DE2738647C2 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Allethrolon - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Allethrolon mit (S)- oder (R)- Konfiguration gemäß den Patentansprüchen.
• In den als Ausgangsmaterial des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendeten optisch aktiven Allethrolonsulfonaten bedeutet X insbesondere einen Methylrest, einen Äthylrest, einen p-Tolylrest, einen p-Chlorphenylrest oder einen p-Bromphenylrest.
• Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das verwendete Sulfonat ein Methansulfonat.
• Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das verwendete Sulfonat ein p-Toluolsulfonat.
• Unter den Carbonsäuren (A), deren Salze beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, sind insbesondere zu nennen:
  Essigsäure, Monochloressigsäure, Dichloressigsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, die linearen oder verzweigten Pentansäuren, ω-Dichlorbuttersäure, Oxalsäure, Phthalsäure und Bernsteinsäure.
• Die Carbonsäuren (A), deren Salze bevorzugt beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, sind Dichloressigsäure, Monochloressigsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Isobuttersäure, Phthalsäure und Bernsteinsäure.
• Die Verwendung von Salzen der Dichloressigsäure ist besonders vorteilhaft.
• Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Salz der Carbonsäure (A) das Natriumsalz.
• Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Salz der Carbonsäure (A) das Kaliumsalz.
• Ist die verwendete Säure eine Disäure, so verwendet man vorzugsweise das Salz dieser Säure, in dem nur eine der sauren Funktionen in das Salz übergeführt wurde. Man erhält so im allgemeinen außer dem Hemiester des inversen Allethrolons, der in überwiegender Menge vorliegt, den Diester des inversen Allethrolons. Diese beiden Ester führen durch Hydrolyse zum gewünschten inversen Allethrolon.
• Gemäß den bevorzugten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens ist das Lösungsmittel oder das Gemisch der organischen Lösungsmittel, in deren Medium man das Allethrolonmethansulfonat mit dem Salz der Carbonsäure (A) umsetzt, Hexamethylphosphortrisamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, tert.- Butanol oder ein Gemisch von Toluol und tert.-Butanol.
• Die Sulfonate des optisch aktiven Allethrolons werden im allgemeinen hergestellt, indem man ein Sulfonylchlorid mit optisch aktivem Allethrolon in einem Lösungsmittelmedium, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den aliphatischen Ketonen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, den monocyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffen, den Äthern und den chlorierten Lösungsmitteln, umsetzt.
• Eine vorteilhafte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, das Sulfonat des optisch aktiven Allethrolons, ohne es aus dem Reaktionsmilieu, in dem es hergestellt worden ist, zu isolieren, zu verwenden.
• Man verwendet dann vorzugsweise als Lösungsmittel zur Herstellung des Sulfonats des optisch aktiven Allethrolons einen aromatischen Kohlenwasserstoff.
• Man kann außerdem gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens das Salz der Carbonsäure (A) ohne Isolierung aus dem Reaktionsmilieu, in dem es erhalten worden ist, verwenden.
• Man verwendet dann zur Herstellung des Salzes der Carbonsäure (A) ein Lösungsmittel oder ein Lösungsmittelgemisch, ausgewählt insbesondere aus der Gruppe bestehend aus Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethoxyäthan, Acetonitril, den aliphatischen Ketonen, Hexamethylphosphortrisamid, den Alkanolen, den monocyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffen oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel.
• Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die starke Säure Salzsäure, die in verdünnter Lösung verwendet wird, oder Schwefelsäure, die in verdünnter Lösung verwendet wird.
• Gemäß einer der bevorzugten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Erzielung von optisch aktivem Allethrolon mit (S)- oder (R)-Konfiguration, ausgehend von (R)- oder (S)-Allethrolonsulfonat, setzt man das Methansulfonat von optisch aktivem Allethrolon mit (R)- oder (S)-Konfiguration mit Natriumdichloracetat um, hydrolysiert dann das erhaltene Dichloracetat des optisch aktiven Allethrolons mit (S)- oder (R)-Konfiguration, die gegenüber derjenigen des Ausgangsallethrolonsulfonats antipodisch ist, durch Erwärmen in einem Medium einer 2 n wäßrigen Salzsäurelösung, um optisch aktives Allethrolon mit (S)- oder (R)-Konfiguration, die in bezug auf diejenige des Ausgangsallethrolonsulfonats antipodisch ist, zu erhalten.
• Das erfindungsgemäße Verfahren erweist sich insbesondere als interessant, wenn man Allethrolon (S) ausgehend von Allethrolon (R) herstellt.
