Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania preparatu cefaleksyny.Jednowodzian kwasu 7-(D-amino-2-fenyloaceta- mido)-3-metylocefem-3-karboksylowego-4 (cefalek- syna) jest jedna z nielicznych podawanych doust¬ nie cefalosporyn o wspólczynniku resorpcji powyzej 90% i szerokim spektrum czynnosci (por. H. Otten, Antibiotika-Fibel, wydanie 4, 1975, str. 296). Jednak¬ ze znaczne obnizenie poziomu w osoczu w ciagu go¬ dziny lub dwóch po podaniu wymaga, dla skutecznej terapii, zwykle co najmniej czterokrotnego w cia¬ gu dnia pobierania antybiotyku przez pacjenta.Z opisu patentowego' RFN DOS nr 2325410 zna¬ ne sa mikrokapsulki, zawierajace cefaleksyne, po¬ wleczona karboksymetyloceluloza sodowa.W opisie patentowym RFN DOS nr 2164019 opi¬ sano mikrokapsulki, zawierajace trójwodzian ampi¬ cyliny, powleczone kopolimerem metakrylanu dwu- metyloaminy z metakrylanem metylu.Z francuskiego opisu patentowego nr 2059978 zna¬ ne jest powlekanie wrazliwych na dzialanie soku zoladkowego leków, zwlaszcza enzymów, w pos¬ taci proszku lub granulatu, octanoftalanem poliwi- nylu lub celulozy.Z brytyjskiego opisu patentowego nr 1422176 zna¬ ne sa tabletki, zawierajace ciezki weglan magnezu i penicyline lub cefalosporyne, wytwarzane droga bezposredniego sprasowywania mieszaniny sklad¬ ników. Jako material pomocniczy znany jest miedzy innymi poliwinylopirolidom, w zwiazku z mikroka- 10 15 20 25 30 psulkami soli sodowej kloksacyliny. Mikrokapsulki sprasowuje sie w tabletki w przyblizeniu taka sa¬ ma iloscia ciezkiego weglanu magnezu i mniejszymi ilosciami innych materialów pomocniczych.W opisie patentowym RFN nr 644759 przedstawio¬ no stosowanie filmotwórczych, nierozpuszczalnych w wodzie polimerów, zawierajacych grupy kwaso¬ we, do powlekania leków, które winny byc chro^ nione przed atakiem kwasu zoladkowego i enzy¬ mów zoladkowych. Jako przyklady podano kopo¬ limer eter winylobutylowy — bezwodnik kwasu maleinowego, kopolimer akrylonitryl — akrylan metylu, kopolimer akrylan butylu-styren i kopoli¬ mer bezwodnik kwasu maleinowego — styren.W brytyjskim opisie patentowym nr 1272139 przed¬ stawiono stosowanie wodnej zawiesiny filmotwór- czych, fizjologicznie dopuszczalnych polimerów kwa¬ su akrylowego lub kwasu metakrylowego do powle¬ kania rdzeni tabletek leków. Jako przyklady wymie¬ niono kopolimer kwasu metakrylowego i estru kwasu metakrylowego. Te powloki maja za zada¬ nie miedzy innymi zmniejszenie wrazliwosci cukro¬ wych powlok drazetkowych na wilgoc.Z opisu patentowego RFN nr 1767320 znany jest sposób ochrony leków przed atakiem soku zoladko¬ wego, w którym lek w postaci proszku jest miesza¬ ny z odpornym na dzialanie soku zoladkowego ma¬ terialem powlokowym, korzystnie octanoftalanem celulozy potem mieszanina poddawana jest granulo¬ waniu i nastepnie sprasowywana w tabletki, a tablet- 111 183111183 3 ki powtórnie traktowane materialem powlokowym i ewentualnie drazetkowane.Wreszcie w opisie patentowym RFN DOS nr 2135074 opisano srodki powlekajace do form leków, wytwarzane w drodze wolnorodnikowej polimery¬ zacji monomeru winylowego z grupa karboksylowa iAub grupa mono- lub dwualkiloaminoalkiloestro- wa. Tworzywa sztuczne podanej grupy sa w czesci zakresu wartosci pH=l,5 — 8 nierozpuszczalne w wodzie, a co najmniej w drugiej czesci tego zakre¬ su pecznieja lub rozpuszczaja sie w wodzie. W przy¬ padku obecnosci grup karboksylowych, zakres nie- rozpuszczalnosci obejmuje wartosci pH-ponizej 7.W Austria Codex 1975/1976, Oesterr. Apotheker- verlag, Wieden, 1975,3fr. 130 i str. 365 opisano do¬ ustne preparaty cefaleksyny, które z reguly musza byc pobierane co 6 godain.Znane praparaty cefaleksyny maja te wade, ze poziom cefaleksyny w ofeoczu jedynie w ciagu krót- Mego* Iczasu~utrzymuje wysoka wartosc, jaka jest pozadana dla dzialania bakteriobójczego.Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wy¬ twarzania preparatu cefaleksyny do doustnego sto¬ sowania u ludzi, wykazujacego czesciowo opóznio¬ ne uwalnianie skladnika czynnego. Wytworzony spo- sobem wedlug wynalazku preparat winien byc sku¬ teczny , pewny i latwy w przyjmowaniu przez pa¬ cjenta, a przy tym wymagac jedynie dwukrotnego podawania w ciagu doby, tj. w odstepie 12 godzin, przez co zapobiega sie przerywaniu snu pacjenta.Zadanie to zostalo rozwiazane nieoczekiwanym odkryciem, ze wymagany poziom cefaleksyny w oso¬ czu w wymaganym okresie czasu mozna uzyskac za pomoca preparatu cefaleksyny, który zawiera w okreslonym stosunku ilosciowym rozpuszczalny w zoladku i powoli uwalniajacy skladnik czynny kom¬ ponent cefaleksynowy.Wynalazek dotyczy wiec sposobu wytwarzania preparatu cefaleksyny z czesciowo opóznionym uwalnianiem skladnika czynnego do doustnego sto¬ sowania u ludzi, polegajacego na tym, ze cefaleksy- ne majaca postac czastek, rozpuszczalna w zoladku, oraz cefaleksyne powleczona rozpuszczalnym przy wartosci pH=5,5—6,5 polimerem kwasu metakrylo¬ wego, korzystnie kopolimerem metakrylanu metylu z kwasem metakrylowym, o stosunku molowym monomerów w zakresie od 30:70 do 70:30, korzystnie od 40:60 do 60:40, miesza sie w stosunku wagowym od 15:85 do 60:40, korzystnie okolo 30:70, kazdorazo¬ wo w odniesieniu do czynnej cefaleksyny, co od¬ powiada 15 do 60% masy czynnej sumarycznej ce¬ faleksyny w pierwszym i 40 do 85% masy sumarycz¬ nej cefaleksyny w drugim skladniku oraz ewentual¬ nie ze zwyklymi nosnikami, materialami pomocni¬ czymi i/lub substancjami dodatkowymi.Korzystnie, mieszanine lacznie ze srodkiem wia¬ zacym sprasowuje sie w tabletki.Wytworzony sposobem wedlug wynalazku prepa¬ rat sklada sie z — 15 do 60, korzystnie 20 do 50, zwlaszcza 25 do 40, a najkorzystniej 30% cefaleksyny, w odniesieniu do czynnej sumarycznej cefaleksyny, zawartej w pierwszym skladniku — 40 do 85, korzystnie 50 do 80, zwlaszcza 60 do 75, a najkorzystniej 70% cefaleksyny, a odniesieniu 4 do czynej sumarycznej cefaleksyny, zawartej w dru¬ gim skladniku oraz ewentualnie — zwyklych nosników, materialów pomocniczych i/lub substancji dodatkowych.Kazdy ze skladników moze miec postac granula¬ tu lub proszku. Zwlaszcza powleczony drugi sklad¬ nik ma korzystnie postac czastek i przy podawaniu doustnym pozostaje w zoladku w postaci powleczo¬ nej.Wytworzony sposobem wedlug wynalazku pre¬ parat moze miec postac jednostek dawkowych, np. kapsulek lub tabletek, zawierajacych obydwa skladniki w podanym stosunku ilosciowym.Odpowiednia do stosowania jednostka dawkowa sklada sie z pojedynczej dawki lub jej ulamka.Nierozpuszczalne w soku zoladkowym (jelitowe) powleczone granulaty lub kuleczki moga byc ze srodkiem wiazacym sprasowywane w tabletki. W tym przypadku czesc powleczenia kuleczki zostaje skruszona z uzyskaniem majacej postac czastek, roz¬ puszczalnej w soku zoladkowym cefaleksyny, odpo¬ wiadajacej wyzej wymienionemu pierwszemu sklad¬ nikowi, tak, ze cefaleksyna zostaje rozpuszczona przez sok zoladkowy. Ta rozpuszczalna czesc ce¬ faleksyny moze stanowic okolo 25 do 40% masy ca¬ lej tabletki. Pozostala, calkowicie powleczona czesc kuleczek przechodzi powoli przez zoladek do jelita.Pod pojeciem „cefaleksyna w postaci