DE2414593A1

DE2414593A1 - Arzneimittel und verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number: DE2414593A1
Application number: DE2414593A
Authority: DE
Inventors: Robert W Prof Phillips
Original assignee: Colorado State University; University of Colorado Foundation Inc
Current assignee: Colorado State University; University of Colorado Foundation Inc
Priority date: 1973-03-27
Filing date: 1974-03-26
Publication date: 1974-10-17
Also published as: CA1027865A; US3928574A; ZA741978B; AU6713174A; FR2223029A1; BE812907A; GB1466153A; FR2223029B1

Description

Arzneimittel und Verfahren zu seiner Herstellung

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel und ein Verfahren zu eeiner Herstellung.

Alle Säugetiere können an Diarrhöe leiden;- neugeborene Säugetie-.re sind jedoch besonders empfänglich gegenüber Enteritis, die zu schwerer Diarrhöe führt. Die genaue Natur und Ursache der Diarrhöe variiert mit der Art des Angriffs auf den Intestinaltrakt, dem Alter des Tieres und der Species. Diarrhöe kann durch gesteigerte Sekretion, wie z.B. bei der Cholera des Menschen, oder durch verminderte Absorption, oder durch beides ausgelöst werden. Die Diarrhöe der Neugeborenen kann eine Kombination von beiden Prozessen sein, wenn man die Vielzahl von Agenzien berücksichtigt die dafür verantwortlich sein können, die Bedingung hierfür zu- ' wege zu bringen.

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Die Krankheit ist von gewaltiger· wirtschaftlicher und sozialer Bedeutung in der ganzen Welt. Sine gewisse Vorstellung der wirtschaftlichen Bedeutung erhält man, wenn man sieb vergegenwärtigt, dass allein in der Rinderzucht mehrere Millionen Kälber- jährlich an Diarrhöe der Neugeborenen eingehen, und einige Experten sehen sie deshalb als zweitwichtigste Rinderkrankheit an. Ihre Wirkungen spürt man zwar auch weithin in der Schaf- und Schweinezucht, doch ist die wirtschaftliche Auswirkung auf den Erzeuger nicht so gross aufgrund des geringeren Marktwerts der Nachkommenschaft. Dagegen ist die Auswirkung auf einige Säugetiere, wie z.B. Hunde und Pferde, die aus anderen Gründen als zu Nahrungszwecken gehalten werden, die, dass ausgeklügelte, und kostspielige Behandlungen, wie sie bei der Behandlung der Krankheit beim Menschen angewandt werden, praktiziert werden.,

Jedenfalls ist, während die Krankheit alle Säugetiere unabhängig von ihrem Alter oder ihrer Art bsfallen kann und befällt, der noch nicht zu Ende entwickelte ITerdauungstrakt neugeborener Säugetiere besonders anfällig gegenüber unangemessener Ernährung und gegenüber einer Vielzahl bakterieller, viraler und chlamydialer Agenzien , die in der Lage sind, ihn anzugreifen. Diese verursachen 'Diarrhöe, so dass das Neugeborene besondere Aufmerksamkeit verdient«, Darüberhinaus versprechen zukünftige Entwicklungen bei der. Herdenhaltung, wie z.B. Einfriedung der Tiere, kontrollierte Yielfachovulation und induzierte Geburt, eine Ausweitung des bereits ernsten Problems.

Bislang bestand die ideale Behandlung von Diarrhöe darin, das gastrointestinale System in völlige Ruhe zu versetzen, verbunden mit einem langsamen intravenösen Ersatz von Körperflüssigkeiten. Eine solche Therapie ist offensichtlich unpraktisch bei der Behandlung von (Tieren auf freies feld und selbst für die Behandlung von menschlichen Patienten, die von geeigneten medizinischen Einrichtungen weit entfernt sind.

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Ein weiterer Versuch zur Behandlung von Diarrhöe bestand in der intensiven Behandlung mit antibakteriellen Mitteln, um zu versuchen, die Ursache der Krankheit unter Kontrolle zu bringen, wobei der bereits entstandene sowie der gerade im Entstehen begriffene Schaden ignoriert wurde. Da die eigentliche Todesursache in solchen Tieren selten der infektiöse Organismus selbst, sondern der schwerwiegende Verlust an Körperflüssigkeiten mit dem damit verbundenen Elektrolyten und eine Energieunausgewogenheit ist, helfen antibakterielle Mittel oft gar nichts und können zuweilen sogar dem Diarrhöekranken schaden.

Die Erfindung stellt ein Arzneimittel, insbesondere zur Behänd-, lung von Diarrhöe der Säugetiere, zur Verfugung, welches eine gepufferte, basische, isotonische oder hypertonische, Glucose und die drei- bis zwölffache Konzentration an' Kalium, bezogen auf den normalen Blutgehalt an Kalium für die Säugetierart, enthaltende Lösung enthält. Zum Gegenstand der Erfindung gehört ferner ein Arzneimittel, das ein Trockengemisch von etwa 1,7 g Kaliumchlorid, etwa 2,0 g Natriumchlorid, etwa 6,8 g Natriumbicarbonat und etwa 68 g Glucose enthält.

