DE2735431A1 - DERIVATIVES OF D-THREO-1-PHENYL-2-TRIFLUOROACETAMIDO-1,3-PROPANDIOL - Google Patents

DERIVATIVES OF D-THREO-1-PHENYL-2-TRIFLUOROACETAMIDO-1,3-PROPANDIOL

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DE2735431A1
DE2735431A1 DE19772735431 DE2735431A DE2735431A1 DE 2735431 A1 DE2735431 A1 DE 2735431A1 DE 19772735431 DE19772735431 DE 19772735431 DE 2735431 A DE2735431 A DE 2735431A DE 2735431 A1 DE2735431 A1 DE 2735431A1
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threo
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Bella Davide Della
Gianfranco Marca
Mario Portelli
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

PATlNTANWtLTCPATlNTANWtLTC PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTERPROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR.-ING. WOLFRAM BUNTEDR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACHDR. WERNER KINZEBACH

MUBMTIlAMt SI. 0-·Ο00 MÜNCHEN 4O ■ FlRNRUF IOSS) 37 6S »3 ■ TCLKX SXlSlO* !SAR D POSTANSCHRIFT: POSTFACH 7SO. O-SOOO MÜNCHEN 43MUBMTIlAMt SI. 0- · Ο00 MUNICH 4O ■ FLRNRUF IOSS) 37 6S »3 ■ TCLKX SXlSlO *! SAR D POSTAL ADDRESS: POST BOX 7SO. O-SOOO MUNICH 43

München, M/18 203Munich, M / 18 203

5. August 19775th August 1977

CLESA S.p.A.CLESA S.p.A.

Contra S.Stefano, 15Contra S. Stefano, 15 Vicenza / ItalienVicenza / Italy

Derivate des D-threo-l-Phenyl-2-trifluoracetamido-1,3-propandiolsDerivatives of D-threo-1-phenyl-2-trifluoroacetamido-1,3-propanediol

Die Erfindung betrifft Derivate des D-threo-1-Phenyl-2-trifluoracetamido-1,3-propandiols, Verfahren zur Herstellung dieser Derivate und pharmazeutische Mittel, die diese Derivate enthalten.The invention relates to derivatives of D-threo-1-phenyl-2-trifluoroacetamido-1,3-propanediol, processes for the preparation of these derivatives and pharmaceutical agents containing these derivatives contain.

Die erfindungsgemäßen D-threo-Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel:The D-threo compounds according to the invention correspond to general formula:

D-threoD-threo

NHCOCF3 CH-CH-CH2-O R1 NHCOCF 3 CH-CH-CH 2 -OR 1

709886/0995709886/0995

R für CH3S- oder CH3O2S- steht undR is CH 3 S- or CH 3 O 2 S- and

R, für Wasserstoff oder, wenn R CH3O2S- bedeutet, für einen Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 15 bis 17 C-Atomen oder der Aminoessigsäure steht.R represents hydrogen or, if R represents CH 3 O 2 S-, represents an acyl radical of an aliphatic carboxylic acid with 15 to 17 carbon atoms or of aminoacetic acid.

Die Erfindung betrifft weiterhin die therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rj für einen Aminoessigsäurerest steht.The invention further relates to the therapeutically useful acid addition salts of the compounds of the general Formula I, in which Rj is an aminoacetic acid residue.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein breites anti biotisches Wirkungsspektrum. Sie sind mit guten Behandlungsergebnissen in der Humanmedizin verwendbar.The compounds according to the invention have a broad anti biotic spectrum of activity. They can be used in human medicine with good treatment results.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 für Wasserstoff steht, werden durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen FormelThe compounds of the general formula I in which R 1 is hydrogen are obtained by reacting the compounds of the general formula

NH-NH-

ch-ch-ch0oh Ih.ch-ch-ch 0 oh my.

(H)(H)

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Trifluoressigsäure in Gegenwart geeigneter Kondensationsmittel oder mit einem reaktiven Derivat der Trifluoressigsäure hergestellt.wherein R has the meaning given above, with trifluoroacetic acid in the presence of suitable condensing agents or made with a reactive derivative of trifluoroacetic acid.

Als Kondensationsmittel für die Reaktion der VerbindungenAs a condensing agent for the reaction of the compounds

der allgemeinen Formel II mit der freien Trifluoressigsäureof the general formula II with the free trifluoroacetic acid

werden vorzugsweise Dicarbodiimide, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid verwendet.dicarbodiimides, e.g., dicyclohexylcarbodiimide, are preferably used.

709886/0995709886/0995

Für die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem reaktiven Derivat der Trifluoressigsäure können die Ester, Säurehalogenide, Anhydride und Azide der Tr1-f 1 uoressi gsa'ure eingesetzt werden. Vorzugsweise wird der Methylester der Trifluoressigsäure in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Methylalkohol, verwendet.For the implementation of the compounds of the general formula II with a reactive derivative of trifluoroacetic acid the esters, acid halides, anhydrides and azides of Tr1-f 1 uoressi gsa'ure can be used. Preferably the Methyl ester of trifluoroacetic acid in the presence of an inert organic solvent such as methyl alcohol is used.