• Die Erfindung betrifft somit bevorzugt ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das Ausgangsallethrolonsulfonat das Sulfonat des optisch aktiven Allethrolons mit (R)-Konfiguration ist.
• Es ist bekannt, daß die Spaltung von racemischem Allethrolon (s. FR-PS 21 66 503) neben optisch aktivem Allethrolon mit (S)-Konfiguration, dessen Cyclopropancarbonsäureester im allgemeinen mit einer hohen insektiziden Aktivität ausgestattet sind, zu optisch aktivem Allethrolon mit (R)-Konfiguration führt, dessen Cyclopropancarbonsäureester weitaus weniger aktiv sind. Eine optische Spaltung von racemischen Allethrolon in seine optisch aktiven Antipoden ist auch in J. Org. Chem. 19 (1954), Seite 457 beschrieben.
• Weiterhin sind aus DE-OS 25 02 895, DE-OS 25 35 766 und Chem. Abstr. 84 (1976), 58 753y Verfahren zur Racemisierung von optisch aktivem Allethrolon bekannt.
• Es ist offensichtlich sehr nützlich, das optisch aktive Allethrolon mit (R)-Konfiguration in optisch aktives Allethrolon mit (S)-Konfiguration, dessen Cyclopropancarbonsäureester eine erheblich höhere insektizide Aktivität besitzen, überzuführen.
• Man hatte bereits dieses bedeutende industrielle Problem untersucht und zunächst ein Verfahren eingesetzt, das die Razemisierung von Allethrolon mit (R)-Konfiguration ermöglichte (DE-OS 27 21 766) und anschließend ein Verfahren, das die direkte Umwandlung von Allethrolon mit (R)-Konfiguration in Allethrolon mit (S)-Konfiguration durch Hydrolyse eines Allethrolonsulfonats mit (R)- Konfiguration in basischem Milieu gestattet. (DE-OS 27 28 328)
• Bei Fortführen der Untersuchungen auf diesem Gebiet wurde nun ein neues Verfahren aufgefunden, das Gegenstand der Erfindung ist und insbesondere die Umwandlung des Sulfonats von optisch aktivem Allethrolon mit (R)-Konfiguration in das optisch aktive Allethrolon mit (S)-Konfiguration gestattet.
• Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt, obgleich es eine Stufe mehr aufweist als das Verfahren, das in der Verseifung eines Allethrolonsulfonats besteht, gegenüber diesem den Vorteil, in der Praxis zu einer höheren Ausbeute für die Umwandlung des Allethrolons (R) in Allethrolon (S) zu führen. In der Tat wird beim erfindungsgemäßen Verfahren die Inversion des Asymmetriezentrums des Allethrolons durch Umsetzung eines Salzes einer Carbonsäure (A) mit einem Allethrolonsulfonat durchgeführt. Es zeigte sich, daß sich dieser Typ an basischem Agens besonders gut zur Erzielung einer Inversion eignet. Seine Verwendung gestattet es, Nebenreaktionen, die in Anwesenheit eines basischen Agens stattfinden können und die am meisten stören, wenn man die Inversion durch direkte Verseifung eines Allethrolonsulfonats durchführt, zu vermeiden oder zu allermindest sie beträchtlich einzuschränken. Die spätere saure Hydrolyse des Carboxylats des invertierten Allethrolons gestattet es insbesondere unter den bevorzugten Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens auch Sekundärreaktionen, die in saurem Milieu zu befürchten wären, weitestgehend zu vermeiden.
• Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet es somit, Allethrolon mit (R)-Konfiguration in Allethrolon mit (S)-Konfiguration mit hoher Ausbeute unter Bedingungen, die leicht in der Industrie durchführbar sind, überzuführen.
• Die Spaltung des racemischen Allethrolons, die jedoch nicht mit einer Ausbeute von 100% abläuft, liefert in der Praxis neben dem Allethrolon mit (S)-Konfiguration ein Gemisch von Allethrolon mit (R)-Konfiguration und Allethrolon mit (S)-Konfiguration, das reich ist an Allethrolon mit (R)-Konfiguration.
• Durch Umsetzung eines Sufonylchlorids mit einem derartigen Gemisch erhält man dann ein Gemisch des Sulfonats von optisch aktivem Allethrolon mit (R)-Konfiguration und des Sulfonats von optisch aktivem Allethrolon mit (S)-Konfiguration, das reich ist an Sulfonat von Allethrolon mit (R)-Konfiguration.