Im Rahmen der Erfindung wird die Diarrhöe bei nicht menschlichen Lebewesen behandelt, indem dem Tier etwa 1 1 einer gepufferten, basischen, hypertonischen Lösung, die Glucose, liatriumionen, Chloridionen und Kaliumionen in einer Konzentration zwischen dem drei- bis zwölffachen der normalen Kaliumkonzentration im Blut der zu behandelnden Tierart enthält, pro 30 kg Tierkörpergewicht langsam intravenös verabreicht wird. Die Diarrhöe kann auch bei einem nicht menschlichen Lebewesen behandelt werden, indem dem Tier etwa 2,6 1 einer gepufferten, basischen, isotonischen Lösung, die Glucose, Natriumionen, Chloridionen und Kaliumionen in einer Konzentration von bis zum Fünffachen der normalen Kaliumkonzentration im Blut der zu behandelnden Tierart enthält, subkutan verabreicht werden.

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Die erfindungsgemässen Arzneimittel haben sich als besondex's wertvoll bei der Behandlung von Diarrhöe bei Kälbern erwiesen. Die dringendsten Bedürfnisse eines kritisch erkrankten Kalbes sind der Ersatz des verlorenen Wassers und die Korrektur der Übersäuerung des Blutes, in erster Linie der intrazellulären Acidose und in zweiter Linie der vaskulären Acidos e Diese Bedürfnisse können erfüllt werden, indem dem ernsthaft, aber nicht kritisch an Diarrhöe erkrankten Rind eine praktisch isotonische, hochgepufferte basische Lösung subkutan verabreicht wird, die einen Grossteil des verlorenen Wassers und Natriumchlorid zusammen mit Glucose und bis zum 5»5-fachen des normalen Kaliumspiegels, wie er im Blut des Tiers festgestellt wird, enthält, trotz der Tatsache, dass die Kaliumionenkonzentx'ation im Plasma unter diesen Bedingungen bereits etwa das 2-facbades normalen Wertes erreicht haben kann. Ist das Behandlungsob^ekt kritisch krank, wird die vorstehend beschriebene subkutane Therapie bevorzugt durch intravenöse Verabreichung einer hypertonischen Form der gleichen Lösung oder alternativ einer geringfügig abgewandelten Lösung mit höherem pH, z.B. hergestellt durch Zusatz von Hydroxylionen in Form einer starken Base, ergänzt.

Obgleich erfindungsgemässe Lösungen starkbasisch sind, verursachen sie unerwarteterweise einen erheblichen vorteilhaften Anstieg des intrazellulären pH-Werts sowie gelegentlich eine bedeutende Senkung des Blut-pH. Die Glucose spielt eine wichtige Rolle in der Therapie durch Reaktion mit Zellkomponenten, um sie für die Aufnahme von Kalium vorzubereiten und so die Bewegung in die Zellen zu steigern,um das zu ersetzen, was verlorengegangen ist und den hyperkaliämischen Zustand zu korrigieren. Ohne die Glucose wäre die Konzentration an Kaliumionen in diesen Lösungen tödlich. Glucose dient selbstverständlich als eine notwendige Energiequelle und führt den gesenkten Blutglucosegehalt auf die fast normale Höhe zurück.

Die erfindungsgemässen Arzneimittel können zur Behandlung der Diarrhöe bei Rindern entweder intravenös oder subkutan veralvoieht

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werden, vorausgesetzt, die Tonizität wird durch selektive Verdünnung zwischen vorgeschriebenen Grenzwerten eingestellt. Die Mittel führen zu einer unterstützenden Therapie bei verschiedenen Tonizitäten sowohl bei ernsthaft kranken als auch bei kritisch erkrankten Rindern. Weiterhin kann ein gepuffertes, hochbasisches Mittel ausgewählter Osmolal'ität verwendet v/erden, um einen enormen Anstieg des intrazellulären pH-Wertes in Richtung auf den Bbrmalwert hin innerhalb eines kurzen Zeitraums nach dem Beginn der Behandlung zu bewirken. Die Behandlung von an Diarrhöe erkrankten Rindern kann durch Laien unter Freilandbedingungen erfolgen, denen selbst übung oder Geschick sogar in grundlegenden medizinischen Handgriffen fehlt. Die Mittel sind -im allgemeinen sieher, wirksam, einfach zu handhaben und anzuwenden, wirtschaftlich und leicht zu lagern und besitzen eine ausgezeichnete Lagerbeständigkeit. Sie erfordern keine Kühllagerung und verursachen gewöhnlich keine unerwünschten Nebenwirkungen.

Die erfindungsgemässen Mittel können intravenös in einer konzentrierten hypertonischen Form oder subkutan in einer mehr verdünnten und isotonischen oder höchstens leicht hypotonischen Farm verabreicht werden. Die Art der Anwendung wird im allgemeinen durch den Zustand des BehandlungsObjekts bestimmt, wobei kritisch Erkrankte gewöhnlich gleichzeitig intravenös mit einer Lösung verhältnismässig hoher Osmolarität und subkutan mit einer verdünnteren,■isotonischen Lösung behandelt werden, was gegenüber einer Einzelbehandlung bevorzugt wird. Der weniger kritisch Erkrankte kann mit einer der beiden Formen der Lösung behandelt werden, und unter den' meisten Umständen wird nur die isotonische Lösung verabreicht, und dies subkutan.

Die erfindungsgeiuässen Mittel haben sich als brauchbar bei der Behandlung von frisch geworfenen Kälbern erwiesen und sind gleichfalls wirksam bei ausgewachsenen Rindern sowie bei anderen Säugetieren unabhängig vom Alter, einschliesslich beim Menschen.