Die Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R für CH3O2S- steht, wird durch Oxidation des D-(-)-threo-l-(p-Methylmercaptophenyl)-2-amino-l ,3-propandiols der FormelThe compound of the general formula II in which R stands for CH 3 O 2 S- is obtained by oxidation of the D - (-) - threo-1- (p-methylmercaptophenyl) -2-amino-1,3-propanediol of the formula

NH2 NH 2

CH-CH-CH2OH (III) OHCH-CH-CH 2 OH (III) OH

erhalten. Als Oxidationsmittel werden Peroxidverbindungen, z.B. Wasserstoffperoxid, Persäuren, Ammoniumpersulfate oder 1 Kaliumpersulfate verwendet. Es wird bevorzugt Wasserstoffperoxid eingesetzt. ; obtain. Peroxide compounds, for example hydrogen peroxide, peracids, ammonium persulfates or potassium persulfates, are used as oxidizing agents. It is preferred to use hydrogen peroxide. ;

Die Verbindung der allgemeinen Formel ;The compound of the general formula;

i NHCOCF3 ji NHCOCF3 j

^-CH-CH-CH2OH (IV) ;^ -CH-CH-CH 2 OH (IV);

OHOH

die wie oben angegeben hergestellt wird, kann unter Verwendung der oben angegebenen peroxidischen Oxidationsmittel zu der entsprechenden p-Methylsulfonyiphenyl-Verbindung oxidiert werden.which is prepared as stated above can be made using the above-mentioned peroxidic oxidizing agent to the corresponding p-methylsulfonyiphenyl compound be oxidized.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, flir Wasserstoff und R für CH3O2S- steht, und die "ach den oben angege benen Verfahren hergestellt worden sind» können in die ent-The compounds of the general formula I, in which R 1 stands for hydrogen and R stands for CH 3 O 2 S-, and which "have been prepared using the above-mentioned processes" can be converted into the

709886/0996709886/0996

sprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt werden. Für den Fall, daß R1 ein aliphatischer Säurerestspeaking esters of the general formula I are converted. In the event that R 1 is an aliphatic acid residue

1 I 1 I.

mit 15 bis 17 C-Atomen ist, erfolgt die Veresterung durch Iwith 15 to 17 carbon atoms, the esterification is carried out by I.

Umsetzung des D-(+)-threo-l-(p-Methylsulfonylphenyl)-2- jImplementation of the D - (+) - threo-l- (p-methylsulfonylphenyl) -2- j

trifluoracetanido-l.S-propandiols mit der freien aliphati- jtrifluoroacetanido-l.S-propanediol with the free aliphatic j

sehen Säure oder mit einem aktiven Derivat der Säure. Die 'see acid or with an active derivative of acid. The '

aktiven Derivate der Säure sind vorzugsweise ausgewählt aus \ active derivatives of the acid are preferably selected from \

i der Gruppe bestehend aus Säurechloriden, Säurebromiden und !i the group consisting of acid chlorides, acid bromides and! Säureanhydriden. Die Veresterung wird unter solchen Bedin- | gungen durchgeführt, daß die Reaktion an der Hydroxylgruppe jAcid anhydrides. The esterification is carried out under such conditions conditions carried out that the reaction at the hydroxyl group j

in 3-Stellung erfolgt, während die Hydroxylgruppe in 1-Stel- ' lung unverändert bleibt.takes place in 3-position, while the hydroxyl group in 1-position ' ment remains unchanged.

Die obigen Veresterungsbedingungen sind vorzugsweise gekenn- , zeichnet durch die Verwendung eines leichten stöchiometrischen Oberschusses der Säure bzw. des aktiven Säurederivats, die Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, den Zusatz einer Base, z.B. Alkalimetall- oder Erd- ; alkalimetallhydroxid , Alkalimetall- oder Erdalkalirnetal1-dicarbonat , Trialkylamin , N-Alkylanilin , N,N-Dialkylanilin, Pyridin und einer Reaktionstemperatur zwischen ca. 10 und 500C. Vorzugsweise wird das Chlorid der gewünschten aliphatischen Säure in einem geeigneten inerten organischen Lösungsr mittel 1n Gegenwart von Pyridin umgesetzt. ; The above esterification conditions are preferably characterized by the use of a slight stoichiometric excess of the acid or the active acid derivative, the presence of an inert organic solvent, the addition of a base, for example alkali metal or earth ; alkali metal hydroxide, alkali metal or Erdalkalirnetal1 dicarbonate, a trialkylamine, N-alkylanilines, N, N-dialkylaniline, pyridine and a reaction temperature between about 10 and 50 0 C. Preferably, the chloride of the desired aliphatic acid in a suitable inert organic medium Lösungsr 1n Reacted presence of pyridine. ;

Die so erhaltenen wasserunlöslichen Ester können von derThe water-insoluble esters obtained in this way can be obtained from the

Reaktionslösung abgetrennt werden, indem man die Reaktionslösung in Wasser gießt und dann die Ester aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.Reaction solution can be separated by pouring the reaction solution into water and then recrystallizing the ester from a suitable solvent.

Die Herstellung der Ester der allgemeinen Formel I in der 'The preparation of the esters of the general formula I in the '

R1 für einen Aminoessigsäurerest steht, erfolgt durch Konden-i sation von Glycin oder eines aktiven Derivats des Glycins, ! vorzugsweise eines gemischten Anhydrids» 1n der die Amino- ; gruppe geschlitzt ist mit D-(+)-threo-l-(p-Methylsu1fonyl- ! phenyl)-2-tr1fluoracetamido-1,3-propandiol. Aus dem so er- jR 1 stands for an aminoacetic acid residue, takes place by condensation of glycine or an active derivative of glycine,! preferably a mixed anhydride »1n which the amino; group is slit with D - (+) - threo-1- (p-methylsulfonyl-! phenyl) -2-tr1fluoroacetamido-1,3-propanediol. From the so he j

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haltenen Aminoacetoxyderivat wird der gewünschte Ester der Aminoessigsäure durch Abspaltung der Schutzgruppe an der Aminogruppe erhalten. 'holding aminoacetoxy derivative becomes the desired ester of the Aminoacetic acid by splitting off the protective group on the Amino group obtained. '

Als Kondensationsmittel für die oben angegebene Reaktion zwischen dem Glycin und dem D-(+)-threo-l-(p-Methylsulfonylphenyl)-2-trifluoracetamido-l,3-propandiol können Carbodiimide, vorzugsweise das Dicyclohexylcarbodiimid verwendet werden.Carbodiimides, preferably dicyclohexylcarbodiimide, can be used as condensation agents for the above reaction between the glycine and the D - (+) - threo-1- (p-methylsulfonylphenyl) -2-trifluoroacetamido-1,3-propanediol.