czastek" ro¬ zumie sie kazdy preparat cefaleksyny, calkowicie rozpuszczalny w zoladku i szybko uwalniajacy skladnik czynny, zwykle stosowany w lecznictwie.Moze on miec postac krysztalów, sproszkowanych krysztalów, granulatu lub kuleczek z cefaleksyny lub ewentualnie mieszaniny z nosnikiem, srodkiem pomocniczym iAub dodatkiem. Moze on byc poza tym powleczony masa rozpuszczalna w soku zolad¬ kowym.Wynalazek jest dokladniej objasniony na rysun¬ kach. Fig. 1 i 2 sa graficznym przedstawieniem bak¬ teriobójczej czynnosci cefaleksyny in vitro, w za¬ leznosci od czasu oddzialywania .Zakreskowane po¬ ziomo prostokaty na Fig. 2 przedstawiaja dzialaja¬ cy poziom cefaleksyny i czas jego utrzymywania sie.Fig. 3 jest graficznym przedstawieniem poziomu ce¬ faleksyny w osoczu czlowieka w zaleznosci od cza¬ su, uplywajacego po doustnym podaniu normalnego preparatu cefaleksyny. Fig. 4A przedstawia graficz¬ nie stope procentowa rozpuszczonych po godzinie granulatów, powleczonych róznymi materialami je¬ litowymi, rozpuszczalnymi przy róznych wartos¬ ciach pH.Figura 4B przedstawia graficznie wydalanie gra¬ nulatu z Fig. 4A w moczu.Figura 5 jest przedstawieniem graficznym, odpo¬ wiadajacym Fig. 3, przy czym podawane beda jeli¬ towe preparaty cefaleksyny. Fig. 6 jest graficznym przedstawieniem, w którym punkty pomiarowe wy¬ prowadzone sa z Fig. 3 i 5 i wykazuja poziom w osoczu, odpowiadajacy czynnosci 1 mg cefaleksyny; obie krzywe sa wykreslone wedlug równan mode¬ lowych, wyprowadzonych droga przyblizen mate¬ matycznych.Figura 7A, 7B i 7C sa przedstawieniami graficz¬ nymi, wyprowadzajacymi sie z informacji, zawar¬ tych w Fig. 6 i które przedstawiaja czas utrzymy- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60111183 wania sie minimalnego stezenia hamujacego, uzys¬ kiwanego przy róznym stosunku ilosciowym prepa¬ ratu normalnego do jelitowego.Na figurze 8 krzywa A przedstawia czas utrzymy¬ wania sie czynnego poziomu w osoczu, a krzywa B wystepujace opóznienie do uzyskania efektywnego poziomu w osoczu, przy róznym stosunku skladni¬ ków kombinowanej postaci leku, wytworzonej spo¬ sobem wedlug wynalazku.Figury 9 i 9A przedstawiaja graficznie czasowy przebieg poziomu w osoczu po podaniu kombinowa¬ nego preparatu o korzystnym stosunku skladników, w porównaniu z przebiegiem po podaniu normalne¬ go preparatu, jednakze z dodatkowymi podaniami.Figura 10 przedstawia graficznie czasowy przebieg liczby zdolnych do zycia bakterii w moczu pacjen¬ tów, które prowadza do asymptomatycznej obec¬ nosci bakterii w moczu i którym to pacjentom po¬ dano 3 rodzaje preparatów cefaleksyny.Zaleznosc czasowa bakteriobójczej czynnosci in vitro.Wbrew panujacemu przekonaniu, ze bakteriobój¬ cza czynnosc antybiotyku jest proporcjonalna do je¬ go stezenia lub przynajmniej jego stezenia, uzupel¬ nionego czasem oddzialywania, w wyniku badan nad wzrostem i hamowaniem wzrostu bakterii stwier¬ dzono ponizsze fakty, wazne specjalnie dla cefalek¬ syny. Specjalne przyklady otrzymanych wyników zestawiono w Fig. 1 i 2.Dla zmniejszenia ilosci zdolnych do zycia bakterii Staphylococcus aureus 209P (ATCC 6538P) koniecz¬ ny jest co najmniej trzygodzinny czas oddzialywa¬ nia cefaleksyny. Najmniejsze stezenie hamujace ce¬ faleksyny wobec tego szczepu wynosi 3,13 ng/ml, oznaczone sposobem standardowym, zalecanym przez Japan Society of Chemotherapy.Cefaleksyna w najmniejszym stezeniu hamuja¬ cym 3,13 ng/ml, przy czasie oddzialywania ponizej 3 godzin jest w stosunku do tego szczepu znacznie mniej czynna niz przy czasie oddzialywania co naj¬ mniej 4 godziny. Jako krytyczny czas oddzialywa¬ nia okreslono wiec 4 do 6 godzin (Fig. 1). Podobne obserwacje poczyniono w badaniach z cefaleksyna w stezeniu 12,5 fig/ml, odpowiadajacym czterokrot¬ nej wartosci najmniejszego stezenia hamujacego.Równoczesnie przeprowadzone badania wykazuja podobne wyniki z 9 innymi szczepami, nalezacymi do S. aureus, w tym Staphylococcus aureus nr 120 160 (szczep kliniczny) oraz z 6 szczepami, nalezacymi do Escherichia coli. Wyniki te jednakze sa traktowane jedynie jako dodatkowe i dla skrócenia opisu nie zostaly do niego wprowadzone.Przy krótkim czasie oddzialywania (do 6 godzin) zmniejszenie liczby zdolnych do zycia bakterii nie wykazuje oczekiwanej wyraznej zaleznosci od ste¬ zenia cefaleksyny.Dwukrotne oddzialywanie cefaleksyny w stezeniu 12,5 ng/ml, za kazdym razem w ciagu 2 godzin, z przerwa, tj. od 0 do 2 i od 6 do 8 godzin próby nie powodowalo zauwazalnego zmniejszenia liczby zdol¬ nych do zycia bakterii. Natomiast ciagle oddzialy¬ wanie cefaleksyny w stezeniu 3,13 jig/ml w ciagu 6 godzin znacznie zmniejszylo liczbe zdolnych do zycia bakterii, do ;1% lub ponizej (Fig. 2).Z powyzszych obserwacji wynika, ze bakteriobój¬ cza czynnosc cefaleksyny silniej zalezy od czasu oddzialywania antybiotyku niz od jego poziomu w osoczu, pod warunkiem, ze w czasie oddzialywania 5 utrzymywane jest wymagane najmniejsze stezenie hamujace.Próba 1 (Fig. 1): Staphylococcus aureus 209P (ATCC 6538P) w logarytmicznej fazie wzrostu, prze¬ szczepia sie w pozywce ABM3 (Difco) o gestosci ino- io kulum 105 bakterii/ml. Nastepnie hodowle zadaje sie cefaleksyna w stezeniu 3,13 ng/ml i pozostawia w spoczynku na okreslony czas oddzialywania 10 go¬ dzin, tzn. porównanie, (krzywa 0); 2 godziny (krzywa D), 3 godziny {krzywa C), 4 godziny (krzywa B) 15 i. 6 godzin (krzywa A)]. Z kolei hodowle odwirowuje sie, w celu oddzielenia bakterii. Dla oddzielenia ce¬ faleksyny bakterie przemywa sie, ponownie przesz¬ czepia w pozywke i hoduje w okreslonym czasie, po czym pozywke ze zdolnymi do zycia bakteriami roz- 20 ciencza sie, a czesc powyzszej zawiesiny nanosi na plyte z agarem.Po 24 godzinach wzrostu liczy sie liczbe kolonii i sporzadza wykres jej zaleznosci od liczby zdolnych do zycia bakterii w poczatkowej pozywce. 25 Stwierdzono, ze cefaleksyna zabija okreslona licz¬ be bakterii. Jednakze po oddzieleniu antybiotyku bakterie, które przezyly, ponownie zaczynaja sie rozmnazac. Minimalna liczba zdolnych do zycia bak¬ terii i szybkosc ich wzrostu (przyjscie do sil) zmie- 30 niaja sie w zaleznosci od czasu oddzialywania. Przy czasie oddzialywania 2 godziny minimum nie jest zauwazalne, natomiast przy czasie oddzialywania 6 godzin wystepuje minimum mniejsze niz 1%.Próba 2 (Fig. Z): powtórzenie próby 1, z ta zmia- 35 na, ze do pozywki dodano cefaleksyne w nastepuja¬ cych stezeniach: — 0 [ig/ml (krzywa 0, porównanie) — 3,13 ng/ml (krzywa A) w sposób ciagly w cia^ gu 6 godzin — 12,5 ng/ml (krzywa B) 2X2 godziny z przerwa, tzn. od 0 do 2 i 6 do 8 godziny próby.Czas oddzialywania jest na Fig. 2 zaznaczony za- kreskowanymi, poziomymi prostokatami. 