DE2154027C3 - alpha- (N-2-pyrimidylformamidlno) benzylpenicillin and its non-toxic salts, processes for its production and medicinal products containing it - Google Patents
alpha- (N-2-pyrimidylformamidlno) benzylpenicillin and its non-toxic salts, processes for its production and medicinal products containing itInfo
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Description
in der X eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Trifluormethyl- oder Trichlormethylgruppe ist und R die 2-PyrimidyIgruppc bedeutet oder 6-Aminopenicillansäure mit a-(N-2-Pyrimidylformamidino)-phenylessigsäure oder einem reaktiven Derivat davon umsetzt.in which X is a methoxy, ethoxy, propoxy, trifluoromethyl or trichloromethyl group and R the 2-pyrimidyl group or 6-aminopenicillanic acid with α- (N-2-pyrimidylformamidino) phenylacetic acid or a reactive derivative thereof.
3. Arzneimittel, bestehend aus dem Benzylpenicillinderivat nach Anspruch 1 sowie üblichen pharmazeutischen Trägern.3. Medicaments consisting of the benzylpenicillin derivative according to claim 1 and the usual pharmaceutical carriers.
2525th
Die Erfindung betrifft a-(N-2-Pyrimidylformamidino)-benzylpenicillin sowie dessen nichttoxische Salze, Verfahren zu dessen Herstellung sowie Arzneimittel, die aus der genannten Verbindung sowie üblichen pharmazeutischen Trägern bestehen.The invention relates to a- (N-2-pyrimidylformamidino) -benzylpenicillin and its non-toxic salts, processes for its production and medicaments which consist of the compound mentioned and customary pharmaceutical carriers.
Das Benzylpenicillinderivat der Erfindung weist ein breites antimikrobisches Spektrum auf und ist gegenüber Säuren stabil. Es kann als antibakterielles Mittel, als Ernährungszusatz fur Tierfutter sowie als Heilmittel in der Human- und Veterinärmedizin, insbesondere als Therapeutikum für Geflügel, verwendet werden Es ist besonders wertvoll bei der Behandlung von durch gram-positive oder gram-negative Bakterien verursachten Infektionskrankheiten.The benzylpenicillin derivative of the invention has a broad antimicrobial spectrum and is stable to acids. It can be used as an antibacterial agent, Used as a nutritional additive for animal feed and as a remedy in human and veterinary medicine, in particular as a therapeutic agent for poultry It is especially valuable in the treatment of bacteria caused by gram-positive or gram-negative caused infectious diseases.
Beispiele für nichttoxische Salze für das Benzylpenicillinderivat der Erfindung sind anorganische Salze, z. B. Natrium-, Kalium-, Calcium- und Ammoniumsalze, Salze mit organischen Aminen, z. B. Diäthylamin, Triäthylamin, Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamin, Diäthanolamin, Pyrrolidin, Morpholin und Procain, Salze mit anorganischen Säuren, z. B. Hydrochlorid, Sulfat und Phosphat sowie Salze mit organischen Säuren, z. B. Acetat, Propionat, Benzoat, Laktat, Maleat, Benzolsulfonat, fi-Naphthalinsulfonat und Me- thansulfonat.Examples of non-toxic salts for the benzylpenicillin derivative of the invention are inorganic Salts, e.g. B. sodium, potassium, calcium and ammonium salts, salts with organic amines, e.g. B. diethylamine, triethylamine, Ν, Ν-dibenzylethylenediamine, Diethanolamine, pyrrolidine, morpholine and procaine, salts with inorganic acids, e.g. B. hydrochloride, Sulphate and phosphate and salts with organic acids, e.g. B. acetate, propionate, benzoate, lactate, maleate, benzenesulfonate, fi-naphthalene sulfonate and me- thanesulfonate.