Darüber hinaus kann der Ester der Aminoessigsäure auch in einem Zweistufenverfahren hergestellt werden, wobe.i man zuerst das D-(+)-threo-l-(p-Methylsulfonylphenyl)-2-trif1uoracetamido-l,3-propandiol mit Chloracetylchiorid umsetzt, das erhaltene Produkt (zur Salzbildung) mit Hexamethylentetramin I versetzt und dann das Hexamethylentetraminsalz mit einer starken Mineralsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, hydrolisiert. Der so erhaltene Ester ist wasserlöslich.In addition, the ester of aminoacetic acid can also be used in be prepared in a two-step process, whereby first the D - (+) - threo-1- (p-methylsulfonylphenyl) -2-trif1uoroacetamido-1,3-propanediol is reacted with chloroacetyl chloride, the obtained product (for salt formation) mixed with hexamethylenetetramine I and then the hexamethylenetetramine salt with a strong mineral acid, preferably hydrochloric acid. The ester obtained in this way is soluble in water.

Der Ester der Aminoessi gsäure kann durch Behandlung· mi t ] Säuren, die den gewünschten Salzen entsprechen, in an sich j bekannter Weise zu den entsprechenden Säureadditionssalzen !The ester of Aminoessi gsäure can by treatment · mi t] acids corresponding to the desired salts in a known manner j to the corresponding acid addition salts!

umgewandelt werden. 'being transformed. '

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auf ihre Toxizität, I die antibiotisehen Anwendungsmöglichkeiten und antibioti- , sehe Wirksamkeit untersucht worden. Aus Gründen der Vereinfachung sind in den folgenden Tabellen die in die pharmakologischen Tests eingesetzten Verbindungen in Form der folgenden Abkürzungen eingesetzt worden: !The compounds according to the invention are tested for their toxicity, I the antibiotic applications and antibiotic, see effectiveness has been studied. For the sake of simplicity, the compounds used in the pharmacological tests are shown in the following tables in the form of the following abbreviations have been used:!

Z 2100 = D-(+)-threo-l-(p-Methylsulfonylphenyl)-2-trifluor-Z 2100 = D - (+) - threo-l- (p-methylsulfonylphenyl) -2-trifluoro-

acetamido-1,3-propandiol Z 2109 * D-(-)-threo-l-(p-Methylmercaptophenyl)-2-trifluor-acetamido-1,3-propanediol Z 2109 * D - (-) - threo-l- (p-methylmercaptophenyl) -2-trifluoro-

acetamido-1,3-propandiol Z 2112 » D-(+)-threo-l-(p-Methylsulfonylphenyl)-2-trifluor-acetamido-1,3-propanediol Z 2112 »D - (+) - threo-l- (p-methylsulfonylphenyl) -2-trifluoro-

709886/099B709886 / 099B

- -Cr- - -Cr-

acetamido-3-pal mitoyloxy-1-propanolacetamido-3-pal mitoyloxy-1-propanol

D-( + )- threo-l-(p-Methylsulfonylphenyl )-2-tri fl uor-D- (+) - threo-1- (p-methylsulfonylphenyl) -2-trifluor-

acetamido-3-amino acetoxy-1-propanol.acetamido-3-amino acetoxy-1-propanol.

i In der folgenden Tabelle 1 sind die LD50~Werte der erfindungs-t gemäßen Verbindungen, die bei oraler und subcutaner Appli- ! i The following table 1 shows the LD 50 values of the compounds according to the invention which are used in oral and subcutaneous applications.

kation bei Mäusen bestimmt wurden, zusammengefaßt.cation in mice were determined.

Tabelle 1 ITable 1 I.

ErfindungsgemäßeAccording to the invention
Verbindungenlinks ApplAppl
per osper os
LD50 (mg/kg)LD 50 (mg / kg) i kationi cation
subcutansubcutaneous
LD50 (mg/kg)LD 50 (mg / kg) Z 2100Z 2100 >5000> 5000 >5000> 5000 Z 2109Z 2109 >5000> 5000 --- Z 2112Z 2112 >5000> 5000 --- Z 2117Z 2117 >5000> 5000 >5000> 5000

Die in der obigen Tabelle aufgeführten LD50~Werte zeigen, daß die geprüften erfindungsgemäßen Verbindungen sehr gute Verträglichkeiten aufweisen. The LD 50 values listed in the table above show that the tested compounds according to the invention have very good tolerances.

Die Beobachtung der Versuchstiere wurde nach der Applikation über eine Woche fortgesetzt. Es wurden keine Krankheitserscheinungen an den Versuchstieren festgestellt.The observation of the test animals was continued for a week after the application. No symptoms of disease were found in the test animals.

Das Spektrum der antibakteriellen Wirksamkeit ist durch die ' Agar-VerdUnnungsmethode in doppelter Serie bestimmt worden. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) gegenüber grampositiven und gram-negativen Mikroorganismen und Proteus-Bakterien, bestimmt in vitro, sind in der folgenden Tabelle 2The spectrum of antibacterial effectiveness is determined by the ' Agar dilution method has been determined in duplicate. The minimum inhibitory concentrations (MIC) against gram-positive and gram-negative microorganisms and Proteus bacteria, determined in vitro, are shown in Table 2 below

709886/0996709886/0996

zusammengefaßt:summarized:

Tabelle 2Table 2

MikroorganismenMicroorganisms MIC (mc<MIC (mc <
Z 2100Z 2100 J/ml)J / ml)
Z 2109Z 2109 S. aureus Cbcford *S. aureus Cbcford * 1616 3232 Proteus morgani N 520Proteus morgani N 520 ββ 44th Salmonella typhl U-VISalmonella typhl U-VI 3232 6464 E. CJoIi K12 E. CJoIi K 12 6464 V 16V 16 Strept. faecalis ATCC 10541Strept. faecalis ATCC 10541 8 ,'.8th ,'. 3232 Past, roultocide NCTC 10722Past, roultocide NCTC 10722 2 '2 ' 44th Shighella boydii 4Shighella boydii 4 88th
•• * 32* 32 Strept. agalactiae 4 bStrept. agalactiae 4 b 16 .16. • 64• 64

Die beiden erfindungsgemäßen Verbindungen Z 2112 und Z 2117. In denen eine der Alkoholgruppen verestert ist. werden 1a Organismus der Versuchstiere sehr schnell hydrolisiert und j zeigen dann die gleiche Wirksamkeit wie die erfindungsgeeäße ] Verbindung Z 2100.The two compounds Z 2112 and Z 2117 according to the invention. In which one of the alcohol groups is esterified. be 1a Organism of the test animals hydrolyzed very quickly and then show the same effectiveness as the inventive] Connection Z 2100.