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weil die im Körper von Säugetieren ablaufenden chemischen Vorgänge grundlegend die gleichen sind. Neugeborene Kälber wurden für die ersten experimentiellen Untersuchungen einfach wegen der enormen wirtschaftlichen Bedeutung, die die Krankheit auf die Rinderzucht gehabt hat, ausgewählt, und datier ist die Lösung des Problems äusserst wichtig. Zugegebenermassen bestehen praktische Schwierigkeiten hinsichtlich der Behandlung bestimmter Säugetiere, wie sie hier genannt sind, z.B. ist die intravenöse Behandlung von Schweinen, insbesondere frisch geworfenen Ferkeln, sehr schwierig. Nichtsdestoweniger ist die unterstützende Therapie gleichermassen wirksam bei diesen anderen Säugetieren, trotz solcher Probleme.

In jedem Fall von ernsthafter,' durch Diarrhöe bedingter Erkrankung sind die Hauptprobleme die folgenden: (1) Acidose (in erster Linie intrazelluläre, obgleich extrazelluläre Acidose auch auftritt), (2) Hyperkaliämie, (3) Abnahme der intrazellulären Kaliumkonzentration, (4) Abnahme des Blutvolumens und (5) hieraus resultierender Energieausfall an den Zellen. Dies sind die Faktoren von erstrangiger Bedeutung in der Therapie. Wie bei bislang vorgeschlagenen unterstützenden Therapien.führt die Erfindung zu einem Ersatz der Flüssigkeitsverluste durch intravenöse und/oder subkutane Verabreichung grosser Mengen von Wasser, wobei die Art der Verabreichung vom Zustand des Behandlungsobjekts abhängt. Während die Flüssigkeit offenbar mit im wesentlichen den gleichen Ergebnissen verabreicht werden kann, wie wenn subkutan verabreicht, hat die intraperitoneale Verabreichung den Nachteil, den die anderen beiden Methoden nicht mit ihr teilen, nämlich das Erfordernis, dass die Bauchhöhle des Behandlungsobjekts durchbohrt und in sie eingedrungen v/erden muss. So ist dies ein nicht annähernd so sicheres Verfahren, insbesondere für den medizinisch Unerfahrenen, wie die intravenöse oder subkutanο Verabreichung. Deshalb sollte es dem Tierarzt oder Arzt überlassen bleiben. Bei der Behandlung von Tieren mit Diarrhöe ict es vom wirtschaftlichen Standpunkt gewöhnlich recht wichtig,

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dass die unterstützende Therapie im Preiland durch einen medizinisch Ungeschulten durchgeführt werden kann.

Die zu verabreichende Menge Wasser schwankt mit der Grosse und dem Zustand des Behandlungsobjekts. Jede kleine Flüssigkeitsmenge verbessert offensichtlich den wasserarmen Zustand, und gegebenenfalls muss die' gesamte Menge verlorenen Wassers dem System wieder zukommen. In ernsten Fällen kann das Ausbleiben der raschen Wiederherstellung des verlorenen Wassers in ausreichenden.Mengen, um das Blutvolumen über dem kritischen Niveau zu halten, zum Eingehen des Behandlungspbjekts führen, bevor die unterstützende Therapie zu Ergebnissen führen kann. Umgekehrt wird es fast eine praktische Unmöglichkeit, dem Behandlungsobjekt zuviel Flüssigkeit zu verabreichen, da das System sie nur durch* die Nieren ausscheiden wird, obgleich die Flüssigkeiten bei intravenöser "Verabreichung zu rasch verabreicht werden können.

Aus dem Vorstehenden ist zu ersehen, dass es keine genau definierten Grenzen für den Flüssigkeitsersatz gibt, doch stattdessen sollte ein Versuch gemacht werden, in etwa das wieder herzustellen, was das Behandlungsobjekt verloren hat. Hält man mit den' fortlaufenden Verlusten Schritt, treten glücklicherweise keine Krankheitseffekte auf, wenn die Schätzung stimmt, und noch günstiger ist der Umstand, dass Untersuchungen zeigen, dass der klinische Zustand des Behandlungsobjekts zusammen mit dem Körpergewicht eine vernünftigerweise enge Näherung des gesamten erlittenen Flüssigkeitsverlustes liefert. Ohne jetzt, ins Detail bezüglich des zur Bestimmung des klinischen Zustands des Behandlungsobjekts angewandten diagnostischen Verfahrens zu gehen, soll es genügen, darauf hinzuweisen, dass etwa 3,6 1 Wasser pro 30 kg Körpergewicht die bei einem kritisch kranken Behandlungsobjekt verlorene Flüssigkeit ersetzen, während das ernsthaft, jedoch nicht kritisch erkrankte Behandlungsobjekt gewöhnlich nur etwa 2,6 1 pro 30 kg Körpergewicht erfordert.

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Sodann müssen, wie bei einigen bislang bekannten unterstiit.-e-, ·■ den. Therapien, die beträchtlichen Natriumverluste ersetzt v/erden. Eine Anzahl von Kälbern mit Diarrhöe zeigten Natriumverlust e im Bereich von einem Minimum von et\ia. 190 mg/kg/Tag bis zu 290 mg/kg/Tag. Dieses verlorene Natrium muss ersetzt werder, bevorzugt als Kation im Puffermittel, wobei das am meisten befriedigende Mittel Natriumbicarbonat ist. Es treten auch beLr^htliehe Chloridionenverluste auf, und diese sollten ersetzt werden, wie bei den.bislang üblichen unterstützenden Therapien. Doch werden bevorzugt 100 bis I30 mAquiv./l Natrium, aber nur 30 bis 100 mÄquiv./l Chloridionen in die Lösung eingebracht. D^r. bedeutet natürlich, dass der Hauptanteil der ITa tr iuir ionen aus einer anderen Quelle als aus Natriumchlorid kommen sollte. Hit etwa 80 mA'q.uiv./l Bicarbonationen in Form von Natriumbicarbonat und der gleichen Kenge Chloridionen als Natriumchlorid liegt dx;^:; Lösung innerhalb der obigen bevorzugten Bereiche von 100 bis 130 mlquiv./l der Natriumionenkonzentration.

