärke
5. Magnesiumstearat
327,5 655,0
Die Herstellung erfolgte durch Mischen der Komponenten 1, 3 und 4 in einem Mischer, Granulierung mit Komponente 2 in Alkohol, Trocknung über Nacht und Vermahlung. Dann wurde d« Granulat das Magnesiumstearat zugesetzt und das Geatisch zu Tabletten gepresst. 809825/0997
250 500
25 50
25 50
25 50
2,5 5,0
Beispiel 7 Kapseln, enthaltend pro Stück
mg_
1. 5'-Deoxy-5-fluorcytidin bzw. 250 500
5'-Deoxy-5-fluoruridin 50 50
2. Maisstärke 2 5
3. Magnesiumstearat 10 20
4. Talk
312 mg 575 mg Herstellung;
Die Komponenten 1 und 2 wurden 10 Minuten in einem Mischer gemischt. Dann wurden die Komponenten 3 und 4 zugesetzt. Es wurde 5 Minuten gemischt und auf einer geeigneten Maschine abgefüllt.
15 Beispiel 8
(a) 5g 5'-Deoxy-5-fluorcytidin bzw. 5'-Deoxy-5-fluoruridin wurden in 75 ml destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wurde einer bakteriologischen Filtration unterworfen und unter sterilen Bedingungen auf 10 Ampullen verteilt. Dann wurde gefriergetrocknet, so dass jede Ampulle 500 mg Wirksubstanz enthielt.
(b) Je 500 mg 5'-Deoxy-5-fluorcytidin bzw. 5'-Deoxy-5-fluoruridin in Form sauberer Kristalle wurden in Ampullen abgefüllt, die abgeschmolzen und hitzesterilisiert wurden.
Vor Gebrauch werden diese Trockenpräparate durch Zugabe eines geeigneten wässrigen Lösungsmittels wie Wasser für Injektionszwecke, isotonischer Kochsalzlösung oder 5%iger Dextroselösung für die parenterale Applikation rekonstituiert.
809825/0997

Claims (12)

  1. Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung von 5'-Deoxy-5-fluorcytidin bzw. 5'-Deoxy-5-fluoruridin sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man die 2',3'-0-Schutzgruppe von in 2',3'-Stellung ketalisiertem 5'-Deoxy-5-fluorcytidin oder 5'-Deoxy-5-fluoruridin hydrolytisch abspaltet oder 5'-Deoxy-5'-halo-5-fluorcytidin bzw. 5'-Deoxy-5'-halo-5-fluoruridin in 5'-Stellung reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene 5'-Deoxy-5-fluorcytidin bzw. 5'-Deoxy-5-fluoruridin mit einer physiologisch verträglichen Säure umsetzt.
  2. 2) Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die 21,3'-0-Schutzgruppe eine Alkyliden-, Cycloalkyliden- oder Aralkylidengruppe, die weiter substituiert sein kann, ist.
  3. 3) Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die 2',3'-0-Schutzgruppe die Isopropylidengruppe ist.
  4. 4) Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 5'-Deoxy-2',3'-0-isopropyliden-5-fluorcytidin oder 5'-Deoxy-2',3'-0-isopropyliden-5-fluoruridin mit Trifluoressigsäure hydrolysiert wird.
  5. 5) Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5'-Deoxy-5'-halo-5-fluorcytidin oder 5'-Deoxy-5'-halo-5-fluoruridin katalytisch hydriert.
  6. 6) Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5'-Deoxy-5'-halo-5-fluorcytidin oder 5'-Deoxy-5'-halo-5-fluoruridin mit einem komplexen Metallhydrid reduziert.
  7. 7) Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5'-Deoxy-5'-jod-5-fluorcytidin oder 5'-Deoxy-5'-halo-5-fluoruridin reduziert.
    809825/0997
  8. 8) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man 5'-Deoxy-5-fluorcytidin bzw. 5'-Deoxy-5-fluoruridin oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz einer dieser Verbindungen als aktiven Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern vermischt und die erhaltene Mischung in eine geeignete galenische Form bringt.
  9. 9) Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 5·-Deoxy-5-fluorcytidin bzw. 5'-Deoxy-5-fluoruridin oder einem physiologisch verträglichen Säureadditionssalz einer dieser Verbindungen und einem zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen, festen oder flüssigen Träger.
  10. 10) 5'-Deoxy-5-fluorcytidin und 5'-Deoxy-5-fluoruridin sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  11. 11) 5'-Deoxy-5-fluorcytidin.
  12. 12) 5·-Deoxy-5-fluoruridin.
    809825/0997
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