DE69201964T2 - Phenoxyalkylcarbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und anti-allergische Mittel. - Google Patents
Phenoxyalkylcarbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und anti-allergische Mittel.Info
- Publication number
- DE69201964T2 DE69201964T2 DE69201964T DE69201964T DE69201964T2 DE 69201964 T2 DE69201964 T2 DE 69201964T2 DE 69201964 T DE69201964 T DE 69201964T DE 69201964 T DE69201964 T DE 69201964T DE 69201964 T2 DE69201964 T2 DE 69201964T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- hydrogen atom
- group
- methyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- SRWPUZNSFYYUMM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-chloropropoxy)-6-(1-hydroxyethyl)-2-propylphenoxy]butanoic acid Chemical compound CCCC1=C(OCCCCl)C=CC(C(C)O)=C1OCCCC(O)=O SRWPUZNSFYYUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- -1 carboxylic acid compound Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 4
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- RTCUCQWIICFPOD-VIFPVBQESA-N (1s)-1-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H](N)C)=CC=CC2=C1 RTCUCQWIICFPOD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- MLDWEJZYGSSUCN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)sulfanylpropoxy]-6-(1-hydroxyethyl)-2-propylphenoxy]butanoic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1SCCCOC1=CC=C(C(C)O)C(OCCCC(O)=O)=C1CCC MLDWEJZYGSSUCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- RTCUCQWIICFPOD-SECBINFHSA-N (1r)-1-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H](N)C)=CC=CC2=C1 RTCUCQWIICFPOD-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- MTPPIDLUKJRAPM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-3-propyl-4-sulfanylphenyl)ethanone Chemical compound CCCC1=C(S)C=CC(C(C)=O)=C1O MTPPIDLUKJRAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNQROEPUZNODJT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-bromopropylsulfanyl)-2-hydroxy-3-propylphenyl]ethanone Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1SCCCBr KNQROEPUZNODJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- FFBGSMRIPPCNBZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3-(3-chloropropoxy)-6-(1-hydroxyethyl)-2-propylphenoxy]butanoate Chemical compound CCCC1=C(OCCCCl)C=CC(C(C)O)=C1OCCCC(=O)OCC FFBGSMRIPPCNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCXLBCUBYBPHIG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)sulfanylpropoxy]-6-(1-hydroxyethyl)-2-propylphenoxy]butanoate Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1SCCCOC1=CC=C(C(C)O)C(OCCCC(=O)OCC)=C1CCC JCXLBCUBYBPHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RNXDTCNUUOCKRX-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(3-chloropropoxy)-2-(1-hydroxyethyl)-5-propylcyclohexa-1,3-dien-1-yl]oxybutanoic acid Chemical compound ClCCCOC1(CCC)CC(OCCCC(O)=O)=C(C(C)O)C=C1 RNXDTCNUUOCKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011982 enantioselective catalyst Substances 0.000 description 1
- WYKCFGALZPSEIZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3-hydroxy-6-(1-hydroxyethyl)-2-propylphenoxy]butanoate Chemical compound CCCC1=C(O)C=CC(C(C)O)=C1OCCCC(=O)OCC WYKCFGALZPSEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQRQQWVNLRPBRB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[6-acetyl-3-(3-chloropropoxy)-2-propylphenoxy]butanoate Chemical compound CCCC1=C(OCCCCl)C=CC(C(C)=O)=C1OCCCC(=O)OCC GQRQQWVNLRPBRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phenoxyalkylcarbonsäurederlvate, die eine starke und selektive antagonistischen Wirkung auf Leukotrlen besitzen und zur Prophylaxe und Therapie von allergischen Erkrankungen wie Asthma nützlich sind, sowie Verfahren für deren Herstellung.
- Die Leukotriene (Leukotrlen C&sub4;, D&sub4;, E&sub4;), welche Metabolite der Arachidonsäure über den 5-Lipoxygenase-Weg sind, sind die Komponenten der SRS-A (langsam reagierende Substanz der Anaphylaxie), die als wichtigste krankheitsverursachende Substanz des vermittelten Typs allergischer Erkrankungen, wie Asthma bronchiale, usw., angesehen wird.
- Daher wird erwartet, daß Leukotrien-Antagonisten als ein antiallergisches Mittel nützlich sind.