Da der bevorzugte Bereich der Bicarbcnationen-Konzentration zwischen 50 und 200 mlquiv./l liegt, können beträchtlich mehr als 80 mÄquiv. Bicarbonationen in Form von Natriumbicarbonat verwendet werden. Eine zusätzliche Pufferwirkung kann deshalb mit Kaliumbicarbonat erzielt werden, wovon bis zum Zwölffachen der normalen Plasma-Kaliumkonzentration von etwa 5 milquiv./l erfolgreich eingesetzt wurde. Trotz der Tatsache, dass das Plasma des an Diarrhöe leidenden Behandlungsobjekts bereits eine Erhöhung bis zum Zweifachen der Kaliumionenkonzentration zeigt, wird dieser hyperkaliämisehe Zustand durch das Einbringen von sogar noch mehr Kalium in das System unerwarteterweise erleichtert. Wie schon bei den zuvor erwähnten Bestandteilen hilft bereits jede kleine Menge, und daher gibt es keine minimal wirksame Konzentration, obgleich der bevorzugte Bereich bei annähernd 15 bis 60 niÄquiv./l liegt.

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Der letzte, aber keineswegs der am wenigsten wichtige Bestandteil ist Glucose. V/ie zuvor erwähnt, reagiert sie, zusätzlich zur Ernährung- geschwächter Zellen, mit Zellkomponenten, uru den Übergang überschüssiger, im Blut bereits vorhandener sowie gerade verabreichter Kaliumionenkonzentration in die Zellen zu erhöhen, um so den hyperkaliämischen Zustand zu erleichtern und das aus den Zellen während der Diarrhöe verlorene Kalium zu ersetzen. Die erwünschte Glucosemenge ist annähernd die, die zur Versorgung des metabolischen Energiebedarfs des Behandlungsobjekts erforderlich ist. Etwa zwischen5und8 Gew/Vol-fo Glucose sind gewöhnlich befriedigend. Sollte man eine obere Glucosekonzentrationsgrenze definieren, wäre sie etwas weniger,als erforderlich ist, um die gewünschte Osinolalität der hypertonischen intravenösen Lösung -zu überschreiten und noch einen Spielraum für die anderen notwendigen Bestandteile zu lassen. Selbst bei intravenöser Verabreichung ist die Glucosekonzentration, die nötig ist, um unter den Osmolaritätsgrenzen in der hypertonischen Lösung zu bleiben, so, dass" sie deutlich unter der ist, bei der der Nierenschwellenwert überschritten wird und weiterer Wasserverlust stattfinden kann. ·

Vas die Osmolarität betrifft, sind Lösungen für intravenöse Verabreichung bevorzugt hypertonisch, obgleich sie isotonisch sein könnten, wenn man von gewissen praktischen Betrachtungen absieht. Eine Osmolarität.von 500 bis 1000 mosm/1 ist bevorzugt, und gute Ergebnisse wurden auf einer begrenzten Basis mit einer hypertonischen Lösung einer Osmolarität von 1000 mosm/1 erzielt, die durch Zusatz von H3/droxylionen zu einer bereits basischen Lösung bewirkt wurde. Es ist möglich, die Osmolarität der hypertonischen Lösung für intravenöse Anwendung ohne nachteilige Effekte höher zu machen, was davon abhängt, welcher Bestandteil in seiner relativen Konzentration erhöht wird. Zum Beispiel kann, wie zuvor erwähnt, die Glucosekonzentration ohne nachteilige Wirkunp; noch X'/eiter erhöht werden.

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Aus praktischen Gründen jedoch sollte die Osmolarität der Lösungen für intravenöse Verabreichung mit dex¹ der verdünnteren Lösungen für subkutane Verabreichung, die isptonisch oder nahezu isotonisch sein müssen, kompatibel gehalten v/erden. Kit anderen Worten, wenn das gleiche Gemisch trockner Bestandteile entweder intravenös in einer hypertonischen Form, gelöst in 'Japser, oder subkutan in isotonischer Form, im Vergleich mit der intravenösen Lösung im Verhältnis 2,5 ^;1 verdünnt," verwendet wird, muss die Osmolarität der hypertonischen Lösung notwendigerweise das 2,5-fache der der isotonischen Lösung sein (d.h. 2,5 x 285 = 712 mosm/1). Der Schlüsselfaktor ist die isotonische Lösung, die definitionsgemass eine Osmolalität wie das Blut des Tieres oder nahe diesem Wert besitzen. Wenn daher die hypertonische Lösung eine hohe Osmolalität, z.B. von etwa 1000, besitzt, kann eine geeignete subkutane Lösung durch Auflösen des gleichen Gewichts trockner Bestandteile in etwa 3 »6 1 Wasser anstelle von 2,6 1 pro 30 kg Körpergewicht hergestellt werden.

