DE2733578A1

DE2733578A1 - Intravenoese mittel, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung

Info

Publication number: DE2733578A1
Application number: DE19772733578
Authority: DE
Inventors: Roger Lee Stone
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1976-07-28
Filing date: 1977-07-26
Publication date: 1978-02-02
Also published as: FR2359609B1; JPS5350318A; SE7708657L; GB1582992A; FR2359609A1; NL7708308A; BE857264A; FI772310A

Description

BEIL, WOLFF & BEIL

RECHTSANWÄLTE AOELONSTRASSE 58 6230 FRANKFÜRT AM MAIN 80

25. Juli 1977

Unsere Nr. 21 232 Ka/La

The Procter & Gamble Company Cincinnati, Ohio, V.St.A.

Intravenöse Mittel, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung.

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Die vorliegende Erfindung betrifft intravenöse Mittel, die in der Medizin und in der Veterinärmedizin verwendet werden. Insbesondere werden erfindungsgemäß intravenöse Mittel, besonders Mittel, die zur parenteralen Ernährung verwendet werden, durch die gleichzeitige Verabreichung antifungaler/ antibakterieller Mittel verbessert.

Die Verabreichung intravenöser Lösungen verschiedener Arten an Menschen und niedere Tiere (lower animals) ist bei der Behandlung einer Vielzah] von Krankheitszuständen erforderlich. Zum größeren Teil wird die Verwendung solcher Lösungen unter geeigneten sterilen Bedingungen ohne schädliche Nebeneffekte durchgeführt. Es wurde jetzt jedoch erkannt, daß die längere Verabreichung intravenöser Lösungen, welche den wiederholten Wechsel von entleerten Lösungsreservoiren, das Entfernen und das Wiedereinsetzen von Kathetern und andere Manipulationen am Körper und Einstellungen des intravenösen Apparates umfassen, zu mykotisehen und/oder bakteriellen Infektionen des gesamten Körpers führen können, wenn nicht rigoros sterile Bedingungen aufrechterhalten werden.

Fungi stellen eine Klasse von allgegenwärtigen Mikroorganismen dar. Zum größten Teil sind die üblichen Fungi für Menschen und niedere Tiere nicht pathogen, wenn sie nicht irgendwie in den Blutstrom eingeführt werden. Wenn sie sich im Blutstrom befinden, kann ein massiver Pilzbefall über den ganzen Körper resultieren. Unglücklicherweise sind mykotische (Pilz-, Schimmel·, Hefe-) Infektionen, welche typischerweise extrem hohes Fieber bewirken, gegenüber therapeutischen Standardmitteln, Vielehe zur Bekämpfung von Bakterieninfektionen verwendet v/erden, ungewöhnlich widerstandsfähig und führen häufig zum Tod des Patienten.

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Pilzbefall wurde jetzt als besonders ernstes Problem, das mit der Verabreichung von intravenösen Lösungen assoziiert ist, erkannt. Dieses Problem wird besonders akut während des Verlaufs eines Schemas totaler parenteraler Ernährung, wobei wiederholte Wechsel des Nährstoffreservoirs und wiederholte Manipulationen der Katheter und Vorrichtungen usw. vorgenommen werden. Tatsächlich wurde der medizinische Fortschritt bei der Entwicklung neuer Behandlungsschemen für Verbrennungsopfer, komatöse Patienten, Patienten, die einer gastrointestinalen Behandlung unterzogen wurden, und andere Patienten, die völlige parenterale Ernährung erfordern, durch dieses Problem gehemmt.

Darüberhinaus ist zu berücksichtigen, daß Nährstofflösungen, die zur Bereitstellung parenteraler Ernährung für Menschen und niedere Tiere vorgesehen sind, ebenfalls optimales Wachstumsmedium für Fungi darstellen. Tatsächlich können einige Fungi selbst in konzentrierten Elektrolytlösungen, wie in Kochsalzlösungen, die typischerweise in der Medizin als Irrigantien verwendet werden, existieren. Intravenöse Lösungen, die für die totale parenterale Ernährung vorgesehen sind, und eine Stickstoffquelle (typischerweise Proteinhydrolysate) und/oder eine Energiequelle (typischerweise Zucker) enthalten, sind für Fungi besonders gute Wachstumsmedien.

Aus dem Vorhergehenden ist es ersichtlich, daß Verschütten, langsames Auslaufen oder anderes Biosiegen von sterilen intravenösen Lösungen bei nicht-sterilen Bedingungen die Chance erhöht, daß fungale Verunreinigung und fungales Wachstum stattfindet. Wenn die Pilze sich am oder um den intravenösen Apparat herum oder an der Stelle der Infusion in die Vene des Patienten bilden, wird die Verunreinigung des

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Blutstromes ein hohes Risiko für den Patienten.

In ähnlicher Weise wurde demonstriert, daß 10 % der im Krankenhaus verwendeten intravenösen Lösungen während der Verwendung durch Bakterien verunreinigt werden.

Erfindungsgemäß werden zur Verhinderung mykotischer und bakterieller Infektionen bei Patienten, die intravenöse Lösungen erhalten, antimikrobielle Mittel verwendet. Es ist verständlich, daß die Verwendung von antimikrobiellen Mittel in der erfindungsgemäßen Art und Weise prophylaktisch (d.h. zur Verhinderung mykotischer oder bakterieller Infektion) und nicht therapeutisch (d.h. zum Heilen einer bereits vorliegenden Krankheit) ist.

Die bevorzugten erfindungsgemäßen Mittel können mindestens als partieller Ersatz für die Wärme- oder Filtrations-Sterilisationsverfahren, die normalerweise bei der Herstellung intravenöser Lösungen verwendet werden, eingesetzt werden.und stellen selbst während den bei der Verwendung auftretenden Situationen, bei denen die Sterilität gewöhnlich verloren geht, Sterilität bereit.

Die Verwendung von verschiedenen Fungistatika zur Verhinderung des Wachstums von Fungi und Schimmeln in Nahrungsmittelgemischen ist gut bekannt. Zum Beispiel wird routinemäßig Natriumpropionat handelsüblichem Brot zugesetzt, um das Wachstum von Fungi und Schimmel zu inhibieren.