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung stellten bereits früher fest, daß Phenoxyalkylcarbonsäurederivate als Leukotrien-Antagonisten wirksam sind (Japanische Offenlegung mit der Veröffentlichungsnummer Hei-2-1459 entsprechend der EP-0 332 109 und dem US-Patent 4,985,585), aber nun besteht ein erhöhter Bedarf für die Herstellung von Verbindungen, die eine in vivo-Aktivität besitzen.
- Als Ergebnis sorgfältiger Studien, die Leukotrien-Antagonisten betrafen, stellten die Erfinder der vorliegenden Erfindung fest, daß Phenoxyalkylcarbonsäurederlvate mit der folgenden allgemeinen Formel (1) eine starke und selektive antagonistische Wirkung auf Leukotrien besitzen, und vervollständigten die vorliegende Erfindung.
- worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe und eine Ethylgruppe bedeutet.
- Erfindungsgemäß kann die Verbindung der allgemeinen Formel (1) durch die nachstehend genannten Wege hergestellt werden.
- (1) Eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (1a) kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) reagieren läßt
- worin R² eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe bedeutet.
- worin R² eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe bedeutet.
- worin Y ein Halogenatom bedeutet.
- Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Aceton, Methylethylketon, Diethylketon oder Dimethylformamid, in einem Reaktionstemperaturbereich zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Außerdem ist das Vorhandensein einer anorganischen Base, zum Beispiel Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, und ferner die Zugabe von Kaliumiodid ebenfalls vorteilhaft.
- Eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) kann durch ein herkömmliches Verfahren in die entsprechende Carbonsäureverbindung umgewandelt werden.
- (2) Eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (4) mit einer Verbindung der Formel (5) reagieren läßt, worauf, falls notwendig, deren Hydrolyse erfolgt.
- worin Y ein Halogenatom bedeutet und R' ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe bedeutet.
- Die Reaktion wird gemäß dem Verfahren (1) und vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Aceton, Methylethylketon, Diethylketon oder Dimethylformamid, in einem Reaktionstemperaturbereich zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Außerdem ist das Vorhandensein einer anorganischen Base, zum Beispiel Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, und ferner die Zugabe von Kaliumiodid ebenfalls vorteilhaft.
- (3) Eine Verbindung der allgemeinen Formel (7) kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (6) einer katalytischen Hydrierung mit Wasserstoff unterzieht oder sie mit einem Reduktionsmittel umsetzt.
- worin R ein Wasserstoffatom oder eine Halogenpropylgruppe bedeutet und R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe bedeutet.
- worin R und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben.
- Die katalytische Hydrierung mit Wasserstoff wird vorzugsweise unter normalem Druck oder bei einem erhöhten Druck in Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid in einem Reaktionstemperaturbereich von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Der verwendete Katalysator ist vorteilhafterweise heterogenes oder homogenes Palladium, Nickel, Rhodium oder Ruthetium. Außerdem ist die Verwendung eines asymmetrischen Katalysators ebenfalls vorteilhaft.
- Bei der Umsetzung mit einem Reduktionsmittel läßt man die Verbindung vorzugsweise mit dem Reduktionsmittel, zum Beispiel Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, in Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid in einem Reaktionstemperaturbereich zwischen Eiskühlung und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels reagieren.
- Wenn R¹ in der allgemeinen Formel (7) eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe bedeutet, kann die Verbindung durch ein herkörnmliches Verfahren in die entsprechende Carbonsäureverbindung umgewandelt werden.
- Außerdem weist die Verbindung der allgemeinen Formel (1) ein asyrnmetrisches Kohlenstoffatom in der Position 1 der 1-Hydroxygruppe auf und so existieren auf Grund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms zwei Arten von optischen Isomeren. Jedoch sind die jeweiligen Isomere oder das Gemisch davon in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
- Die zwei optischen Isomerarten können optisch aufgelöst werden, zum Beispiel durch die Bildung eines diastereomeren Salzes einer Base, wie (S)-(-)-1-(1-Naphthyl)ethylamin, mit der entsprechenden Carbonsäureverbindung oder durch Abtrennen unter Verwendung einer optisch aktiven Säule. Diese optische Auflösung ist bei der Verbindung der allgemeinen Formel (1) sowie bei der Verbindung der allgemeinen Formel (7) möglich.
- Außerdem kann die Verbindung der allgemeinen Formel (1), falls gewünscht, durch ein herkömmliches Verfahren in deren Salz umgewandelt werden. Das Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Aluminiumsalz sind Beispiele für das Salz davon.