Aus der vorstehenden Erläuterung ist zu ersehen, dass es viele praktische Vorteile hat, ein Mittel mit den vorstehenden Bestandteilen, vorabgepackt in trockner Form, zu besitzen, so dass nach Auflösen in einer Wassermenge mit dieser die gewünschte isotonische Lösung für subkutane Verabreichung und in einer zweiten, geringeren Wassermenge die konzentriertere hypertonische Lösung für intravenöse Anwendung entsteht. Besteht zu den obigen Kriterien der weitere Wunsch, dass die Gesamtmenge an sowohl intravenös als auch subkutan dem kritisch erkrankten Behandlungsobjekt verabreichten Wasser etwa die gleiche ist, die durch die Diarrhöe verlorengegangen ist, gelangt man zu einer Grosse von etwa 3,6 1 für je 30 kg Körpergewicht. Das ernsthaft, aber nicht kritisch erkrankte Behandlungsobjekt hat einen geringeren Flüssip;-keitsverlust und benötigt daher eine subkutane Gabe von nur etwa 2,5 1 Flüssigkeit für je 30 kg Körpergewicht, dies genügt völlig.

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Ein solches Mittel, das die obigen Bedingungen erfüllt und sich als sehr wirksam bei der Behandlung von Diarrhöe bei frisch geworfenen Kälbern erwiesen hat, ist wie folgt:

Kalium 23 miquiv./l

Bicar.bonat . 80 " Natrium 115 " Chlorid 64 "

Magnesium 6,4- " Glucose 6,8-Gew./Vol.-%

Die kleine Menge Mangesium ist nützlich, doch nicht notwendig, und deshalb kann sie aus dem Mittel weggelassen werden.

Wenn das obige Gemisch der Trockenbestandteile in 2,6 1 Was;.or gelöst wurde.entstand eine im wesentlichen isotonische Lösung mit einer Osmolalität von etwa 285 mosm/1, was für eine subkutane Verabreichung an ein ernsthaft erkranktes Behandlungsobjekt in Dosen von 2,6 1 für je 30 kg Körpergewicht ideal geeignet ist. Im Fall eines kritisch erkrankten Behandlungsobjekts kann die gleiche Menge an Bestandteilen, gelöst in nur 1 1 Wasser, intra-

verabreicht

venös für je 30 kg Körpergewicht/ v/erden. Die sich ergebende Lösung ist hypertonisch und besitzt eine Osmolalität von etwa 712 und besitzt so die erwünschte Wirkung, den Zellen Flüssigkeit zu entziehen und sie dem Blut zurückzuführen. Bei einem schweren Diarrhöezustand, wie z.B., wenn das Behandlungsobjekt nicht in der Lage ist aufzustehen, besteht die bevorzugte unterstützende Therapie in der Verabreichung der hypertonischen und isotonischen Flüssigkeiten in der empfohlenen Weise zur gleichen Zeit. Die intravenöse Behandlung wirkt auf den unmittelbaren Notstand, x/ährend die subkutane Behandlung für eine langanhaltende Linderung bzw. Entspannung von bis zu etwa 12 ßtö. sorgen kann. Für die Freilandbehandlung von Tieren ist es wichtig, dass sie nicht ständig zu beobachten oder in kurzen Zeitabstanden zu behandeln sein sollten.

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Der. pH der Lösung, der basisch ist, liegt bevorzugt in der Gröe^enordnung von 7,8. Was eine untere Grenze betrifft, so darf die Lösung nicht sauer sein, und jeder pH von etwa 7,6 oder darüber ist bevorzugt. V7as eine obere Grenze betrifft, so wurde einem kritisch erkrankten Kalb in einem komaähnlichen Zustand als Folge einer akuten Diarrhöe eine intravenöse Injektion einer erfindungsgeiaässen hypertonischen Lösung mit einem pH von 10,0, erzielt durch Zusatz von 13,5 ml 4-0 %igem Natriumhydroxid zur vorerwähnten Formulierung, mit ausgezeichneten Ergebnissen gegeben. Folglich liegt ein pH von 10,0 oder sogar ein wenig darüber innerhalb des Toleranzbereichs. Es sollte jedoch erwähnt werden, dass hypertonische Lösungen mit einem pH nahe 10,0 und darüber nur von oder zumindest unter strenger Aufsicht von medizinisch geübten Personen, wie z.B. einem Tierarzt oder einem Arzt, verabreicht werden sollten.

Die Behandlungsmethode variiert mit dem Zustand des Behandlungsobjekts, während die Dosierung eine Funktion des Körpergewichts ist. Das kritisch erkrankte Behandlungsobjekt wird für die vorliegenden Zwecke definiert als ein solches, das nicht in der Lage ist, sich zu erheben, ersichtlich an Vasserverlust leidet oder dessen Extremitäten merklich kalter sind bei Berührung, als der übrige Körper. Steht der Tod drohend bevor und eine medizinisch geschulte Person bereit, ist eine Nottherapie mit hypertonischer Lösung von hohem pH, der Natriumhydroxid zugesetzt worden ist, bevorzugt. In Abwesenheit eines geübten Praktikers jedoch sollte die reguläre hypertonische Lösung mit einem pH von etwa 7»9 verabreicht werden. In jedem Falle sollte 1 1 Flüssigkeit für je 30 kg Körpergewicht langsam über den Zeitraum von etwa 1 Std. verabreicht werden. Im Falle nichtmenschlicher Behandlungsobjekte wird die Flüssigkeit bevorzugt direkt in die Jugularvene eingebracht werden. Die intravenöse Therapie sollte etwa alle 8 Std. wiederholt werden, bis das Behandlungsobjekt sich erheben kann und die Extremitäten sich nicht langer kalt anfühlen. Die mit Natriumhydroxid ergänzte Lösung von hohem pH ,ii-uorh

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sollte nur einmal angewandt werden.