In der Doktordissertation von Roger L. Stone, mit dem Titel The Requirements for Metabolizable Energy and Nitrogen for Maintenance in Parenterally Fed Sheep, The Ohio State University, veröffentlicht im August 1975, wird auf Seite die Verwendung von Propionsäure in intravenösen Löeungen beschrieben.

Aus der US-PS 2 15Ί M9 ist die Verwendung von aliphatischen rbonsäuren oder 1

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C,- bis C₁₂-Carbonsäuren oder deren Salzen als Schimmel-

- tf-

inhibitoren in Nahrungsmitteln bekannt. In dieser Patentschrift wird die Verwendung dieser Säuren zum Schutz von Materialien, die gegenüber Schimmel empfindlich sind, einschließlich Tabak, Papier, Leder, Textilien usw. beschrieben,

In der US-PS 2 190 71Ί wird ein Verfahren zum Inhibieren des Wachstums von Schimmel in Nahrungsmittelprodukten außer Margarine und Sauerteigbrot durch Zusatz einer C,- bis C₁₂-Carbonsäure zu denselben offenbart.

Aus der US-PS 3 JlO¹J 987 ist ein antimikrobielles Gemisch bekannt, das 1 bis 10 Gewichtsteile eines eßbaren Mineralsalzes (Eisen, Mangan, Zink, Zinn oder Silber) und 1 bis 150 Gewichtsteile einer eßbaren sauren Substanz als Konservierungsmittel, spezifischerweise Propionsäure, enthält, bekannt. Die Metallsalze sollen der sauren, als Konservierungsmittel eingesetzten Substanz erhöhte und ununterbrochene antimikrobielle/antifungale Wirksamkeit verleihen.

In der US-PS 1 772 975 wird die Verwendung von Lösungen von Milchsäure, Essigsäure oder Homologen derselben als Antiseptika bei geeignet eingestellten pH-Werten beschrieben.

Die US-PS 2 466 663 offenbart die Verwendung von Caprylsäure zur Bekämpfung von mykotischen Infektionen oder Wachstum. Diese Säure kann als Flüssigkeit, Salbe oder Pulver zur Behandlung von Oberflächeninfektionen topisch angewandt werden. Sie soll ebenfalls zur Bekämpfung von inneren Infektionen durch intravenöses Injizieren von Lösungen der Säure und ihrer Salze beim pH-Wert des Blutes nützlich sein.

Aus The Merck Index, 7. Auflage, Seite 1117 ist bekannt, daß Zinkpropionat als Fungizid auf Leukoplast zur Verminderung der durch die Wirkung von Schimmel, Fungi und Bakterien be-

wirkten Pflasterreizung verwendet wird. Auf Seite 860 von Merck wird beschrieben, daß Propionsäure und Propionate, z.B. Natrium-, Zink- und Calciumpröpionate als Schimmelinhibitoren und Konservierungsmittel und als topische Fungizide in Form von Salben oder Pulvern verwendet werden.

Mykotische Infektionen, die mit der Verabreichung von intravenösen Lösungen assoziiert sind, werden im allgemeinen einigen Species von Candida, insbesondere C. albicans zugeschrieben. Der Effekt von verschiedenen Fungistatika auf Candida wurde in der Literatur beschrieben.

Die Inhibierung des Wachstums von C. albicans in vitro durch Propionsäure wurde von Carpenter, Antibiotics and Chemotherapy V, Nr. 5, Mai 1955, 255, 259 beschrieben.

Propionate und Butyrate wurden Lebewesen bei Stoffwechselstudien und zur Erleichterung von hyperglykämischen Zuständen injiziert (B.J. Potter, Nature, Nr. 4326, 9/27/52, 5¹Il und R.M. Cook, Biochim. et Biophys. Acta, 201 (1970), 91 - 100).

Von A. Georges, Arch, beiges. Derm. Syph. 1953, 9/1 (1-13), wurde ein Vergleich der bakteriostatischen und fungistatischen Eigenschaften von Propionsäure und Caprylsäure vorgenommen, weicherschloß, daß die fungistatischen Eigenschaften der letzteren Verbindung größer als die der ersten sind.

In der französischen Spezialpatentschrift für Medikamente 8.O58M (Juli 1970, Anmeldung 118 3*»7) werden Vitamin B_g-Gemische, die Magnesiumpropionat, Magnesiumlactat und Propionsäure zur Einstellung des pH-Wertes enthalten, offenbart. Diese Gemische sollen zur Vitamin B/--Therapie oral und parenteral nützlich sein.

7 π ¹^ ''-'^f;

Aus den vorstehenden Ausführungen ist ersichtlich, daß die Verwendung verschiedener Materialien zur Bekämpfung von Fungi in nicht-sterilen trockenen Nahrungssystemen in der Technik gut bekannt ist. Jedoch wurden die Vorteile der gleichzeitigen Verabreichung fungistatischer Mittel mit intravenösen Lösungen bisher nicht erkannt. Offensichtlich haben die medizinischen Forscher stillschweigend angenommen, daß die sterilisierten Lösungen, die für intravenöse Ernährung verwendet werden, bei der Verwendung steril bleiben. Daher gab es keine rationelle Grundlage für die Verwendung von Fungistatika in der erfindungsgemäßen Art und Weise.

Die Verwendung des natürlichen Körpermetaboliben, Propionat, als Fungistatikum in intravenösen Lösungen für Menschen oder niedere Lebewesen zur Herabsetzung des Auftretens mykotischer Infektion, das mit der Verwendung solcher Lösungen in der Medizin und in der Veterinärmedizin assoziiert ist, ist ebenfalls bekannt.

Erfindungsgemäß werden antifungale/antibakterielle Mittel, die dem Propionat überlegen sind, zusammen mit intravenösen Lösungen verwendet.

Erfindungsgemäß werden antimikrobielle Mittel, kein Propionat, welches ein natürlicher Metabolit des Körpers ist, als wirksame Mittel zur Verhinderung von Pilzbefall und Baktefrieninfektion im Körper von Menschen und niederen Lebewesen, die intravenöse Lösungen erhalten, angewandt.