Die erfindungsgemSßen Verbindungen weisen eine zuverlässige baktereozide Wirksamkeit sowohl "in vitro" als auch In Ge- · genwart von Kaninchenserum gegenüber MikroorganisnenstSamen auf, die gegenüber D-(+)-threo-l-(4-Methylsulfonyl)-l,3-propandiol (Thiamphenicol) resistent sind. Die in der folgenden Tabelle 3 zusammengestellten MIC-Werte des bekannten Thiamphenicols (vgl. Merck Index, 9. Auflage, 9034) und der als Beispiel ausgewählten trfindungsgemÄßeh VerbindungThe compounds of the present invention exhibit a reliable one bactericidal effectiveness both "in vitro" and in ge · Presence of rabbit serum against microorganism seeds which are resistant to D - (+) - threo-1- (4-methylsulfonyl) -l, 3-propanediol (thiamphenicol). The MIC values of the known, compiled in Table 3 below Thiamphenicols (cf. Merck Index, 9th Edition, 9034) and the compound according to the invention selected as an example

709886/0996709886/0996

Z 2100 zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen dem Thiamphenicol überlegen sind.Z 2100 show that the compounds according to the invention the Thiamphenicol are superior.

Tabelle 3Table 3

II. t
Mi kroorganismen t
Microorganisms Test
methodetest
method MIC
Thiampheni-
col (Ver
gleichs ver
bindungMIC
Thiamphenic
col (ver
same ver
binding (mcg/ml)
Z 2100
(erfindungs
gemäße Ver
bindung) ,(mcg / ml)
Z 2100
(invention
according to ver
binding), Streptococcus faecalis Z 61Streptococcus faecalis Z 61 (1)(1) >160> 160 80 ;80; Streptococcos faecalis Z 20Streptococcos faecalis Z 20 (1)(1) ^160^ 160 40 ; 40 ; Staphylococcus albus 1238Staphylococcus albus 1238 (1)(1) >160> 160 4040 Staphylococcus aureus 4180Staphylococcus aureus 4180 (D(D >160> 160 40 '■ 40 '■ Pseudomonas aeruginosa 50541Pseudomonas aeruginosa 50541 (2)(2) 160160 8080 Streptococcus faecalisStreptococcus faecalis (2)(2) >320> 320 8080

Testmethode (1) = "in vitro" Test method (1) = "in vitro"

Testmethode"(2) = Versuchsdurchführung in Kulturbrühe in Gegenwart von Kaninchenserum. Test method "(2) = test carried out in culture broth in the presence of rabbit serum.

Die Bestimmung der antibiotischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde vervollständigt durch die Bestimmung der PDgQ-Werte über experimentelle Infektionen an Mäusen, denen der Mikroorganismus Multocide NCTC 10722 Pateurella intraperitoneal verabreicht worden ist. Die verabreichte Menge entsprach der 100-fachen Menge bei der 50 % der Versuchstiere sterben. Die Bestimmung der PD5Q-Werte wurde nach der Methode von Spearman-Kärber (L.Cavalli-Sforza "Analisi statistica per medici e biologi e analisi del dosaggio biologico - Ed. ■The determination of the antibiotic activity of the compounds according to the invention was completed by determining the PDgQ values via experimental infections in mice to which the microorganism Multocide NCTC 10722 Pateurella had been administered intraperitoneally. The amount administered corresponded to 100 times the amount at which 50 % of the test animals die. The PD 5Q values were determined using the Spearman-Kärber method (L. Cavalli-Sforza "Analisi statistica per medici e biologi e analisi del dosaggio biologico - Ed. ■

Un1vers1tar1e Boringhieri-Torino, 1961, Seiten 173-175) durchgeführt. Die "in vivo"-Versuchsergebnisse sind in der folgen-Un1vers1tar1e Boringhieri-Torino, 1961, pages 173-175). The "in vivo" test results are shown in the following

709886/099 6709886/099 6

den Tabelle 4 zusammengefaßt.summarized in Table 4.

Tabelle 4Table 4

erfindungsgemäße \
Verbindungen ;
I
I \ inventive
Links ;
I.
I. ApplicationApplication BehandlungsTreatment
zeit (Tage)time (days) PD50 PD 50
(mg/kg)(mg / kg) Z 2100Z 2100 per osper os 55 1919th Z 2109Z 2109 per osper os 55 16,616.6 Z 2112Z 2112 per osper os 55 2121 Z 2117Z 2117 subcutansubcutaneous 55 14,314.3

Die erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel enthalten die aktiven Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I im Gemisch mit einem geeigneten Bindemittel als Träger- oder Grundlagensubstanz. Als Träger- oder Grundlagensubstanzen können für die orale, rektale oder parenterale Application anorganische oder.inerte organische Materialien, z.B. Wasser, Gelatine» Gummi Arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearate, Talkum, Pflanzenöle, Polyalkylenglycole usw. verwendet werden Die therapeutischen Mittel können in fester Form, z.B. als Tabletten, Zäpfchen oder Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Mittel können sterilisiert werden und Hilfsmittel, z.B. Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren und Salze für die Einstellung des osmotischen Druckes oder des Puffers enthalten.The therapeutic agents according to the invention contain the active compounds according to general formula I in a mixture with a suitable binder as a carrier or base substance. Can be used as carrier or base substances for oral, rectal or parenteral application inorganic or inert organic materials, e.g. water, gelatine »gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, Talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc. can be used The therapeutic agents can be in solid form, e.g., tablets, suppositories or capsules, or in liquid form, e.g. can be used as solutions, suspensions or emulsions. The agents according to the invention can be sterilized and Auxiliaries, e.g. preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers and salts for adjusting the osmotic pressure or the buffer.