Befriedigende Ergebnisse können bei Verwendung der intravenösen Behandlung allein im lalle des kritisch erkrankten Behandlungsobjekts erzielt werden. Zum Beispiel wurde einem Kalb mit einer Temperatur von 39»8°C eine intravenöse Behandlung ohne subkutane Behandlung zuteil, und innerhalb 2^L\ Std. wurde eine vollständige Erholung von den Ausi^irkungen der Diarrhöe beobachtet. Die verwendete Lösung war die hypertonische Lösung vom pH 7i8 und nicht etwa die, die mit Natriumhydroxid ergänzt worden itfar; die bevorzugte Behandlung für kritisch erkrankte BehandlungsObjekte ist jedoch eine Kombination der intravenösen und subkutanen Therapie, insbesondere unter Freilandbedingungen, wo intravenöse Therapie allein leicht unpraktisch wird. Die intravenöse Behandlung sollte nicht fortgesetzt werden, wenn sich die Extremitäten des Behandlungsobjekts auf etwa die gleiche Temperatur wie der übrige Körper erwärmt haben. Die subkutane Behandlung wird über diesen Punkt hinaus fortgesetzt, bis das Behandltingsobjekt eine volle Wiederherstellung zeigt, was daran zu erkennen ist, dass keine Diarrhöe-Faeces mehr ausgeschieden werden.

Im Falle des ernstlich, aber nicht kritisch erkrankten Behandlungsobjekts kann subkutane Therapie allein angewandt werden. Dieser Zustand ist für die vorliegenden Zwecke so definiert, dass das Behandlungsobjekt dabei in der Lage ist, ohne Hilfe sich zu erheben, und dass die Extremitäten etwa die gleiche Temperatur besitzen wie der übrige Körper. Hier werden 2,6 1 der isotonischen Lösung bevorzugt.subkutan für je 30 kg Körpergewicht alle 8 bis 12 Std. verabreicht, bis das Behandlungsobjekt sich erholt, wie oben angegeben.

ITm ein spezielles Beispiel der Wirksamkeit der vorliegenden Erfindung anzuführen, sei folgender Fall beschrieben: ein Kalb, das an schwerer Neugeborenendiarrhöe litt, befand sich bereits im Koma und war nahe am Eingehen. Seine Körpertemperatur

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■betrug zu Beginn der Behandlung nur 35,3°C, was 3i3°C unter dem Normalwert liegt. In diesem Falle war die Plasmaprotein-Konzentration zu Beginn der kombinierten intravenösen und subkutanen Behandlung mit den obigen Lösungen, wie sie wie vorstehend beschrieben angewandt werden, bis zu 8,1 g/100 ml. Unmittelbar nach der Behandlung fiel das Plasmaprotein des Kalbs auf einen Wert von 7i3 g/100 ml zurück. Vier Stunden später jedoch war diese Grosse wieder auf den extrem hohen Wert von 8,7 Z/ 100 ml angestiegen, worauf eine zweite intravenöse Behandlung erfolgte. Es wurde eine sofortige günstige Reaktion festgestellt, und der Plasmaproteingehalt fiel auf 6^4· g/TOO ml und stieg nicht mehr an.

Ein anderes Kalb aus der gleichen Herde erhielt eine identische Anfangsbehandlung, was zu einer sofortigen Senkung der Plasmaprotein-Konzentration von 6,4· auf 5,7. g/100 ml führte, wo sie im wesentlichen blieb. Ein weniger kritisch erkranktes Kalb aus der Herde erhielt nur die subkutane Behandlung, mit einem Abfall der Plasmaprotein-Konzentration auf einen ständigen Wert von etwa 5»8 g/100 ml von dem hohen Wert von etwa 6,3 g/100 ml bei Beginn der Behandlung etwa 4- Std. zuvor. Alles in allem wurden 14- Kälber, die an akuter Diarrhöe .litten, in einer Herde, die einen beträchtlichen Verlust durch Eingehen gezeigt hatte, behandelt. Alle behandelten Kälber wurden gerettet.

Wertet man die Wirksamkeit der Kombination der intravenösen und subkutanen Therapie mit der hypertonischen Lösung mit einer Osmolalität von etwa 712 mosm/1 und der isotonischen Lösung aus, lassen die subkutane Temperatur des Behandlungsobjekts, Hämatocrit· und Plasmaprotein-Konzentration, Kaliumionen-Konzentration (sowohl im Plasma als auch intrazellulär) und intra- und extrazellulärer pH den klinischen Zustand des Behandlungsobjekts erkennen.

Was die Temperatur betrifft, ist ein Abfall der subkutanen Temperatur ein Anzeichen für eine Verminderung des Blutvolumenε, da

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eine der ersten Reaktionen des Tieres auf Hypovelämie periphere Vasokonstriktion ist. Wenn Gefässverengung eintritt, nähern sich die Temperaturen der Oberfläche und der subkutanen Bereiche der Umgebungstemperatur.

Änderungen in der Hämatokrit- und .Plasmaprotein-Konzentration sind direkt verknüpft mit Änderungen im Blutvolumen, da "beide Bestandteile des Blutes sind, die während der Diarrhöe nicht verlorengehen. Daher nehmen, wenn das Blutvolumen abnimmt, Hämatokrit und Plasmaproteine zu·und umgekehrt.

