DE2721785A1

DE2721785A1 - Oral verabfolgbares cephalexinpraeparat mit verzoegerter wirkstoffabgabe

Info

Publication number: DE2721785A1
Application number: DE19772721785
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Kato; Hideyuki Maekawa; Yasushi Takagishi
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1976-05-13
Filing date: 1977-05-13
Publication date: 1977-11-24
Also published as: RO72935A; PT66514A; JPS5547611B2; IL52075A; AR224494A1; ZA772757B; SE426780B; ES458710A1; PL198058A1; SU1218919A3; DD132232A5; NZ183927A; DK208077A; BE854640A; GB1543543A; FR2350836A1; IE45415B1; SE7705502L; PL111183B1; CS208196B2

Description

DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS
PATENTANWALT

β MONCKEN 86, SieBERTSTRASSE 4 P.O. BOX SC 07 87 PHONE: (0 89) 47 40 75

CABLE ADDRESS: BENZOLPATENT MÖNCHEN TELEX 5-29453 VOPAT D

u.Z.: W 185 (Vo/Ra/kä)
Case: F 2951 YU

SHIONOGI & CO., LTD.,
Osaka, Japan

" Oral verabfolgbares Cephalexinpräparat mit verzögerter Wirkstoffabgabe "

Priorität: 13. Mai 1976, Japan, Nr. 054 925/1976

7-(D--/jnino-2-phcnylacetamido)-3-inethyl-3-cephem-4-carbonsä'ureraonohydrat (Cephalexin) ist eines der wenigen oral verabreichbaren Cephalosporine mit einer Resorptionsquote oberhalb 90 Prozent und breitem Wirkungsspektruin; vgl. H. Otten, Antibiotika-Fibel, 4. Aufl., 1975, S. 296. Der starke RUckgang des Serumspiegels eine oder zwei Stunden nach seiner Verabreichung macht es jedoch für eine wirksame Therapie erforderlich, daß der Patient das Antibiotikum normalerweise mindestens 4mal täglich einnimmt.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein oral verabfolgbares Cephalexinpräparat mit Langzeitwirkung bzw. verzögerter Wirkstoffabgabe zu schaffen, das wirksam, sicher und vom Patienten leicht zu handhaben ist und nur eine zweimalige

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Verabreichung am Tag erfordert, d.h. im Abstand von 12 Stunden, wodurch eine Unterbrechung des Schlafs des Patienten vermieden wird.

Diese Aufgabe wird durch den überraschenden Befund gelöst, daß der notwendige Cephalexin-Serumspiegel für die benötigte Dauer durch ein Cephalexinpräparat aufrechterhalten werden kann, das aus einem normalen und einem den Wirkstoff langsam freisetzenden Cephalexinpräparat besteht. 10

Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Das erfindungsgemäße Cephalexinpräparat besteht aus einem Cephalexin, das mit einem Stoff beschichtet ist, dessen Löslichkeit vom pH-Wert abhängt und das sich erst im oberen Darmbereich löst, sowie einem normalen, magensäurelöslichen Cephalexin.

Das erfindungsgemäße Präparat besteht aus folgenden Bestandteilen:

1.) 15 bis 60, zweckmäßig 20 bis 50, vorzugsweise 25 bis 40 und insbesondere 30 %, bezogen auf das Wirksamkeitsverhältnis, normales Cephalexin;

2.) 40 bis 85, zweckmäßig 50 bis 80, vorzugsweise 60 bis 75 und insbesondere 70 %, bezogen auf das Wirksamkeitsverhältnis, eines bei einem pH-Wert von 5,5 bis 6,5, vorzugsweise etwa 6,0, löslichen Stoff beschichteten Cephalexins und

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3.) gegebenenfalls übliche Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffe.

Jedes der Cephalexinpräparate 1) oder 2) kann in Form von Granulat oder als Pulver vorliegen. Besonders das beschichtete Präparat 2) liegt vorzugsweise teilchenförmig vor und verbleibt bei oraler Verabreichung im Magen in der beschichteten Form.

Das erfindungsgemäße Präparat kann in Form von Dosierungseinheiten vorliegen, als Kapseln oder Tabletten, die die vorgenannten beiden Cephalexinpräparate im vorstehend aufgeführten Mengenverhältnis enthalten.

Die zur Verabreichung geeignete Dosierungseinheit besteht aus einer einzelnen Dosis oder einem Bruchteil davon.

Die magensaftunlöslichen (enterischen) beschichteten Granulate oder Kügelchen können mit einem Bindemittel zu Tabletten verpreßt sein. In diesem Fall wird ein Teil der Beschichtung der Kügelchen aufgebrochen, so daß das Cephalexin durch den Magensaft herausgelöst wird. Dieser Anteil kann etwa 25 bis 40 Si der gesamten Tablette betragen. Der restliche, vollständig beschichtete Teil der Kügelchen wandert durch den Magen langsam in den Darm.

Als "normales Cephalexin" wird hier jedes den Wirkstoff rasch freisetzende Cephalexinpräparat verstanden, das ge-

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^Γ - k- ⁿ

wohnlich zur Therapie verwendet wird. Es kann in Form von Kristallen, gepulverten Kristallen, Granulat oder KUgelchen aus Cephalexin vorliegen, oder gegebenenfalls als Gemisch mit einem Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoff. Es kann außerdem mit einer im Magensaft löslichen Masse beschichtet sein.