Die folgende Aufstellung zeigt z.B. zwei erfindungsgemäße Mittel, die jeweils eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.The following list shows, for example, two agents according to the invention, each one of the compounds according to the invention contain.

709886/0996709886/0996

■■■■ ~Ί ■■■■ ~ Ί

Mittel A (Gelatinekapseln für die orale Application) Agent A (gelatin capsules for oral application)

D-( + )-threo-l-(p-Methy1 sulfonyl phenyl)-2-D- (+) -threo-1- (p-Methy1 sulfonyl phenyl) -2-

trifluoracetamido-l,3-propandiol 250 mgtrifluoroacetamido-1,3-propanediol 250 mg

Lactose 50 mgLactose 50 mg

Talkum 5 mgTalc 5 mg

Magnesiumstearat 5 mgMagnesium stearate 5 mg

Mittel B (Ampulle für die parenterale Application) Agent B (ampoule for parenteral application)

Lyophilisiertes D-(+)-threo-l-(p-Methy!sulfonyl-Lyophilized D - (+) - threo-l- (p-Methy! Sulfonyl-

phenyl)-2-trifluoracetamido-l,3-propandiol 500 mgphenyl) -2-trifluoroacetamido-1,3-propanediol 500 mg

Physiologische Natriumchloridlösung 45 mgPhysiological sodium chloride solution 45 mg

gebrauchsfertiges Injektionswasser 5 mlready-to-use injection water 5 ml

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die folgenden Beispiele näher erläutert.The compounds of the present invention are represented by the following Examples explained in more detail.

Beispiel 1example 1

Herstellung von D-(+)-threo-l-(p-Methylsulfonylphenyl)-2-tri fluoracetamido-l,3-propandiol.Preparation of D - (+) - threo-1- (p-methylsulfonylphenyl) -2-tri fluoroacetamido-1,3-propanediol.

15 g (0,0612 Mol) des D-(-)-threo-l-(p-Methylsulfonylphenyl)-2-amino-l,3-propandiols wurden mit 12,7 g (0,0992 Mol) Methyltrifluoressigsäureester in 45 ml Methylalkohol für 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der sich ergebende Rückstand aus wäßrigem Äthanol
(50 Vol. %) kristallisiert.15 g (0.0612 mol) of the D - (-) - threo-1- (p-methylsulfonylphenyl) -2-amino-1,3-propanediol were mixed with 12.7 g (0.0992 mol) methyl trifluoroacetic acid ester in 45 ml Heated methyl alcohol under reflux for 4 hours. The solution was concentrated in vacuo and the resulting residue from aqueous ethanol
(50 vol. %) Crystallized.

Es wurden 13 g D-(+)-threo-l-(p-Methylsulfonylphenyl)-2-trifluoracetamido-l,3-propandiol erhalten (Schmelzpunkt = 180 bis 1810C; C*£JI°* +7.7° (1 t Methanol)). 13 g of D - (+) - threo-l- (p-methylsulfonylphenyl) -2-trifluoroacetamido-l, 3-propanediol is obtained (mp = 180-181 0 C; C * £ * JI ° + 7.7 ° (1 t methanol)).

709886/0995709886/0995

Beispiel 2Example 2

Herstellung von D-(-)-threo-l-(p-Methylmercaptophenyl)-2-trifluoracetamido-1,3-propandiol. Preparation of D - (-) - threo-1- (p-methylmercaptophenyl) -2-trifluoroacetamido-1,3-propanediol.

50 g (0,234 Mol) des D-(-)threo-l-(p-Methylmercaptophenyl)-2-amino-l,3-propandiols wurdenmit 45 g (0,351 Mol) Methyltrifluoressigsäureester in 150 ml Methylalkohol für 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der sich ergebende Rückstand aus wäßrigem Äthanol (50 VoI .56) kristallisiert.50 g (0.234 mol) of the D - (-) threo-1- (p-methyl mercaptophenyl) -2-amino-1,3-propanediol were added with 45 g (0.351 mol) of methyl trifluoroacetic acid ester heated under reflux in 150 ml of methyl alcohol for 4 hours. The solution was concentrated in vacuo and the resulting residue crystallized from aqueous ethanol (50 vol .56).

Es wurden 52,3 g D-(-)-threo-l-(p-Methylmercaptophenyl)-2- j trifluoracetaniido-1,3-propandiol erhalten (Schmelzpunkt-117 bis 'There were 52.3 g of D - (-) - threo-1- (p-methylmercaptophenyl) -2- j obtained trifluoroacetaniido-1,3-propanediol (melting point -117 to '

j 1180C; fall0= -7,15° (1% Methanol)). jj 118 0 C; case 0 = -7.15 ° (1% methanol)). j

Beispiel 3Example 3

Herstellung von D-(+)-threo-l-(p-Methylsulfonylphenyl)-2-trifluoracetamido-I,3-propandiolPreparation of D - (+) - threo-1- (p-methylsulfonylphenyl) -2-trifluoroacetamido-1,3-propanediol