• Das erfindungsgemäße Verfahren ist auf diese Gemische, die reich sind an Sulfonat von Allethrolon mit (R)-Konfiguration, anwendbar.
• Die Erfindung betrifft somit bevorzugt ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das Ausgangssulfonat des optisch aktiven Allethrolons mit (R)-Konfiguration sich in Form eines Gemisches des Sulfonats von Allethrolon mit (R)-Konfiguration und des Sulfonats von Allethrolon mit (S)-Konfiguration, das reich ist an Sulfonat des Allethrolons mit (R)-Konfiguration, befindet.
• Die als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Allethrolonsulfonate der allgemeinen Formel I sind in der DE-OS 27 28 328 beschrieben.
• Diese Sulfonate werden hergestellt, indem man in einem organischen Lösungsmittelmedium oder in einem Gemisch von organischen Lösungsmitteln in Anwesenheit eines basischen Agens, das Sulfonsäurechlorid der allgemeinen Formel &udf53;np20&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;sb37,6&udf54;XSOÊCl@,(II)&udf53;zl10&udf54;worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit optisch aktivem Allethrolon der Konfiguration (R) oder (S) umsetzt.
• Das basische Agens, in dessen Medium diese Kondensation durchgeführt wird, ist vorzugsweise eine tertiäre Base und insbesondere Triäthylamin.
• Das organische Lösungsmittel oder das Gemisch der organischen Lösungsmittel, das zur Durchführung dieser Kondensation verwendet wird, wird vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den aliphatischen Ketonen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, den monocyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffen, den Äthern und den chlorierten Lösungsmitteln.
• Vorteilhafte Arbeitsweisen bestehen in der Verwendung von entweder Aceton oder Toluol als Lösungsmittel.
• Die verwendeten Sulfonsäurechloride II sind vorzugsweise Methansulfonchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid.
• Herstellungsbeispiele für das Sulfonat des optisch aktiven Allethrolons sind nachstehend im experimentellen Teil angegeben.
• Das erfindungsgemäße Verfahren ist gegenüber dem Stand der Technik erfinderisch.
• Das Allethrolon besitzt eine sehr spezielle cyclische Allylalkoholstruktur, wenn man die Anwesenheit der 2,3-Doppelbindung des Rings, die die alkoholische Hydroxylgruppe aktiviert, und die Anwesenheit der Ketonfunktion, die den Wasserstoff in α-Stellung zur Alkoholfunktion aktiviert, berücksichtigt.
• Eine derartige Struktur wird als in basischem Milieu empfindlich gehalten [siehe z. B. La Forge, J. Am. Chem. Soc. 74, (1952), S. 5392] und man hätte a priori befürchten können, daß durch Einwirken eines basischen Agens auf das Allethrolonmethansulfonat Nebenreaktionen stattfinden würden, wie diejenigen, die zu "Dimeren" des Allethrolons &udf53;np100&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz9&udf54; &udf53;vu10&udf54;und &udf53;np90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;führen.
• Im Gegensatz hierzu hat man überraschenderweise festgestellt, daß die erfindungsgemäß verwendeten Carbonsäuresalze und insbesondere die Salze von starken Basen dieser Säuren nicht zu Nebenreaktionen Anlaß geben, was zur Erzielung einer hohen Ausbeute an Carbonsäureestern des Allethrolons mit antipodischer Konfiguration im Hinblick auf diejenige des Ausgangsallethrolons führt.
• Während der späteren Hydrolyse in saurem Milieu des Carbonsäureesters des Allethrolons hätte man gleichfalls das Auftreten von Nebenreaktionen aufgrund der leichten Protonierung des Allylalkoholsauerstoffs des Allethrolons, der besonders reaktiv ist, befürchten können, die zu einer Reaktionsfolge vom nachstehenden Typ Anlaß geben können: &udf53;np130&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz12&udf54; &udf53;vu10&udf54;wobei man zu einer ihrerseits sehr reaktiven Dienverbindung gelangt.
• Die Verwendung von verdünnten Lösungen einer starken Säure, insbesondere gemäß den bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung, ermöglichte es, diese Art einer schädlichen Nebenreaktion zu vermeiden.
• Schließlich zeigte es sich trotz der großen Reaktivität des Allethrolons sowohl in basischem als auch in saurem Milieu, die einen praktischen Mißerfolg einer Inversionsmethode unter Einsatz von basischen und sauren Mitteln befürchten ließ, daß das erfindungsgemäße Verfahren in überraschender Weise mit hoher Ausbeute zu einem antipodischen Allethrolon von guter Reinheit führt.
• Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 Herstellung von (S)-Allethrolon (2-Allyl-3-methyl-4S-hydroxy-2-cyclopenten-1-on), ausgehend von (R)-Allethrolon-methansulfonat (2-Allyl-3-methyl-4R-hydroxy-2-cyclopenten-1-on) Stufe A: (S)-Allethrolondichloracetat
• Man löst in 35 ml Hexamethylphosphortrisamid 8,3 g Natriumdichloracetat, fügt 11,6 g (R)-Allethrolonmethansulfonat, erhalten ausgehend von 7,6 g (R)-Allethrolon, zu, rührt während einer Stunde, fügt 40 ml Wasser zu, extrahiert mit Petroläther, vereinigt die organischen Extrakte, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein und erhält 12,23 g (S)-Allethrolondichloracetat in roher Form, das als solches für die folgende Stufe verwendet wird.
Stufe B: Hydrolyse des (S)-Allethrolondichloracetats
• Man bringt in 60 ml einer 2n wäßrigen Salzsäurelösung 12,23 g (S)-Allethrolondichloracetat ein, bringt das Reaktionsgemisch während 5 Stunden zum Rückfluß, kühlt ab, fügt Wasser zu, extrahiert mit Petroläther, macht die vom Petroläther befreite wäßrige Phase durch langsame Zugabe von 60 ml 2n Natronlauge und anschließend von Natriumbicarbonat bis zur Erzielung eines pH-Werts von 8 bis 9 alkalisch, sättigt mit Natriumchlorid, extrahiert mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridextrakte, trocknet sie, engt sie durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 6,42 g (S)-Allethrolon. [α]@X:20:°KD°k&udf54;=+12,5°±1° (c=1% Chloroform)
  Zirkularer Dichroismus (Dioxan)
  Infl. bei 345 nm Δε=+1,23
  Max. bei 331 nm Δε=+2,51
  Max. bei 321 nm Δε=+2,74
  Infl. bei 310 nm Δε=+2,09
  Max. bei 230 nm Δε=-19,1
  UV-Spektrum (Äthanol) &udf53;bs&udf54;&udf53;ee&udf54;Max.¸Æ&udf53;eb1&udf54;230¤nm¸¸&udf53;eb2&udf54;°KE°k@V:£:É&udf54;Æ=Æ791¸¸&udf53;eb3&udf54;&udf57;°Ke&udf56;Æ=Æ12000&udf53;be&udf54;&udf53;zl&udf54;@0Max.@1230¤nm@2°KE¤°k@V:1:1&udf54;Æ=Æ791@3&udf57;°Ke&udf56;Æ=Æ12000°z@0Infl.@1275¤nm@2°KE¤°k@V:1:1&udf54;Æ=Æ6°z@0Infl.@1300¤nm@2°KE¤°k@V:1:1&udf54;Æ=Æ5°z@0
  
• Aufgrund von Zirkular-Dichroismus-Messungen enthält das erhaltene Allethrolon 92,5% (S)-Allethrolon und 7,5% (R)-Allethrolon.
• Das Natriumdichloracetat kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
  Man löst in 100 ccm Methanol 38,8 g Dichloressigsäure, fügt Phenolphtaleinkristalle zu, fügt 2n Natronlauge bis zum Umschlagen des Indikators zu, engt unter Vakuum zur Trockne ein, zerkleinert, um zu homogenisieren, fügt zum Rückstand Benzol zu, entfernt das Benzol durch Destillation und erhält 46 g rohes Natriumdichloracetat, das als solches verwendet wird.
• Das (R)-Allethrolonmethansulfonat kann nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:
Methode A:
• Man bringt in 15 ml Aceton 7,6 g (R)-Allethrolon {[α]@X:20:°KD°k&udf54;=-15° ±1° (c=1% Chloroform)} ein, das aufgrund seines zirkularen Dichroismus aus 97,5% (R)-Allethrolon und 2,5% (S)-Allethrolon besteht, kühlt auf -15°C ab, fügt 8,8 ml Triäthylamin zu, rührt, bringt langsam 6,6 g Methansulfonylchlorid in Lösung und 5 ml Aceton ein, rührt während einer Stunde bei -10°C, gießt in ein Gemisch von Wasser, n-Salzsäure und Methylenchlorid ein, rührt bei Umgebungstemperatur, trennt durch Dekantieren die organische Phase ab, extrahiert erneut mit Methylenchlorid, vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Natriumsulfat, engt sie zur Trockne ein und erhält 11,6 g (R)-Allethrolonmethansulfonat in roher Form, das als solches verwendet wird.
