DE2744834A1 - Verfahren zur herstellung von 2-(3-benzoylphenyl)-propionsaeure - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2-(3-benzoylphenyl)-propionsaeureInfo
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Description
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 2-(3-BENZOYLEaENYL)-PROPIONSAUHE
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der 2-(3-Benzoy!phenyl)-propionsäure der Formel
CO
CH-CH-
CO2H
(VII)
welche eine bedeutende antiinflararaatocische Wirksamkeit aufweist,
durch die Behandlung von 1-(3-Benzoylphenyl)-propin mit einem ThElIiUm(III)-SaIz1 wie z.B. Thallium(III)-Nitrat,
in einem niederen Alkenol unter Bildung des entsprechenden 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäureesters, welcher hydrolysiert wird.
Das neue Verfahren soll durch das folgende Schema dargestellt werden:
J?»
SOCl2, DMF,
(H)
CCl,
„J
(III)
COCl
nach
Friedel-Crafts'
α CO (V)
CuC ~CCH,
Pyridin
Pyridin
(IV)
Thallium-Salz
(VI)
S'
(VII)
CH-CO2H
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27U834 3
Im Schema steht R für ein 1 bis 4- Kohlenstoffatome enthaltendes
Alkyl, vorzugsweise für Methyl und Äthyl.
Als Ausgangsstoff kenn man ausser der leicht zugänglichen
Benzoesäure auch die 3-Aminobenzoesäure verwenden und das
intermediäre Diazotat codieren. Anstatt Silbersulfat kann euch Be!sulfat gewählt werden, was eine weitere Verbilligung
des Synthese bedeutet.
Ausser der beschriebenen Beaktionsfolge ist auch die nachstehende Folge, welche zum 1-(3-Banzoylphenyl)-propin über
die Bildung von 3-Brombeu«ophenon führt, wie folgt ausführbar:
Äthanol }<S AlCl3, Br2'
COCl
nach
SOCl2 <^*>
.Friedel-Crafts
Der letztere kann ebenso in die gewünschte Endverbindung überführt werden, nur unter einigermassen strengeren Reaktionsbedingungen.
1-(3-Benzoylphenyl)-propin gewinnt man auch ausgehend vom
3-Brom-propiophenon über die Bildung von 3-(1-Chlor-1-propenyl)-benzophenon,
erhalten durch die Einwirkung von PCIc auf
3-0-Oxopropyl)-benzophenon in einem aprotischen Lösungsmittel.
Die Dehalogenierung von 3-(1-Chlor-1-propenyl)-benzophenon
mittels Natrium-methoxyd in Dimethylsulfoxid
ergibt das 1-(3-Benzoylphenyl)-propin. Allerdings ist in letzterem Fall die Reaktion um einige Stugen langer, was
das technologische als auch das wirtschaftliche Aspekt des Verfahrens sehr beeinträchtigt.
Das nach einer der obigen Methoden gewonnene 1-(3-BenzoylphenyI)-propin
wird in die Endverbindung mittels eines Thallium(III)-
809816/0659
-ί-
Salzes, wie z.B. Thallium(IH)-Nitrat, in einem niederen
Alkanol bei einer Temperatur von 0° bis 600C, üblicherweise
bei Raumtemperatur, überführt. Die Reaktion dauert 0,5 bis 2
Stunden.
Unter der Bezeichnung niederer Alkanol sollten in der Anmeldung aliphatiache Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, auch in
Kombination, entweder untereinander oder mit einigen halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Dichlormethan verstanden
werden. Am vorteilhaftesten verläuft die Reaktion jedoch in überschüssigem Methanol oder Ithanol.