45 Stwierdzono, ze równiez wysokie stezenie, 12,5 M-g/ml przy oddzialywaniu w ciagu 2X2 godziny z czterogodzinna przerwa, tzn. od 0 do 2 i 6 do 8 godziny próby prawie nie ma wplywu na zmniej¬ szenie liczby zdolnych do zycia bakterii. Natomiast 50 oddzialywanie ciagle w ciagu 6 godzin przy steze¬ niu 3,13 ng/ml skutecznie zmniejsza liczbe zdolnych do zycia bakterii, z minimum po 8 godzinach do roz¬ poczecia oddzialywania. Tak wiec sposród warunków próby wiekszy wplyw na bakteriobójcza czynnosc 55 cefaleksyny ma czas oddzialywania niz stezenie.Poziom cefaleksyny w osoczu u ludzi Szczególnie wysokie maksimum poziomu w oso- czu, które obserwuje sie jedynie po podaniu bardzo wysokiej dawki, moze ewentualnie pociagnac za so- 60 ba niepozadane oddzialywanie uboczne, pomijalhe przy nizszym stezeniu. Dla zapobiezenia niepozada¬ nym dzialaniom ubocznym, poziom w osoczu winien byc korzystnie utrzymywany przy najnizszej war¬ tosci, koniecznej w okreslonym czasie dla skutec&~ 65 nego i pewnego traktowania cefaleksyna zakazenia. 40111183 7 Dla potwierdzenia znanej zaleznosci poziomu w oso¬ czu i czasem przy normalnych preparatach cefale- ksyny przeprowadzono nastepujaca próba (por. przy¬ kladowo K. Seiga, Chemotherapy Japonia), tom 18 (1970), str. 899; H. Nishimura, Saishin Igaku, tom 24 (1969) str. 1983; R. S. Griffith i wspólpr., Clin.Med. tom 75 (1968), str. 1684 i T. S. Thornhill, Ap¬ plied Micnobiology, tom 17 (1969) str. 457.Próba 3 (Fig. 3): normalny preparat cefaleksyny w postaci granulatu, o zawartosci skladnika czyn¬ nego 200 mg (krzywa C na Fig. 3), 300 mg (krzywa B) i 400 mg (krzywa A) bezposrednio po posilku podaje sie doustnie szesciu zdrowym ochotnikom.Poziom cefaleksyny w osoczu mierzy sie w zwykly sposób, przez oznaczenie czynnosci przeciwbakteryj- nej próby krwi. Obliczone z wartosci dla 6 osób przecietne poziomy w osoczu dla kazdej godziny od 0 do 6 godzin po podaniu przedstawia sie w postaci graficznej, w zaleznosci od czasu.Stwierdzono, ze poziom w osoczu po okolo 1 do 2 godzinach szybko wzrasta do wartosci maksymal¬ nej. Po 3 do 4 godzinach poziom spada do okolo 1/2, a po 5 do 6 godzinach do 1/10 wartosci maksymal¬ nej. Wartosci maksymalne wynosza okolo 4 ^g/ml dla dawki 200 mg, okolo 6 jig/ml dla dawki 300 mg i okolo 7 Lig/ml dla dawki 400 mg.Powyzsze wyniki wykazuja, ze równiez przy nie¬ normalnie wysokim dawkowaniu, 1000 mg lub wie¬ cej, konieczna wartosc najmniejszego stezenia ha¬ mujacego, tj. 3,13 |xg/ml, w zadnym razie nie daje sie utrzymac dluzej niz w ciagu 6 godzin, przy je¬ dnorazowym podaniu normalnego preparatu cefa¬ leksyny. Podana wartosc najmniejszego stezenia hamujacego 3,13 \ig/ml dotyczy prawie wszystkich klinicznie izolowanych szczepów gatunków Staphy- lococcus aureus, Streptococcus haemolyticus i Strep¬ tococcus pneumoniae.Tak wiec stwierdzono, ze wyzej podanym sposo¬ bem (próba 3) nie uzyskuje sie przedluzenia utrzy¬ mywania sie najmniejszego stezenia hamujacego i ze dla osiagniecia tego celu konieczny jest inny sposób.Próby wytworzenia preparatu cefaleksyny o dlu¬ gim czasie dzialania Powyzsze stwierdzenie wykazuje istnienie zapo¬ trzebowania na preparat cefaleksyny o dlugim cza¬ sie dzialania. Taki preparat umozliwialby pewne i skuteczne kliniczne leczenie choroby zakaznej.Próby chemicznego (przez modyfikacje struktury) lub fizjologicznego (np. przez sterowanie wydala¬ niem przez równoczesne podanie Probenicidu) prze¬ dluzania czynnosci dotychczas nie daly w postepo^ waniu klinicznym pozadanego wyniku.Powloki cefaleksyny zalezne od czasu W próbie wytworzenia preparatu o opóznionym wydzielaniu skladnika czynnego lub wolniejszej re- sorpcji, powleczono etyloceluloza cztery rodzaje granulatów cefaleksyny. Wedlug ustalen za pomo¬ ca urzadzenia opisanego w farmakopei Stanów Zje¬ dnoczonych Ameryki XIX (wartosc pH=2,2 i 7,0; 100 U.p.M.), ich pólczas rozpuszczania wynosi 1/2, 1,5, 2,5 i 3,5 godzin. Powleczone granulaty podawa¬ no ochotnikom i mierzono wydalanie z moczem. Na podstawie uzyskanych wyników ustalono nastepu¬ jace fakty: 8 — Szybkosc przechodzenia do roztworu kazdej grupy granulatów jest w obu roztworach zalezna od czasu. Przy róznych wartosciach pH stwierdzono je¬ dynie niewielkie róznice szybkosci przechodzenia do 5 roztworu.— Szybkosc przechodzenia do roztworu zmniej¬ sza sie ze wzrostem trudnosci dyfuzji antybiotyku przez powloke.— Stwierdzono jedynie niewielkie róznice w cza¬ sie wystepowania maksimów wydalania w moczu.Stwierdzono natomiast wyrazne róznice w samym wydalaniu z moczem, wynikajace z róznic zdolnosci dyfuzyjnej danych granulatów.— Laczna ilosc wydalania z moczem zmniejsza sie, gdy wzrasta hamowanie, dyfuzji przez powloke, tzn., ze im bardziej na tej drodze zmniejsza sie szyb¬ kosc przechodzenia do roztworu, tym bardziej zmniejsza sie laczna ilosc wydalania w moczu.Poza tym wiadomo, ze cefaleksyna jest resorbo- wana glównie przez górny odcinek jelita cienkiego (dwunastnice i jelito czcze); por. J.S. Wells i wspólpr., Antimicrobial Agents and Chemothera- py, 1968, str. 489. Oznacza to, lacznie z powyzszymi badaniami, ze w przypadku takich preparatów moz¬ na uzyskac bardzo mala dostepnosc biologiczna, je¬ zeli powloke uczyni sie dostatecznie gruba do tego, by uzyskac wystarczajace opóznienie resorpcji i wy¬ dalania.Doswiadczalnie stwierdzono1, ze preparatów o prze¬ dluzonym dzialaniu nie mozna uzyskac przez pros¬ te opóznienie rozpuszczania, za pomoca powloki nie¬ zaleznej od wartosci pH. Oznacza to, ze preparat z powloka zalezna od czasu nie umozliwia skutecz¬ nego traktowania choroby zakaznej. Czesc antybio¬ tyku, pozostajaca we wnetrzu powleczonego granu¬ latu, która ulegnie rozpuszczeniu dopiero po przejs¬ ciu granulatu przez górny odcinek jelita cienkiego, zostanie wydalona z kalem, nie wykazujac dziala¬ nia.Powloki zalezne od wartosci pH Wiadomo (por. H. Maekawa i wspólpr., Yakuzai- gaku, tom 30 (1970), str. 94 — 101 i str. 102 — 110), ze nierozpuszczalne w soku zoladkowym (jelitowe) powleczone granulaty, podane bezposrednio po po¬ silku, w sposób ciagly, w kilka godzin po podaniu wedruja z zoladka przez górny odcinek jelita i tam szybko rozpuszczaja sie. Na podstawie tego stanu wypróbowano inne farmakokinetyczne sposoby wy¬ twarzania preparatów cefaleksyny o przedluzonym dzialaniu. Przeprowadzono pewna liczbe prób z gra¬ nulatami cefaloksyny, powleczonymi materialami, których rozpuszczalnosc zalezy od wartosci pH.Próba 4 (Fig. 4A i 4B): jako materialy odpowied¬ nie do powlekania, rozpuszczajace sie w srodowisku zasadowym, tj. w jelicie cienkim, wybrano i bada¬ no ftalan hydroksypropylometylocelulozy (HPMCP) oraz kopolimery meitakrylanu metylu i kwasu me¬ takrylowego (Eudragit L i Eudragit S).Jelitowe powloki charakteryzuja sie wartoscia pH, przy jakiej ulegaja rozpuszczeniu. Powyzsza wartosc pH oznacza te wartosc, przy której lub powyzej której powloka i powleczony preparat ule¬ gaja szybkiemu rozpuszczeniu (Fig. 4A).Sporzadzono trzy rodzaje jelitowych granulatów: rozpuszczajace sie przy wartosci pH okolo 5, 6 i 7. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 609 Oznaczono je literami E, F i G. Otrzymano je przez powleczenie zwyklego granulatu cefaleksyny HPMCP i obydwoma kopolimerami metakrylanu me¬ tylu i kwasu metakrylowego.Nastepnie wyzej opisanymi sposobami zmierzono szybkosc roztwarzania powleczonych granulatów w wodnych roztworach buforowych o róznej war¬ tosci pH i czasowa zaleznosc wydalania w ludzkim moczu. Wyniki przedstawiono na Fig. 4A i 4B.Granulat F, rozpuszczajacy sie przy wartosci pH okolo 6, wykazuje krzywa wydalania w moczu w czasie, na której wystepuje maksimum okolo 5 go¬ dzin po podaniu. Wysoki poziom antybiotyku w mo¬ czu (przecietnie 83% podanej dawki) wskazuje na skuteczna resorpcje i wydalanie.Granulat G, rozpuszczajacy sie przy wartosci pH okolo 7, ma maksimum w 9 godzinie po podaniu, je¬ dnakze z zauwazalnym zmniejszeniem lacznej ilos¬ ci wydalania w moczu. Krzywa dla granulatu E, roz¬ puszczajacego sie przy wartosci pH=5, wzrasta sto¬ sunkowo szybko i szybko opada. Tak wiec granulaty G i E nie nadaja sie do stosowania jako preparaty cefaleksyny o przedluzonym czasie dzialania. Gru¬ bosc powloki ma mniejszy wplyw na szybkosc roz¬ puszczania, niz jej zaleznosc od wartosci pH.Uzyskane dane wykazuja, ze optymalna wartosc pH, przy której powloka winna sie rozpuszczac, miesci sie w zakresie 5,5—6,5r korzystnie okolo 5.To optimum osiaga sie w przypadku powloki kopo- limeru metakrylanu metylu z kwasem metakrylo^ wym, do którego wytworzenia zastosowano stosunek monomerów 30:70 do 70:30, korzystnie okolo 50:50% molowych. W ten sposób utrzymuje sie poziom w osoczu w wymaganym czasie i w wystarczajaco wy¬ sokiej wartosci, przy stosunkowo wysokiej dostep¬ nosci biologicznej.Rzeczywisty, osiagalny poziom cefaleksyny w oso¬ czu w przypadku korzystnego preparatu Dla ustalenia rzeczywistego, osiagalnego' pozioimu W osoczu przy podaniu korzystnego preparatu F, przeprowadzono pewna liczbe badan. Uzyskane wy¬ niki przedstawiono na Fig. 5 i porównano z wyni¬ kami próby 3 i krzywej z Fig. 3.Próba 5 (Fig. 5). Jelitowo powleczone granulaty, o zawartosci cefaleksyny 300 mg (krzywa C), 600 mg (krzywa B) lub 900 mg (krzywa A), rozpuszczajace sie przy wartosci pH=6, podano bezposrednio po po¬ silku szesciu zdrowym osobom w próbie „cross- over". Nastepnie oznaczono poziom w osoczu i spo¬ sobem, opisanym przy próbie 3, naniesiono przeciet¬ ne wartosci poziomu w osoczu w funkcji czasu.Stwierdzono, ze maksimum poziomu w osoczu uzyskuje sie w 6 godzin po podaniu. Poziom wyzszy od polowy wartosci maksymalnej (poziom polowy wartosci) utrzymuje sie dluzej niz 6 godzin (krzywa B). Opóznienie (czas narastania) do osiagniecia po¬ ziomu polowy wartosci wynosi okolo 3 godziny (krzywa B). Te sama tendencje stwierdzono równiez w przypadku dwóch pozostalych dawek (300 i 900 mg).Opóznienie osiagania koniecznego poziomu w oso¬ czu (czas narastania) i jego zmniejszenie Wyzej opisany, jelitowo powleczony preparat ce¬ faleksyny wykazuje maksimum poziomu w osoczu 183 10 w 5—6 godzin po podaniu. Czas konieczny do osia¬ gniecia wymaganego poziomu w osoczu jest je¬ dnakze zbyt dlugi (przykladowo 3 godziny) dla uzy¬ skania skutecznej reakcji klinicznej. 5 Dla zapobiezenia tej wadzie jelitowo powlekanego preparatu cefaleksyny, otrzymanego sposobem wedlug wynalazku, zaproponowano stosowanie for¬ my ulegajacej szybkiej resorpcji, lacznie z wyzej opisanym preparatem.; Lekarz przepisujacy antybio- 0 tyk nie zawsze ma wiedze o odpowiednim stosowa¬ niu obu form, zwlaszcza wlasciwym ich stosunku ilosciowym, koniecznym dla uzyskania wymaganego poziomu w osoczu i utrzymywania go w stosow¬ nym czasie. W zwiazku z tym, szczególnie korzyst- 5 na i praktyczna jest forma kombinowana^ wytwa¬ rzana sposobem wedlug wynalazku, preparatu cefa¬ leksyny powleczonej jelitowo z normalnym prepa¬ ratem cefaleksyny, o okreslonym stosunku iloscio¬ wym obu skladników.Okreslenie najodpowiedniejszego zakresu stosunku mieszania Wyniki badan 3 i 5, przedstawione na fig. 3 i 5, wykazuja zaleznosc miedzy poziomem w osoczu w g okreslonym punkcie czasowym okresu pomiarowego, a iloscia podanego antybiotyku. Jako podstawe do wytworzenia korzystnego preparatu, zanalizowano informacje, zawarte na Fig. 3 i 5. Oznaczono prze¬ cietne wartosci cefaleksyny we krwi, odpowiada- 0 jace mg antybiotyku w obu rodzajach granulatu.Tymi wartosciami sa zawarte na Fig. 6 punkty po¬ miarowe. Krzywe A i B na Fig. 6 sa wykreslone tak, jakby byly rzeczywistym odzwierciedleniem pozio¬ mu w osoczu, odpowiadajacym normalnemu i jeli- towemu preparatowi cefaleksyny. Jednakze w rze¬ czywistosci, co stwierdzono na podstawie równan modelowych, wyprowadzonych z matematycznych przyblizen, maja one postac linii. Dlatego obie krzy¬ we w glównych zarysach pokrywaja sie z krzywymi, obejmujacymi odpowiednie punkty pomiarowe.Z informacji, zawartych na Fig. 6, obliczono cza¬ sowy przebieg poziomu cefaleksyny w osoczu u oso¬ by, której podano trzy typowe formy mieszane, o sumarycznej zawartosci cefaleksyny 500 mg i róznym 45 stosunku ilosciowym normalnego preparatu cefale¬ ksyny do preparatu jelitowego1, tzn. A: normalny do jelitowego =70:30, B: normalny do jelitowego =50: :50 i C: normalny do jelitowego =30:70. Wyniki przedstawiono na Fig. 7A, 7B i 7C. 50 Czas utrzymywania sie najmniejszego stezenia hamujacego obliczono dla preparatów, które zawie¬ raja oba skladniki w róznym stosunku ilosciowym, w calym zakresie, tj. od 0 do 100% wobec 100 do 0%, w odstepach co 10%. Na tej podstawie wykre- 55 slono krzywa A, ukazana na Fig. 8, wyprowadzona ze zlozonej krzywej, uzyskanej z Fig. 6. Stwierdzo¬ no, ze czas utrzymywania sie najmniejszego steze¬ nia hamujacego zaczyna sie wydluzac, gdy prepa¬ rat zawiera co najmniej 40% skladnika jelitowego, 60 a wydluzenie to uwidacznia sie szczególnie dla pre- partu, zawierajacego co najmniej 50% skladnika je¬ litowego.Obliczono równiez opóznienia (czasy narastania), potrzebne do uzyskania skutecznego: poziomu w w osoczu w przypadku preparatów, zawierajacych11 skladniki w calym zakresie stosunków ilosciowych, tj. od 0 do K)0% wobec 100 do 0%, w odstepach co 10%. Te wartosci przedstawia krzywa B na Fig. 8.Krzywa B na Fig. 8 wykazuje, ze czas narastania dla preparatu, zawierajacego co najmmiej 15% sklad¬ nika normalnego, szybko rozpuszczajacego sie, jest wyraznie rózny od czasu narastania preparatu w 100% jelitowego. Ta korzystna wlasciwosc wyraznie nasila sie dla preparatu, zawierajacego skladnik normalny w ilosci co najmniej 20%. Jezeli pozada¬ ny jest szczególnie krótki czas narastania, to udzial skladnika szybko rozpuszczajacego sie mozna zwie¬ kszyc do 60%.Jako kompromis miedzy powyzszym punktem wi¬ dzenia, a skutecznym przedluzeniem utrzymywania sie najmniejszego stezenia hamujacego ustalono, ze zawartosc normalnego, ulegajacego szybkiej resorp- cji skladnika w preparacie kombinowanym musi wy¬ nosic 15—60%, korzystnie 20—50%, a zwlaszcza 25—40%, a zawartosc skladnika jelitowego 40—85%^ korzystnie 50—80%, a zwlaszcza 60—75%.Oznaczenie poziomu w osoczu in vivo Z krzywej, przedstawianej na Fig. 7C, mozna od¬ czytac, ze w przypadku preparatu, otrzymanego spo¬ sobem wedlug wynalazku, o stosunku skladnika normalnego do jelitowego 30:70, mozna uzyskac czas utrzymywania najmniejszego stezenia hamujacego powyzej 6 godzin. Ten stosunek ilosciowy okazuje sie wiec najlepszy z obu punktów widzenia. Ustalo¬ no to w klinicznych badaniach na ludziach, których wyniki przedstawiono na Fig. 9.Bezposrednio po posilku podaje sie, w dawkach kazdorazowo po 500 lub 1000 mg, granulat o wyzej podanym stosunku skladnika normalnego do jelito¬ wego, doustnie, osobom doroslym. W ten sposób uzyskuje sie utrzymywanie sie zadanego poziomu w Osoczu (3,13 H krzywa A, przecietne z 8 osób) w sposób ciagly, w ciagu 6 godzin, od okolo 1,5 do 7,5 godzin po poda¬ niu.