- Nachfolgend wird die Erfindung durch konkrete Beispiele veranschaulicht.
- (i) Ein Gemisch aus 8,7 g Ethyl-4-(3-hydroxy-6-(1-hydroxyethyl)-2-propylphenoxy)lactat, 10,21 g (4-(3-Brompropylthio)-2-hydroxy-3-propylphenyl)ethanon, 7,79 g Kaliumcarbonat und Aceton (70 ml) wurde unter Erhitzen und Rühren unter Rückfiuß gekocht. Nach 9 Stunden wurden dem Reaktionsgemisch 2,79 g (4-(3-Brompropylthio)-2-hydroxy-3-propylphenyl)ethanon und jeweils nach 9 Stunden, 11 Stunden bzw. 16 Stunden 3,87 g Kaliumcarbonat zugegeben. Nachdem das Gemisch unter Erhitzen und Rühren für 18 Stunden unter Rückfluß gekocht wurde, wurde die anorganische Substanz abfiltrlert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch den Mitteldruck-Silicagelsäulenchromatographie (Benzol:Ethylacetat = 9:1) gereinigt, wobei 13,6 g rohes Ethyl-4-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenylthio)propoxy]-6-(1-hydroxyethyl)2-propylphenoxy]butanoat als öliges Produkt erhalten wurden (86,5%).
- (ii) Zu einer Lösung von 6,60 g Ethyl-4-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenylthio)propoxy]-6-(1-hydroxyethyl)-2-propylphenoxy]butanoat in 10 ml Ethanol wurde eine Lösung von 1,41 g Natriuiiihydroxid in 10 ml Wasser gegeben. Nachdem das Gemisch bei Raumtemperatur für 5 Minuten gerührt wurde, wurde es durch Zugabe von Eiswasser abgekühlt und mit Ether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Nachdem der Rückstand durch den Mitteldruck- Silicagelsäulenchromatographie (normale Phase mit Methylenchlorld:Ethanol = 100:3, dann reverse Phase mit Methanol:Wasser = 19:1) gereinigt wurde, wurde er aus Methanol-Wasser umkristallisiert, wobei 1,98 g des gewünschten Produkts als farbloser Kristall erhalten wurden (31,6%).
- Schmelzpunkt: 85-86ºC
- Elementanalyse (%) für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub0;O&sub7;S:
- Berechneter Wert (Beobachteter Wert): C: 65,39 (65,20); H: 7,57 (7,63)
- 16,4 g Ethyl-4-(6-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)lactat wurden in 90 ml Ethanol gelöst. Dieser Lösung wurden 1,2 g 5%iges Palladium-auf-Holzkohle zugegeben. Das Gemisch wurde dann einer katalytischen Hydrierung mit Wasserstoff unter Atmosphärendruck bei Wasserkühlung unterzogen.
- Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert.
- Der Rückstand wurde durch Mitteldruck-Silicagelsäulenchromatographie (Benzol: Ethylacetat = 7:3) gereinigt, wobei 14,0 g des gewünschten Produkts als hellgelbe ölige Substanz erhalten wurden (84,8%).
- ¹H-NMR(CDCI&sub3;)δ:
- 0,98(3H,t,J=7Hz),
- 1,28(3H,t,J=7Hz),
- 1,48(3H,d,J=6Hz),
- 1,58(2H,m),
- 2,14(2H,m),
- 2,4-2,6(5H,m),
- 3,8-3,9(2H,m),
- 4,17(2H,q),
- -5,1(1H,m),
- 5,65(1H,s),
- 6,56(1H,d,J=9Hz),
- 7,11(IH,d,J=9Hz),
- Einer Lösung von 15,0 g Ethyl-4-[6-acetyl-3-(3-chlorpropoxy)-2-propylphenoxy]butanoat in 195 ml Methanol wurden 2,9 g Natrlumborhydrid portionsweise in kleinen Mengen unter Eiskühlung zugegeben und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für zwei Stunden gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 100 ml Wasser zugegeben und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurde das Gemisch unter Eiskühlung mit 2 N Salzsäure angesäuert, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 14,6 g des gewünschten Produkts als hellgelbe ölige Substanz erhalten wurden (96,8%).