Methode B:
• Man löst 7,6 g (R)-Allethrolon in 23 ml Toluol, bringt langsam bei etwa -13°C 6,85 g Methansulfonylchlorid und anschließend in ca. 2 Stunden bei -10°C eine Lösung von 6,7 g Methylamin in 6,5 ml Toluol ein, rührt während 15 Minuten, fügt bei -5°C während ca. 30 Minuten 30 ml Wasser zu, rührt, trennt durch Dekantation die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Toluol, vereinigt die Toluolphasen, wäscht sie mit Wasser, extrahiert die Waschwasser mit Toluol, vereinigt die Toluolphasen, trocknet sie, engt sie durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 11,6 g rohes (R)-Allethrolonmethansulfonat.
Methode C:
• Man löst 7,6 g (R)-Allethrolon in 90 ml eines Gemisches von Benzol und Äther (50 : 50), kühlt auf -6°C ab, fügt 9,7 ml Triäthylamin zu, anschließend langsam 4 ml Methansulfonylchlorid in Lösung in 54 ml eines Gemisches von Benzol und Äther (50 : 50), rührt während 3 Stunden bei -10°C, gießt in eine verdünnte Salzsäurelösung, trennt die organische Phase durch Dekantieren ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie, engt sie durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 11,5 g (R)-Allethrolonmethansulfonat.
Beispiel 2: Herstellung von (S)-Allethrolon, ausgehend von (R)-Allethrolon-p-toluolsulfonat Stufe A: (S)-Allethrolondichloracetat
• Man bringt in 10 ml Hexamethylphosphortrisamid 0,750 g Natriumdichloracetat und anschließend nach und nach 1,4 g (R)-Allethrolon- p-toluolsulfonat in Lösung in 5 ml Hexamethylphosphortrisamid ein, rührt während 6 Stunden bei 20°C, fügt Wasser zu, extrahiert mit Petroläther (Kp. 35-75°C), wäscht die organischen Extrakte mit Wasser, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein und erhält 1,033 g (S)-Allethrolondichloracetat in roher Form, das als solches für die folgende Stufe verwendet wird.
Stufe B: Hydrolyse des (S)-Allethrolondichloracetats
• Man bringt die in Stufe A erhaltenen 1,033 g rohes Dichloracetat in 5 ml einer 2n wäßrigen Salzsäurelösung ein, bringt die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 90 bis 95°C, beläßt 5 Stunden bei dieser Temperatur, kühlt ab, fügt Wasser zu, neutralisiert mit Natriumbicarbonat, sättigt die wäßrige Lösung mit Natriumchlorid, extrahiert mit Chloroform, trocknet die organischen Phasen, engt sie zur Trockne ein, reinigt den Rückstand (0,592 g) durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel, wobei man mit einem Benzol-Äthylacetat-Gemisch (7 : 3) eluiert und erhält 0,358 g (S)-Allethrolon.
• Das in Beispiel 2 verwendete (R)-Allethrolon-p-toluolsulfonat wird auf die folgende Weise hergestellt:
• Man bringt in 100 ml Tetrahydrofuran unter inerter Atmosphäre 11,6 g (R)-Allethrolon ein, bringt bei -50°C 1,6 g Triäthylamin, dann 21,9 g p-Toluolsulfonylchlorid ein, rührt während 48 Stunden bei +5°C, gießt das Reaktionsgemisch in eine 0,1n wäßrige Salzsäurelösung, rührt, extrahiert die wäßrigen Phasen mit Chloroform, wäscht die organischen Extrakte mit Wasser, trocknet, engt zur Trockne ein, chromatographiert den Rückstand (29 g) an Siliciumdioxidgel, wobei man mit einem Benzol-Äthylacetat- Gemisch (95 : 5) eluiert und erhält 6,8 g (R)-Allethrolon- p-toluolsulfonat.