-•'¦¦' W przeciwienstwie do powyzszego wyniku, przy podawaniu konwencjonalnego preparatu, zawieraja¬ cego 250 lub 500 mg' cefaleksyny, w szesciogodzin¬ nych odstepach czasu, uzyskano ten sam poziom w osoczu, lecz z przerwa w czasie od 2—4 i 8—10 go¬ dziny po pierwszym podaniu, co wykazuja krzywe C i D na Fig. 9. Takwiec nawet z dodatkowym po¬ daniem w 6 godzin po pierwszym podaniu nie mozna uzyskac utrzymujacego sie w sposób ciagly pozio¬ mu iv osoczu. Z danych zawartych w Fig. 9, w na- wtazaniu do zawartych 1tf Fig. 1 i 2 wynika, ze pre¬ parat cefaleksyny, wytworzony sposobem wedlug ^wynalazku, jest-bardziej czynny niz konwencjonal¬ ny preparat cefaiefcsjrny; podany w tej samej dawce laeaaej." Zadanymi z fig. 9p&aczbno dane uzyskane w in¬ nej grupie, skladajacej sie z 12 osób, uzyskujac lacznie dane o poziomie w osoczu u 20 osób. Wyni¬ ki te sa przedstawione na Fig. 9A. Z figury tej wy¬ nika, ze przy wiekszej liczbie badanych osób po¬ ziom w osoczu jest nieco nizszy niz wedlug Fig. 9, jednakze widoczny na Fig. 9 trend zostaje zacho¬ wany. Róznice absolutnych wartosci poziomu w oso¬ czu daja sie wytlumaczyc róznicami biologicznymi 183 12 badanych osób, rózna pora dnia i innymi, indywi¬ dualnie róznymi kryteriami.Wynik kliniczny, mierzony na zdolnych do zycia bakteriach w moczu 5 W dalszym porównawczym badaniu klinicznym badano czynnosc bakteriobójcza (rzeczywista zdol¬ nosc hamowania) kombinowanego preparatu, wy¬ tworzonego sposobem wedlug wynalazku, o poda¬ nym powyzej korzystnym skladzie. Wyniki przed¬ lo stawiono na Fig. 10.Preparat kombinowany (500 mg, krzywa A) i dwa preparaty normalne (250 mg, krzywa B i 500 mg, krzywa C) podano bezposrednio po posilku dziewie¬ ciu, osmiu i pieciu pacjentom z asymptomatycznym 15 wystepowaniem w moczu bakterii. Chorobe powo¬ duje co najmniej jeden z licznych szczepów, nale¬ zacych do rodzaju Escherichia, Pseudomonas, Strep- tomyces, Klebsiella, Retigeralla i Bnterobacteria.Nastepnie oznaczono liczbe zdolnych do zycia 20 bakterii w moczu pacjentów, w okreslonych odcin¬ kach czasu po podaniu doustnym (zaznaczonym na Fig. 10 gruba strzalka i literami P.O.). Obliczen do¬ konywano zwyklym sposobem, a ich wyniki przed¬ stawiono w postaci krzywych na Fig. 10. Krzywe 25 wykreslono z wartosci srednich, uzyskanych u pa¬ cjentów.Stwierdzano, ze za pomoca kombinowanego pre¬ paratu, otrzymanego sposobem wedlug wynalazku, równiez w 22 godziny po podaniu uzyskuje sie pra¬ wie calkowite zahamowanie rozwoju bakterii, pod¬ czas gdy preparaty konwencjonalne daja jedynie niepelne hamowanie.Jednostka dawkowa zawiera zwykle 50 do 2000 mg, korzystnie 500 do 1000 mg cefaleksyny, gdy po¬ zadany poziom w osoczu, przy podaniu osobie doro¬ slej, wynosi 3,13 do 6,25 ng/ml.Pewna liczba dodatkowych badan, przeprowa¬ dzonych dla potwierdzenia poprawy wyników klinicz- 40 nych, uzyskiwanych z preparatami wedlug wynalaz¬ ku na zwierzetach (psy i króliki), wykazala bardzo niska dostepnosc biologiczna tych preparatów. Nie , stwierdzono opóznionej resorpcji. Wiekszosc anty¬ biotyku przed resorpcja byla wydalana ze stol- 45 cem. Nie obserwowano równiez oczekiwanego wzrostu poziomu w osoczu i przedluzenia czasu je¬ go utrzymywania. Przyjeto, ze niepowodzenia w ba¬ daniach na zwierzetach sa spowodowane glównie róznicami w budowie organów trawiennych tych 50 zwierzat i czlowieka, zwlaszcza mala dlugoscia od¬ powiedniego do resorpcji antybiotyku odcinka zo¬ ladek-jelito.Otrzymany sposobem wedlug wynalazku preparat cefaleksyny nadaje sie wiec wylacznie do doustnego 55 stosowania u czlowieka.Liczne szczepy chorobotwórczych bakterif sa w swej reakcji na cefaleksyne zalezne od czasu po¬ dobnie, jak bakterie uzyte w badaniach, tj. Staphy- lococcus aureus, szczep 209P, dziewiec innych szcze¬ ro pów tego gatunku i szesc szczepów Escherichia coli.Mozna wiec oczekiwac, ze preparat, otrzymany spo¬ sobem wedlug wynalazku, bedzie skuteczny w nie¬ których chorobach zakaznych, które normalnymi preparatami cefaleksyny daja sie leczyc jedynie w "te niedostateczny sposób. Niniejszy wynalazek otwiera111183 13 14 wiec nowe pole klinicznemu stosowaniu cefaleksy-' ny, bez problemów zwiazanych z przepisywaniem i podawaniem.Otrzymywany sposobem wedlug wynalazku pre¬ parat zmniejsza czas trwania leczenia i w ten sposób konieczna ilosc oefaleksyny, przy czym czynnosc bakteriobójcza zostaje zachowana, a mozliwe nie¬ bezpieczenstwo dzialan ubocznych konwencjonal¬ nych preparatów oefaleksyny zmniejszone.Otrzymany sposobem wedlug wynalazku prepa¬ rat umozliwia przyjmowanie skladnika czynnego dwa razy w ciagu doby, w odstepach dwuinastogo- dzinnych, bez zmniejszenia skutecznosci. Nie jest wiec konieczne przerywanie snu pacjenta.Natomiast konwencjonalne preparaty cefaleksyny musza byc przyjmowane w odstepach 6 do 8 godzin, por. H. Otten, Antibiotika-Fibel, wydanie czwarte, 1975, str. 300.Niektóre z dzialan ubocznych, np. dolegliwosci zoladkowe, powodowane przechodzeniem cefaleksy¬ ny przez zoladek, moga byc zmniejszone stosowa¬ niem preparatu cefaleksyny, otrzymanym sposobem wedlug wynalazku.Przyklad ponizszy ilustruje wytwarzanie prepara¬ tu sposobem wedlug wynalazku.Przyklad. W celu wytworzenia normalnego granulatu cefaleksyny (skladnik 1), dokladnie ugnia¬ ta sie mieszanine 1117 g cefaleksyny, 270 g laktozy i 97 g skrobi kukurydzianej z 500 g 8% pasty skro¬ biowej. Otrzymana mieszanine granuluje sie w cy¬ lindrycznym urzadzeniu granulujacym, a nastepnie w ciagu godziny suszy w 60°C. Wysuszony granulat rozdrabnia sie w mlynie Fritzpatricka i przesiewa.Otrzymuje, sie granulat o wielkosci ziaren 0,7 do 1 mm.W celu wytworzenia granulatu z powloka jelitowa (skladnik 2), 1000 g wyzej otrzymanego, normalne¬ go granulatu cefaleksyny, w zwykly sposób powle¬ ka sie w bebnie drazetkujacym o srednicy 40 cm, natryskujac go, w ilosci 3500 g, roztworem 52 g ko¬ polimeru metakrylanu metylu i kwasu metakrylo¬ wego o liczbie kwasowej 300 do 330 (mg KOH) g 10 15 20 25 30 35 wagi substancji suchej), rozpuszczalnego w prze¬ dziale pH=5,5 — 6,5 i 5,2 g talku w 1000 g etanolu.Natryskiwania dokonuje sie z dyszy o srednicy 1,2 mm pod cisnieniem 2 bary, z wydajnoscia 5 g/ /sek. Zabieg natryskiwania granulatu w ciagu 20 se¬ kund i suszenia w ciagu 25 sekund strumieniem po^ wietrza o temperaturze 70°C i szybkosci 8 m3/min powtarza sie kilkakrotnie, otrzymujac jednorodnie powleczony granulat.Nastepnie oznacza sie antybiotyczna czynnosc po¬ wleczonego granulatu i normalnego preparatu cefa¬ leksyny, dla uzyskania mozliwosci ustalenia do¬ kladnego stosunku mieszania. Miesza sie 150 mg (wedlug czynnosci) normalnego preparatu cefaleksy¬ ny i 350 mg (wedlug czynnosci) granulatu, powle¬ czonego jelitowo, co odpowiada rzeczywistej ilosci 205 i 609 mg i za pomoca konwencjonalnego urza¬ dzenia wprowadza w kieszenie opakowania folio¬ wego. Mozna równiez mieszanine rozsypac, w ilos¬ ci po 125 mg, w kapsulki z twardej zelatyny.