Die Kaliumionen-Konzentration ist normalerweise im Blut sehr gering und intrazellulär hoch. Bei der Diarrhöe steigt die Plasmakaliumionen-Konzentration aufgrund des Verlustes aus den Zellen, und auch der Körper verliert Kaliumionen. Wenn die Therapie wirksam ist, wandern Kal'iumionen aus dem Blut in die Zellen nach der Behandlung.

Was den pH betrifft, so werden intrazellulärer und Blut-pH beeinflusst, wobei sich Acidose entwickelt. Die folgenden Tabellen zeigen die Wirkungen der kombinierten intravenösen und subkutanen Therapie an mehreren von Diarrhöe befallenen Kälbern unter Bezug auf die vier vorgenannten Kriterien.

Tabelle 1

.Subkutane Temperaturen (⁰C) während der Therapie

Sprunggelenk Fesselgelenk (Hock) (Fetlock)

Normal 57,6 - 36,4

Schwere Diarrhöe 33»6 30,7

Temperaturanstieg mit intravenöser Behandlung 2,8 - 1,9

Temperaturanstieg mit subkutaner Therapie (4- Std. nach Behandlung) 0,7 1,9

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Häuaatokrit und Plasmar>rotein--IConzentration.en während der T-'hr^'^rA -?

Hämatokrit	Plasm3protein
	As/3L2jiü
35,7	5,9-
51,2	7,B>
-10,5

Normal Diarrhöe Intravenöse Behandlung Subkutane Behandlung*

(4 Std. nach Behandlung) +1 -*0,C3

*Bei der subkutanen Therapie wurden die Werte 4· Std. nach »ler Behandlung aufgenommen. Das Fehlen einer Änderung zeigt die Stabilisierung des Behandlungsoböekts an. Die geringe Absorption. der Behandlungsflüssigkeit gleicht vermutlich gerade den ir.testinalen Verlust aus.

Tabelle 3

Plasma- und intrazelluläre Kaliumionen-Eonzentration während der

Therrjoie

Plasma JI (mÄquiv./l)	Intrazellulares E (Muskpl)
4,62	167
8,06	147
-1 ¹OP	+ 7

Normal Diarrhöe Intravenöse Behandlung Subkutane Behandlung

(4 Std. nach Behandlung) -0,5*

* Wirkung der subkutanen Therapie auf einer Bestimmung basierend.

Tabelle 4-pH-Werte während der Therapie

Plasma Intrazellular

Normal 7,441 7,011

Diarrhöe 7,042 6,?c.--

intrnvenöce Behandlung 7,111 ö,8Vc

Subkutan' 7,1Λ.'··

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* Die Wirkung der subkutanen Therapie basiert auf einer Bestimmung.

In einem weiteren Fall erhielt ein Kalb eine intravenöse Behandlung mit einer hypertonischen Lösung eines pH von 10,35, die die in Tabelle 5 angeführten Bestandteile"enthielt, wozu Natriumhydroxid gegeben worden war. Als die Behandlung mit dieser Lbf-.uruv begann, lag das Kalb im Koma, war aeidotisch und unterkühlt. 4-5 Min. nach Beginn der Therapie setzte es sich selbst auf und sein Zustand besserte sich danach weiter. Zugleich mit oder kurs nach dem Beginn des Schüttelfrosts und etwa 50 Min. nach dem Pe-ginn der Therapie erfolgte ein Temperaturanstieg. Der Schüttelfrost zeigt erhöhten Stoffwechsel der Muskeln an. Tabelle 6 zeigt die !Reaktion des Kalbs auf diese Therapie.

Tabelle 5 Bestandteile,Pro Liter für eine Therapie auf hohem Niveau

Na⁺ 215 mÄquiv. (NaOH₁-NaHCO₇)

K⁺ 61 " (KOH)

HCO" 200 " (NaHCO₅)

Glucose " 8 Gew./Vo1.-% (Dextrose) Cl" 20 mlquiv. (KgCl₀)

•2-

Mg⁺⁺ · 10 " (MgCl₉)

Osmolarität 1000 mosm

pH 10,35

Tabelle 6

Werte während und nach der Therapie: t = Zeit in Hinuten, dividiert durch die verabreichten Liter

	0	(500 ml) "	HCT	5	K	+	pH	Glucos (g/100	e ml)	Teinp- . (rektal)	⁰C	3
t	25	(800 ml)	49,		5	,8	7,128	13		33,	6
t	45	(alles ver abreicht )	36	5	5	,3	7,325	265		33,
t	60	31,	5	5	,2	7,380	324-		-	7
t		31,		-	7,4-00	4-91		, 34,

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	K⁺	-	7	pH	Glucose	2414593
HCT			7		(g/100 ml)	Temp.
	5,7		7	,350	262	(rektal) G
37,0	3,7		,345	• 116	34,7
41,0	4,0		,360	87	35,3
42,0	5,0	—	. 96 ■	35,8
44,0		36,2

t 95
t 135
t 175
t 270

Die Änderungen der Hämatokrit und Plasmaprotein-Konaentrationen stehen in direkter Beziehung zu den Änderungen des BlutvoTaraenc, wie es sich durch den Zustand der Diarrhöe ergibt, weil diese Blutbestandteile während der Diarrhöe nicht verlorengehen. Daher gibt sich, wenn das Blutvolumen aufgrund von Flüssigkeiteverlusten abnimmt, diese Tatsache durch eine Zunahme desHämatokrit ^uncl an Plasmaproteinen zu erkennen und umgekehrt, so dass die Ermittlung und Aufzeichnung eines oder beider dieser Blutbestandteile ein gutes Bild des Zustands des Behandlungsobjekts und der Wirksamkeit der Behandlung ergibt. '