Zu einer Lösung von 21,1 g 36 *-igem (130 Vol.) Wasserstoffperoxid wurden langsam 20 g (0,0647 Mol) D-(-)-threo-l-(p-Methylmercaptophenyl)-2-trifluoracetamido-l,3propandiol bei einer Temperatur von 4O0C hinzugefügt. Danach wurde die Reaktionslösung für 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten und dann wurden langsam bei einer Temperatur von 400C 21,7 g (0,211 Mol) Essigsäureanhydrid hinzugefügt. Die Reaktionslösung wurde für 3 Stunden bei 4O0C gehalten und dann auf eine Temperatur von -100C abgekühlt. Das gebildete Präcipitat wurde abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 15,5 g D-(+)-threo-l-(p-Methylsulfonylphenyl)-2-trifluoracetamido-1,3-propandiol erhalten (Schmelzpunkt»179 bis 18O0C) Das erhaltene Produkt wurde aus wäßrigem Äthanol (50 Vol.*) umkristallisiert (Schmelzpunkt»180 bis 1810C; J°» +7>7o (! % Methanol)).To a solution of 21.1 g of 36% (130 vol.) Hydrogen peroxide, 20 g (0.0647 mol) of D - (-) - threo-1- (p-methylmercaptophenyl) -2-trifluoroacetamido-1, 3propandiol added at a temperature of 4O 0 C. Thereafter, the reaction solution was kept for 30 minutes at this temperature and then 21.7 g (0.211 mol) of acetic anhydride were slowly added at a temperature of 40 0 C. The reaction solution was kept for 3 hours at 4O 0 C and then cooled to a temperature of -10 0 C. The precipitate formed was filtered off, washed with ice water and dried. There were 15.5 g of D - (+) - threo-l- (p-methylsulfonylphenyl) -2-trifluoroacetamido-1,3-propanediol is obtained (mp "179 to 18O 0 C) The product obtained was recrystallized from aqueous ethanol (50 Vol. *) Recrystallized (melting point »180 to 181 0 C; J °» + 7 > 70 (! % Methanol)).

709886/0996709886/0996

j Beispiel 4j Example 4

Herstellung des Hydrochlorids des D-(+)-threo-l-(p-Methyl-Preparation of the hydrochloride of D - (+) - threo-l- (p-methyl-

sulfonylphenyl)-2-tri fluoracetamido-3-aminoacetoxy-1-propanolssulfonylphenyl) -2-trifluoroacetamido-3-aminoacetoxy-1-propanols

19,2 g (0,0562 Mol) D-(+)-threo-l-(p-Methylsulfonylphenyl)-2-trif1uoracetamido-1,3-propandiol wurden in 22,5 ml Dimethylformamid, das 4,52 g (0,0569 Mol) Pyridin enthielt, gelöst.
Die Lösung wurde auf O0C abgekühlt und dann wurden langsam
unter Rühren 6,42 g (0,0569 Mol) Monochloracetylchiorid hinzugegeben. Danach wurde die Lösung für eine weitere Stunde | bei O0C gerührt und dann unter Rühren in eine Mischung aus ' Eis und Wasser gegeben. Das ausgefallene rohe D-(+)-threo-l- ; (p-Methylsulfonylphenyl)-2-trifluoracetamido-3-chloracetoxy-l- j propanol wurde abfiltriert und getrocknet. Es wurden 19,8 g ' des Rohprodukts erhalten, das durch Kristallisation in j Äthylalkohol gereinigt wurde (Schmel zpunkt*168 bis 1690C; '■ /bljjj0= +10,4° (1 % Methanol)). !19.2 g (0.0562 mol) of D - (+) - threo-1- (p-methylsulfonylphenyl) -2-trifluoroacetamido-1,3-propanediol were dissolved in 22.5 ml of dimethylformamide containing 4.52 g (0 , 0569 mol) of pyridine was dissolved.
The solution was cooled to 0 ° C. and then slowed down
6.42 g (0.0569 mol) of monochloroacetyl chloride were added with stirring. After that, the solution was left for an additional hour | stirred at 0 ° C. and then poured into a mixture of ice and water with stirring. The unusual raw D - (+) - threo-l-; (p-Methylsulfonylphenyl) -2-trifluoroacetamido-3-chloroacetoxy-l-j propanol was filtered off and dried. There were 19.8 'get the crude product which was purified by crystallization in ethyl alcohol j (zpunkt Schmel * 168-169 0 C;' ■ g / bljjj 0 = + 10.4 ° (1% methanol)). !

9 g (0,0215 Mol) D-( + )-threo-l-(p-Methylsulfonylphenyl )-2-trifluoracetamido-S-chloracetoxy-l-propanol, 36,5 ml Acetonitril und 3,02 g (0,0215 Mol) Hexamethylentetramin wurden
für 2 Stunden bei einer Temperatur von 40 bis 450C gerührt |9 g (0.0215 mol) of D- (+) -threo-1- (p-methylsulfonylphenyl) -2-trifluoroacetamido-S-chloroacetoxy-1-propanol, 36.5 ml of acetonitrile and 3.02 g (0.0215 Mol) were hexamethylenetetramine
stirred for 2 hours at a temperature of 40 to 45 0 C |

und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach jand then left to stand overnight at room temperature. Then j

wurde die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne eingeengt und j der Rückstand bei einer Temperatur von 200C unter Rühren mit
einer Lösunq aus 27,5 ml Äthylalkohol, die 5,5 ml konzentrierte' Chlowasserstoffsäure enthielt, behandelt. Danach wurde die Lösung unterthe reaction solution was concentrated to dryness in vacuo and the residue was kept at a temperature of 20 ° C. while stirring
a solution of 27.5 ml of ethyl alcohol containing 5.5 ml of concentrated hydrochloric acid. After that the solution was under

Rühren bei einer Temperatur von 300C über Nacht stehengelassen ·Stirring at a temperature of 30 0 C left to stand overnight

und dann unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der erhaltene ': and then concentrated to dryness in vacuo. The received ':

Rückstand wurde mit 20 ml Dimethylformamid aufgenommen und ■The residue was taken up with 20 ml of dimethylformamide and ■

die klare Lösung in 150 ml Dichlormethan gegeben. Es fielen ;the clear solution is added to 150 ml of dichloromethane. It fell;

4,2 g des Hydrochlorids des D-(+)-threo-l-(p-Methylsulfonyl- : phenyl)-2-trifluoracetamido-3-aminoacetoxy-l-propanols aus.4.2 g of the hydrochloride of D - (+) - threo-l- (p-methylsulfonyl-: phenyl) -2-trifluoroacetamido-3-aminoacetoxy-1-propanol.