- NMR(CDCI&sub3;)δ:
- 0,96(3H,t,J=7Hz),
- 1,27(3H,t,J=7Hz),
- 1,40-1,80(2H,m),
- 1,47(3H,d,J=6,6Hz),
- 2,00-2,40(4H,m),
- 2,40-2,70(5H,m),
- 3,70-4,00(4H,m),
- 4,00-4,30(4H,m),
- 5,10(1H,q,J=6,6Hz),
- 6,70(1H,d,J=8,4Hz),
- 7,20(1H,d,J=8,8Hz),
- Einer Lösung von 14,6 g Ethyl-4-[3-(3-chlorpropoxy)-6-(1-hydroxyethyl)-2-propylphenoxy]butanoat in 85 ml Ethanol wurden 33,3 ml einer wäßrigen Lösung von 1,67 g Natriumhydroxid unter Eiskühlung zugetropft. Nachdem das Gemisch so wie es war für eine Stunde gerührt wurde, ließ man es für 4 Stunden bei Raumtemperatur reagieren. Dem Reaktionsgemisch wurden zweimal 5 ml einer wäßrigen Lösung von 250 mg Natriumhydroxid in einem Intervall von einer Stunde zugegeben, damit die Reaktion weiter abläuft. Nach der Zugabe von 1 N Salzsäure unter Eiskühiung zur Ansäuerung und dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, wurde das Reaktionsgemisch mit einer 5%igen wäßrigen Natriurnhydroxidlösung alkalisiert und mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat gewaschen. Nach dem Waschen mit Wasser und gesättigter wäßrlger Natriumchloridlösung wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sie wurde einer Destillation unter vermindertem Druck unterzogen, um das Lösungsmittel zu entfernen, wobei 12,9 g des gewünschten Produkts als hellgelbe ölige Substanz erhalten wurden (Ausbeute 95,1%).
- NMR(CDCl&sub3;)δ:
- 0,95(3H,t,J=7,3Hz),
- 1,38-1,80(2H,m),
- 1,47(3H,d,J=6,6Hz),
- 2,00-2,40(4H,m),
- 2,40-2,75(4H,m),
- 3,62-3,94(4H,m),
- 4,08(2H,t,J=5,7Hz),
- 5,12(1H,q,J=6,6Hz),
- 6,66(1H,d,J=8,8Hz),
- 7,22(1H,d,J=8,8Hz),
- Einer Lösung von 5,0 g 4-[3-(3-Chlorpropoxy)-6-(1-hydroxyethyl)-2-propylphenoxy]butansäure in 7 ml Ethylacetat wurden 2,15 ml (S)-(-)-1-(1-Naphthyl)ethylarnin zugegeben, die man dann über Nacht stehen ließ. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und nach dem Waschen mit kaltem Ethylacetat getrocknet, wobei 1,07 g Rohsalz erhalten wurden. Das Rohsalz wurde dreimal aus Ethylacetat umkrlstallisiert, wobei 68,0 mg (S)-(-)-1-(1-Naphthyl)ethylaminsalz von (+)-4-[3-(3-Chlorpropoxy)-6-(1- hydroxyethyl)-2-propylphenoxy]butänsäure erhalten wurden (Schmelzpunkt 124,0- 125,0ºC,[α]D²&sup0;+4,1º (c = 1,05, Ethanol)). Dieses Salz wurde unter Eiskühlung mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und einer Destillation unter vermindertem Druck unterzogen, um das Lösungsmittel zu entfernen, wobei 42,6 mg (+ )-4-[3-(3-Chlorpropoxy)-6-(1-hydroxyethyl)-2-propylphenox0y]butansäure als leicht gelbe ölige Substanz erhalten wurden. [α]D²&sup0; + 19,0º (c = 0,852, Ethanol). Das vom Rohsalz abgetrennte Filtrat wurde mit 1 N Salzsäure unter Eiskühlung angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung wurde die organische Schicht getrocknet und einer Destillation unterzogen, um das Lösungsmittel zu entfernen, wobei 4,45 g Rückstand erhalten wurden. Dieser wurde dann in 7 ml Ethylacetat gelöst und der Lösung wurden 1,92 ml (R)-(+ )-1-(1-Naphthyl)ethylamin zugegeben und man ließ sie über Nacht stehen. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und nach dem Waschen mit kaltem Ethylacetat getrocknet, wobei 1,53 g Rohsalz erhalten wurden.