Die Erfindung wird anhand der Zeiclinungen näher erläutert. Fig. 1 und 2 sind graphische Darstellungen der bakteriziden Wirkung von Cephalexin in vitro in Abhängigkeit von der Ein-Wirkungsdauer. Die schraffierten horizontalen Balken in Fig. 2 zeigen einwirkende Cephalexinspiegel und ihre Dauer. Fig. 3 ist eine graphische Darstellung des Cephalexin-Serumspiegels beim Menschen gegen die Zeit nach oraler Verabreichung eines normalen Cephalexinpräparates.

Fig. 4 A zeigt in graphischer Darstellung den Prozentsatz von nach einer Stunde gelösten Granulaten, die mit enterischen, bei verschiedenen pH-Werten löslichen Stoffen beschichtet sind.

Fig. 4 B zeigt in graphischer Darstellung die Elimination der Granulate von Fig. 4 A im Urin.

Fig. 5 ist eine Fig. 3 entsprechende graphische Darstellung, wobei enterische Cephalexinpräparate verabreicht werden. Fig. 6 ist eine graphische Darstellung, in der die Meßpunkte von den Fig. 3 und 5 abgeleitet sind und den Serumspiegel zeigen, der 1 mg Cephalexin in der Wirkung entspricht; die zwei Kurven sind nach Mode11gleichungen gezeichnet, die durch mathematische Näherung entworfen wurden.

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Fig. 7 A, 7 B und 7 C sind jeweils graphische Darstellungen, die sich von den in Fig. 6 enthaltenen Informationen ableiten und die Dauer der Mindesthemmkonzentration zeigen, die bei verschiedenen) Mengenverhältnis von normalem zu enterischem Präparat erreicht wird.

In Fig. 8 zeigt die Kurve A die Dauer des wirksamen Serumspiegels und die Kurve B die auftretende Verzögerung bis zur Erreichung des effektiven Serumspiegels bei verschiedenen Mischungsverhältnissen der erfindungsgemäßen kombinierten Verabreichungsform.

Fig. 9 zeigt in graphischer Darstellung den zeitlichen Verlauf des Serumspiegels nach der Verabreichung des kombinierten Präparats in bevorzugtem Mischungsverhältnis im Vergleich zum Verlauf nach der Verabreichung von normalen Präparaten, jedoch mit zusätzlichen Verabreichungen.

Fig. 10 zeigt in graphischer Darstellung den zeitlichen Verlauf der Anzahl von lebensfähigen Keimen im Urin von Patienten, die an asymptomatischer Bacteriurie leiden, und denen drei Arten von Cephalexinpräparaten verabreicht wurden.

1. Zeitabhängigkeit der bakteriziden Wirkung in vitro Im Gegensatz zur herrschenden Meinung, daß die bakterizide Wirkung eines Antibiotikums seiner Konzentration oder zumindest seiner Konzentration ergänzt durch die Einwirkungsdauer proportional sei, wurden als Ergebnis einer Anzahl von Keimwachstums-Hemmversuchen die nachstehend aufgeführten, speziell für Cephalexin gültigen Fakten ermittelt. Spezielle Beispiele der erhaltenen Ergebnisse sind in den Fig. 1 und 2

l_ zusammengefaßt. 79 9 847/1114 -J

Γ

Eine Einwirkungsdauer des Cephalexins von mindestens 3 Stunden ist notwendig, um die Anzahl lebensfähiger Keime von Staphylococcus aureus 209P (ATCC 6538P) zu vermindern. Die Mindesthemmkonzentration (MHK) von Cephalexin gegen diesen Stamm beträgt 3,13 ug/ml, bestimmt nach dem von der Japan Society of Chemotherapy empfohlenen Standardverfahren.

Cephalexin in der Mindesthemmkonzentration von 3, ist bei einer Einwirkungsdauer von weniger als 3 Stunden gegen diese Keimspezies wesentlich weniger wirksam als bei einer Einwirkungsdauer von mindestens 4 Stunden. Als kritische Einwirkungsdauer wurden deshalb 4 bis 6 Stunden bestimmt (Fig. 1). Ähnliche Beobachtungen wurden bei einem Versuch mit einer Cephalexinkonzentration von 12,5 ug/ml, entsprechend der 4fachen Mindesthemmkonzentration, gemacht.

Gleichzeitig ausgeführte Versuche zeigen ähnliche Ergebnisse mit 9 anderen Stämmen, die zu S. aureus gehören, einschließlich Staphylococcus aureus Nr. 120160 (ein klinischer Stamm)

und mit 6 Stämmen, die zu Escherichia coli gehören. Diese Ergebnisse werden jedoch nur als zusätzlich betrachtet und deshalb der Kürze wegen nicht in der Beschreibung aufgeführt.

Bei der kurzen Einwirkungsdauer (bis zu 6 Stunden) zeigt die Abnahme der Anzahl der lebensfähigen Keime nicht die erwartete klare Beziehung zur Cephalexinkonzentration.

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Eine 2malige Einwirkung von Cephalexin in einer Konzentration von 12,5^»g/ml für jeweils 2 Stunden mit einer Unterbrechung, d.h. von der nullten bis 2. und der 6. bis 8. Stunde des Versuchs, bewirkt keine merkliche Abnahme der Zahl der lebensfähigen Keime. Dagegen vermindert die kontinuierliche Einwirkung von Cephalexin in einer Konzentration von 3,13 ug/ml über 6 Stunden die Anzahl der lebensfähigen Keime signifikant bis zu 1 % oder weniger (Fig. 2).

Aus vorstehenden Beobachtungen wird geschlossen, daß die bakterizide Wirkung von Cephalexin stärker von der Einwirkungsdauer als vom Serumspiegel des Antibiotikums abhängt, vorausgesetzt, daß die erforderliche Mindesthemmkonzentration während der Einwirkung aufrecht erhalten wird.