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania preparatu cefaleksyny do podawania doustnie, o czesciowo przedluzonym uwalnianiu substancji aktywnej, znamienny tym, ze cefaleksyme w formie czastek powleka sie kopoli¬ merem metakrylanu metylu i kwasu metakrylowe¬ go, rozpuszczalnym przy wartosci pH=5,5—6,5, o stosunku monomerów od 30:70 do 70:30, korzys¬ tnie od 40:60 do 60:40 procent molowych i maja¬ cym liczbe kwasowa w zakresie 200—400, korzystnie 300—330. powlekany preparat miesza sie z niepo- wlekanym preparatem cefaleksyny, rozpuszczalnym w zoladku, w stosunku wagowym powlekanej cefa¬ leksyny do niepowlekanej od 85:15 do 40:60, korzys¬ tnie okolo 70:30 i porcjuje te mieszanine na dawki jednorazowe lub jej czesci. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do powlekania stosuje sie kopolimer o stosunku mo¬ nomerów okolo 50:50. 100000 lOOOOh 1000 FiG. 1 Dzialanie bakteriobójcze cefaleksyny in vitro (I) 3,13/jg/ml 0- proba kontrolna A- 6-godzinna ekspozycja B- 4-godzinna ekspozycja Zr 3-godzinna ekspozycja D- 2-godzinna ekspozycja 10 12 U 16 18 godz111183 FIG. 2 FiG. 3 Dzialanie bakteriobójcze cefaleksyny in vitro (II) 100000r - 10000k 1000 "O E Poziomy we krwi przy podawaniu normalnych preparatów cefaleksyny 0-prdba kontrolna B- podawanie przerywane A podawanie ciggte 12godz.FiG. AA A- 400mg B- 300 mg C - 200 mg 7 8 9 10 11 12godz.Rozpuszczalnosc cefaleksyny w % w ciggu 1 godziny dla trzech typów preparatów je- l i towych % 100h FiG. AB mg/godz, 250i Wydzielanie z moczem przy podawaniu trzech typów preparatów jelitowych o wartosci pH rozpuszczania podanej na fig. AA 0 40 5,0 6,0 7,0 pH FiG. 6 10 12 godz.FiG. 5 Poziomy we krwi uzyskiwane przy podawaniu korzystnego preparatu jelitowego wedlug wynalazku A- 900mg B^ 600 mg C- 300 mg (w przeliczeniu na moc) A-preparat normalny 8 9 10 11 12godz.B-preparat jelitowy 1 2 3 U 5 6 7 8 9 10 11 12 godz.111183 1 ^107/ml o E •Mg FIG. 10 Efekt terapeutyczny w bezobjawowym bakteriomoczu A-korzystny preparat mieszaniny cefaleksyny (500 mg) B-normalny preparat cefaleksyny (250 mg) C-normalny preparat cefaleksyny (500mg) -*f- fr 12 22godz.LDA. Zaklad 2. Zarn. 344/81. Nakl. 90 egz.Cena 45 zl * PL PL PL The present invention relates to a method of producing a cephalexin preparation. Cefalexin 7-(D-amino-2-phenylacetamido)-3-methylcephem-3-carboxylic acid monohydrate is one of the few orally administered cephalosporins with a resorption rate of over 90% and a broad spectrum of activity (cf. H. Otten, Antibiotika-Fibel, 4th edition, 1975, p. 296). However, a significant reduction in the plasma level within an hour or two after administration requires, for effective therapy, usually at least four daily intakes of the antibiotic by the patient. containing cephalexin, coated with sodium carboxymethylcellulose. German Patent DOS No. 2,164,019 describes microcapsules containing ampicillin trihydrate, coated with a copolymer of dimethylamine methacrylate and methyl methacrylate. French Patent Specification No. 2,059,978 describes the coating of sensitive tablets containing heavy magnesium carbonate and penicillin or cephalosporin are known from British Patent No. 1,422,176, containing heavy magnesium carbonate and penicillin or cephalosporin, produced by direct compression ingredients. Among other things, polyvinylpyrrolids are known as an auxiliary material in connection with cloxacillin sodium microcapsules. The microcapsules are compressed into tablets with approximately the same amount of heavy magnesium carbonate and smaller amounts of other excipients. German Patent Specification No. 644,759 describes the use of film-forming, water-insoluble polymers containing acid groups for coating drugs which they should be protected from attack by gastric acid and gastric enzymes. Examples include vinyl butyl ether-maleic anhydride copolymer, acrylonitrile-methyl acrylate copolymer, butyl acrylate-styrene copolymer and maleic anhydride-styrene copolymer. physiologically acceptable polymers of acrylic acid or methacrylic acid for coating drug tablet cores. As examples, a copolymer of methacrylic acid and methacrylic acid ester is mentioned. These coatings have the task, inter alia, of reducing the sensitivity of sugar coatings to moisture. German patent specification No. 1,767,320 describes a method of protecting drugs against gastric juice attack, in which a drug in the form of a powder is mixed with an acid-resistant drug. the gastric juice is treated with a coating material, preferably cellulose acetate phthalate, then the mixture is granulated and then compressed into tablets, and the tablets are again treated with a coating material and optionally coated. into drug forms, prepared by free radical polymerization of a vinyl monomer having a carboxyl group and or a mono- or dialkylaminoalkyl ester group. The plastics of this group are water-insoluble in part of the pH range of 1.5 to 8 and swell or water-soluble in at least the other part of this range. In the presence of carboxyl groups, the range of insolubility includes pH values below 7. In Austria Codex 1975/1976, Oesterr. Apothekerverlag, Vienna, 1975,3fr. 130 and p. 365 describe oral cephalexin preparations which generally have to be taken every 6 hours. Known cephalexin preparations suffer from the disadvantage that plasma levels of cephalexin are maintained at the desired high value only for a short time. for bactericidal activity. The object of the invention is to provide a method for the preparation of a cephalexin preparation for oral use in humans having a partially delayed release of the active ingredient. The preparation according to the invention should be effective, reliable and easy to take by the patient, and at the same time require only two administrations in a day, i.e. with an interval of 12 hours, thereby preventing interruption of the patient's sleep. this has been solved by the unexpected discovery that the required plasma level of cefalexin over the required period of time can be obtained by means of a cephalexin formulation which contains a gastro-soluble and slow-release cephalexin active ingredient in a predetermined ratio. semi-delayed release cephalexin for oral human use, comprising particulate cephalexin gastric soluble and cephalexin coated with a pH 5.5-6.5 soluble methacrylic acid polymer preferably a copolymer of methyl methacrylate with methacrylic acid, with a molar ratio of monomers of in the range from 30:70 to 70:30, preferably from 40:60 to 60:40, are mixed in a weight ratio of from 15:85 to 60:40, preferably about 30:70, in each case based on the active cephalexin, which corresponds to 15 to 60% of the active weight of the total cephalexin in the first component and 40 to 85% of the total weight of the cephalexin in the second component and optionally common carriers, excipients and/or additives. with a binder are compressed into tablets. The formulation according to the invention consists of -15 to 60, preferably 20 to 50, in particular 25 to 