Die erfindung sgemäßen Arzneimittel werden zur Behandlung von Diarrhöe von nicht menschlichen Lebewesen insbesondere in der Weise verwendet, daß pro 30 kg Körpergewicht des Tieres etwa 1 1 einer gepufferten, basischen hypertonischen Lösung, die Glucose, Natriun;-ionen, Chloridionen und Kaliumionen in einer Konzentration vom 3 - 12fachen der normalen Kaliumkonzentration im Blut der betreffenden Tierart enthält, dem Tier langsam intravenös verabreicht werden. -Vorzugsweise v/erden dem Tier pro 30 kg Körper geiiiicht weiterhin 2,5 1 der vorgenannten Lösung subkutan verabreicht, wobei die hypertonische Lösung zuvor durch Verdünnen isotonisch gemacht wurde.

Eine weitere bevorzugte Behandlung von Diarrhöe bei nicht jnonser.liehen Lebewesen wird in der Weise durchgeführt, daß dem Tier- subkutan etwa 2,6 1 einer gepufferter., basischen, isotonischen Lccu^ , die Glucose, Natriumionen und Kaliumionen in einer KonzentiT·;ϊοη bis zum 5fstehen der normalen Kaliumkonzentration im Blut eer botreffenden Tierart enthält, verabreicht werden.

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Vorzugsweise werden mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel Rinder bebandelt.

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Claims

Patentansprüche

(ΐ) Arzneimittel, enthaltend Glucose und den drei- bis zwölffachen Wert der normalen Blutkaliumkonzentration.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, enthaltend eine gepufferte, basische, isotonische oder hypertonische Lösung, die Glucose und den drei- bis zwölffachen Wert der normalen Blutkaliumkonzentration enthält.
3. ' Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der pH der Lösung 7»6 bis 10, vorzugsweise etwa 7,8, ist.
4. Arzneimittel nach Anspruch 2 oder 3_? dadurch g e k e η η -

ζ eich net , dass die Kaliumkonzentration 15 bis 60 m£quiv/l, bevorzugt etwa 25 mlquiv/1, ist.
5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet , dass die Lösung hypertonisch ist und eine Osmolalität von 500 bis 1000 mosm/1, bevorzugt etwa 712 mosa/1, besitzt.
6. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung hypertonisch ist und genügend Natriumhydroxid zur Steigerung des pH auf etwa 10,0, bevorzugt etwa 5^-^/1 Natriumhydroxid, enthält und eine Osmolalität von etwa 10C0 εογ.ιβ/Ί besitzt.
7. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung mit Bic3rbonat, wie Nati^iumbicarbonat., in einer Konzentration von 50 bis 200 mSquiv/1, bevorzugt etva 80 mlquiv/1 gepuffert ist.

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8. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung hypertonisch ist und 5 bis 8 Gew./Vo 1.-%· ■ Glucose, bevorzugt etwa 6,8 Gew./Vol.-%, enthält.
9- Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Trockengemisch mit etwa 1,7 S Kaliumchlorid, etwa 2,0 g Natriumchlorid, etwa 6,8 gHatriumbicarbonat und etwa 68 g Glucose enthält.
10. Arzneimittel nach Anspruch 9* dadurch gekennz eichn e t , dass das Trockengemisch in genügend V/asser zur Bildung einer isotonischen Lösung oder einer hypertonischen Lösung mit einer Osmolalität über 500 mosm/1, bevorzugt etwa 712 mosm/1, gelöst ist.
11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet , dass Glucose und der drei- bis zwölffache Wert der normalen Blutkonzentration an Kaliumionen zusammengebracht und gegebenenfalls unter Bildung einer gepufferten, basischen, isotonischen oder hypertonischen Lösung in Lösung gebracht werden.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennz eichn e t , dass der pH der Lösung auf einen Wert von 7i6 bis 10, bevorzugt etwa 7*8, gebracht wird.
13- Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Kaliumionen bis zu einer Konzentration von 15 bis 60, bevorzugt etxva 25 mÄquiv/1 eingebracht werden.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis I3, dadurch gekennzeichnet , dass die Komponenten der Lösung zur Herstellung einer Osmolalität von 5OO bis 1000, bevorzugt etwa. 712 mosm/1,' eingebracht werden.

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15· Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung mit Natriumhydroxid auf einen pH von etwa 10,0 eingestellt wird.
16. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass Bicarbonationen, bevorzugt als Ratriumbicarbc-nat, in einer Konzentration von 50 bis 200, bevorzugt etwa 80 κΐ-vquiv/l, in die Lösung eingebracht werden.
17- Verfahren nach Anspruch 11, dadurch, gekennzeichnet, dass Glucose bis zu einer Konzentration von 5 bis 8, bevorzugt etwa 6,8 Gew./Vol.-%, eingebracht wird.
18. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass etwa 1,7 g Kaliumchlorid, etwa 2,0 g Natriumchlorid, etwa 6,8 g ITatriumbicarbonat und etwa 6,8 g Glucose unter Bildung eines Trockengemischs zusammengemischt v/erden.

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