Die Wirksamkeit des Benzylpenicilliriderivats der Erfindung gleicht im wesentlichen derjenigen von bekannten semisynthetischen Penicillinderivaten, die sich gegenwärtig auf dem Markt befinden, z. B. Aminobenzylpenicillin, d. h. o-iD-^-aminophenyiaceiamido)-penicillansäure. Die Wirkung des Benzylpenicillinderivats der Erfindung ist jedoch wesentlich günstiger. Es zeigt eine erhebliche antimikrobische Wirksamkeit gegenüber verschiedenen Stämmen, die gegen bekannte Antibiotika resistent sind. Weiterhin ist die Verbindung der Erfindung gegenüber Säuren relativ stabil und kann daher nicht nur durch Injektion, sondern auch oral in der gleichen Weise wie übliche Penicillinderivate verabreicht werden.The effectiveness of the benzylpenicilliride derivative of the Invention is essentially similar to that of known semisynthetic penicillin derivatives, which currently on the market, e.g. B. aminobenzyl penicillin, d. H. o-iD - ^ - aminophenyiaceiamido) -penicillanic acid. However, the effect of the benzylpenicillin derivative of the invention is much more favorable. It shows significant antimicrobial activity against various strains that are resistant to known antibiotics. Furthermore, the Compound of the invention is relatively stable to acids and can therefore be used not only by injection but also orally in the same manner as usual Penicillin derivatives are administered.
Das Benzylpenicillinderivat der Erfindung kann gemäß einer ersten Verfahrensvariante hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise a-AminoThe benzylpenicillin derivative of the invention can be prepared according to a first process variant, by a-amino in a manner known per se benzylpenicillin mit einem Azomethin der allgemeinen Formelbenzylpenicillin with an azomethine of general formula
X - CH - N - RX - CH - N - R
in der X eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Trifiuormethyl- oder Trichlormethylgruppe ist und R die 2-Pyrimidylgruppe bedeutet, umsetzt.in which X is a methoxy, ethoxy, propoxy, trifluoromethyl or trichloromethyl group and R is the 2-pyrimidyl group means, converts.
Dabei wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Methanol, Äthanol, Dichlormethan, Chloroform, Dioxan, Aceton, Dimethylformamid oder Pyridin gearbeitet. Dabei kann -/-Anvnobenzylpenicillin auch als Salz eingesetzt werden, z. B. als Natrium-, Kalium-, Triäthylammonium- oder ß-Naphthalinsulfonat. Der dabei eingesetzte Reaktionspartner, Äthyl-N-(2-pyrimidyI)-formimidat, kann in äquimolarer Menge oder im Überschuß zugesetzt werden. Vorzugsweise wird ein alkoholisches Lösungsmittel verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Temperaturen zwischen -50 bis +800C durchgeführt, wobei man vorzugsweise während des Rührens mit Eis kühlt. Das Reaktionsprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch mit Hilfe üblicher Methoden isoliert werden, wobei man in Abhängigkeit von der bei der Isolierung verwendeten Methode das Produkt in freier Form oder als Salz erhält.It is usually carried out in an inert solvent, e.g. B. worked in water, methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, dioxane, acetone, dimethylformamide or pyridine. Anvnobenzylpenicillin can also be used as a salt, e.g. B. as sodium, potassium, triethylammonium or ß-naphthalene sulfonate. The reactant used, ethyl N- (2-pyrimidyl) formimidate, can be added in an equimolar amount or in excess. An alcoholic solvent is preferably used. The reaction is usually carried out at temperatures between -50 to +80 0 C, and cooled preferably while stirring with ice. The reaction product can be isolated from the reaction mixture using customary methods, the product being obtained in free form or as a salt, depending on the method used for the isolation.
Das als Reaktionspartner zu verwendende Äthyl-N-(2-pyrimidyl)-formimidat kann beispielsweise durch Umsetzung von 2-Aminopyrimidin mit einem Orthoameisensäureester oder mit wasserfreiem Chloral bei Temperaturen zwischen 50 und 16O0C hergestellt werden.The as reactants to be used ethyl-N- (2-pyrimidyl) -formimidat for example, by reaction of 2-aminopyrimidine be a Orthoameisensäureester or with anhydrous chloral at temperatures between 50 and 16O 0 C.
Gemäß einer zweiten Verfahrensvariante kann das Benzylpenicillinderivat der Erfindung erhalten werden, indem man 6-Aminopenicillansäure mit *-(N-2-Pyrimidylformamidino)-phenylessigsäure umsetzt, wobei gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Wasser, Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Methylenchlorid, Chloroform oder Dimethylsulfoxid, gearbeitet wird. Die als Ausgangsverbindung zu verwendende 6-Aminopenicillansäure kann auch in Form eines Salzes, z. B. als Natrium- oder Triäthylammoniumsalz, eingesetzt werden. Der Reaktionspartner, % -(N-2-Pyrimidylfonnamidino)-phenylessigsäure, kann auch in Form eines reaktiven Derivats, z. B. als Säurehalogenid, Säureazid, Säureanhydrid, gemischtes Säureanhydrid, aktiver Ester, z. B. p-Nitrophenylester oder N-Hydroxysuccinimid-ester, aktiver Thioester, aktives Anhydrid von Thiosäuren sowie als aktives Amid, ζ. B. Imidazolamid oder Triazolamid, eingesetzt werden. Wenn der genannte Reaktionspartner selbst verwendet wird, ist die Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, Ketenimin oder Isoxaliumsaizen im Reaktionssystem vorteilhaft Man kann den Reaktionspartner zunächst auch mit Phosgen umsetzen und das dabei entstehende N-Carboxysäureanhydrid für die Reaktion mit 6-Aminopenicillansäure verwenden. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Temperaturen zwischen -50 und +5O0C durchgeführt Die Isolierung des erhaltenen Produkts aus dem Reaktionsgemisch kann mit den üblichen Methoden durchgeführt werden. Dabei kann das Produkt in Abhängigkeit von dem bei seiner Isolierung verwendeten Verfahren in freier Form oder als Salz erhalten werden.According to a second variant of the process, the benzylpenicillin derivative of the invention can be obtained by reacting 6-aminopenicillanic acid with * - (N-2-pyrimidylformamidino) phenylacetic acid, usually in an inert solvent, e.g. B. water, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, methylene chloride, chloroform or dimethyl sulfoxide, is carried out. The 6-aminopenicillanic acid to be used as the starting compound can also be in the form of a salt, e.g. B. as sodium or triethylammonium salt can be used. The reactant, % - (N-2-pyrimidylformamidino) phenylacetic acid, can also be in the form of a reactive derivative, e.g. As an acid halide, acid azide, acid anhydride, mixed acid anhydride, active ester, e.g. B. p-nitrophenyl ester or N-hydroxysuccinimide ester, active thioester, active anhydride of thioacids and as an active amide, ζ. B. imidazolamide or triazolamide can be used. When using said reactant itself, the presence of a suitable condensing agent, e.g. B. Dicyclohexylcarbodiimid, ketenimine or Isoxaliumsaizen advantageous in the reaction system. You can first react the reactant with phosgene and use the resulting N-carboxy anhydride for the reaction with 6-aminopenicillanic acid. The reaction is usually carried out at temperatures between -50 and + 5O 0 C the isolation of the product obtained from the reaction mixture can be carried out by the usual methods. The product can be obtained in free form or as a salt, depending on the method used in its isolation.
Der vorgenannte Reaktionspartner kann hergestellt werden, indem man a-Aminophenylessigsäure mit demThe aforementioned reactant can be prepared by adding α-aminophenylacetic acid with the
Ausgangsprodukt in einem protischen Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Äthanol, bei Temperaturen zwischen -30 und +300C umsetzt.Starting product in a protic solvent, e.g. B. methanol or ethanol, at temperatures between -30 and +30 0 C converts.
Das so erhaltene Benzylpenicillinderivat kann anschließend mit Hilfe an sich bekannter Verfahren in jedes andere nichttoxische Salz umgewandelt werden.The benzylpenicillin derivative obtained in this way can then can be converted into any other non-toxic salt using methods known per se.
Die Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel, bestehend aus dem Benzylpenicillinderivat sowie üblichen pharmazeutischen Trägern. Hierfür geeignete pharmazeutisch verträgliche Träger sind beispielsweise Talkum, Stärke, Glukose, Laktose oder Sucrose.The invention further relates to medicaments consisting of the benzylpenicillin derivative as well as conventional ones pharmaceutical carriers. Pharmaceutically acceptable carriers suitable for this purpose are, for example Talc, starch, glucose, lactose or sucrose.
Im folgenden wird über Vcrgleichsversuche berichtet, wobei als Vergleichsverbindung Aminobenzylpenicillin (AB-PC) verwendet wurde.Comparative experiments are reported below, with aminobenzylpenicillin as the comparative compound (AB-PC) was used.
VersuchsberichtTest report
Versuch I
(minimale Inhibitionskonzentration in vitro)Attempt I.
(minimum inhibition concentration in vitro)
Versuch 2
(DEüo-Werte bei infizierten Mäusen)Attempt 2
(DEüo values in infected mice)
Die Vergleichsversuche wurden unter Verwendung von Aminöbenzylpenicilün (AB-PC) und D-a-(N-2-Pyrimidylibrmamidino)-benzylpenicillin (Natriumsalz) durchgeführt. Die minimale Inhibitionskonzentration (MIK) wurde mittels der Nährlösungsverdünnungsmethode bestimmt Die DEeo-Werte wurden an Mäusen (ICR-Stamm) bestimmt, welche intraperitoneal mit den zu testenden Organismen und 1,5 Stunden nach der Infektion subkutan mit den Versuchsverbindungen beTabelle 2The comparative experiments were performed using amino benzyl penicillin (AB-PC) and D-a- (N-2-pyrimidylibrmamidino) benzyl penicillin (Sodium salt). The minimum inhibition concentration (MIC) was determined using the nutrient solution dilution method The DEeo values were determined on mice (ICR strain) which were given intraperitoneally with the organisms to be tested and 1.5 hours after infection subcutaneously with the test compounds 2
handelt wurden. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind aus Tabelle 1 ersichtlich.acted. The results obtained can be seen from Table 1.
5 Organisrr us5 Organization
Verbindungconnection
ΜΙΚίμ/ml) DBoo (mg/kg)ΜΙΚίμ / ml) DBoo (mg / kg)
ΛΒ-PC Bsp. ΛΒ-PC Bsp. ΛΒ-PC ex. ΛΒ-PC ex.
EscherichiaEscherichia
coli o-l 11
Klcbsiclla pneumoniae GN-45
Proteus mirabilis
GN-2425coli ol 11
Klcbsiclla pneumoniae GN-45
Proteus mirabilis
GN-2425
6,2 6,2
6,2 3,1
3,1 3,1
Versuch 36.2 6.2
6.2 3.1
3.1 3.1
Attempt 3
12 1012 10
7.2 5,57.2 5.5
8.3 8,38.3 8.3
(experimentelle aszendierende Pyelonephritis
bei Ratten)(Experimental ascending pyelonephritis
in rats)
Weibliche Ratten (Sprague-Dawley-Stamm, Alter 4 Wochen, durchschnittliches Körpergewicht 75 g, in Gruppen von jeweils fünf Ratten) wurden anästhesiert infiziert. Die Versuchsorganismen wurden durch Druck auf die Harnblase zu den Nieren gefördert. Den Tieren wurden bestimmte Mengen an den Versuchsverbindungen subkutan verabreicht, und zwar einmal am Tag der und mit 8 X 10* Zellen/0,8 ml Escherichia coli Nr. 37 (Stamm aus klinischer Isolierung) über die Harnwege Infektion und zweimal pro Tag für einen Zeitraum von vier Tagen. Am fünften Tag wurden die Tiere getötet, und die Anzahl der Organismen in den Nieren wurde gezählt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt. Female rats (Sprague-Dawley strain, age 4 weeks, average body weight 75 g, in Groups of five rats each) were infected under anesthesia. The test organisms were pressurized promoted to the urinary bladder to the kidneys. The animals were given certain amounts of the test compounds administered subcutaneously, once a day of and with 8 X 10 * cells / 0.8 ml Escherichia coli No. 37 (Strain from clinical isolation) about the urinary tract infection and twice a day for a period of four days. On the fifth day the animals were sacrificed and the number of organisms in the kidneys was recorded counted. The results are summarized in Table 2.
Zahl der Organismen (N)Number of organisms (N)
Verbindungconnection
Dosisdose
Vergleich AB-PCComparison AB-PC
40 mg/kg40 mg / kg
20 mg/kg20 mg / kg
Beispiel
40 mg/kgexample
40 mg / kg
20 mg/kg20 mg / kg
1010
Ν«)Ν «)
IU*IU *
Niere (g)
*) Durchschnitt von 5 Ratten.Kidney (g)
*) Average of 5 rats.
6,66.6
Die minimale Inhibitionskonzentration (in vitro) von AB-PC und des Beispiels bezüglich der verwendeten E. coli Nr. 37 betrug somit 6,3 g/ml bzw. 12,5 g/mi.The minimum inhibition concentration (in vitro) of AB-PC and the example with respect to the used E. coli No. 37 was thus 6.3 g / ml and 12.5 g / ml, respectively.
Wie aus Tabelle 1 ersichtlich, zeigt die Verbindung des Beispiels gegenüber AB-PC überlegene DEro-Werte im Versuch an mit E. coli und Klebsiella pneumoniae infizierten Tieren und weist eine nahezu gleiche Wirksamkeit im Versuch mit Proteus mirabilis auf.As can be seen from Table 1, the compound of the example shows superior DEro values compared to AB-PC in experiments on animals infected with E. coli and Klebsiella pneumoniae and has almost the same effectiveness in the experiment with Proteus mirabilis.
Wie aus Tabelle 2 ersichtlich, ist die therapeutische Wirksamkeit der Verbindung des Beispiels größer als diejenige von Ab-PC, obwohl die in vitro-Aktivität der ersteren Verbindung niedriger als die der zweiten ist.As can be seen from Table 2, the therapeutic efficacy of the compound of the example is greater than that of Ab-PC, although the in vitro activity of the former compound is lower than that of the second.
Insgesamt kann gesagt werden, dall die Verbindung des Beispiels AB-PC nicht nur bei systematischer Infektion, sondern auch bei Infektionen der Harnwege überlegen ist.Overall, it can be said that the connection of the example AB-PC not only in the case of systematic infection, but is also superior in urinary tract infections.
Die Bestimmung der akuten Toxizität ergab die folgenden Werte: Für die Verbindung der Erfindung wurde eine DLso (Maus; i. p.) von wenig mehr als 5,000 mg/kg erhalten. Der entsprechende Wert für AB-PC betrug 7,600.The acute toxicity determination was as follows Values: A DLso (mouse; i.p.) of little more than 5,000 mg / kg obtained. The corresponding value for AB-PC was 7,600.
1,61.6
Weitere pharmakologische Daten für die Verbindung der Erfindung sind aus der DT-OS 21 54 024 ersichtlich.Further pharmacological data for the compound of the invention can be found in DT-OS 21 54 024.
Herstellung des Benzylpenicillinderivats
der ErfindungPreparation of the benzylpenicillin derivative
the invention
Zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung von Natrium - 6 - (D -1 - aminoprenylacetamido) - penicillanat (0,5 g) in Äthanol (30 ml) wird Äthyl-N-2-pyrimidylformimidat (Sdp. 139 bis 141°C726 mmHg; 0,3 g) gegeben. Die erhaltene Mischung wird drei Stunden lang unter Eiskühlung gerührt. Die Reaktionsmischung wird bei Temperaturen unterhalb von 20°C auf 10 ml eingeengt. Nach Zugabe einer großen Menge von Äther werden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Äther gewaschen und über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet, wobei Natrium-D - 1 - (N - 2 - pyrimidylformamidino) - benzylpenicillanat erhalten wird. Die quantitative Analyse des Produktes ergibt eine Reinheit von 70%.To a stirred and ice-cooled solution of sodium - 6 - (D - 1 - aminoprenylacetamido) - penicillanate (0.5 g) in ethanol (30 mL) of ethyl-N-2-pyrimidylformimidat (bp 139 to 141 ° C726 mmHg. 0.3 g). The resulting mixture is stirred for three hours while cooling with ice. The reaction mixture is concentrated to 10 ml at temperatures below 20 ° C. After adding a large amount of ether, the precipitated crystals are collected by filtration, washed with ether and dried over phosphorus pentoxide in vacuo to give sodium D - 1 - (N - 2 - pyrimidylformamidino) benzylpenicillanate. The quantitative analysis of the product shows a purity of 70%.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP45096303A JPS503318B1 (en) | 1970-10-30 | 1970-10-30 | |
| JP9630370 | 1970-10-30 | ||
| GB2346172 | 1971-10-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2154027A1 DE2154027A1 (en) | 1972-06-22 |
| DE2154027B2 DE2154027B2 (en) | 1976-06-10 |
| DE2154027C3 true DE2154027C3 (en) | 1977-02-03 |
Family
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