- Das Rohsalz wurde dreimal mit Ethylacetat untkristallisiert, wobei 141 ,4 mg als farblose Nadelkristalle des (R)-(+)-1-(1-Naphthyl)ethylaminsalzes von (-)-4-[3-(3-Chlorpropoxy)- 6-(1-hydroxyethyl)-2-propylphenoxy]milchsäure erhalten wurden (Schmelzpunkt: 123,0- 124,5ºC, [α]D²&sup0;-4,1º (c = 1,084, Ethanol). Dieses Salz wurde mit 1 N Salzsäure unter Eiskühlung angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und einer gesäftigten wäßrigen Natriumchlorldlösung wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und einer Destillation unterzogen, um das Lösungsmittel zu entfernen, wobei 55,9 g (-)-4-[3-(3-Chlorpropoxy)-6-(1-hydroxyethyl)- 2-propylphenoxy]butansäure leicht gelbe ölige Substanz erhalten wurden. [α]D²&sup0; - 19,1º (c = 1,034, Ethanol).
- (-)-4-[3-(3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenylthio)propoxy)-6-(1-hydroxyethyl)-2- propylphenoxy]butansäure
- Eine gemischte Lösung aus 55,9 mg (-)-4-[3-(3-Chlorpropoxy)-6-(1-hydroxyethyl)-2- propylphenoxy]butansäure, 39,3 mg (2-Hydroxy-4-mercapto-3-propylphenyl)ethanon, 51,7 mg Kaliumcarbonat und 1 ml Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und einer Destillation unter vermindertem Druck unterzogen, um das Lösungsmittel zu entfernen, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Dieser wurde dann durch Silicagelsäulencliromatographie (Methylenchlorid:Methanol = 20:1) und ferner durch eine präparative Dünnschichtchromatographie (Methylenchlorld: Methanol = 15:1) gereinigt, wobei 29,8 mg einer gelben oligen Substanz als Titelverbindung erhalten wurden (35,9%). [α]D-13,8º (c 2,98, Ethanol).
- NMR(CDCl&sub3;)δ:
- 0,84-1,17(6H,m),
- 1,37-1,75(4H,m),
- 1,49(3H,d,J=6,6Hz),
- 2,09-2,36(4H,m),
- 2,40-2,78(6H,m),
- 2,58(3H,s),
- 3,19(2H,t,J=7,5Hz),
- 3,74-4,13(6H,m),
- 5,12(1H,q,J=6,2Hz),
- 6,64(1H,d,J=8,8Hz),
- 6,76(1H,d,J=8,4Hz),
- 7,23(1H,d,J=8,4Hz),
- 7,50(1H,d,J=8,4Hz),
- 12,73(1H,s).
- Eine gemischte Lösung von 42,6 mg (+)-4-[3-(3-Chlorpropoxy)-6-(1-hydroxyethyl)-2- propylphenoxy]butansäure, 30,0 mg (2-Hydroxy-4-mercapto-3-propylphenyl)ethanon, 39,4 mg Kaliumcarbonat und 1 ml Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorldlösung wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und einer Destillation unter vermindertem Druck unterzogen, um das Lösungsmittel zu entfernen, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch eine Silicagelsäulenchromatographie (Methylenchlorid:Ethanol = 20:1) und ferner durch eine präparative Dünnschichtchromatographie (Methylenchlorld: Methanol = 1,5:1) gereinigt, wobei 16,1 g gelbes öliges Wasser als Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute 25,4%). [α]D²&sup0;+13,3º (c = 1,56, Ethanol).
- NMR(CDCl&sub3;)δ:
- 0,84-1,17(6H,m),
- 1,37-1,75(4H,m),
- 1,48(3H,d,J=6,6Hz),
- 2,09-2,36(4H,m),
- 2,40-2,78(6H,m),
- 2,58(3H,s),
- 3,19(2H,t,J=7,5Hz),
- 3,56(2H,brs),
- 3,81-4,07(4H,m),
- 5,12(1H,q,J=6,6Hz),
- 6,64(1H,d,J=8,8Hz),
- 6,76(1H,d,J=8,8Hz),
- 7,23(1H,d,J=8,4Hz),
- 7,50(1H,d,J=8,4Hz),
- 12,74(1H,s).