Versuch 1 (Fig. 1)

Staphylococcus aureus 209P (ATCC 6538P) in logarithmischer Wachstumsphase wird in ABM3 (Difco) Nährlösung mit einer Inoculumdichte von 10⁵ Keimen/ml überimpft. Danach wird die Kultur mit Cephalexin in einer Konzentration von 3,13^g/ml versetzt und für eine bestimmte Einwirkungsdauer stehen gelassen. sen /Ö Stunden, d.h. Vergleich (Kurve 0), 2 Stunden (Kurve D), 3 Stunden (Kurve C), 4 Stunden (Kurve b) und 6 Stunden (Kurve A)/. Hierauf wird die Kultur zur Abtrennung der Keime zentrifugiert. Die Keime werden zur Entfernung des Cephalexins gewaschen, danach wieder in die vorstehende Nährlösung überimpft und eine bestimmte Zeit kultiviert. Hierauf wird die Nährlösung mit den lebensfähigen Keimen verdünnt und

L ein Teil dieser Suspension auf eine Agarplatte aufgetragen. _i

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-B-

Nach 24stündigem Wachstum wird die Anzahl der Kolonien gezählt und in Abhängigkeit von der Anzahl der lebensfähigen Keime in der ursprünglichen Nährlösung graphisch aufgetragen.

Es wird festgestellt, daß Cephalexin eine bestimmte Anzahl von Keimen abtötet. Nach der Entfernung des Antibiotikums beginnen jedoch die überlebenden Keime sich wieder zu vermehren. Die minimale Anzahl lebensfähiger Keime und ihre Wachstumsgeschwindigkeit (Erholung) ändern sich in Abhängigkeit von der Einwirkungsdauer. Bei einer Einwirkungsdauer von 2 Stunden ist kein Minimum erkennbar, während bei einer Einwirkungsdauer von 6 Stunden ein Minimum von weniger als 1 % auftritt.

Versuch 2 (Fig. 2)

Versuch 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß das Cephalexin der Nährlösung in folgenden Konzentrationen zugesetzt wirdi
a) O ,ug/ml (Kurve 0, Vergleich),

b) 3,13^ug/ml (Kurve A) kontinuierlich über 6 Stunden,

c) 12,5^ig/ml (Kurve B) 2 χ 2 Stunden mit einer Unterbrechung, d.h. von der nullten bis 2. und von der 6. bis 8. Stunde des Versuchs.
Die Einwirkungsdauer ist in Fig. 2 durch die schraffierten horizontalen Balken bezeichnet.

Es wurde festgestellt, daß auch die hohe Einwirkungskonzentration von 12,5^ug/ml bei der Einwirkung von 2x2 Stunden

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mit einer Unterbrechung von 4 Stunden, d.h. von der nulltenbis 2. und von der 6. bis 8. Stunde des Versuchs, nahezu ohne Wirkung bei der Abnahme der Anzahl der lebensfähigen Keime bleibt. Dagegen vermindert die kontinuierliche Einwirkung über 6 Stunden bei einer Konzentration von 3,13 Ug/ml die Anzahl der lebensfähigen Keime wirksam mit einem Minimum 8 Stunden nach Einwirkungsbeginn. Die bakterizide Wirkung von Cephalexin hängt also unter den Versuchsbedingungen mehr von der Einwirkungsdauer als von der Konzentration ab.

2. Cephalexin-Serumspiegel beim Menschen Ein besonders hohes Maximum des Serumspiegels, das nur nach der Verabreichung einer sehr hohen Dosis beobachtet wird, kann möglicherweise unerwünschte Nebenwirkungen nach sich ziehen, die bei einer niedrigen Konzentration zu vernachlässigen sind. Um unerwünschte Nebenwirkungen zu vermeiden, soll der Serumspiegel vorzugsweise auf dem niedrigsten Wert gehalten werden, der für eine bestimmte Zeit notwendig ist, um (jig Infektion wirkungsvoll und sicher mit Cephalexin zu behandeln. Zur Bestätigung der bekannten Beziehung zwischen Serumspiegel und Zeit bei normalen Cephalexinpräparaten wird folgender Versuch durchgeführt (vgl. beispielsweise; K. Seiga, Chemotherapy (Japan), Bd. 18 (1970), S. 899,

H. Nishimura, Saishin Igaku, Bd. 24 (I969), S. 1983; R.S. Griffith u. Mitarb., Clin. Med., Bd. 75 (1968), S. 14, P. Brawn, Applied Microbiology, Bd. 16 (1968), S.1684 und T.S. Thornhill, Applied Microbiology, Bd. 17 (1969), S. 457.

L _l

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Versuch 3 (Fig. 3)

Ein normales Cephalexinpräparat in Form von Granulat mit einem Wirkstoffgehalt von 200 mg (Kurve C in Fig. 3), 300 mg (Kurve B) und 400 mg (Kurve A) wird unmittelbar nach einer Mahlzeit oral an 6 gesunde freiwillige Versuchspersonen verabreicht. Der Cephalexin-Serumspiegel wird durch die Bestimmung der antibakteriellen Wirksamkeit einer Blutprobe in üblicher Weise gemessen. Die aus den Werten der 6 Personen berechneten durchschnittlichen Serumspiegel werden für jede Stunde von 0 bis 6 Stunden nach der Verabreichung gegen die Zeit aufgetragen.