40, and most preferably 30% cephalexin, based on the active total cephalexin contained in in the first component - 40 to 85, preferably 50 to 80, in particular 60 to 75, and most preferably 70% of cephalexin, and with respect to active total cephalexin contained in the second component, and optionally - common carriers, excipients and/or additives .Each of the stores The additives may be in the form of granules or powders. In particular, the coated second component is preferably in particulate form and remains coated in the stomach when administered orally. A dosage unit suitable for use consists of a single dose or a fraction thereof. The gastro-insoluble (enteric) coated granules or beads may be compressed into tablets with a binder. In this case, part of the bead coating is crushed to obtain a particulate, gastric soluble cephalexin corresponding to the above-mentioned first ingredient, so that the cephalexin is dissolved by gastric juice. This soluble portion of the cephalexin may comprise about 25 to 40% of the weight of the total tablet. The remaining, completely coated portion of the beads passes slowly through the stomach into the intestine. By "particulate cephalexin" is meant any cephalexin preparation which is completely gastric soluble and fast releasing active ingredient commonly used in medicine. It may be in the form of crystals, powdered crystals, granules or beads of cephalexin or optionally a mixture with a carrier, excipient and/or additive. It may also be coated with a gastric acid soluble mass. The invention is further explained in the drawings. FIGS. the bactericidal activity of cephalexin in vitro, depending on the time of exposure.The horizontally hatched boxes in Fig. 2 show the effective level of cephalexin and its duration. Fig. 3 is a graphical representation of the level of cephalexin in human plasma depending on the time elapsed after oral administration of a standard cephalexin formulation. Fig. 4A is a graphical representation of the dissolution rate of granulates coated with various enteric materials soluble at different pH values after one hour. Fig. 4B is a graphical representation of urinary excretion of the granulate of Fig. 4A. corresponding to Fig. 3 wherein enteral preparations of cephalexin will be administered. Fig. 6 is a graphic representation in which the measurement points are derived from Figs. 3 and 5 and show the plasma level corresponding to the activity of 1 mg of cephalexin; both curves are plotted according to model equations derived by mathematical approximations. Figures 7A, 7B and 7C are graphical representations derived from the information contained in Figure 6 and which represent the time held 25 30 35 40 45 50 55 60111183 the minimum inhibitory concentration obtained at different ratios of normal to enteric formulation. In FIG. 9 and 9A are graphical representations of the time course of plasma levels following administration of the preferred ratio combination formulation compared to the time course after administration of the preferred ratio combination formulation. administration of the normal preparation, however, with additional administrations. Figure 10 shows graphically the time course of the number of viable bacteria in the urine of patients, which lead to the asymptomatic presence of bacteria in the urine, and to whom three types of cephalexin preparations were administered. Time dependence of bactericidal activity in vitro. At its concentration, or at least its concentration, supplemented by the time of action, the following facts were found as a result of studies on the growth and inhibition of bacterial growth, which are especially important for cephalexin. Specific examples of the results obtained are summarized in Figures 1 and 2. At least three hours of cephalexin exposure is required to reduce viable Staphylococcus aureus 209P (ATCC 6538P). The lowest inhibitory concentration of cephalexin against this strain is 3.13 ng/ml, as determined by the standard method recommended by the Japan Society of Chemotherapy. significantly less active in relation to this strain than with an exposure time of at least 4 hours. The critical exposure time was thus defined as 4 to 6 hours (Fig. 1). Similar observations were made in studies with cephalexin at a concentration of 12.5 µg/ml, corresponding to four times the minimum inhibitory concentration. Simultaneous studies conducted show similar results with 9 other strains belonging to S. aureus, including Staphylococcus aureus No. 120 160 ( clinical strain) and with 6 strains belonging to Escherichia coli. However, these results are only considered as additional and for the sake of brevity, they are not included in the description. With a short duration of action (up to 6 hours), the reduction in the number of viable bacteria does not show the expected clear dependence on the concentration of cephalexin. .5 ng/ml each time for 2 hours, with an interval of 0 to 2 and 6 to 8 hours of the trial, there was no appreciable reduction in the number of viable bacteria. In contrast, continuous exposure to cephalexin at a concentration of 3.13 µg/ml for 6 hours significantly reduced the number of viable bacteria to 1% or less (Fig. 2). The above observations show that the bactericidal activity of cefalexin is more strongly dependent on the duration of action of the antibiotic than on its plasma level, provided that the required minimum inhibitory concentration is maintained during the action. Trial 1 (Fig. 1): Staphylococcus aureus 209P (ATCC 6538P) in logarithmic growth phase, is inoculated in ABM3 medium (Difco) with an ino and cumulative density of 10 5 bacteria/ml. The cultures are then treated with cephalexin at a concentration of 3.13 ng/ml and left to rest for a specified treatment time of 10 hours, ie comparison, (curve 0); 2 hours (curve D), 3 hours {curve C), 4 hours (curve B) and 6 hours (curve A)]. The cultures are then centrifuged to separate the bacteria. To separate the cephalexin, the bacteria are washed, re-inoculated and cultured for a specified period of time, then the viable bacteria medium is diluted and a portion of the above suspension is applied to an agar plate. the number of colonies is counted and plotted against the number of viable bacteria in the initial medium. Cephalexin has been found to kill a limited number of bacteria. However, when the antibiotic is removed, the surviving bacteria start to multiply again. The minimum number of viable bacteria and their rate of growth (recovery) vary depending on the time of exposure. With an exposure time of 2 hours the minimum is not noticeable, while with an exposure time of 6 hours there is a minimum of less than 1%. Trial 2 (Fig. Z): Trial 1 was repeated except that cephalexin was added to the medium at the following concentrations: - 0 [mu]g/ml (curve 0, comparison) - 3.13 ng/ml ( curve A) continuously for 6 hours - 12.5 ng/ml (curve B) 2X2 hours with a break, i.e. from 0 to 2 and 6 to 8 hours of the test. - dashed, horizontal rectangles. It was also found that