- Männliche Hartly-Meerschweinchen mit einem Gewicht von etwa 450 g wurden mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg, i.p.) anästhesiert und die Anderung des intratrachealen Drucks wurde gemäß der modifizierten Konzett-Rössler-Methode (Harvey J. et al., J. Pharmacol. Method 9 (1983), 147-155) gemessen. Die Bronchialverengerung wurde durch die in vivo-Injektion von Leukotrien D&sub4; (3 ug/kg) in die linke äußere Drosselader induziert. Die Tiere wurden mit einer in vivo-Injektion von Indomethacin und Propranolol vorbehandelt. Die Verbindung aus Beispiel 1 wurde als Natrlumsalz 3 Minuten vor der Leukotrien D&sub4;-Injektion in vivo verabreicht. Die Ergebnisse wurden in Tabelle 1 aufgeführt.
- Die erfindungsgemäße Verbindung zeigte eine starke antagonistische Wirkung gegen Leukotrien D&sub4; in der isolierten Meerschweinchenluftröhre. Außerdem hemmt die intravenös injizierte Verbindung die Leukotrlen D&sub4;-induzierte Bronchialverengerung auch bei einer geringen Dosismenge.
- Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (1) zur Behandlung von Krankheiten nützlich ist, die durch Leukotriene verursacht werden, wie Asthma bronchiale, Allergie des Auges, der Nase und des Magen-Darm-Trakts, allergische Dermatitis, Kreislaufallergie, usw. Tabelle 1 Getestete Verbindung Dosis (mg/kg, i.v.) Hemmung (%) Beispiel 1
Claims (5)
1. Phenoxyalkylcarbonsäuredehvat oder ein Alkalisalz davon der
allgemeinen Formel (1)
worin R¹ ein Wasserstofftom, eine Methylgruppe
oder Ethylgruppe bedeutet.
2. Veriahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
nach knspruch 1, worin R¹ ein Wasserstoflratcm bedeutet, dadurch
gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (2)
worin R² eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe bedeutet, mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel (3) reagieren gelassen wird
worin Y ein Halogenatom bedeutet, um eine Verbindung der allgemeinen Formel
(1a) zu erzielen
worin R² eine Methylgruppe oder Ethylgruppe bedeutet, woraufderen
Nydrolyse erfolgt.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1)
worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder Ethylgruppe bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (4)
worin Y ein Halogenatom bedeutet und R¹ ein Wasserstoffatom, eine
Methylgruppe oder Ethylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel (5) reagieren gelassen wird
und, falls erwünscht, das erhaltene Produkt der Hydrolyse unterzogen wird.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (7)
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Halogenpropylgruppe bedeutet und R¹
ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder Ethylgruppe bedeutet, dadurch
gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (6)
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Halogenpropylgruppe bedeutet und R¹
ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder Ethylgruppe bedeutet, der
Hydrierung unterzogen wird.
5. Antiallergisches Mittel, enthaltend mindestens ein
Phenoxyalkylcarboxylsäurederivat der allgemeinen Formel (1)
worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder Ethylgruppe bedeutet,
oder ein Alkalisalz davon als Wirkstoff.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5420791 | 1991-01-18 | ||
| JP3359460A JPH0551359A (ja) | 1991-01-18 | 1991-12-26 | フエノキシアルキルカルボン酸誘導体及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69201964D1 DE69201964D1 (de) | 1995-05-18 |
| DE69201964T2 true DE69201964T2 (de) | 1995-12-14 |
Family
ID=26394955
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69201964T Expired - Fee Related DE69201964T2 (de) | 1991-01-18 | 1992-01-15 | Phenoxyalkylcarbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und anti-allergische Mittel. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5290812A (de) |
| EP (1) | EP0495485B1 (de) |
| CN (1) | CN1063487A (de) |
| AU (1) | AU638626B2 (de) |
| CA (1) | CA2058888C (de) |
| DE (1) | DE69201964T2 (de) |
| ES (1) | ES2073189T3 (de) |
| HU (1) | HU214714B (de) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4985585A (en) | 1988-03-07 | 1991-01-15 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives and process for their preparations |
| JP2007534771A (ja) * | 2004-04-27 | 2007-11-29 | メディシノバ，インコーポレーテッド | 炎症性疾患の治療におけるフェノキシアルキルカルボン酸誘導体 |
| US8962687B2 (en) | 2012-12-05 | 2015-02-24 | Medicinova, Inc. | Method of treating liver disorders |
| US8835499B2 (en) | 2011-12-08 | 2014-09-16 | Medicinova, Inc. | Method of treating non-alcoholic fatty liver disease and steatohepatitis |