Vorliegende Erfindung betrifft flüssige Mittel oder Gemische, die besonders zur intravenösen Verabreichung an Menschen und niedere Lebewesen angepaßt sind und eine nährende Menge eines Nährstoffes, eine sichere und wirksame Menge (im allgemeinen etwa 0,01 bis 10 Gew.-Jl des Mittels) eines propionatfreien antimikrobiellen in Form von Carboxylat und als Rest destilliertes Wasser für Injektionen enthalten.

♦ ) der Anmelderin «^ 709885/0878

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Bereitstellung parenteraler Nahrung für Menschen oder niedere Lebewesen, die solche Behandlung erfordern, mit minimalem Auftreten bakterieller oder mykotischer Infektion, gemäß welchem dem Menschen oder dem niederen Tier ein wie vorstehend beschriebenes Gemisch intravenös verabreicht wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft Gemische und Verfahren, die in der Medizin und in der Veterinärmedizin zur Bereitstellung parenteraler Ernährung bei einem Menschen oder einem Tier mit minimalem Auftreten bakterieller oder mykotischer Infektion nützlich 3ind. Die erfindungsgemäßen Gemische werden zur Erzielung einer nährenden Menge eines Nährstoffes dem Patienten intravenös verabreicht und sind zur Verwendung über ein ausgedehntes Behandlungsschema geeignet .

Unter dem Ausdruck "nährende Menge" wird hierin eine Menge an Material verstanden, die ausreicht, um Leben zu gewähren oder zu erhalten, d.h. um mit Nahrung zu versorgen.

Unter dem Ausdruck "Nährstoff", wie er hierin verwendet wird, wird ein Nährstoff verstanden, der geeignet ist, um die Stoffwechselerfordernisse eines Menschen oder niederen Lebewesens zu erfüllen. Insbesondere umfassen die hierin verwendeten Nährstoffe Energiequellen,wie Zucker, Stickstoffquellen, wie Proteine, Polypeptide, Aminosäuren oder Gemische derselben, welche gewöhnlich in Proteinhydrolysate gefunden werden, Gemische aus Zucker und Stickstoffquellen und Lipoid-Dispersionen, die in der Technik für die intravenöse Verabreichung bekannt sind. Vitamine und Mineralien werden vom Ausdruck "Nährstoff", wie er hierin verwendet wird, nicht umfaßt, jedoch können solche Materialien gegebenenfalls in den erfindungsgemäßen Gemischen vorliegen.

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Unter dem Ausdruck "Zucker", wie er hierin verwendet wird, werden die saccharidischen Materialien verstanden, welche von Menschen und niederen Tieren metabolisiert werden können und als Energiequelle verwendet werden können. Dextrose ist für diesen Zweck besonders bevorzugt.

Unter dem Ausdruck "Aminosäurequelle", wie er hierin verwendet wird, wird irgendein nährendes oder nahrhaftes Protein, Polypeptid, Aminosäure oder Proteinhydrolysat, welches ausreichend wasserlöslich ist, um in die nährenden Mengen in einer wässrigen Lösung eingearbeitet werden zu können, verstanden.

Unter dem Ausdruck "Fungi", wie er hierin verwendet wird, werden die höheren Einzeller, einschließlich die Phycomyceten, die Asomyceten und Basidiomyceten sowie andere Einzeller, die üblicherweise als "Hefen" oder "Schimmel" bezeichnet werden, verstanden. Wie vorstehend erwähnt, umfaßt Candida, besonders Candida albicans, eine besondere Klasse von Fungi, welche ein medizinisches Hauptproblem, das mit der ausgedehnten Verwendung von intravenösen Lösungen assoziiert ist, darstellt und welche erfindungsgemäß erfolgreich bekämpft werden kann. Der Ausdruck "Bakterien" wird in seinem üblichen Wortlaut verstanden.

Unter dem Ausdruck "mykotische Infektion", wie er hierin verwendet wird, wird ein Krankheitszustand im menschlichen Organismus oder im Organismus niederer Tiere verstanden, der durch die Einführung von Fungi, Schimmel oder Hefen in den Blutstrom mittels einer intravenösen Nährstofflösung bewirkt wird. Candidiasis ist eine besondere Art von mykotischer Infektion, welche erfindungsgemäß verhindert werden kann oder deren Auftreten erfindungsgemäß wesentlich vermindert werden kann.

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Unter dem Ausdruck "pharmazeutisch akzeptabel", wie er hierin verwendet wird, werden !Materialien verstanden, welche für die intravenöse Verabreichung an Menschen oder niedere Lebewesen in Mengen, die hierin spezifiziert sind, bei einem akzeptablen Verhältnis von Vorteil zu Risiko gemäß den Vorschriften der medizinischen Praxis (sound medical practice) geeignet sind.

Unter dem Ausdruck "wasserlöslich", wie er hierin verwendet wird, wird die Löslichkeit bei Konzentrationen, wie sie hierin offenbart sind, unter typischen Bedingungen der Verwendung verstanden.

Unter dem Ausdruck "antimikrobieHes Mittel", wie es hierin verwendet wird, wird ein Material, ein anderes als Propionsäure oder ein Salz derselben, verstanden, welches das Pestsetzen, das Wachstum oder die Proliferation von Bakterien,Rmgä» Schimmel oder Hefen in den erfindungsgemäßen Gemischen verhindert oder inhibiert. Beispiele solcher Mittel sind nachfolgend im Detail beschrieben.

Unter dem Ausdruck "enthaltend", wie er hierin verwendet wird, wird verstanden, daß verschiedene andere verträgliche, wasserlösliche Bestandteile in den erfindungsgemäßen Gemischen vorliegen können, so lange die kritischen Nährstoffe, das destillierte Wasser für Injektionen und das antibakterielle Mittel vorliegen. Typische Beispiele solcher Materialien umfassen Elektrolyte, pH-Wert-einstellende Mittel, Natriumchlorid und dergleichen, die üblicherweise in intravenösen Lösungen verwendet werden. Der Ausdruck "enthaltend" umfaßt die engeren Ausdrücke bestehend aus"und^llbestehend im wesentlichen aus* welche zur Kennzeichnung der wesentlichen Materi-

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-JA-

alien (Nährstoff, Wasser und antimikrobielles Mittel), wie sie hierin verwendet werden, verwendet werden können.