Es wird festgestellt, daß der Seruraspiegel nach etwa 1 bis 2 Stunden rasch auf ein Maximum ansteigt. Nach 3 bis 4 Stunden fällt der Spiegel auf etwa 1/2 und nach 5 bis 6 Stunden auf 1/10 des Maximalwertes. Die Maximalwerte liegen bei etwa 4^gAiI für die 2.00 mg Dosis, etwa 6 μg/ml für die 300 mg Dosis und etwa 7 ug/ml für die 400 mg Dosis.

Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß auch bei einer außergewöhnlich hohen Dosierung von 1000 mg oder mehr die benötigte Mindesthemmkonzentration von 3,13 ug/ml über mehr als 6 Stunden durch die einmalige Gabe eines normalen Cephalexinpräparates keinesfalls erreichbar ist. Die angegebene Mindesthemmkonzentration von 3,13 pg/ml gilt für nahezu alle klinisch isolierten Stämme der Gattungen Staphylococcus aureus, Streptococcus haemolyticus und Streptococcus pneumoniae.

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Γ Π

Es wurde somit bestätigt, daß das vorstehende Verfahren zur Verlängerung der Dauer der Mindesthemmkonzentration nicht zu verwirklichen ist und daß infolge dessen ein anderes Verfahren zu diesem Zweck erforderlich ist. 5

3. Versuche zur Herstellung eines Cephalexin-Langzeit präparates

Die vorstehenden Befunde zeigen, daß ein Bedarf nach einem Cephalexin-Langzeitpräparat besteht. Mit einem solchen Präparat wird eine sichere und wirkungsvolle klinische Behandlung einer infektiösen Erkrankung ermöglicht.

Versuche zur chemischen (durch Modifikation der Struktur) oder physiologischen (beispielsweise durch steuerung der EIimination durch gleichzeitige Gabe von Probeneeid) Verzögerung der Wirksamkeit führten bisher in der Klinik nicht zum gewünschten Erfolg.

A) Zeitabhängige Beschichtung von Cephalexin in einem Versuch zur Herstellung eines Präparates mit verzögerter Wirkstoffabgabe oder langsamer Resorption wurden 4 Arten von Cephalexin-Granulaten mit Äthylcellulose beschichtet. Nach der Bestimmung mit Hilfe einer in U. S. Pharmacopeia XIX beschriebenen Vorrichtung (pH-Wert 2,2 und 7,0; 100 U.p.M.) besitzen sie eine Halbwerts-Lösungsdauer von 0,5, 1,5, 2,5 und 3,5 Stunden. Die beschichteten Granulate v/erden an freiwillige Versuchspersonen verabreicht und die Elimination im Urin wird gemessen. Aus

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den erhaltenen Ergebnissen werden folgende Fakten ermittelt:

a) Die Lösungsgeschwindigkeit einer jeden Gruppe von Granulaten ist in beiden Lösungen zeitabhängig. Bei unterschiedlichem pH-Wert werden nur geringe Unterschiede in den Lösungsgeschwindigkeiten festgestellt.

b) Die Lösungsgeschwindigkeit nimmt mit zunehmender Schwierigkeit der Diffusion des Antibiotikums durch die Beschichtung ab.

c) Es werden nur geringe Unterschiede in der Zeit festge-

stellt, wenn die Maxima der Elimination im Urin auftreten. Dagegen werden aber deutliche Unterschiede in der Elimination im Urin selbst festgestellt, die auf die Unterschiede in der Diffusionsfähigkeit der betreffenden Granulate zurückzuführen sind.

d) Die Gesamtmenge der Ausscheidung im Urin nimmt ab, wenn die erwähnte Diffusionshemmung durch die Beschichtung zunimmt, d.h., je mehr die Lösungsgeschwindigkeiten auf diese Weise verringert werden, desto mehr nimmt die Gesamtmenge der Elimination im Urin ab.

Auf Details dieser Ergebnisse wird der Kürze wegen verzichtet.

Es ist außerdem bereits bekannt, daß Cephalexin hauptsächlich durch den oberen Teil des Dünndarms (Duodenum und Jejunum) resorbiert wird; vgl. J.S. Wells u. Mitarb., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1968, S. 489. Diese Tatsache bedeutet in Verbindung mit den vorstehenden Ausführungen, daß mit derartigen Präparaten nur eine sehr geringe

. biologische Verfügbarkeit erreicht werden kann, wenn die Be- ,

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schichtung genügend dick gemacht wird, um eine ausreichende Verzögerung der Resorption und Ausscheidung zu erreichen.

Experimentell wurde festgestellt, daß ein Langzeitpräparat nicht durch einfache Verzögerung der Auflösung mit Hilfe einer vorn pH-Wert unabhängigen Beschichtung erhalten werden kann. Das bedeutet, daß ein Präparat mit einer zeitabhängigen Beschichtung eine wirksame Behandlung einer infektiösen Erkrankung nicht ermöglicht. Die im Inneren der beschichteten Granulate verbliebenen Teile des Antibiotikums, die erst nach dem Durchgang der Granulate durch den oberen Dünndarm gelöst werden, v/erden wirkungslos mit dem Stuhl ausgeschieden.

B) Vom pH-Wert abhängige Boschichtunß Es ist bereits bekannt (vgl. H. Maekawa u. Mitarb., Yakuzaigaku, Bd. 30 (1970), S. 94 bis 101 und S. 102 bis 110), daß magensaftunlöslich (enterisch) beschichtete Granulate, die unmittelbar nach einer Mahlzeit verabreicht v/erden, kontinuierlich und nach und nach im Verlauf von einigen Stunden nach der Gabe vom Magen in den oberen Dünndarm wandern und sich dort rasch auflösen. Auf der Grundlage dieser Befunde wurde ein anderes pharmakokinetisches Verfahren zur Herstellung von Cephalexin-Langzeitpräparaten erprobt. Dazu wird eine Anzahl von Versuchen durchgeführt, in denen Cephalexin-Granulate mit Stoffen beschichtet werden, deren Löslichkeit vom pH-Wert abhängt.

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Versuch 4 (Fig. 4 A und 4 B)

Als zur. Beschichtung geeignete Stoffe, die in basischem Milieu, d.h. im Dünndarm, gelöst v/erden, v/erden Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP), sowie Copolymerisate von Methacrylsäuremethylester und Methacrylsäure (Eudragit L und Eudragit S) ausgev/ählt und untersucht.

Die enterischen Beschichtungen sind durch den pH-Wert gekennzeichnet, bei dem sie gelöst werden. Dieser pH-Wert bedeutet in diesem Zusammenhang den Wert, bei oder oberhalb von dem die Beschichtung und damit das beschichtete Präparat rasch gelöst v/erden (Fig. 4 A).

Es werden drei Arten von enterischen Granulaten hergestellt, die sich bei pH-Werten von etwa 5,0, 6,0 und 7,0 lösen und mit den Buchstaben E, F und G bezeichnet werden. Sie v/erden durch Beschichten von üblichem Cephalexingranulat mit HPI-ICP und den beiden Copolymerisäten von Methacrylsäuremethylester und Methacrylsäure erhalten. Sodann werden die Lösungsge-

schwind!gkeiten der beschichteten Granulate in verschiedenen wäßrigen Pufferlösungen mit unterschiedlichem pH-Wert sowie die Zeitabhängigkeit der Elimination im

menschlichen Urin nach den vorstehend beschriebenen Verfahren gemessen. Die Ergebnisse sind in den Fig. 4 A und 4 B 25

gezeigt.

Das Granulat F, das sich bei einem pH-Wert von etwa 6 löst, zeigt eine Kurve für die ^.Elimination

L im Urin gegen die Zeit, die ein Maximum bei etwa 5 Stunden

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nach der Verabreichung aufweist. Die hohe Urinrecovery des Antibiotikums (im Durchschnitt 83 % der verabreichten Dosis) weist auf eine wirksame Resorption und Ausscheidung hin.

Das Granulat G, das bei einem pH-Wert von etwa 7 gelöst wird, besitzt ein Maximum bei 9 Stunden nach der Verabreichung, jedoch mit einer merklichen Verminderung in der Gesamtmenge der Elimination im Urin. Die Kurve für das. Granulat E, das bei einem pH-Wert von 5 gelöst wird, steigt verhältnismäßig rasch an und fällt schnell ab. Somit sind die Granulate G und £ als Cephalexinpräparate mit Langzeitwirkung nicht brauchbar. Die Dicke der Beschichtung hat hierbei weniger Einfluß auf die Auflösungsgeschwindigkeit als die Abhängigkeit vom pH-Wert der Beschichtung.

Die Ergebnisse zeigen, daß das Optimum des pH-Wertes, bei dem die Beschichtung gelöst werden soll, zwischen 5,5 und 6,5, vorzugsweise bei etwa 6> liegt. Dieses Optimum wird mit einer Beschichtung aus einem Copolymerisat von Methacrylsäuremethylester und Methacrylsäure erreicht, zu dessen Herstellung

ein Monomerenverhältnis von 30:70 bis 70:30, vorzugsweise etwa 50:50, Molprozent eingesetzt wurde. Dadurch wird der Serumspiegel für die erforderliche Dauer auf einem ausreichend hohen Wert gehalten und eine verhältnismäßig hohe biologische Verfügbarkeit erreicht.

C) Mit dem bevorzugten Präparat tatsächlich erreichbarer

Cephalexin-Serumspiegel

Zur Feststellung des durch Verabreichung dieses bevorzugten Präparats F tatsächlich erreichbaren Serumspiegels wird eine Anzahl von Versuchen durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Fig. 5 dargestellt und werden mit den Ergeb-

L _i

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nissen von Versuch 3 und mit den Kurven von Fig. 3 verglichen.

Versuch 5 (Fig. 5)

Enterisch beschichtete Granulate mit einem Gehalt von 300 mg (Kurve C), 600 mg (Kurve B) oder 900 rag (Kurve A) Cephalexin, die sich bei einem pH-Wert von 6,0 lösen, werden unmittelbar nach einer Mahlzeit in einem Cross-over-Versuch an 6 gesunde Versuchspersonen oral verabreicht. Danach wird der Serumspiegel gemessen und der durchschnittliche Serumspiegel gegen die Zeit gemäß dem in Versuch 3 beschriebenen Verfahren aufgetragen.

Es wird festgestellt, daß das Maximum des Serumspiegels 6 Stunden nach der Gabe erreicht wird. Ein Seruraspiegel, der höher liegt als die Hälfte des Maximunis (Halbwertsspiegel), wird langer als 6 Stunden erhalten (Kurve B). Die Verzögerung (Anstiegsdauer) bis zur Erreichung des Halbwertspiegels beträgt etwa 3 Stunden (Kurve B). Die gleiche Tendenz wird auch bei den zwei anderen Dosierungen (300 mg und 900 mg} festgestellt.

D) Die Verzögerung bei der Erreichung des benötigten Serumspiegels (Anstiegszeit) und ihre Reduzierung Das vorstehend beschriebene enterisch beschichtete Cephalexinpräparat zeigt ein Maximum des Serumspiegels 5 bis 6 Stunden nach der Verabreichung. Die Zeit, die zur Erreichung des erforderlichen Serumspiegels benötigt wird, ist je-

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doch zu lang (beispielsweise 3 Stunden), um eine wirksame klinische Reaktion zu erhalten.

Um diesen Nachteil des enterisch beschichteten Cephalexinpräparates zu vermeiden, wird erfindungsgemäß die gleichzeitige Verwendung einer rasch resorbierbaren Darreichungsform zusammen mit dem vorstehend beschriebenen Präparat vorgeschlagen. Ein Arzt, der das Antibiotikum verschreibt, hat jedoch nicht immer Kenntnis vom geeigneten Gebrauch der beiden Darreichungsformen, insbesondere von dem richtigen Mengenverhältnis, um den erforderlichen Serumspiegel zu erreichen und für die benötigte Dauer aufrecht zu erhalten. Infolgedessen ist eine kombinierte Darreichungsform aus einem enterisch beschichteten Cephalexinpräparat und einem normalen Cephalexinpräparat in einem bestimmten Mischungsverhältnis erfindungsgemäß besonders bevorzugt und praktisch.

E) Bestimmung des besten Bereiches des Mischungsverhältnisses Die Ergebnisse der Versuche 3 und 5, dargestellt in den Fig. 3 und 5, zeigen die Beziehung zwischen dem Seruraspiegel zu einer bestimmten Zeit während der Messungen und der Menge des verabreichten Antibiotikums. Als Grundlage für die Herstellung des bevorzugten Präparates werden die in den Fig. 3 und 5 enthaltenen Informationen analysiert. Es werden die Durchschnittswerte an Cephalexin im Blut ermittelt, die jeweils einem mg des Antibiotikums in den beiden Arten von Granulaten entsprechen. Diese Werte sind die in Fig. 6 enthaltenen Meßpunkte. Die Kurven A und B in Fig. 6 sind darge-

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stellt, als wenn sie tatsächliche Wiedergaben der Serumspiegel wären, die dem normalen und dem enterischen Cephalexinpräparat entsprechen. Sie sind aber tatsächlich durch Modellgleichungen, die durch mathematische Näherung konstruiert wurden, als Linien festgelegt. Deshalb stimmen beide Kurven im wesentlichen mit Kurven überein, die die entsprechenden Meßpunkte umfassen.

Aus der in Fig. 6 enthaltenen Information wird der zeitliche Verlauf des Cephalexin-Serumspiegels bei einer Person berechnet, der drei typische gemischte Verabreichungsformen mit je 500 mg Cephalexin in verschiedenem Mengenverhältnis von normalem zu enterischem Cephalexinpräparat gegeben wurden, d.h., Ai normal zu enterisch = 70 : 30, B: normal zu enterisch = 50 : 50 und C; normal zu enterisch =30 : 70. Die Ergebnisse sind in den Fig. 7A, 7 B und 7 C dargestellt.

Die Dauer der Mindesthemmkonzentration wird für Präparate berechnet, die die beiden Bestandteile in verschiedenen Mengenverhältnissen enthalten, die sich über den gesamten Zusammensetzungsbereich erstrecken, d.h. 0 bis 100 % gegen 100 bis 0 % in Schritten zu 10 %. Dadurch wird die in Fig. 8 gezeigte Kurve A von einer zusammengesetzten, aus Fig. 6 abgeleiteten Kurve, festgelegt. Es wird festgestellt, daß sich die Dauer der Mindesthemmkonzentration zu verlängern beginnt, wenn das Präparat den enterischen Bestandteil zu mindestens 40 % enthält und daß diese Verlängerung besonders ausgeprägt ist, wenn der Anteil des enterischen Bestandteils

L mindestens 50 % ausmacht. -I

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Andererseits werden auch die Verzögerungen (Anstiegszeiten) berechnet, die für das Erreichen des wirksamen Serumspiegels bei Präparaten nötig sind, die die Bestandteile in Mengenverhältnissen enthalten, die sich ebenfalls über den gesamten

Bereich erstrecken, d.h. O bis 100 % gegen 100 bis Ό % in Schritten von 10 %. Diese Werte ergeben die Kurve B in Fig. 8.

Die Kurve B in Fig. 8 zeigt, daß die Anstiegszeit für ein Präparat, das mindestens 15 % des normalen, schnell löslichen Bestandteils enthält, deutlich verschieden ist von der eines zu 100 % enterischen Präparates. Die vorteilhafte Eigenschaft verstärkt sich Merklich bei einem Präparat, das den normalen Bestandteil zu mindestens 20 % enthält. Falls besonders kurze Verzögerungen gewünscht werden, kann der Anteil des schnell löslichen Präparates bis zu 60 % gesteigert werden.

Als Kompromiß zwischen dem vorstehenden Gesichtspunkt und

dem der wirksamen Verlängerung der Dauer der Mindesthemmkonzentration wird somit gefunden, daß der Gehalt an dem normalen, schnell resorbierbaren Bestandteil im kombinierten Präparat 15 bis 60 %, vorzugsweise 20 bis 50 % und besonders bevorzugt 25 bis 40 %, und der Gehalt an dem enterischen Bestandteil 40 bis 85 %, vorzugsweise 50 bis 80 % und besonders bevorzugt 60 bis 75 % betragen muß.

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F) Bestätigung des Serumspie^els in vivo Aus der in Fig. 7 C gezeigten Kurve kann entnommen werden, daß mit einem erfindungsgemäßen Präparat, das den normalen und den enterischen Bestandteil im Mengenverhältnis 30 : enthält, eine Dauer der Mindesthemmkonzentration von über 6 Stunden erhalten wird. Dieses Mengenverhältnis scheint also unter beiden Gesichtspunkten das beste zu sein. Dies wurde durch klinische Untersuchungen an Menschen bestätigt, deren

Ergebnisse in Fig. 9 gezeigt v/erden. 10

Unmittelbar nach einer Mahlzeit werden Dosen von jeweils 500 oder 1000 mg der. Granulate mit dem vorstehend erwähnten Mengenverhältnis von normalem zu enterischem J3estandteil oral an gesunde Versuchspersonen verabreicht. Dabei wird der SoIl-Serumspiegel (3,13 yg/ml, Kurve B oder 6,25 υg/ml, Kurve A; Durchschnitt von 8 Personen) von etwa 1,5 bis 7,5 Stunden nach der Verabreichung über eine Dauer von 6 Stunden kontinuierlich aufrecht erhalten.

Im Gegensatz zu vorstehendem Ergebnis wird bei der Verabreichung eines herkömmlichen, 250 mg oder 500 mg Cephalexin enthaltenden Präparates in einem Intervall von 6 Stunden zwar der gleiche Seruraspiegel erreicht, jedoch nur mit einer Unterbrechung in der Zeit von 2 bis 4 und von 8 bis 10 Stunden nach der ersten Verabreichung aufrecht erhalten, wie durch die Kurven C und D in Fig. 9 gezeigt wird. Es kann also sogar mit einer zusätzlichen Gabe 6 Stunden nach der ersten Gabe kein kontinuierlich gleichbleibender Serumspiegel erhalten

L -J

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werden. Es ist also nach den in Fig. 9 gezeigten Ergebnissen im Hinblick auf die in den Fig. 1 und 2 enthaltenen offensichtlich, daß das erfindungsgemäße Cephalexinpräparat wirksamer ist als das herkömmliche Cephalexinpräparat, wenn die gleiche Gesamtdosis verabreicht wird.

G) Klinischer Erfolg, gemessen an den lebensfähigen Keimen im Urin

In einem weiteren klinischen Vergleichsversuch wird die bakterizide Wirkung (tatsächliches Hemravermögen) des erfindungsgemäßen kombinierten Präparates mit dem vorstehend in Absatz F aufgeführten bevorzugten Zusamrnensetzungsverhältnis untersucht. Die Ergebnisse sind in Fig. 10 aufgeführt.

Das kombinierte Präparat (500 rag, Kurve Λ) und zwei normale Präparate (250 mg, Kurve B und 500 rag, Kurve C) v/erden unmittelbar nach einer Mahlzeit an 9 Patienten, 8 Patienten und 5 Patienten verabreicht, die an einer asymptomatischen Bacteriurie erkrankt sind. Die Erkrankung ist durch mindestens einen der zahlreichen Stämme verursacht, die zu den Arten Escherichia, Pseudoraonas, Streptomyces, Klebsieila, Retigeralla und Enterobacter gehören. Sodann wird die Anzahl der lebensfähigen Keime bestimmt, die im Urin der Patienten in bestimmten Abständen nach der oralen Verabreichung (in Fig. 10 durch einen dicken Pfeil und die Buchstaben P. 0. angedeutet) ausgeschieden werden. Die Zählung erfolgt nach üblichen Prüfverfahren und ergibt die in Fig. 10 gezeigten Kurven, die Mittelwerte der Patienten darstellen.

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Es ist dabei festzustellen, daß mit dem erfindungsgemäßen kombinierten Präparat auch 22 Stunden nach der Verabreichung eine nahezu vollständige Unterdrückung der Keime erreicht wird, während keines der herkömmlichen Präparate auch nur eine unvollständige Hemmung der Keime bewirkt.

Die Verabreichungseinheit enthält gewöhnlich 50 bis 2000 mg, vorzugsweise 500 bis 1000 mg Cephalexin, wenn der erwünschte Serumspiegel bei der Gabe an erwachsene Personen 3_fi3 oder 6,25 ug/ml beträgt.

Eine Anzahl zusätzlicher Versuche, die zur Bestätigung der Verbesserung des klinischen Erfolges des erfindungsgemäßen Präparates an Tieren (Hunde und Kaninchen) durchgeführt wurden, zeigten eine sehr niedrige biologische Verfügbarkeit dieses Präparates. Es wird keine verzögerte Resorption festgestellt und der größte Teil des verabreichten Antibiotikums wird vor der Resorption mit dem Stuhl ausgeschieden. Der erwartete Anstieg des Serumspiegels und die Verlängerung seiner Dauer wird ebenfalls nicht beobachtet. Es wird angenommen, daß der Mißerfolg der Tierversuche hauptsächlich auf die Unterschiede in der Struktur der Verdauungsorgane dieser Tiere und des Menschen, besonders auf die geringe Länge des zur Resorption des Antibiotikums geeigneten Magen-Darmtrakts zurückzuführen ist.

Das erfindungsgefäße Cephalexinprüparat eignet sich also ausschließlich zur oralen Anwendung beim Menschen.

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Zahlreiche Stämme pathogener Keime sind in ihrer Reaktion auf Cephalexin in ähnlicher Weise zeitabhängig wie die zu den Untersuchungen verwendeten Keime, d.h. Staphylococcus aureus, Stamm 209P, 9 andere Stämme dieser Gattung und 6 Stämme von Escherichia coli. Es kann deshalb erwartet v/erden, daß das erfindungsgemäße Präparat gegen einige Infektionskrankheiten wirksam ist, die mit normalen Cephalexinpräparaten nur ungenügend behandelt werden können. Die vorliegende Erfindung eröffnet somit ein neues Feld der klinischen Ver-Wendung von Cephalexin ohne irgendwelche Probleme in Bezug auf die Verschreibung und Verabreichung.