Das erhaltene Produkt wurde durch Kristallisation aus Äthyl- : alkohol gereinigt (Schmelzpunkt=190 bis 1910C; fdLjV** +20°The product obtained was purified by crystallization from ethyl: alcohol-purified (mp = 190-191 0 C; fdLjV ** + 20 °

709886/0995709886/0995

(1 % Methanol)).
Beispiel 5(1 % methanol)).
Example 5

Herstellung von D-( + )-threo-l-(p-Methylsulfonylphenyl )-2-trifluoracetamido-3-palmitoyloxy-l-propanol Preparation of D- (+) -threo-1- (p-methylsulfonylphenyl) -2-trifluoroacetamido-3-palmitoyloxy-1-propanol

9,6 g (0,0281 Mol) D-(+)-threo-l-(p-Methylsulfonylphenyl)-2-trifluoracetamido-1,3-propanol wurden in 13,5 ml Dimethyl form- , amid, das 2,66 g (0,0336 Mol) Pyridin enthielt, gelöst. Zu j9.6 g (0.0281 mole) D - (+) - threo-1- (p-methylsulfonylphenyl) -2-trifluoroacetamido-1,3-propanol were molded in 13.5 ml of dimethyl, amide containing 2.66 g (0.0336 mol) of pyridine. To j

dieser Lösung wurden unter Rühren bei einer Temperatur von ! this solution were stirred at a temperature of !

10 bis 150C langsam 8,5 g (0,0309 Mol) Palmitoylchlorid gegeben, panach wurde die Lösung auf 35 bis 4O0C erwärmt und unter RUhren für 30 Minuten stehengelassen. Dann wurden 60 ml Wasser unter Rühren zugegeben, worauf das Gemisch auf O0C abgekühlt wurde. Es fielen 15,25 g D-(+)-threo-l-(p-Methylsulfonyl phenyl)-2-triflue race ti ami do-3-palitoyloxy-1-propanol aus der Lösung aus. Das abfi1tirierte Rohprodukt wurdeSlowly 8.5 g (0.0309 mol) of palmitoyl chloride was added 10 to 15 0 C, Panach the solution to 35 to 4O 0 C was heated and allowed to stand with stirring for 30 minutes. Then 60 ml of water were added with stirring, whereupon the mixture was cooled to 0 ° C. 15.25 g of D - (+) - threo-1- (p-methylsulfonyl phenyl) -2-triflue race ti ami do-3-palitoyloxy-1-propanol precipitated out of the solution. The abfi1tirierte crude product was

aus Toluol umkristallisiert und anschließend mit Petroläther gewaschen (Schmelzpunkt»98 bis 1000C; £oij\0= +13° (1 % Äthanol)).recrystallized from toluene and then washed with petroleum ether (melting point "98 to 100 0 C; oij £ \ 0 = + 13 ° (1% ethanol)).

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Claims (1)