| US20150031769A1 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Medicinova, Inc. | Methods for reducing triglyceride, total cholesterol and low density lipoprotein blood levels |
| US9346754B2 (en) | 2014-05-08 | 2016-05-24 | Medicinova, Inc. | Method of treating advanced non-alcoholic steatohepatitis |
| US20150321989A1 (en) | 2014-05-08 | 2015-11-12 | Medicinova, Inc. | Method of treating idiopathic pulmonary fibrosis |
| BR112016028196A2 (pt) | 2014-06-02 | 2018-06-26 | Medicinova Inc | método de inibição ou tratamento de fibrose |
| US20220387364A1 (en) | 2021-05-28 | 2022-12-08 | Medicinova, Inc. | Methods to decrease triglyceride synthesis in the liver |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4565882A (en) * | 1984-01-06 | 1986-01-21 | G. D. Searle & Co. | Substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylates |
| JPH0819041B2 (ja) * | 1987-09-10 | 1996-02-28 | 杏林製薬株式会社 | フェノキシアルキルカルボン酸誘導体及びその製造法 |
| US4985585A (en) * | 1988-03-07 | 1991-01-15 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives and process for their preparations |
-
1991
- 1991-12-30 US US07/814,477 patent/US5290812A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-01-02 HU HU9200008A patent/HU214714B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-01-07 CA CA002058888A patent/CA2058888C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-15 DE DE69201964T patent/DE69201964T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-15 ES ES92100614T patent/ES2073189T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-15 EP EP92100614A patent/EP0495485B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-16 AU AU10288/92A patent/AU638626B2/en not_active Expired
- 1992-01-16 CN CN92100324A patent/CN1063487A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0495485A3 (en) | 1992-08-26 |
| CN1063487A (zh) | 1992-08-12 |
| EP0495485A2 (de) | 1992-07-22 |
| CA2058888C (en) | 2003-06-17 |
| AU638626B2 (en) | 1993-07-01 |
| AU1028892A (en) | 1992-07-23 |
| CA2058888A1 (en) | 1992-07-19 |
| HUT61979A (en) | 1993-03-29 |
| US5290812A (en) | 1994-03-01 |
| DE69201964D1 (de) | 1995-05-18 |
| EP0495485B1 (de) | 1995-04-12 |
| HU214714B (hu) | 1998-08-28 |
| HU9200008D0 (en) | 1992-03-30 |
| ES2073189T3 (es) | 1995-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2814556C2 (de) | Substituierte Phenylessigsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE10028443C1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen | |
| DE69201964T2 (de) | Phenoxyalkylcarbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und anti-allergische Mittel. | |
| CH494730A (de) | Verfahren zur Herstellung von Dibenzocyclopentenen | |
| EP0153615B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Tetronsäure | |
| DE2424806A1 (de) | Antikoagulantien, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| US4304931A (en) | Biphenylhydroxypropionic acid derivatives | |
| DE2812403A1 (de) | Derivate von alpha-(6-carboxyhexyl)- furfurylalkohol und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2533396C2 (de) | 3-Methyl-3-aryl-brenztraubensäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0115811B1 (de) | 2,4-Dichlor-5-thiazolcarboxaldehyd und ein Verfahren zu seiner Herstellung | |
| EP0069880B1 (de) | Cyclopentanonderivate und Verfahren zu deren Isomerisierung | |
| DD271330A5 (de) | Verfahren zur herstellung von rechtdrehender 3-(3-pyridyl)-2h,3h-pyrrolo[1,2-c]]-thiazol-7-carbonsaeure | |
| DE2166997C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4,4-Diphenyl-piperidinen | |
| KR950014597B1 (ko) | 페녹시알킬카복실산 유도체 및 이의 제조방법 | |
| DE1468857A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von trans-omega-Hydroxyalken-(2)-saeuren | |
| AT336003B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, ihrer ester, amide und salze | |
| DE2619321C2 (de) | Oxalsäurederivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung | |
| CH444850A (de) | Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenzo(a,d)cycloheptenen | |
| AT222127B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Thioxanthen-Derivaten | |
| AT336004B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, ihrer ester, amide und salze | |
| DE1518477C (de) | Verfahren zur Reinigung von Roh Benzoesäure | |
| DE2118365C3 (de) | m-Benzoylphenylessigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| AT258280B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten und ihren Salzen | |
| DE1294970B (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten 6, 11-Dihydrodibenzo[b, e]-oxepin- bzw.-thiepin-11-onen | |
| DE2124403A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Amitnptyhn und verwandten Verbindungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |