JPS62226926A - 持続性複合顆粒剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は持続性複合顆粒剤に関する。更に詳しくは胃で
速かに溶出する速効性顆粒と、胃では溶出し難く腸で溶
出するようにコントロールされた遅効性顆粒とからなり
、経口的に人に投与された場合に薬物の血中濃度を長時
間にわたって持続さしめたりすることができ、しかもそ
の特性が保存期間中に変化することが少ない安定な複合
顆粒剤に関する。

（従来技術） 薬物の血中濃度あるいは尿中濃度を、できるだけ長く維
持するためいわゆる持続性製剤としては種々のものが知
られている。例えば、経口投与可能な構成物質であるセ
ファレキシン、セファログリジン、セフアラジン、セフ
ァドロキシル、アンピシリン、シクラシリン、アモキシ
シリン、セファクロールなどは、多くの感染症に高い有
効性が期待されるものであるが、その血中持続時間は短
く１日４回、６時間毎の投与が必要であるものも多く煩
雑さがある。

そこで、速効性の成分として薬物を含む裸の顆粒を得、
遅効性の成分として薬物を含む顆粒に腸溶性被覆を施し
た腸溶性顆粒を得、これらを適当な比率で混合した持続
性複合顆粒剤が知られている。

かかる複合顆粒剤は良好な血中濃度の持続化効果を有す
るために特に薬物が抗菌性物質あるいは抗生物質の場合
には、患者が医師の指示どおりに薬を服用しなかった場
合における菌の再繁殖を可能な限り防止することができ
、かつ服用回数が少なくなるためにいわゆるコンプライ
アンスの向上を計った製剤として常用される。

腸溶性顆粒は通常以下の方法で常用される。

薬物を含む裸の顆粒をコーティングパン、流動造粒装置
、遠心流動造粒装置など適当なコーティング装置で腸溶
性高分子物質を適当な溶媒、例えばエタノール、イソプ
ロパツール、アセトン、メチレンクロライドなどの１種
以上に溶解した溶液をスプレーし乾燥させた接骨ること
ができる。

持続性製剤とするためには、腸溶性顆粒は胃内で薬物が
溶出しにくく腸領域の１１Ｈで比較的急速に薬物が溶出
することが必要である。

（発明が解決しようとする問題点） しかしながら本発明者等の検討結果によれば、薬物とし
てピリドンカルボン酸系抗菌剤あるいはセフェム系抗生
物質の１種以上を含む速効性顆粒の表面に通常の方法ど
おりに直接腸溶性高分子物質例えばメタアクリル酸メチ
ル−メタアクリル酸共重合体などの、アルカリ性で溶解
する物質で被覆した場合、腸溶性被膜が完全な状態で被
覆されているにもかかわらず日本薬局方記載の人工胃内
消化液（ｐｉ−１１，２、以下これを第１液という）で
溶出試験を行うと顆粒内部に含有する薬物の大部分が短
時間で腸溶性被膜を通過して外液に溶出しできてしまう
という不都合な現象が見い出された。

この事実は本発明で用いる薬剤に従来技術を単純に利用
しただけでは遅効性顆粒になし得ないことを意味する。

本発明者等は上記の欠点を改良すべく種々検討の結果、
腸溶性物質を主たる構成成分とする層の内側に特定の物
質から成る中間層を設けることにより、第１液で薬物が
溶出し難く、長期間保存しても顆粒内部の薬物の表面へ
の移動・通過がなく、しかも人工腸内消化液（ＩＩＨ６
，８、以下これを第２液という）による溶出挙動が従来
法に比して著しく変化することのないすぐれた腸溶性顆
粒が得られることを見い出し本発明に到達した。

（問題点を解決するための手段） 即ち本発明は、 （Ａ）薬物としてピリドンカルボン酸系抗菌剤あるいは
セフェム系抗生物質の１種又は２種以上を含有する顆粒
の表面に、薬物が外部に移行することを阻止する物質を
主たる構成成分とする中間層を設け、更にその上に腸溶
性高分子物質を主たる構成成分とする層を設けて得られ
る遅効性顆粒と、（Ｂ）薬物を含有する速効性顆粒 とからなる持続性複合顆粒剤である。

本発明の速効性顆粒は、従来からよく使用されている破
砕造粒、押出し造粒、乾燥流動造粒機などを用いて得る
ことができるが、これらの方法で得られた顆粒は一般に
粒子の形状が柱状であったり、あるいは凹凸が著しい場
合が多く遅効性被膜を施行する場合に被膜が不均一にな
りやすく、本来の目的が達成されにくいこと、収率が著
しく低下することなど問題点が多い。

従って速効性顆粒は実質的に真円に近い球形であること
は好ましい態様である。

本発明の遅効性顆粒に含まれる薬物はピリドンカルボン
酸系抗菌剤あるいはセフェム系抗生物質である。

ピリドンカルボン酸系抗菌剤として例えばノルフロキサ
シン、オフロキサシン、エノキサシン。

ピペミド酸、ピロミド酸の如きものより選ばれる。

セフェム系抗生物質としては、例えばセファトリジンプ
ロピレングリコール、セフロキザジン。

セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セ
フラジンの如きものより選ばれる。これらの薬物は単独
で用いても２種以上併用することも可能であるが通常は
単独で用いられる。

製剤化する場合、薬物をそのまま用いるか、あるいは薬
物と適当な賦形剤例えばとうもろこし。

乳糖などと混合して用いることも好ましい。

前記のピリドンカルボン酸系抗菌剤あるいはセフェム系
抗生物質を含む球形顆粒は例えば以下の方法で得ること
ができる。

ピリドンカルボン酸系抗菌剤あるいはセフェム系抗生物
質く薬物又は薬物を含む組成物）又は非薬効成分のいづ
れでもよいが、好ましくは乳糖。

グラニユー糖の如き炭水化物、あるいはリン酸カルシウ
ム、軽質無水ケイ酸などの無機物からなる非薬効成分か
らなる核剤、もしくは該非薬効成分からなる核剤を例え
ば遠心流動型コーティング造粒機を用い遠心力と噴射空
気流により転勤せしめつつその上に好ましくはより微粉
化した前記非薬動性核剤と同じもの、あるいはとうもろ
こしでんぷん、結晶セルロースなどの被覆成分を被覆コ
ーティングせしめることによっ得られる球形核剤の上に
ピリドンカルボン酸系抗菌剤あるいはセフェム系抗生物
質を含む被覆成分を被覆することにより球形顆粒を得る
ことができる。

ピリドンカルボン酸系抗菌剤あるいはセフェム系抗生物
質を核剤もしくは球形核剤の表面に被覆せしめる方法は
特に限定されるものではなく、公知のスプレーコーティ
ング法等が採用できるが、前記遠心流動コーティング法
が好ましい。具体的には、核剤もしくは球形核剤の所定
量を遠心流動型コーティング造粒機中に投入して、この
核剤を遠心力（ローターの回転による）により回転せし
めつつ、同時に造粒機の側壁と回転体との間（スリット
）から吹き出す空気流により制御された高さまで吹き上
げ、その上方に位置するスプレーガンから、例えばショ
糖と水との適当な混合により作られたシロップ液又はエ
タノール、イソプロパツール、アセトン、メチルエチル
ケトン、メチジンクロライド等の比較的低沸点の有機溶
媒あるいは水等に、例えば、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー
ル等の有機重合体を溶解した溶液（結合剤）を噴霧させ
て、該核剤を湿潤させ、更に造粒機の上方に位置するコ
ーティング粉未導入口よりピリドンカルボン酸系抗菌剤
あるいはセファム系抗生物質を含む被覆粉末（薬物又は
薬物と賦形剤などからなる混合粉末組成物）を導入して
上記湿潤した核剤に付着させ乾燥させるという操作を一
定時間行うことにより、所望の粒度の球形顆粒を得るこ
とができる。

該顆粒は速効性顆粒として用いることが可能である。

ついで本発明の遅効性顆粒は下記の如き方法で製造する
ことができる。

まず先に得られた顆粒の表面に薬物の移行を阻止する効
果を有する物質を主たる構成成分とする中間層を設ける
。この段階の顆粒も速効性顆粒として用いることも又可
能である。

この場合、先に述べたように顆粒の表面の凹凸が著しい
場合には、胃内で溶出しにくい遅効性顆粒とするために
は薬物の移行を阻止する効果を有する物質を比較的多量
に被覆することも可能である。しかしながらこの場合溶
出の遅延化効果のコントロールに充分注意すべきである
。

従って遅効性顆粒は、前述の球形顆粒、即ち核剤もしく
は球形核剤を遠心流動型コーティング造粒機に投入して
遠心力と噴制空気流により転動せしめつつコーティング
を行う方法で得られる球形顆粒を用いる方法が好ましい
態様であることは先に述べたとおりである。

本発明の薬物が外部に移行することを阻止する中間層を
構成する物質は薬物と相溶性の低い物質を主たる構成成
分とするのが好ましい。

従来の方法の如く薬物を含む顆粒に直接腸溶性高分子物
質を被覆した場合、第１液浸漬時の薬物の溶出が著しく
持続性製剤を得んとする目的が達せられない。その原因
は詳らかではないが腸溶性高分子物質の溶液をスプレー
した場合、顆粒内部に溶媒が浸透し乾燥時に溶媒ととも
に薬物の少なくとも一部が外部に移行し、更に溶媒を含
んだ粗な構造の腸溶性高分子被膜に薬物が移行する結果
充分に乾燥された後でも第１液で溶出試験を行うと顆粒
内部に含有する少なくとも一部が腸溶性被膜を通過して
外液に溶出してしまうとも考えられる。

本発明の如く薬物を含む顆粒の表面に薬物との相溶性の
低い物質からなる中間層を設けた場合、腸溶性高分子物
質の溶液をスプレーしても溶媒が顆粒内部に浸透しづら
く、かつ薬物と相溶性の低い物質の層が薬物の移行を阻
止する結果となり得るものと考えられる。

更に、水易溶性であるか、あるいは水中での崩壊が容易
な物質は腸での溶出性もそこなうことがないので好まし
い態様である。

中間層を構成する薬物との相溶性の低い物質の例を挙げ
れば、グリシン、ダルタミン酸ナトリウム、カゼインナ
トリウム、ゼラチンなどのアミン酸及びその塩及びたん
ばく質；イノシトール、フルクトース、キシリトール、
ソルビトール、バレイショデンプン、コムギデンプン、
コメデンプン。

ヒドロキシプロピルスターチなどの糖類；塩化ナトリウ
ム、硫酸ナトリウムなどの無機塩類：ポリビニルアルコ
ール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、結晶セルロースなど
の高分子物質などである。　これらは単独で用いても２
種以上併用することも可能である。

該中間層を設ける方法は前記の物質の溶液を顆粒の表面
にスプレーコーティング乾燥する方法、あるいは顆粒の
所定量を遠心流動型コーティング造粒様に投入して、こ
れを遠心力（ローターの回転による）により回転せしめ
つつ、同時に造粒機の側壁と回転体との間（スリット）
から吹き出す空気流により制御された高さまで吹き上げ
、その上方に位置するスプレーガンから例えば、ショ糖
と水との適当な混合により作られたシロップ液又はエタ
ノール、イソプロパツール、アセトン、メチルエチルケ
トン、メチレンクロライド等の比較的低沸点の有機溶媒
あるいは水等に、例えば、メチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロ
リドン、ポリビニルアルコール等の有機重合体を溶解し
た溶液（結合剤）を噴霧させて、顆粒を湿潤させ、更に
造粒機の上方に位置するコーティング粉未導入口より前
記の中間層を構成する物質を含む粉末を導入して上記湿
潤した顆粒に付着させ乾燥させるという操作を一定時間
行う方法があげられる。

施される中間層の量は、薬物の性質や施される腸溶性被
膜のプロセス等により変動させ得るが一般には顆粒に対
し通常１０〜１００重量％程度である。

本発明においては、今まで述べてきた方法で得られた顆
粒の表面に中間層を施された顆粒の上に、胃液では溶解
し難く腸内の消化液（人工腸内消化液すなわち第２液と
して日本薬局方ではｐｌ−４６，８の緩衝液を規定して
おり実験室的によく用いられる。）で容易に溶解し得る
性質を更に施した顆粒（遅効性顆粒）を製造することが
必要である。

胃で溶解し難く腸内の消化液で溶解する物質（腸溶性物
質）として例えば、セルロースアセテートフタレート、
セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロース
フタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メチ
ルメタクリレート−メタクリル酸コポリマー（商品名：
オイドラギッド）、エチルアクリレートメタクリル酸コ
ポリマーなど被膜形成能の優れた高分子物質が挙げられ
る。

腸溶性物質としてはｐＨ５，５以上で溶解するものが好
ましく、特にｐＨ６，０以上で溶解するものは持続時間
が長く好ましい。

腸溶性物質をコーティングする方法は特に限定されるも
のではなく、公知の方法が採用できるが、前記の中間層
を施した顆粒に遠心流動コーティング法で腸溶性物質の
溶液や懸濁液をスプレコーティングし乾燥する方法が好
ましい。溶媒としては、水の他エタノール、イソプロパ
ツール、メチレンクロライド、アセ１〜ン等の有機溶媒
が単独又は混合して用いられる。

腸溶性物質のコーテイング量は速効性顆粒上に中間層を
施した顆粒に対し２〜５０重量％、好ましくは５〜３５
重量％程度である。

本発明にあっては、必要に応じかかるコーティング操作
を複数回行うことにより、第１液（ｐＨ約１．２）及び
第２液（ＤＨＨＯ２８）の溶出性において、より顕著な
効果を発揮させ得る。

本発明においては、持続性の効果を出すためには、用い
る薬物や所望する持続性時間などにより種々実施し得る
が、速効性顆粒と遅効性顆粒に含まれる全薬物のうち薬
効成分の力価比が２０〜８０％、好ましくは２０〜５０
％が速効性顆粒に含まれ残りが遅効性顆粒に含まれる製
剤とするのが好ましい。

この程度の力価比であれば、薬物の良好な血中初期濃度
が達成され、かつ有効な血中濃度が長時間維持され得る
。

遅効性顆粒は一種類であっても二種類以上であってもよ
い。例えば二種類の溶解ｒｌＨの異なる腸溶性物質をそ
れぞれ使用した二種類の遅効性顆粒を併用すると、薬効
の持続性に更に変化をもたせることができる。

顆粒を投与量毎に配合する方法としては、それぞれの顆
粒を包装単位ごとに秤量配合すれば正確を期すことがで
きるが、好ましくは、所定量の両者の顆粒を事前に大量
に混合し、これを−包装単位に分包する方法が採用され
る。

本発明の複合顆粒剤は例えばスティック包装や小袋に分
包して１包装単位とされる。

本発明の複合顆粒剤としてほぼ一定の大きさの顆粒を用
いれば包装しゃすく又かかる包装物から容易かつスムー
ズに日中に投入投与することができる利点がある。１包
装単位中の複合顆粒剤の好ましい含有世は通常５００〜
５０００Ｉｎｇで、疾病に応じ１日小数回経口投与され
る。

これまで詳細に説明した如く、本発明の技術的眼目は遅
効性顆粒に特定の薬物を用いるに当り、腸溶性被膜の下
に薬物が保存中などに外部に移行する事を閉止する物質
を主たる構成成分とする中間層を設け、更にその上に腸
溶性被膜を施す点にあるものである。これに速効性顆粒
を組合せる。

この速効性顆粒中に用いる薬物として例えば遅効性顆粒
と同一の薬物を用いることにより薬物の血中濃度を持続
させたり、遅効性顆粒とは異なる薬物（例えば、ピリド
ンカルボン酸系以外の抗菌剤、セフェム系以外の抗生物
質）を用いることにより、多彩な薬効を発揮させること
もできる。又、これら薬物の種、その量比、顆粒の種、
その量比を多数組合せた複合顆粒化することにより、そ
の効果は更に多様化させ得る。

又、かかる複合顆粒をカプセルの如き適当な外包を付与
して使用に供することも本発明の態様に含まれることは
いうまでもない。

（発明の効果） 本発明の速効性顆粒と遅効性顆粒とからなる持続性複合
顆粒は、通常の速効性製剤だけを経口投与した場合に比
べ薬物の血中濃度の持続時間を長くすることができるの
であり、しかも遅効性顆粒の内部に存在する薬効を有す
る薬物が短期間のうちに腸溶性被膜中に移行して本来の
目的である近動性効果を損うことのない長期にわたって
安定な複合顆粒製剤である。

〈実施例） 以下に実施例をあげて本発明を詳述する。

実施例１ （速効性顆粒の製造） グラニュー等５００ｇを延伸流動型コーティング造粒機
（内容積約１０旦）に入れ、ローターを１５０〜１７０
ｒ、ｐ、ｍで回転しつつ、スリン１〜より空気を吹き込
み（空気量１５０夏／ｍｉｎ　、空気温度１５〜５０℃
）、上記グラニュー等（核剤）を空気により吹き上げつ
つ全体として遠心ツノにより転動させておき、これにポ
リビニルピロリドンの１％水溶液をスプレーガンからス
プレーしくスプレーｆｆｉ　２．５ｍｅ／ｍｉｎ　）　
、更にコーティング粉未導入口から８００９の１〜ウモ
ロコシデンプンを徐々に添加しこれで核剤を被覆させ造
粒し、５０〜６０℃で熱風乾燥後球形核剤を得た。

上記の如くして得られた球形核剤３００　ｇを遠心流動
型コーティング造粒機で転勤せしめつつ、これにポリビ
ニルピロリドンの３％イソプロパツール溶液をスプレー
し、ノルフロキサシンとトウモロコシデンプンを主成分
とする混合粉末５２３ｇを徐々に添加しながら球形顆粒
を造粒した。５０〜６０℃で熱風乾燥し、顆粒５００　
ｍ９中にノルフロキサシンを１ｏｏｍｇ含む速効性球形
顆粒を得た。

（遅効性顆粒の製造） 次いで該速効性球形顆粒４００ｇを同じく遠心流動型コ
ーティング造粒機に投入し、転勤せしめつつ粉末化され
たサッカロース１７６ｇ（速効性顆粒１００重量部に対
してサッカロース４４重量部）を、徐々に添加させなが
らスプレーガンからヒドロキシプロピルセルロースの５
％水溶液をスプレーして中間層を形成せしめ５０〜６０
℃で熱風乾燥した。

かくして得られた速効性顆粒の表面に中間層を施された
顆粒４００　ｇを同じく遠心流動型コーティング造粒機
に入れ、ローターを１００〜２５０ｒ、ｐ、ｍで回転し
つつ、スリットより空気を吹き込み（空気＠４００１　
／　ｍｉｎ　、空気温度４５°Ｃ）、上記顆粒を空気に
より吹き上げつつ全体として遠心力により転動させてお
き、これに少量の脂肪酸エステルモノグリセライド（可
塑剤）と軽質無水ケイ酸を含むオイドラギッドＬ−１０
０の６％イソプロパノ−ルーメチレンクロライド溶液（
混合比１：１）をスプレーガンからスプレー（スプレー
量５〜３０ｄ／ｌｌ１ｉｎ）シつつ所定量の腸溶性被膜
が被覆された時点で順次、造粒機より顆粒を抜き取り、
５０〜６０℃で熱風乾燥した。

以上の操作により中間層まで設けた顆粒１００重量部に
対し、腸溶性被膜組成物を１５．３０．３５．４０重量
部被覆した遅効性顆粒を得た。

比較例１ 実施例１で得られた速効性球形顆粒３００ｇを同じく遠
心流動型コーティング造粒機に投入し、中間層を施すこ
となく直接下記の如く腸溶性被膜をコーティングした。

実施例１と同様に、ローターを１００〜２５０ｒ、ｐ、
ＩＩｌで回転しつつ、スリットより空気を吹き込み（空
気量４００Ｍ／ｍｉｎ　、空気温度４５℃）、上記顆粒
を空気により吹き上げつつ全体として遠心力により転勤
させておき、これに少量の脂肪酸エステルモノグリセラ
イド（可塑剤）と軽質無水ケイ酸を含むオイドラギッド
Ｌ−１００の６％イソプロパノ−ルーメチレンクロライ
ド溶液（混合比１：１）をスプレーガンからスプレー（
スプレー量５〜３０ｄ／ｍｉｎ　）　Ｌｌつつ所定量の
腸溶性被膜が被覆された時点で順次、造粒機より顆粒を
抜き取り、５０〜６０℃で熱風乾燥した。速効性顆粒１
００重量部に対し、腸溶性被膜組成物を１５．３０．４
０重量部被覆した顆粒を得た。

実施例２ 〈速効性顆粒の製造） 実施例１で得られた球形核剤３００　（ｊを遠心流動型
コーティング造粒機で転勤せしめつつ、これにポリビニ
ルピロリドンの３％イソプロピルアルコール溶液をスプ
レーし、セファトリジンプロピレングリコールとトウモ
ロコシデンプンを主成分とする混合粉末５３６ｇを徐々
添加させながら球形顆粒を造粒した。その後５０〜６０
℃で熱風乾燥し球形顆粒１０００■中にセファトリジン
プロピレングリコールを４４１ｇ含む速効性球形顆粒を
得た。

（遅効性顆粒の製造） 次いで該速効性球形顆粒５００ｇを同じく遠心流動型コ
ーティング造粒機に投入し転勤せしめつつ粉末化された
サッカロース２００９　（速効性顆粒１００重量部に対
し、サッカロース４０重量部）を、徐々に添加させなが
ら、スプレーガンからヒドロキシプロピルセルロースの
５％水溶液をスプレーして中間層を形成せしめ、５０〜
６０℃で熱風乾燥した。　かくして得られた速効性顆粒
の表面に中間層を施した顆粒５００９を同じく遠心流動
型コーティング造粒機に投入し、ローターを１００〜２
５０ｒ、ｐ、ｍで回転しつつ、スリットより空気を吹き
込み（空気量４００旦／ｍｉｎ　、空気温度４５℃）、
上記顆粒を空気により吹き上げつつ全体として遠心力に
より転動させておき、これに少量の脂肪酸エステルモノ
グリセライド（可塑剤）と軽質無水ケイ酸を含むオイド
ラギツドＬ−１００の６％イソプロパノ−ルーメチレン
クロライド溶液（混合比１：１）をスプレーガンからス
プレー（スプレー量５〜３０ｍ／ｍｉｎ　）　しつつ所
定量の腸溶性被膜が被覆された時点で順次、造粒機より
顆粒を抜ぎ取り、５０〜６０℃で熱風乾燥した。

以上の操作により中間層まで設けた顆粒１００重最部に
対し、腸溶性被膜組成物を１５．２０．２５重量部被覆
した遅効性顆粒を得た。

比較例２ 実施例２で得られた速効性球形顆粒３００ｇを遠心流動
型コーティング造粒機に投入し、中間層を施すことなく
直接下記の如く腸溶性被膜をコーティングした。

実施例２と同様に、ローターを１００〜２５０ｒ、ｐ、
ｍで回転しつつ、スリットより空気を吹き込み（空気量
４００磨／ｍｉｎ　、空気温度４５℃）、上記顆粒を空
気により吹き上げつつ全体として遠心力により転動させ
ておき、これに少量の脂肪酸ニステルモノグリセライド
（可塑剤）と軽質無水ケイ酸を含むオイドラギッドＬ−
１００の６％イソプロパノ−ルーメチレンクロライド溶
液（混合比１：１）をスプレーガンからスプレー（スプ
レー量５〜３０ｍ１／ｍｉｎ　）　Ｌｌつつ所定量の腸
溶性被膜が被覆された時点で順次、造粒機より顆粒を抜
き取り、５０〜６０℃で熱風乾燥した。速効性顆粒１０
０重量部に対し、腸溶性被膜組成物を１５．２０．２５
重量部被覆した顆粒を得た。

実施例３ （速効性顆粒の製造） 実施例１で得られた球形核剤３００ｇを遠心流動型コー
ティング造粒機に投入し、転勤せしめつつ、これにポリ
ビニルピロリドンの３％イソプロピルアルコール溶液を
スプレーし、セファトリジンプロピレングリコールとト
ウモロコシデンプンを主成分とする混合粉末５３４ｇを
徐々添加させながら球形顆粒を造粒した。その後５０〜
６０℃で熱風乾燥し、顆粒５００ｒｎｇ中にオフロキサ
シンを１００９含む速効性球形顆粒を得た。

（遅効性顆粒の製造） 次いで該速効性球形顆粒４００９を同じく遠心流動型コ
ーティング造粒機に投入し、転勤せしめつつ粉末化され
たサッカロース１６０！？（速効性顆粒１００重量部に
対し、サッカロース４０重量部）を、徐々に添加させな
がら、スプレーガンからヒドロキシプロピルセルロース
の５％水溶液をスプレーして中間層を形成せしめ、５０
〜６０°Ｃで熱風乾燥した。

かくして得られた速効性顆粒の表面に中間層を施した顆
粒４００ｇを同じく遠心流動型コーティング造粒機に入
れ、ローターを１００〜２５０ｒ、ｐ、ｍで回転しつつ
、スリットより空気を吹き込み（空気量４００１／ｍｉ
ｎ　、空気温度４５℃）、上記顆粒を空気により吹き上
げつつ全体として遠心力により転動させておき、これに
少量の脂肪酸エステルモノグリセライド（可塑剤）と軽
質無水ケイ酸を含むオイドラギッドＬ−１００の６％イ
ソプロパノ−ルーメチレンクロライド溶液（混合比１：
１）をスプレーガンからスプレー（スプレー量５〜３０
ｄ／ｍｉｎ　＞　シつつ所定量の腸溶性被膜が被覆され
た時点で順次、造粒機より顆粒を抜き取り、５０〜６０
℃で熱風乾燥した。

以上の操作により中間層まで設けた顆粒１００重量部に
対し、腸溶性被膜組成物を１５．２５重量部被覆した遅
効性顆粒を得た。

比較例３ 実施例３で得られた速効性球形顆粒３００　ｇを遠心流
動型コーティング造粒機に投入し、中間層を施すことな
く直接下記の如く腸溶性被膜をコーティングした。実施
例３と同様に、ローターを１００〜２５Ｏｒ、ｐ、ｍで
回転しつつ、スリットより空気を吹き込み（空気量４０
０旦／ｍｉｎ　、空気温度４５℃）、上記顆粒を空気に
より吹き上げつつ全体として遠心力により転動させてお
き、これに少量の脂肪酸エステルモノグリセライド（可
塑剤）と軽質無水ケイ酸を含むオイドラギッドＬ−１０
０の６％イソプロパノールーメヂレンクロライド溶液（
混合比１：１）をスプレーガンからスプレー（スプレー
量５〜３０ｄ／ｍｉｎ　）　シつつ所定量の腸溶性被膜
が被覆された時点で順次、造粒機より顆粒を抜き取り、
５０〜６０℃で熱風乾燥した。

速効性顆粒１００重量部に対し、腸溶性被膜組成物を１
５．２０重組部被覆した顆粒を得た。

実施例４ 実施例１〜３及び比較例１〜３で得られた遅効性顆粒及
び腸溶性被膜組成物を被覆した顆粒を日本薬局方記載の
溶出試験法第一法（回転バスケット法）で試験液に第１
液（ｐＨ１，２）及び第２液（ｐＨｅ、８）を用い溶出
試験を行った。

表−１に示したように、薬物にノルフロキサシン、オフ
ロキサシンの如きピリドンカルボン酸系抗菌剤、あるい
はセファトリジンプロピレングリコールの如きセフェム
系抗生物質を用いた場合、従来の速効性顆粒の上に直接
腸溶性被膜を被覆した顆粒に比べ、本発明の顆粒の表面
に中間層を設け、更にその上に腸溶性被膜を被覆した遅
効性顆粒は胃内のｐｌ−１に相当する第１液（ｐＨ１，
２＞での薬物の溶出率が著しく低減化されていることが
判る。

脂肉のｌ）Ｈに相当する第２液（１）Ｈ６，８）でも何
ら問題なく比較的急速に薬物が溶出する。

（以下余白） −３０一 実施例５ 実施例１及び実施例２で得られた遅効性顆粒を４０℃・
７５％ＲＨ雰囲気下に１ケ月間放置し、その溶出挙動を
測定した。

表−２に示したように、本発明の遅効性顆粒の溶出挙動
は初期値も４０℃ｘ７５％ＲＨＸ１ケ月後もほぼ変化な
く安定であることが判る。

（以下余白） 実施例６ 実施例１で得られた中間層を施された顆粒１５０ｑを遠
心流動型コーティング造粒機に投入し、ローターを１０
０〜１５０ｒ、ｐ、ｍで回転しつつ、スリットより空気
を吹き込み（空気ｉｉ　４００１／ｍｉｎ　、空気温度
７０℃）、上記顆粒を空気により吹き上げつつ全体とし
て遠心力により転動させておき、これに少量の脂肪酸エ
ステルモノグリセライド（可塑剤）と軽質無水ケイ酸を
含むオイドラギツドＬ−１００の６％イソプロパノール
メヂレンクロライド（混合比１：１）をスプレーガンか
らスプレー（スプレー量５〜３０ｄ／ｍｉｎ　）　Ｌ、
、腸溶性被膜組成物の固形分として３．７５　’ｊ即ち
、顆粒１００重量部に対して腸溶性被膜組成物２．５重
量部を被覆した時点でスプレーを一時停止しそのまま転
勤させながら３０分間乾燥し、その後再びコーテイング
液をスプレーした。

以上の操作を合計６回行い、顆粒１００重量部に対し腸
溶性被覆組成物を１５重量部被覆した遅効性顆粒を得た
。

コーディング操作を複数回行うことにより得られた遅効
性顆粒は表−３に示したように第１液（１）Ｈ１，２）
で３時間溶出試験後の溶出率が３２％。

第２液（ｆ）Ｈ６，８＞では１５分以上に完全に薬物（
ノルフロキサシン）が溶出し優れた顆粒である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（Ａ）薬物としてピリドンカルボン酸系抗菌剤ある
   いはセフェム系抗生物質の１種又は２種以上を含有する
   顆粒の表面に、薬物が外部に移行することを阻止する物
   質を主たる構成成分とする中間層を設け、更にその上に
   腸溶性高分子物質を主たる構成成分とする層を設けて得
   られる遅効性顆粒と、 （Ｂ）薬物を含有する速効性顆粒 とからなる持続性複合顆粒剤。 ２、遅効性顆粒における中間層の構成成分が、アミノ酸
   もしくはその塩、たんパく質、糖類、無機塩類、および
   高分子物質から選ばれる少なくとも１種である特許請求
   の範囲第１項記載の持続性複合顆粒剤。 ３、遅効性顆粒および速効性顆粒が実質的に球形顆粒で
   ある特許請求の範囲第１項または第２項記載の持続性複
   合顆粒剤。 ４、遅効性顆粒に含有するピリドンカルボン酸系抗菌剤
   が、ノルフロキサシン、オフロキサシン、エノキサシン
   、ピペミド酸およびピロミド酸から選ばれる少なくとも
   １種である特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１
   項記載の持続性複合顆粒剤。 ５、遅効性顆粒に含有するセフェム系抗生物質がセファ
   トリジンプロピレングリコール、セフロキサジン、セフ
   ァクロル、セファドロキシル、セファレキシンおよびセ
   フラジンより選ばれる少なくとも１種である特許請求の
   範囲第１項〜第４項のいずれか１項記載の持続性複合顆
   粒剤。 ６、遅効性顆粒において、薬物が外部に移行することを
   阻止する物質を主たる構成成分とする中間層および／ま
   たは腸溶性高分子物質を主たる構成成分とする層を複数
   設けた特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項記
   載の持続性複合顆粒剤。 ７、速効性顆粒（Ａ）と遅効性顆粒（Ｂ）に含まれる薬
   物の力価比が２０：８０〜８０：２０である特許請求の
   範囲第１項〜第６項のいずれか１項記載の持続性複合顆
   粒剤。