Beispiel 3: Herstellung von (R)-Allethrolon, ausgehend von (S)-Allethrolonmethansulfonat Stufe A: Herstellung des (R)-Allethrolonmonochloracetats
• Man bringt in 30 ml Hexamethylphosphortrisamid unter inerter Atmosphäre 3,5 g Kaliummonochloracetat und anschließend 5,75 g (S)-Allethrolonmethansulfonat in Lösung in 10 ml Hexamethylphosphortrisamid ein, rührt während 15 Stunden bei 25°C, gießt das Reaktionsgemisch in Wasser, extrahiert mit Petroläther (Kp. 35-75°C), wäscht die Ätherextrakte mit Wasser, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein und erhält 3,90 g rohes (R)- Allethrolonmonochloracetat.
Stufe B: Hydrolyse des Monochloracetats und Erzielung von (R)-Allethrolon
• Man bringt die 3,90 g rohes (R)-Allethrolonmonochloracetat in 20 ml einer 2n wäßrigen Salzsäurelösung ein, bringt während 5 Stunden zum Rückfluß, kühlt ab, fügt Wasser zu, extrahiert mit Petroläther (Kp. 35-75°C), bringt die wäßrige Phase durch Zugabe einer wäßrigen Natronlaugelösung auf einen pH-Wert von 7, sättigt mit Natriumchlorid, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridextrakte mit Wasser, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein und erhält 1,75 g (R)-Allethrolon.
• Nach einem dem Verfahren von Beispiel 3 analogen Verfahren führt man das (R)-Allethrolonmethansulfonat in (S)-Allethrolon mit der gleichen Ausbeute über.
• Das (S)-Allethrolonmethansulfonat kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
• Man löst 7,6 g (S)-Allethrolon ([α]@X:20:°KD°k&udf54;=+15° c=1% Chloroform) in 23 ml Toluol, bringt langsam bei -15°C 8,8 ml Triäthylamin ein, rührt, bringt langsam 6,6 g Methansulfonylchlorid in Lösung in 5 ml Aceton ein, rührt während 1 Stunde bei -10°, gießt in ein Gemisch von Wasser, n-Salzsäure und Methylenchlorid, rührt bei Raumtemperatur, trennt die organische Phase durch Dekantieren ab, extrahiert erneut mit Methylenchlorid, vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Natriumsulfat, engt sie zur Trockne ein und erhält 11,6 g (S)-Allethrolonmethansulfonat.
Beispiel 4: Herstellung von (R)-Allethrolon, ausgehend von (S)-Allethrolonmethansulfonat Stufe A: Herstellung des (R)-Allethrolonacetats
• Man bringt in 40 ml Hexamethylphosphortrisamid unter inerter Atmosphäre 5,35 g Natriumacetat ein, fügt in 45 Minuten bei 25°C 14,7 g (S)-Allethrolonmethansulfonat in Lösung in 16 ml Hexamethylphosphortrisamid zu, rührt 15 Stunden bei 25°C, gießt in Wasser, bringt durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 9,5, extrahiert die wäßrige Phase mit Petroläther (Kp. 35-75°C), wäscht die Ätherextrakte mit Wasser, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein, rektifiziert den Rückstand unter vermindertem Druck und erhält 8,55 g rohes (R)-Allethrolonacetat. Kp. 1,03 mbar (0,77 mm/Hg), 88-92°C.
Stufe B: Hydrolyse des Acetats und Erzielung von (R)-Allethrolon
• Man bringt die 8,55 g rohes Acetat in 43 ml einer 2n wäßrigen Salzsäurelösung ein, bringt zum Rückfluß, beläßt 2 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab, gießt in eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung und kühlt auf +5°C ab, sättigt die wäßrige Phase durch Zugabe von Natriumchlorid, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet, engt zur Trockne ein und erhält 6,15 g (R)-Allethrolon.
• Gemäß einem Verfahren analog demjenigen von Beispiel 4 führt man das (R)-Allethrolonmethansulfonat mit der gleichen Ausbeute in (S)-Allethrolon über.
Beispiel 5: Herstellung von (R)-Allethrolon, ausgehend von (S)-Allethrolonmethansulfonat Stufe A: Herstellung des (R)-Allethrolonisobutyrats
• Man bringt in 80 ml Hexamethylphosphortrisamid unter inerter Atmosphäre 11,5 g Natriumisobutyrat ein, fügt nach und nach 23 g (S)-Allethrolonmethansulfonat in Lösung in 30 ml Hexamethylphosphortrisamid zu, rührt während 20 Stunden bei 25°C, gießt in Wasser, bringt den pH-Wert durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf 9,5, extrahiert mit Petroläther (Kp. 35-75°C) und erhält dann nach Einengen zur Trockne einen Rückstand, der (R)-Allethrolonisobutyrat enthält.
Stufe B: Hydrolyse des Allethrolonisobutyrats und Erzielung von (R)-Allethrolon
• Man bringt den in Stufe A erhaltenen rohen Rückstand in 60 ml einer 2n wäßrigen Salzsäurelösung ein, bringt zum Rückfluß, beläßt 3 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab, fügt Wasser zu, extrahiert mit Petroläther (Kp. 35-75°C), bringt die wäßrige Phase durch Zugabe einer wäßrigen Natronlaugelösung auf einen pH-Wert von 7, sättigt mit Natriumchlorid, extrahiert mit Methylenchlorid und erhält dann durch Einengen zur Trockne 7,6 g (R)-Allethrolon.
• Nach einem Verfahren analog demjenigen von Beispiel 5 führt man das (R)-Allethrolonmethansulfonat mit der gleichen Ausbeute in (S)-Allethrolon über.
Beispiel 6 Herstellung von (R)-Allethrolon, ausgehend von (S)-Allethrolonmethansulfonat Stufe A: Herstellung des (R)-Allethrolonhemioxalats und des Diallethrolonoxalats mit (R)-Struktur
• Man bringt unter inerter Atmosphäre 5,6 g wasserfreies Natriumhemioxalat in 30 ml Hexamethylphosphortrisamid ein, fügt nach und nach 11,5 g (S)-Allethrolonmethansulfonat zu, erwärmt auf 80°C, beläßt während 4 Stunden bei dieser Temperatur, kühlt ab, gießt in Wasser, fügt Natriumcarbonat bis zur Erzielung eines pH-Werts von 9,5 zu, isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Petroläther (Kp. 35-75°C) [Trockengewicht 5,8 g, bestehend aus Diallethrolonoxalat mit (R)-Struktur], säuert die wäßrige Phase auf einen pH-Wert von 1 an, sättigt mit Ammoniumchlorid, extrahiert mit Äther, engt zur Trockne ein und erhält 1,6 g (R)-Allethrolonhemioxalat.
Stufe B: a) Hydrolyse des Hemioxalats und Erzielung von (R)-Allethrolon
• Die 1,6 g (R)-Allethrolonhemioxalat werden unter Rückfluß in 8 ml einer 2n wäßrigen Salzsäurelösung hydrolysiert. Nach Extraktion mit Petroläther neutralisiert man die wäßrige Phase mit Natronlauge, sättigt mit Natriumchlorid, extrahiert mit Methylenchlorid, engt zur Trockne ein und erhält 0,68 g (R)-Allethrolon.
b) Hydrolyse des Diallethrolonoxalats mit (R)-Struktur und Erzielung von (R)-Allethrolon
• Die 5,8 g Diallethrolonoxalat werden unter Rückfluß in 30 ml einer 2n Salzsäurelösung während 5 Stunden hydrolysiert und man erhält nach einer Behandlung analog derjenigen des Absatzes a) 4,54 g (R)-Allethrolon.
• Nach einem Verfahren analog demjenigen von Beispiel 6 führt man das (R)-Allethrolonmethansulfonat in (S)-Allethrolon mit der gleichen Ausbeute über.
Beispiel 7 Herstellung von (R)-Allethrolon, ausgehend von (S)-Allethrolonmethansulfonat Stufe A: Herstellung des (R)-Allethrolonhemiphthalats
• Man löst in 25 ml Hexamethylphosphortrisamid unter inerter Atmosphäre 6,02 g Natriumhemiphthalat, fügt während ca. 30. Minuten 7,36 g (S)-Allethrolonmethansulfonat in Lösung in 8 ml Hexamethylphosphortrisamid zu, rührt während 15 Stunden bei 25°C, gießt in Wasser, extrahiert mit Petroläther (Kp. 35- 75°C), trocknet, filtriert und erhält 2,85 g eines komplexen Rückstands, der ca. 2,1 g Diallethrolonphthalat mit (R)-Struktur enthält. Man extrahiert die wäßrigen Phasen mit Chloroform, um überschüssiges Hexamethylphosphortrisamid zu entfernen, kühlt auf +5°C ab, säuert auf einen pH-Wert von 1 an, extrahiert mit Chloroform, engt zur Trockne ein und erhält 5,53 g (R)-Allethrolonhemiphthalat in roher Form.
Stufe B: Saure Hydrolyse und Erzielung von (R)-Allethrolon
• Die saure Hydrolyse des rohen (R)-Allethrolonhemiphthalats führt zu (R)-Allethrolon.