PatentansprücheClaims \.J D-threo-Verbindungen des l-Phenyl-2-trifluoracetamido-1,3-propandiols der allgemeinen Formel \ .J D-threo compounds of l-phenyl-2-trifluoroacetamido-1,3-propanediol of the general formula NHCOCF,NHCOCF, D-threo R-f VCH-CH-CH2OR1 (I)D-threo Rf VCH-CH-CH 2 OR 1 (I) OHOH worinwherein R für CH3S-. CH3O2S- steht undR for CH 3 S-. CH 3 O 2 S- and R, flir Wasserstoff oder wenn R CH3O2S- bedeutet» für einen aliphatischen Carbonsäurerest mit 15 bis 17 C-Atomen oder einen Aminoessigsäurerest steht undR, denotes hydrogen or, when R denotes CH 3 O 2 S-, denotes an aliphatic carboxylic acid residue with 15 to 17 carbon atoms or an aminoacetic acid residue and die Säureadditionssalze davon.the acid addition salts thereof. 2. D-( + )-thre0-l-(p-Methylsulfonyl phenyl)-2-trifluoracetamido-; 1,3-propandiöl.2. D- (+) -thre0-1- (p-methylsulfonyl phenyl) -2-trifluoroacetamido-; 1,3 propane oil. 3. D-(-)-threo-l-(p-Methylmerciptophenyl)-2-trofluoraceta«1do-1,3-propandiol.3. D - (-) - threo-1- (p-methylmerciptophenyl) -2-trofluoroaceta «1do-1,3-propanediol. 4. D-( + )-threo-l-(p-Methylsulfonyl phenyl)-2-trifluoraceta»1do-' 3-paliBitoyloxy-l-propanol.4. D- (+) -threo-1- (p-methylsulfonyl phenyl) -2-trifluoroaceta »1do- ' 3-paliBitoyloxy-1-propanol. 5. D-( + )-threo-1-(p-Methy I sulfonyl phenyl)-2-tr1fluoracetamido-3-aninoacetoxy-l-propanoi und die Säureadditionssalze davon.5. D- (+) -threo-1- (p-Methy I sulfonyl phenyl) -2-tr1fluoroacetamido-3-aminoacetoxy-1-propanoi and the acid addition salts thereof. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der all-6. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that the connections of the general ORWtNAL INSPECTH)ORWtNAL INSPECTH) 709886/0996709886/0996 T" ίT "ί gemeinen Formel II:common formula II: NH9 :NH 9 : I 2 iI 2 i CH-CH-CH2OH (II)CH-CH-CH 2 OH (II) OHOH worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit freier Tri fl uoressi gsäure oder deren reaktive Derivate umsetzt und die erhaltenen Verbindungen,!η denen R für CH3S- steht, gegebenenfalls zu den entsprechenden Verbin- ' düngen mit dem CH3O2S- -Rest oxidiert und die erhaltenen j Verbindungen, in denen R für CH3O2S- steht, gegebenenfalls zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I verestert, in denen R, ein wie in Anspruch 1 angegebener Acylrest ist und diese Verbindungen gegebenenenfalIs in die entsprechenden Salze umwandelt.wherein R has the meaning given in claim 1, reacts with free trifluoroacetic acid or its reactive derivatives and the compounds obtained,! η where R is CH 3 S-, optionally to the corresponding Verbin- 'fertilize with the CH 3 O 2 S- radical oxidized and the j compounds obtained in which R is CH 3 O 2 S-, optionally esterified to the corresponding compounds of the general formula I in which R is an acyl radical as specified in claim 1 and these compounds if necessary, converted into the corresponding salts. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R für CH3S-steht, mit einer Peroxid-Verbindung, vorzugsweise'ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoffperoxid, Persäuren, Ammoniumpersulfate und Kaliumpersulfate, zu der Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R für CH^O2S- steht, oxidiert.Process according to claim 6, characterized in that the compound of the general formula II, in which R is CH 3 S-, is combined with a peroxide compound, preferably selected from the group consisting of hydrogen peroxide, peracids, ammonium persulfates and potassium persulfates general formula II, in which R is CH ^ O 2 S-, oxidized. 8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daS man die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit der freien Trifluoressigsaure in Gegenwart von Carbodiimiden als Kondensationsmittel, vorzugsweise in Gegenwart von DicyclohexyIcarbodiimid, umsetzt.8. The method according to claim 6, characterized in that daS the compounds of general formula II with the free trifluoroacetic acid in the presence of carbodiimides as a condensing agent, preferably in the presence of DicyclohexyIcarbodiimid, implemented. 9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktive Derivate der Trif 1 uoressigsäure die Derivate ausgewählt aus der Gruppe der Ester, Amide, Halogenide,9. The method according to claim 6, characterized in that one as reactive derivatives of trif 1 uoroacetic acid, the derivatives selected from the group of esters, amides, halides, 709886/0996709886/0996 Anhydride und Azide verwendet.Anhydrides and azides are used. 10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ! die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R für j CH3S- und R1 für H steht, mit einer Peroxid-Verbindung, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoffperoxid, Persäuren, Ammoniumpersulfate und Kaliumpersulfate, zu der Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R für CH3O2S-steht, oxidiert. ,10. The method according to claim 6, characterized in that one! the compounds of general formula I, in which R is j CH 3 S- and R 1 is H, with a peroxide compound, preferably selected from the group consisting of hydrogen peroxide, peracids, ammonium persulfates and potassium persulfates, to give the compound of general formula I, in which R is CH 3 O 2 S-, oxidized. , 11. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man I die Veresterung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, j worin R für CH3O2S- und Rj für Wasserstoff steht, mit einer j freien aliphatischen Carbonsäure mit 15 bis 17 C-Atomen oder einer aktivierten aliphatischen Carbonsäure mit 15 bis;! 17 C-Atomen, vorzugsweise den Säurebromiden, Säurechloriden oder Anhydriden in einem leichten stöchiometrischen Oberschluß der Säurekomponente in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels und einer organischen ader anorganischen Base bei einer Temperatur von 10 bis 5O0C vornimmt.11. The method according to claim 6, characterized in that I the esterification of the compounds of general formula I, j wherein R is CH 3 O 2 S- and Rj is hydrogen, with a j free aliphatic carboxylic acid having 15 to 17 C- Atoms or an activated aliphatic carboxylic acid with 15 to ;! 17 carbon atoms, preferably the acid bromides, acid chlorides or anhydrides in a slight stoichiometric upper end of the acid component in the presence performs an inert organic solvent and an organic vein inorganic base at a temperature of 10 to 5O 0 C. 12. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R für CH3O2S- und R1 für Wasserstoff steht, mit der freien Aminoessigsäure' oder einem reaktiven Derivat davon verestert, wobei die Aminogruppe in geschützter Form vorliegt und danach die Schutzgruppe abspaltet und die Aminoessigsäureesterverbindung gegebenenfalls zur Salzbildung mit einer organischen12. The method according to claim 6, characterized in that the compound of general formula I, wherein R is CH 3 O 2 S and R 1 is hydrogen, esterified with the free aminoacetic acid 'or a reactive derivative thereof, the amino group is present in protected form and then splits off the protective group and the aminoacetic acid ester compound, if necessary, for salt formation with an organic one oder anorganischen Base versetzt. {or inorganic base added. { 13. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß nan ; die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R für CH3O2S- und R1 für Wasserstoff steht, mit ChIoracetylchiorid verestert, den erhaltenen Ester zur Salzbildung mit Hexa-13. The method according to claim 6, characterized in that nan ; the compounds of general formula I, in which R is CH 3 O 2 S- and R 1 is hydrogen, esterified with chloroacetyl chloride, the ester obtained for salt formation with hexa- 709886/0996709886/0996 methylentetramin versetzt und das Hexamethylentetraminsalz mit einer starken Mineralsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, hydrolisiert.added methylene tetramine and hydrolyzed the hexamethylene tetramine salt with a strong mineral acid, preferably hydrochloric acid. 14. Antibioticum, dadurch gekennzeichnet, daß es wenigstens eine der Verbindungen nach Anspruch 1 in einem üblichen Arzneimittelträger und gegebenenfalls üblichen Arzneimittelzusätzen enthält.14. Antibiotic, characterized in that it is at least contains one of the compounds according to claim 1 in a customary pharmaceutical carrier and optionally customary pharmaceutical additives. 709886/0996709886/0996
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