Das erfindungsgemäße Präparat vermindert die Dauer der Therapie und deshalb die benötigte Menge an Cephalexin, wobei die bakterizide Wirkung erhalten bleibt und die mögliche Gefahr von Nebenwirkungen von herkömmlichen Cephalexinpräparaten vermindert wird.

Das erfindungsgemäße Präparat ermöglicht eine Verabreichung des Wirkstoffes zweimal täglich mit einem Abstand von 12 Stunden, ohne die Wirksamkeit zu verringern. Dadurch muß der Schlaf des Patienten nicht unterbrochen werden. Herkömmliche Cephalexinpräparate müssen dagegen täglich im Abstand von 6 bis 8 Stunden verabreicht v/erden; vgl. H. Otten, Antibiotika-Fibel, 4. Auflage, 1975, S. 300.

Einige der Nebenwirkungen, beispielsweise Magenbeschwerden, die vom Durchgang des Cephalexins durch den Magen verursacht

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werden, können mit dem erfindungsgemäßen Präparat vermindert werden..

Das Beispiel erläutert die Herstellung des erfindungsgemäßen Präparates.

Beispiel

Zur Herstellung von normalem cephalexingranulat wird ein Gemisch von 1117 g Cephalexin, 270 g Lactose und 97 g Maisstärke zusammen mit 500 g 8prozentigor Stärkepaste gut durchgeknetet. Das erhaltene Gemisch wird sodann in einer zylindrischen Granuliervorrichtung granuliert und anschließend eine Stunde bei 60⁰C getrocknet. Hierauf wird das getrocknete Granulat in einer Fritzpatrick-Mühle zerbrochen und gesiebt. Es wird ein Granulat mit einer Korngröße von 0,7 bis 1,0 mm erhalten.

Zur Herstellung des enterisch beschichteten Granulats werden 1000 g des vorstehend hergestellten normalen Cephalexingranulats in einer Dragierpfanne mit 40 cm Durchmesser in üblicher Weise beschichtet, indem sie insgesamt mit 3500 g einer Lösung von 52 g eines Copolymerisates von Methacrylsäuremethylester und Methacrylsäure (Eudragit L) und 52 g Talk pro 1000 g Äthanol besprüht werden. Das Besprühen erfolgt aus einer Düse mit einem Durchmesser von 1,2 mm unter einem Druck von 2 kg/cm² mit einem Durchsatz von 5 g/Sek. Es wird mehrmals 20 Sekunden lang die Lösung aufgesprüht und das Granulat 25 Sekunden lang mit Luft von 70⁰C und einer Geschwindigkeit von 8m³/Min. getrocknet. Es wird ein einheitlich beschichtetes Granulat erhalten.

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Sodann wird die antibiotische Wirksamkeit des beschichteten Granulats und des normalen Cephalexinpräparates gemessen, um das genaue Mischungsverhältnis bestimmen zu können. Es werden 150 g (nach Wirksamkeit) normales Cephalexingranulat und 350 rag (nach Wirksamkeit) enterisch beschichtetes Cephalexingranulat, entsprechend einer tatsächlichen Menge von 205 bzw. 609 mg, vermischt und mit einer herkömmlichen Vorrichtung in die Taschen einer Abziehpackung eingefüllt. Es können auch 125 mg des Gemisches im angegebenen Mengenverhältnis in eine Hartgelatinekapsel eingefüllt werden.

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L e e r s e i t e

Claims

" Oral verabfolgbares Cephalexinpräparat mit verzögerter Wirkstoffabgabe " Priorität: 13- Mai 1976, Japan, Nr. 054 925/1976 15 Patent ansprüche

1. Oral verabfolgbares Cephalexinpräparat mit verzögerter Wirk stoff abgabe, dadurch, gekennzeichnet, daß es einen Teil des Antibiotikums in im Magen löslicher

²⁰ Form und den anderen Teil in beschichteter Form enthält, die sich im Magen nicht, dagegen im oberen Dannbereich löst.

2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der beschichtete Teil des Antibiotikums teilchenförmig be-

²⁵ schichtet ist.

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3· Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Wirksamkeitsverhältnis des löslichen Teils zum beschichteten Teil des Antibiotikums 15 : 85 bis 60 : 40 beträgt.

4. Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Wirksamkeitsverhältnis AO : 60 bis 25 : 75 beträgt.

5. Präparat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß

das Wirksamkeitsverhältnis etwa 30 : 70 beträgt. 10

6. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sich der zum Beschichten des Antibiotikums verwendete S-joff bei einem pH-Wert von 5,5 bis 6,5 löst.

7. Präparat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sich der zum Beschichten verwendete Stoff bei einem pH-Wert von etwa 6,0 löst.

8. Präparat nach Anspruch 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Beschichtung aus einem Copolymerisat aus Methacrylsäuremethylester und Methacrylsäure besteht.

9. Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Copolymerisat aus Methacrylsäuremethylester und Methacrylsäure

ein Molverhältnis von 30 : 70 bis 70 : 30 der Grundbausteine aufweist.

10. Präparat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Copolymerisat ein Molverhältnis von etwa 50 : 50 der Grund-

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, bausteine aufweist.

Π - 3 -

11. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der lösliche und/oder der beschichtete Teil des Antibiotikums als Pulver, Kügelchen,Granulat oder Mikrokapseln vorliegt.

12. Präparat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Verabreichungseinheit 50 bis 2000 ng Cephalexin enthält und in Form von Kapseln, Tabletten oder Abziehpackungen

¹⁰ vorliegt

13. Präparat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Verabreichungseinheit 500 bis 1000 mg Cephalexin enthält.

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