Alle angegebenen Prozentsätze beziehen sich, wenn nicht anderweitig spezifiziert, auf das Gewicht.

Die "Nichtpropionat-" oder "propionatfreien* Materialien, die erfindungsgemäß als antimikrobieUe Mittel angewandt werden, umfassen die organischen C₁.- bis C „-Säuren, entweder gesättigt oder ungesättigt, sowie Sorbinsäure, Benzoe-

von
säure oder irgendeines/deren wasserlöslichen pharmazeutisch akzeptablen Salzen.Solche Salze umfassen z.B. die wasserlöslichen Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze und Zinksalze usw. Erfindungsgemäß ebenfalls nützlich sind Kombinationen von Metallsalzen mit den Säuren, insbesondere mit Benzoesäure oder Sorbinsäure, wie in der US-PS 3 40¹J 987» auf die hierin Bezug genommen wird, beschrieben wird.

Verschiedene antimikrobieUe Mittel können erfindungsgemäß angewandt werden, jedoch sind die propionatfreien antimykotisch/antibakteriellen, wasserlös liehen_; pharmazeutisch akzeptablen organischen Säuren und Salze derselben zur erfindungsgemäßen Verwendung, wie vorstehend ausgeführt, bevorzugt. Wie gut bekannt, sind bestimmte Fungi für die Wirkung chemischer Mittel stärker als andere empfänglich. Wenn diese Säuren oder ihre wasserlöslichen Salze in der erfindungsgemäßen Art und Weise in einer Konzentration im bevorzugten Bereich von etwa QPl bis 10 % des Gesamtgemisches verwendet werden, wird ein relativ breites Spektrum fungistatischer Wirksamkeit festgestellt. Konzentrationen von etwa 2 bis 5 % dieser Säuren oder Salze sind zur Bekämpfung von C. albicans besonders nützlich. Durch Routineuntersuchungen können die antifungalen Mengen der organi-

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sehen Säuren zur Verwendung in Nährstofflösungen der erfindungsgemäßen Art zur Bekämpfung anderer pathogener Fungi, Hefen und Schimmel bestimmt werden. Es können auch Konzentrationen außerhalb des bevorzugten Bereichs verwendet werden.

Typische Beispiele der erfindungsgemäß verwendeten wirksamen Fungistatika umfassen die C₁.- bis C₁₂~Alkan- und -Alkencarbonsäuren und deren wasserlösliche Salze, Benzoesäure und deren wasserlösliche Salze und Sorbinsäure (2,'I-Hexadiensäure) und deren wasserlösliche Salze. n-Hexansäure wird besonders bevorzugt.

Eine Art der erfindungsgemäßen Nährstofflösung umfaßt einen wasserlöslichen Zucker als Nährstoff. Jeder Zucker, welcher metabolisiert werden kann und von Menschen oder niederen Lebewesen als Energiequelle ausgenützt werden kann, kann in solchen Lösungen verwendet werden, wobei jedoch Dextrose (d.h. Glucose) typischerweise verwendet wird. Aufstellungen von metabolisierbaren Zuckern sind in Standardlehrbüchern zusammengestellt.

Dextroselösungen, die antifungale organische Säuren oder deren Salze enthalten, können intravenös an Menschen oder niedere Lebewesen bei der Behandlung von Wasserverlust, Schock, Kollaps, Ketonämie von Milchvieh, Schwangerschaftstoxikose bei Schafen, Behandlung von Vergiftung durch Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform und andere Verbindungen, die für die Leber toxisch sind, Hypoglykämie bei Ferkeln, Rindvieh, Mutterschafen, Hunden, oder für Nährzwecke, für temporäre Erhöhungen des Blutvolumens, für diabetisches Koma (zusammen mit Insulin), für Hyperinsulinismus, für Diurese bei Lungenoedem und erhöhtem intrakranialem Druck als Skierosierungsmittel für Krampfadern oder bei anderen medi-

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zinischen Standard-Therapien, bei denen Dextroselösungen angewandt werden, verabreicht werden. Im allgemeinen wird Dextrose intravenös als eine 5 bis 50 Jige Lösung verabreicht. Volumina bis zu mehreren Litern oder mehr können erforderlichenfalls verabreicht werden. Standardleitfäden oder -Lehrbücher beschreiben im Detail die Konzentration der Dextroselösung, die typischerweise intravenös bei der Behandlung von verschiedenen Krankheitszuständen verabreicht werden.

Eine andere Art der erfindungsgemäßen Hährstoffiösung umfaßt eine wasserlösliche, metabolisch-verfügbare Stickstoffquelle als Nährstoff. Insbesondere werden erfindungsgemäß wasserlösliche Aminosäurequellen, insbesondere Quellen der essentiellen Aminosäuren verwendet. Solche Materialien umfassen z.B. wasserlösliche saure oder basische Hydrolysate von tierischen und pflanzlichen Proteinen, wasserlösliche Polypeptide, entweder natürliche oder synthetische, und die Aminosäuren selbst, entweder in Form der freien Säuren oder ihrer wasserlöslichen pharmazeutisch akzeptablen Salze. Die vorstehend beschriebenen Arten der Nährstoffe sind kommerziell verfügbar und können in bekannter Art und Weise zur Verbesserung oder Einstellung ihrer Nährstoffeigenschaften gemäß den Nährstofferfordernissen des einzelnen Patienten modifiziert werden.

Nährstofflösungen der vorstehend beschriebenen Art enthalten typischerweise etwa 0,5 bis 30 X, vorzugsweise von etwa 1 bis 20 % der Stickstoffquelle.

Eine andere Art der erfindungsgeraäßen Nährstofflösung um-

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faßt ein Lipoid (Fett), das in sterilem destillierten. Wasser für Injektionen dispergiert oder gelöst ist. Lipoid-Nährstofflösungen sind kommerziell verfügbar und ihre Verwendung ist weit verbreitet. Jedoch sind Lipoid-Nährstoffe für Bakterien-/Pilzbefall besonders empfindlich und die vorliegende Erfindung ist besonders wichtig bei der Herstellung von intravenösen Nährstoffen auf Lipoidbasis.

Eine andere Art der erfindungsgemäßen Nährstofflösung umfaßt ein Gemisch einer Zuckerenergiequelle und einer wasserlöslichen, metabolisch verfügbaren Stickstoffquelle als gemischten Nährstoff. Solche Lösungen umfassen einen im wesentlichen vollständigen Nahrungsersatz (dietary replacement) für die intravenöse Verabreichung an Menschen oder niedere Lebewesen, die einer solchen Behandlung bedürfen. Die Zucker- und Stickstoffquellen, die vorstehend genannt wurden, werden in solchen Lösungen verwendet.

Aus dem Vorstehenden ist ersichtlich, daß zur Herstellung intravenöser nährender Lösungen und zur Verminderung des ' Auftretens mykotischer Infektion, die mit deren Verwendung assoziiert ist, eine Anzahl von Carbonsäuren verwendet werden - kann . Es wurde nun gefunden, daß bestimmte dieser antimykotischen. Mittel ebenfalls ausgezeichnete antibakterielle Eigenschaften besitzen.Da Bakterienbefall von in Verwendung befindlichen intravenösen Lösungen als ernsthaftes Problem in Krankenhaus em erkannt wurde, ist die Auswahl von sicheren, dennoch wirksamen Mitteln zur Verminderung des Auftretens von Pilz- und Bakterienbefall für das Gebiet der intravenösen Therapie wichtig.

Es wurde nun gefunden, daß Carboxylate, wie n-Buttersäure, n-Hexansäure und n-Octansäure, insbesondere n-Hexansäure

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ausgezeichneten antibakteriellen und antifungalen Schutz aufweisen, wenn sie in intravenösen Lösungen der vorliegenden Art verwendet werden. Im Falle von n-Hexansäure findet das Abtöten von Bakterien und Pilzen sehr schnell statt. Darüber hinaus ist der LDf-Q-Wert von Hexansäure viel höher als der irgendeiner der anderen (^-CLg-Carbonsäuren bei intravenöser Verabreichung. Demgemäß kann im Krankenhaus im wesentlichen unmittelbar vor der Verwendung eine Einheitsdosis von n-Hexansäure in kommerzielle intravenöse Lösungen sicher injiziert werden und dadurch die Sterilität während der Verwendung gesichert werden.

Im Hinblick auf diese Entdeckung der schnellen antibakteriellen/antifungalen Wirksamkeit bestimmter Carbonsäuren umfaßt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Sicherstellung der Sterilität von intravenösen Nährstofflösungen und intravenösen Salzlösungen (saline solutions), wobei den Lösungen vor der Verwendung (insbesondere unmittelbar vor der Verwendung) eine sichere und wirksame Menge einer Ch-C₁₂-Carbonsäure oder ein toxikologisch akzeptables Salz derselben zugesetzt wird. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird n-Hexansäure oder ein Salz desselben verwendet, insofern als die Geschwindigkeit des Abtötens durch die Hexanoate größer ist als durch die Butyrate und da die Hexanoate etwas löslicher und metabolisch akzeptabler sind als die Octanoate. Es ist verständlich, daß jedoch irgendeine der C^-CL-'Carbonsauren und/oder der toxikologisch akzeptablen Salze derselben erfindungsgemäß verwendet werden kann, daß aber die Ergebnisse, die mit den C ,--Materialien erhalten werden, besonders eindrucksvoll und unerwartet vorteilhaft sind.

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Aus Bequemlichkeitsgründen können bei der Verwendung die Carbonsäuren, insbesondere n-Hexanoate, in Mengen von Einheitsdosen, die besonders zum Mischen mit kommerziell verfügbaren intravenösen Nährstoff- oder Salzlösungen an Ort und Stelle, unmittelbar vor der Verwendung vorgesehen sind, abgepackt werden. Die Mengen in Form von Einheitsdosen basieren natürlich auf dem Volumen und der Konzentration der zu behandelnden intravenösen Lösung. Für die meisten Fälle sind intravenöse Lösungen in Literflaschen abgepackt, denen von etwa 0,05 ml bis etwa 10 ml des Hexanoates zugesetzt wird. Das wird geeigneterweise durch Injizieren der n-Hexanlösung aus einer sterilen Ampulle durch ein Gummiseptum in den Hals der die intravenöse Lösung enthaltenden Flasche/. Daher umfaßt die vorliegende Erfindung als Gegenstand eine sterile Ampulle mit Injektionsvorrichtungen, (z. B. eine Nadel für subkutane Injektion (hypothermie needle)), die eine Einheitsdosis einer C₁^-C₁₂-Carbonsäure oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, insbesondere n-Hexansäure oder ein Salz derselben,enthält.

Bevorzugte sterile Lösungen für totale parenterale ( Ernährung, die leicht an Ort und Stelle hergestellt werden können, umfassen von etwa 0,05 bis 10 Gew.-JC n-Hexansäure oder ein pharmazeutisch akzeptables, wasserlösliches antibakterielles/antifungales Salz derselben, von etwa 1 bis 20 Gew.-? einer wasserlöslichen Aminosäurequelle, insbesondere Proteinhydrolysate, von etwa 5 bis 50 Gew.-Jl Dextrose und als Rest destilliertes Wasser für Injektionen.

Die erfindungsgemäßen Lösungen können an Ort und Stelle durch einfaches Auflösen einer wirksamen Menge des antifungalen/antibakteriellen Carboxylates in einer vorge-

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formten Lösung des Nährstoffes oder der Nährstoffe in destilliertem Wasser für Injektionen hergestellt werden. Alternativ werden die Nährstoff-Carboxylat-Geraische hergestellt und bis zum Zeitpunkt der Verwendung in einem geschlossenen, sterilen Gefäß aufrechterhalten. Zusätzliche Sterilisation der Nährstofflösungen, die Carboxylat als antimikrobielle Mittel und Zucker enthalten, kann unter Anwendung von Wärme und Piltrationstechniken, die in der Technik bekannt sind, durchgeführt werden. Lösungen, die als antimikrobielle Mittel verwendete Carboxylate und eine Aminosäurequelle enthalten, können in ähnlicher Weise durch Wärme oder Filtration sterilisiert werden. Wenn jedoch Gemische aus Zucker und Aminosäurequellen den Nährstoff um-'fassren», wird es bevorzugt, Wärmesterilisation zu vermeiden, insofern als chemische Reaktionen zwischen Zucker und Aminosäuren stattfinden können. Dementsprechend wird es bevorzugt, zur Sterilisation solcher Lösungen Piltrationstechniken anzuwenden. Unter diesen letzteren Umständen ist der zusätzliche Schutz, der durch den Zusatz der erfindungsgemäß als antimikrobielle Mittel verwendeten Carboxylate erzielt wird, wesentlich und trägt wesentlich zur Sicherung solcher Produkte bei.

Die erfindungsgemäßen Gemische oder Mittel werden gemäß üblichen medizinischen Techniken zur Verabreichung intravenöser Lösungen angewandt. Das erfindungsgemäße Verfahren stellt eine Verbesserung des altehrwürdigen Verfahrens zur intravenösen Verabreichung einer Nährstofflösung oder Dispersion an Menschen oder niedere Lebewesen dar, wobei vor der Verabreichung oder gleichzeitig mit der Verabreichung mit der Lösung oder Dispersion eine sichere und wirksame Menge eines Carboxylates als antimikrobielles Mittel, ins-

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besondere n-Hexansäure oder ein pharmazeutisch akzeptables wasserlösliches Salz derselben vermischt wird, wobei ein vermindertes Auftreten mykotischer und bakterieller Infektion sichergestellt wird.

Bequemerweise kann das erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung von Gemischen der vorstehend beschriebenen Art durchgeführt werden. Alternativ kann das wasserlösliche fungistatische Mittel separat von der Nährstofflösung abgepackt und verwendet werden und in dieselbe während des Ablaufs der intravenösen Ernährung eingeführt werden. Es ist ebenfalls verständlich, daß die Verabreichung der intravenösen Nährstoffe durch Verabreichen der Lösungen des Zuckers, der Aminosäuren, der Lipoide, des Salzes (saline) usw. getrennt voneinander durchgeführt werden kann, um die Bereitstellung des entsprechenden Nährstoffgleichgewichtes für den Patienten zu unterstützen. Unter solchen Umständen können die Nährlösungen das erfindungsgemäße antimikrobielle Mittel vom Carboxylat-Typ enthalten oder das Mittel kann zur gleichzeitigen Verabreichung durch die gleiche Vorrichtung in der vorstehend beschriebenen Art und Weise getrennt abgepackt sein. Daher ist es verständlich, daß das erfindungsgemäße Verfahren nicht auf die Verwendung der genannten Gemische begrenzt ist, obgleich diese Verwendung die angemessenste ist. Das antimikrobielle Mittel kann vielmehr kontinuierlich während der intravenösen Verabreichung an den Patienten in die intravenöse Lösung eingeführt werden.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Für den Fachmann ist verständlich, daß die in der erfindungsgemäßen Art und Weise hergestellten Lösungen durch Verwendung von Standardsäuren, Basen oder Puffermaterialien auf einen pH-Wert im Bereich des pH-Wertes des Blutstromes eingestellt werden können. In den be-

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schriebenen Mitteln oder Gemischen wird eine "sichere und wirksame" Menge des als antimikrobielle Mittel verwendeten Carboxylates verwendet. Unter dem Ausdruck "sicher und wirksam" wird eine Menge verstanden, die zur Inhibierung des Festsetzens oder des Wachstums von Mikroorganismen bei einer Konzentration, welche für den menschlichen oder tierischen Patienten nicht toxisch ist, vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 10 Gew.-i des Gemisches, ausreicht.

Beispiel 1

Eine für die intravenöse Verabreichung geeignete Dextroselösung wird durch Auflösen der folgenden Bestandteile in destilliertem Wasser für Injektionen hergestellt:

Bestandteil Menge/Liter

Natriumchlorid 2,92 g

Natriumacetat 2,722 g

Kaliumchlorid 1,118 g

Kaliumdihydrogenphosphat 1,361 g

Magnesiumchlorid 0,355 ß

Caleium-Borgluconat 2,ΊΟ g

Wasserfreie Dextrose 346,8 g

η-Hexansäure (Capronsäure) 10 g

Spurenmineral-Lösung 1 ml

⁺ * Zinkchlorid 4l6 mg, Kupfersulfat I56 mg, Mangansulfat 6l,3 mg, Natriumiodid 6,6 mg in 100 ml destilliertem H₂O.

Die gemäß Beispiel 1 hergestellte Lösung wird in der Kälte durch Filtrieren sterilisiert und ist zur intravenösen Verabreichung an Menschen und Lämmer über eine ausgedehnte
Zeitspanne mit vermindertem Auftreten mykotischer und
bakterieller Infektion, selbst bei wiederholten Manipulationen der zur intravenösen Verabreichung verwendeten Vorrichtung geeignet.

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Wird in dem Gemisch von Beispiel 1 die n-Hexansäure durch bis etwa IO g der folgenden Säuren: n-3uttersäure, Benzoesäure bzw. n-Octansäure ersetzt, so werden ausgezeichnete Ergebnisse erhalten.

Beispiel 2

Die Zusammensetzung von Beispiel 1 wurde durch Ersatz der rriiexansäure durch eine äquivalente Menge von Natriumhexanoat, Kaliumhexanoat, Sorbinsäure bzw. Natriumsorbat modifiziert, wobei ausgezeichnete Ergebnisse erhalten wurden.

Beispiel 3

Eine Dextroselösung, die im wesentlichen der von Beispiel 1 gleich ist, wurde mit einer Stickstoffquelle, die eine Lösung eines kommerziellen Proteinhydrolysates (Aminosol, modifiziertes Fibrinhydrolysat, Abbott Laboratories, N. Chicago, 111.) enthielt, unter Bereitstellung einer für die gesamte parenterale Ernährung geeigneten Lösung vermischt.. Es wurde ein Verhältnis von 3,0 mg Np pro infundierter Kcal, zugeführter Dextroseenergie verwendet.

Eine in der vorstehend beschriebenen Art und Weise hergestellte Lösung ist für die gesamte parenterale Ernährung von Menschen oder niederen Tieren (lower animals) über eine verlängerte Zeitspanne durch intravenöse Verabreichung geeignet, wobei durch solche Verwendung ein vermindertes Auftreten mykotischer und bakterieller Infektion bewirkt wird.