• Die Diallethrolonphthalat mit (R)-Struktur kann gleichfalls durch saure Hydrolyse in (R)-Allethrolon übergeführt werden.
• Gemäß einem Verfahren analog demjenigen von Beispiel 7 führt man das (R)-Allethrolonmethansulfonat in (S)-Allethrolon über.
Beispiel 8 Herstellung von (R)-Allethrolon, ausgehend von (S)-Allethrolonmethansulfonat Stufe A: Herstellung von (R)-Allethrolonhemisuccinat
• Man löst in 25 ml Hexamethylphosphortrisamid 4,48 g Natriumhemisuccinat, bringt langsam unter inerter Atmosphäre 7,36 g (S)-Allethrolonmethansulfonat in Lösung in 8 ml Hexamethylphosphortrisamid ein, rührt während 25 Stunden bei 25°C, gießt in Wasser, bringt durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 9,5, extrahiert mit Petroläther (Kp. 35-75°C), engt die organischen Extrakte zur Trockne ein und erhält 1,258 g eines Rückstands, der 0,7 g Diallethrolonsuccinat mit (R)-Struktur enthält. Man extrahiert die vereinigten wäßrigen Phasen mit Methylenchlorid, um verbliebenes Hexamethylphosphortrisamid zu entfernen, kühlt auf +5°C ab, säuert auf einen pH-Wert von 1 an, extrahiert mit Äthylacetat, engt die organische Phase zur Trockne ein, fügt 10 ml Benzol zu dem so erhaltenen 4,73 g Rückstand zu, rührt, entfernt verbliebene Unlöslichkeiten durch Filtration, engt zur Trockne ein, chromatographiert den Rückstand an Silicagel, wobei man mit einem Gemisch von Benzol, Äthylacetat und Essigsäure (40 : 60 : 1) eluiert und erhält 4,0 g (R)-Allethrolonhemisuccinat.
Stufe B: Saure Hydrolyse des (R)-Allethrolonhemisuccinats
• Die 4,0 g (R)-Allethrolonhemisuccinat ergeben durch saure Hydrolyse während 5 Stunden unter Rückfluß in 20 ml einer 2n wäßrigen Salzsäurelösung 2,5 g (R)-Allethrolon.
• Die saure Hydrolyse des Diallethrolonsuccinats mit (R)-Struktur ergibt gleichfalls (R)-Allethrolon.
• Gemäß einem Verfahren, das demjenigen von Beispiel 8 analog ist, überführt man das (R)-Allethrolonmethansulfonat in (S)-Allethrolon mit der gleichen Ausbeute.

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Allethrolon mit (S)- oder (R)-Konfiguration, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch organischer Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethoxyäthan, Acetonitril, den aliphatischen Ketonen, Hexamethylphosphortrisamid, den Alkanolen und den monocyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffen, ein optisch aktives Allethrolonsulfonat mit (R)- oder (S)-Konfiguration der allgemeinen Formel °=c:70&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz5&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin X entweder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls in Parastellung durch einen Methylrest oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierten Phenylrest bedeutet, mit einem Alkalisalz, Erdalkalisalz, einem Salz einer tertiären Base oder einem Ammoniumsalz einer Carbonsäure (A), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den aliphatischen Carbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind, und den Carbonsäuren mit aromatischem Kern, die lediglich einen einzigen aromatischen Ring enthalten, umsetzt und anschließend den gebildeten Ester der Carbonsäure (A) mit dem optisch aktiven Allethrolon mit (S)- oder (R)-Konfiguration, die antipodisch ist im Hinblick auf diejenige des Ausgangsallethrolonsulfonats, in Anwesenheit einer verdünnten Lösung einer starken Säure hydrolysiert.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das optisch aktive Allethrolonsulfonat ohne Isolierung aus dem Reaktionsmilieu, in dem es hergestellt worden ist, einsetzt.

3. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Salz der Carbonsäure (A) ohne Isolierung aus dem Reaktionsmilieu, in dem es hergestellt worden ist, einsetzt.

4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsallethrolonsulfonat optisch aktives Allethrolonsulfonat mit (R)-Konfiguration ist.

5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als optisch aktives Ausgangsallethrolonsulfonat ein Gemisch des Allethrolonsulfonats mit (R)-Konfiguration und des Allethrolonsulfonats mit (S)-Konfiguration, das reich ist an Allethrolonsulfonat mit (R)-Konfiguration, einsetzt.