Der bei dieser Stufe gewonnene Ester wird anschliessend entweder
mit einer starken Base oder einer starken Säure hydrolysiert, was eine Reaktionsdauer bis zu 24 Stunden bei einer
Mindesttemperatur von 50° C erfordert. Die gewonnene rohe 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure wird auf übliche Weise
gereinigt, z.B. durch Auflösung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, ferner durch Verdünnung mit Vasser
und Piltrierung bzw. Ausfällung (z.B. mit verdünnter
Mineralsäure nach der Alkalihydrolyse), und anschliessende Zristallisierung aus Acetonitril oder einem Petroläther/benzol-
oder Aceton/Wasser-Gemisch.
Zur Reinigung kann man auch chromatographische Methoden und/ oder die fraktionierte Ausfällung anwenden.
Die Erfindung soll durch die folgenden Beispiele erläutert werden. Die % stehen für Gewichtsprozente.
Beispiel 1
^-(i-Propinyl)-benzophenon (V)
Ein 200 ml-Autoklav, versehen mit einer Heizvorrichtung und
einem Rührer, wird mit 26,6 g 3-Jodbenzophenon, Schmp. 38,5°
bis 42,5°C, Lit. 44-0C (B.V. Trunov, E.S. Novikova, Zur. obig,
himii 26, 1994 (1956)), 8,9 g Cu-propin (W.R. Pilgrim's Ph.D.
Thesis, p. 47, Queens university, Kingston, Ont., Canada,
March 1969) und 80 ml Pyridin beschickt, anschliessend siebenmal nacheinander evakuiert und mit Stickstoff gefüllt.
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Zuletzt wird der Autoklav alt der StickstoffatmoSphäre
verschlossen.
Unter Rühren wird das Beaktionsgemisch auf 110° bis 1200C
erhitzt, nach 17 Stunden auf Baumtemperatur gekühlt und in 300 ml Wasser geschüttet. Das abgeschiedene CuJ wird abfiltriert
und mit 200 ml Äther gewaschen. Im Scheidetrichter
wird die wässrige Schicht abgeschieden und noch zweimal extrahiert, jeweils mit I50 ml Äther. Die vereinigten Ätherauszüge
werden zweimal mit jeweils 75 ml 5 %iger HCl und
kurz darauf noch viermal mit jeweils 75 ml Wasser gewaschen.
Es wird über Na2SO^ getrocknet, filtriert, in eine Destillierungs-
2^
apparatur eingetragen un die Hauptfraktion wird bei 185° bis
196°/0,4 mm Hg destilliert.
Ausbeute: 16,0 g (84,3 % der Theorie) Gaschromatographie: 97 %
Analyse: C16H12O - 220,10
Berechnet: | C 87,30 | : 7,96/m/ | H | 5 | ,46 |
Gefunden: | C 86,86 | H | 5 | ,38 | |
IB: 'J/C=/ - | 2240 cm"1 | ||||
ν/CO/ - | 1670 cm"1 | ||||
NMB: (J/-CH,/ : 2,40/s/ | |||||
<ί/9 H/ |
Methy1-
2-
(3-benzoy!phenyl)-propionat (VI)
35,0 g redestillierten 1-(3-Benzoylphenyl)-propin (V) werden in
346 ml Methanol gelöst (vierhalsiger 1 1-Beaktionskoben, mit
Bückflusskühler versehen), mit 66,8 g Thallium(III)-nitrattrihydrat versetzt und 2 Stunden unter Bückfluss (Wärmekissen)
geröhrt. Nach 2 Stunden kühlt man das Beaktionsgemisch,
filtriert das ausgeschiedene Tl(I)-NO, ab, verdünnt mit 1020 ml Wasser und extrahiert mit 4 χ 300 ml Ither. Die
Ätherextrakte werden zweimal mit 200 ml Wasser, mit 200 ml 5 %igen NaHCO,, erneut mit 200 ml Wasser gewaschen und zuletzt
über Na2SO^ getrocknet. Nach dem Abtrennen des Na2SO^ wird
das Filtrat zur Trockne eingedampft (Botationsverdampfer).
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, 27U834
Es werden 42,0 g (98,5 % der Theorie) des Produktes in Form
eines intensiv gelb gefärbten 01s gewonnen.
Analyse: 87>7 % (gaschromatographiscli)
Der gewonnene Ester (VI) wird bei 0,5 mm Hg im Bereich von
197° bis 2080C überdestilliert.
Ausbeute: 34,07 g (80 % der Theorie) eines hellgelben 013.
2-(3-Ben2O7lphenyl)-propionsäure
Der erhaltene Ester (VI - 7,5 g) wird in 75 ml Äthanol gelöst,
unter Bühren mit 3,75 g KOH versetzt und nach 3-stündigem
Rühren bei Baumtemperatur in einem Rotationsverdampfer zur
Trockne eingedampft. Der Bückstand wird in 30 ml Wasser
gelöst und mit 2 χ 10 ml Chloroform extrahiert. Die wässrige Schicht wird 15 Minuten mit 0,8'Aktivkohle gerührt und nach
der Abscheidung der Kohle mit 5 %iger HCl angesäuert. Das
harzartige Produkt wird mit 2 χ 70 ml Äther extrahiert und mib
2 χ 50 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen des Ätherextraktes
über Na2SO^ wird am Rotationsverdampfer zur
Trockne eingedampft. Ausbeute: 6,0 g eines harzartigen Produktes (84,3 % der Theorie), welches aus Acetonitril
umkristallisiert wird.
Analyse: Schmp. 93° bis 940C (Kofier)
Dünnschichtchromatographie: spurenweise Verunreinigungen Gehalt de3 Produktes (titrimetrisch): über 99,5 %
Ein 200 ml-Autoklav wird der Reine nach mit 26,6 g 3-Brombenzophenon,
10,3 g Cu-propin und 80 ml Pyridin (über NaOH getrocknet) beschickt, siebenmal nacheinander evakuiert und
mit Stickstoff gefüllt. Der Autoklav mit der Stickstoffatmosphäre
wird anschliessend verschlossen und unter Rühren auf 2300C erhitzt, wobei der Druck auf etwa 15 ata ansteigt.
Nach 48-stündigem Rühren bei der angeführten Temperatur wird das Reaktion3gemisch abgekühlt und in 500 ml Wasser geschüttet.
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- 27AA83A
Das abgeschiedene CuBr wird abfiltriert und mit 200 ml Äther
gewaschen. Sie wässrige Schicht wird zweimal mit jeweils
150 ml Äther und die vereinigten Itherauszüge mit 2 χ 150 ml
5 %iger HCl extrahiert. Es wird dreimal mit jeweils I50 ml
Vasser gewaschen und anschliessend über Na2SO^ getrocknet.
Das nach dem Abfiltrieren von Na^SO^ und dem Abdampfen des
Äthers am Hotationsvedampfer verbleibende 01 wird bei 185°
bis 196°C/0,4- ma Hg überdestilliert.
Ausbeute: 18,0 g (80,2 % der Theorie) Analyse: DünnschichtChromatographie: 1 Pleck
Im weiteren verläuft die Synthese auf die im Beispiel 1 angeführte Weise.
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Claims (5)
- 274A834PATENTANSPRÜCHE' 1. Verfahren zur Herstellung von 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(3-Benzoylphenyl)-propin mit einem Thallium(IH)-SaIz in einem niederen Alkanol behandelt und anschliessend den erhaltenen 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäureester hydrolysiert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Thallium(IH)-SaIz vorzugsweise Thallium(IH)-Hitrat verwendet wird.
- 3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als niederer Alkanol vorzugsweise Methanol oder Jtthanol verwendet wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3» dadurch gekennzeichnet, dass der niedere Alkanol vorzugsweise im überschuss verwendet wird.
- 5. 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure, erhalten gemäss dem in den Ansprüchen 1 bis 4 dargestellten Verfahren.809816/0659 ORIGINAL INSPECTED
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