Beispiel M

Durch Ersatz der n-Hexansäure in der Lösung gemäß Beispiel 3 durch eine äquivalente Menge Natriumbenzoat, Natrium-n-undecylenat, Sorbinsäure, η-Pentansäure, n-Buttersäure, n-Octansäure bzw. n-Nonansäure werden Lösungen erhalten, die zur intravenösen Verabreichung an Menschen oder niedere Tiere geeignet sind. 70 98 8 5 / 087 8

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Beispiel 5

Eine Lösung von Proteinhydrolysat, die zur verlängerten intravenösen Verabreichung an Menschen oder niedere Tiere unter Erzielung verminderten Auftretens mykotischer Infektion geeignet ist, besitzt die folgende Zusammensetzung:

Bestandteil Gew.-/t

Sojabohnenprotein-Hydrolysat*' 10 Natrium-n-hexanoat 3,5

Natriumchlorid 1,0

Destilliertes Wasser für Injektion Rest

wasserlösliches saures Hydrolysat, neutralisiert mit NaOH auf pH 7,0

Die Lösung gemäß Beispiel 5 wird durch Auflösen der Bestandteile in Wasser hergestellt und durch Erhitzen sterilisiert. Die Lösung wird intravenös an einen Patienten in einer Geschwindigkeit von etwa 1 l/Tag über eine Zeitspanne von mehreren Tagen zur Bereitstellung des für den Patienten notwendigen Stickstoffs verabreicht.

Wird in der Zusammensetzung von Beispiel 5 das Proteinhydrolysat durch eine äquivalente Menge eines Gemisches, das adequate nährende Mengen aller der gut bekannten essentiellen Aminosäuren enthält, ersetzt, so werden äquivalente Ergebnisse erhalten.

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Beispiel 6

Die gesamte parenterale Ernährung eines Menschen oder niederen Tieres wird folgendermaßen durchgeführt:

Eine sterile Dextroselösung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Art und Weise unter Weglassen der n-Hexansäure hergestellt.

Eine separat abgepackte, sterile Lösung des Proteinhydrolysats wird in der in Beispiel 5 beschriebenen Art und Weise unter Weglassen des n-Hexanoatmaterials hergestellt.

Eine separat abgepackte, sterile wässrige Lösung, die 1$ Gew.-? n-Hexansäure enthielt, die mit Natriumhydrogenphosphat-Puffer neutral gestellt wurde, wurde hergestellt.

Die einzelnen Behälter der 3 getrennten sterilen Lösungen, die in der vorstehend beschriebenen Art und Weise hergestellt wurden, wurden auf einem Gestell angeordnet und durch 3 getrennte Abschnitte von sterilem Schlauchmaterial abwärts zu einer Mischkammer an der Verbindung des Rohrmaterials gerichtet. Die Pließgeschwindigkeit der 3 einzelnen Lösungen wurde so eingestellt, daß sie in der Mischkammer in einem Volumenverhältnis von etwa 1:1:1 zusammentreffen. Die Lösungen mischen sich bei Durchgang durch die Mischkammer und werden aus derselben mittels eines einzelnen Schlauches in die Vene des der Behandlung unterzogenen Patienten überführt .

Patienten, die in der vorstehend beschriebenen Art und Weise behandelt wurden, sind für mykotische und bakterielle Infektionen, die durch langsames Auslaufen oder Schütten (spillage) der gemischten Dextrose- und Proteinhydrolysat-

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Lösungen an der Eingangsstelle in die Vene bewirkt werden, weniger empfindlich als ähnliche Patienten, bei denen in Abwesenheit der n-Hexansäure die intravenöse Verabreichung vorgenommen wurde.

Beispiel 7

Eine Dispersion von Fetten, die zur intravenösen Verabreichung geeignet sind, wird durch Schallbehandlung (soni, eating) von gereinigten,von Sojabohnen abgeleiteten Lipoiden in sterilem,destilliertem Wasser zur Injektion hergestellt. Die durch Schall behandelten Lipoide verbleiben infolge der Spurenmengen von natürlichen Emulgatoren, die in den Sojabohnenlipoiden vorliegen, in einer stabilen, ca. 10 gew.-Jiigen Dispersion.

Ein Lipoidgemisch, das in der vorstehend beschriebenen Art und Weise hergestellt wurde, ist gegen Befall durch Bakterien und Fungi empfindlich. Um dieses Problem zu überwinden,wurde diese durch Schall behandelte Lipoidlösung durch Zusatz von 0,1 Gew.-t n-Hexansäure modifiziert. Das System wurde mit gemischten Natriumphosphatpuffern auf einen pH-Wert von etwa 7,0 gepuffert und war bereit zur intravenösen Verwendung. Die so hergestellte Lipoiddispersion wurde nicht nur frei von Verunreinigungen durch Fungi und Bakterien gemacht, sondern wurde auch aufgrund des oberflächenaktiven Effektes der Hexansäure und der Puffersalze lagerungsstabiler gemacht.

Sterile Salzlösungen (0,1 bis 20 % NaCl) wurden aus Natriumchlorid und destilliertem Wasser für Injektionen hergestellt. Die Sterilität wurde mit 0,2 t Hexansäure (bei pH 7,0) aufrechterhalten.

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Beispiel 8

In einer geeigneten Art und Weise wurde die vorliegende Erfindung durch Injizieren der antifungalen/antibakteriellen Mittel der vorliegenden Art und Weise in kommerziell verfügbare intravenöse Nährstoff- und/oder Salzlösungen vor der Verwendung durchgeführt.

Sterile Glasspritzen, die vorher mit Nadeln zur subkutanen Injektion ausgestattet waren, wurden mit Einheitsdosen (10 ml) n-Buttersäure, n-Hexansäure bzw. n-Octansäure gefüllt. Die Spritzen wurden unter sterilen Bedingungen bis zum Zeitpunkt der Verwendung abgepackt.

1 1 fassende (i.v.) Flaschen von kommerzieller Dextroselösung, Proteinhydrolysat, physiologischer Kochsalzlösung bzw. Lipoid wurden künstlich mit Stämmen von Streptococcenbakterien und/ oder C. albicans inokkuliert, um die zufällige Verunreinigung von intravenösen Lösungen, welche unter den Bedingungen der Verwendung unbemerkt stattfinden kann, nachzuahmen. Die Einheitsdosen der vorstehend genannten Säuren werden durch die Gummisepten der verunreinigten intravenösen Lösungen injiziert. Ausgezeichnete antimykotisch/antibakterielle Wirksamkeit wird mit der n-Buttersäure und n-Octansäure innerhalb wenigen Stunden nach Injektion in die verunreinigten, intravenöse Lösungen enthaltenden Flaschen erzielt. Mit n-Hexansäure wird die gleiche ausgezeichnete antimykotische/ antibakterielle Wirksamkeit innerhalb von 5 bis 10 Minuten erhalten.

Wie aus dem Vorstehenden ersichtlich ist, kann die gesamte parenterale Ernährung nun unter Verwendung von Gemischen bzw. Mitteln erzielt werden, welche eine nährende Menge von Lipoiden, Aminosäurequellen, Zucker (Dextrose), Vitaminen und Mineralien, gelöst oder dispergiert in destilliertem

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Wasser für Injektionen und stabilisiert bei physiologischen pH-Werten mit n-Hexansäure oder einem toxikologisch akzeptablen Salz derselben, enthalten.

Für: The Procter & Gamble Company Cincinnati, Ohio, V.St.A.

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

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Claims

Patentansprüche;

1. Mittel, insbesondere zur intravenösen Verabreichung an Menschen und niedere Lebewesen geeignet, enthaltend

(a) eine sichere und wirksame Menge eines wasserlöslichen, pharmazeutisch akzeptablen, propionatfreien,antimikrobiellen Mittels vom Carboxylat-Typ,

(b) eine nährende Menge eines Nährstoffes und

(c) als Rest destilliertes Wasser für Injektionen.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das antimikrobielle Mittel C₁,- bis CLp-Alkan- oder -Alkencarbonsäuren, Sorbinsäure, Benzoesäure oder die wasserlöslichen Salze derselben ist und in einer Konzentration im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 Gew.-J vorliegt.

3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das antimikrobielle Mittel n-Buttersäure, n-Hexansäure, n-Octansäure oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben ist.

M. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das antimikrobielle Mittel n-Hexansäure oder ein Salz derselben ist.

5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Nährstoff Zucker ist.

6. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Zucker Dextrose ist.

7. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 5 bis 50 Gew.-? Dextrose enthält.

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ORIGINAL INSPECTEO

8. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Nährstoff eine Aminosäurequelle ist.

9. Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäurequelle ein Proteinhydrolysat ist.

10. Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es von etwa 0,5 bis 30 Gew.-Ϊ des Proteinhydrolysates enthält.

11. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Nährstoff ein Gemisch aus Zucker und einer Aminosäurequelle ist.

12. Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Zucker Dextrose ist.

13. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäurequelle ein Proteinhydrolysat ist.

IM. Mittel gemäß Anspruch 1 in Form einer sterilen Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß sie

(a) von etwa 0,05 bis 10 Gew.-Jt Capronsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables wasserlösliches Salz derselben,

(b) von etwa 1 bis 20 Gew.-JS einer Aminosäurequelle,

(c) von etwa 5 bis 50 Gew.-Ϊ Dextrose und

(d) als Rest destilliertes Wasser für Injektionen enthält.

15. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Nährstoff ein Lipoid ist.

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16. Mittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 0,5 bis 15 Gew.-ί Lipoid enthält.

17. Mittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß es von etwa 0,05 bis 10 Gew.-? n-Buttersäure, n-Hexansäure, n-Octansäure oder ein Salz derselben als antimikrobielles Mittel vom Carboxylat-Typ enthält.

18. Verfahren zur parenteralen Ernährung von Menschen und niederen Tieren, die einer solchen Behandlung bedürfen, unter minimalem Auftreten von mykctischer oder bakterieller Infektion, dadurch gekennzeichnet, daß man den Menschen oder niederen Tieren intravenös eine Lösung oder Dispersion gemäß Anspruch 1-4 verabreicht.

19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man als Nährstoff in der Lösung einen Zucker verwendet.

20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man als Zucker Dextrose verwendet.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung verwendet, die von etwa 0,5 bis 50 Gew.-J Dextrose enthält.

22. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man als Nährstoff in Lösung eine Aminosäurequelle verwendet .

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aminosäurequelle ein Proteinhydrolysat verwendet.

2k. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung verwendet, die von etwa 0,5 bis 30 Gew.-Ji des Proteinhydrolysates enthält.

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25. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man als Nährstoff ein Gemisch aus einem Zucker und einer Aminosäurequelle verwendet.

26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß man als Zucker Dextrose verwendet.

27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aminosäurequelle ein Proteinhydrolysat verwendet.

28. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man als Nährstoff ein Lipoid verwendet.

29. Mittel umfassend eine sterile, zur intravenösen Verabreichung geeignete Salzlösung, die eine sichere und wirksame Menge eines antimikrobiellen Mittels wie n-Buttersäure, n-Hexansäure, n-Octansäure oder die Salze derselben enthält.

30. Mittel nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß das antimikrobielle Mittel n-Hexansäure oder ein Salz derselben ist.

31. Flüssiges Mittel zur parenteralen Gesamternährung, enthaltend eine nährende Menge eines Gemisches aus Lipoiden, Aminosäurequellen, Zuckern, Vitaminen und Mineralien, das in destilliertem Wasser für Injektionen gelöst oder dispergiert ist und mit n-Hexansäure oder einem Salz derselben bei physiologischen pH-Werten stabilisiert ist.

32. Verfahren zur intravenösen Verabreichung einer Nährstoffoder Salzlösung oder -Dispersion an Menschen oder niedere Tiere, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösung vor der Verabreichung oder gleichzeitig mit der Verabreichung mit einer antimikrobiellen Menge an n-tfexan säure oder eines pharmazeutisch akzeptablen, wasserlöslichen Salzes derselben unter Herabsetzung des Auftretens mykotischer oder bakterieller Infektion vermischt.

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