a high concentration of 12.5 M-g/ml when exposed for 2×2 hours with a four-hour interval, ie from 0 to 2 and 6 to 8 hours of the test, had almost no effect on reducing the number of viable bacteria. In contrast, treatment continuously for 6 hours at a concentration of 3.13 ng/ml effectively reduces the number of viable bacteria, with a minimum of 8 hours to start treatment. Thus, of the test conditions, the bactericidal activity of 55 cephalexin is influenced more by the duration of action than by the concentration. Cefalexin plasma levels in humans Particularly high peak plasma levels, which are observed only after administration of a very high dose, may possibly lead to nay undesirable side effects, negligible at lower concentrations. To prevent undesirable side effects, the plasma level should preferably be kept at the lowest value necessary for the effective and reliable treatment of the infection over a period of time. 401111837 To confirm the known relationship between plasma levels and time with normal cephalexin preparations, the following trial was conducted (cf. for example, K. Seiga, Chemotherapy Japan), vol. 18 (1970), p. 899; H. Nishimura, Saishin Igaku, Vol.24 (1969) p.1983; R.S. Griffith et al., Clin.Med. Vol. 75 (1968), p. 1684 and T. S. Thornhill, Applied Microbiology, Vol. 17 (1969) p. (curve C in Fig. 3), 300 mg (curve B) and 400 mg (curve A) are administered orally to six healthy volunteers immediately after a meal. Plasma cephalexin levels are measured in the usual way by determining the antibacterial activity of a blood test . Calculated from the values for 6 subjects, the average plasma levels for each hour from 0 to 6 hours after administration are plotted as a function of time. Plasma levels were found to rise rapidly to a maximum value after about 1 to 2 hours. . After 3 to 4 hours the level drops to about 1/2 and after 5 to 6 hours to 1/10 of the maximum value. Peak values are about 4 µg/ml for the 200 mg dose, about 6 µg/ml for the 300 mg dose and about 7 µg/ml for the 400 mg dose. more, the minimum inhibitory concentration required, ie 3.13 µg/ml, is in no way maintained for more than 6 hours with a single administration of a normal cephalexin formulation. The reported minimum inhibitory concentration of 3.13 µg/ml applies to almost all clinically isolated strains of the species Staphylococcus aureus, Streptococcus haemolyticus and Streptococcus pneumoniae. Thus, it was found that the above method (Trial 3) does not extend the Attempts to produce a long-acting cephalexin formulation The foregoing demonstrates the need for a long-acting cephalexin formulation. Such a formulation would allow for a reliable and effective clinical treatment of an infectious disease. Attempts at chemical (by modification of the structure) or physiological (e.g. by controlling excretion by simultaneous administration of Probenicid) prolongation of activity have so far failed to produce the desired clinical results. Cephalexin coatings Time-dependent In an attempt to produce a formulation with delayed release of the active ingredient or slower resorption, four types of cephalexin granules were coated with ethylcellulose. According to the device described in the pharmacopoeia of the United States of America XIX (pH value = 2.2 and 7.0; 100 U.p.M.), their dissolution half times are 1/2, 1.5, 2.5 and 3, 5 hours. The coated granules were administered to volunteers and urinary excretion was measured. From the results obtained, the following facts were established: 8. The rate of solution of each group of granules is time-dependent in both solutions. At different pH values, only slight differences in the rate of solution were found. The rate of solution decreased with increasing difficulty of diffusion of the antibiotic through the coating. distinct differences in urinary excretion alone, due to differences in the diffusion capacity of the given granules. The total amount of urinary excretion decreases as the inhibition of diffusion through the coating increases, i.e., the more the rate of solution passing is reduced the further down this route. the more the total urinary excretion decreases. In addition, it is known that cephalexin is reabsorbed mainly through the upper small intestine (duodenum and jejunum); see J.S. Wells et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1968, p. 489. This means, in conjunction with the above studies, that very low bioavailability can be achieved with such formulations if the coating is made thick enough to do so. to achieve a sufficient delay of resorption and excretion. Experimentally, it has been found that sustained release formulations cannot be obtained by simply delaying dissolution with a pH-independent coating. This means that a formulation with a time-dependent coating does not effectively treat an infectious disease. The part of the antibiotic remaining inside the coated granules, which will dissolve only after the granules have passed through the upper part of the small intestine, will be excreted in the faeces without any effect. pH-dependent coatings It is known (cf. H. Maekawa et al., Yakuzaigaku, Vol. 30 (1970), pp. 94-101 and pp. 102-110), that gastro-insoluble (enteric) coated granules, administered immediately after a meal, in a continuous manner, within a few hours after administration, they travel from the stomach through the upper part of the intestine and there they quickly dissolve. Based on this state of the art, other pharmacokinetic methods have been tried to produce sustained release cephalexin formulations. A number of trials have been carried out with cephaloxin granules coated with materials whose solubility depends on the pH value. hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP) and copolymers of methyl methacrylate and methacrylic acid (Eudragit L and Eudragit S) were selected and tested. Enteric coatings are characterized by the pH value at which they dissolve. The above pH is the value at or above which the coating and the coated formulation dissolve rapidly (Fig. 4A). Three types of enteric granules were prepared: those dissolving at about pH 5, 6 and 7. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 609 These were designated E, F and G. They were prepared by coating HPMCP standard cephalexin granules and both methacrylate copolymers Then, the dissolution rate of the coated granulates in aqueous buffer solutions of different pH and the time-dependence of excretion in human urine were measured by the methods described above. The results are shown in Figs. 4A and 4B. Granulate F, dissolving at a pH of about 6, shows a urinary excretion-time curve that peaks about 5 hours after administration. High levels of antibiotic in the urine (average 83% of the administered dose) indicate efficient resorption and excretion. Granule G, dissolving at about pH 7, has a maximum at 9 hours after administration, however with a noticeable reduction in the total amount urinary excretion. The curve for granulate E, which dissolves at pH=5, rises relatively quickly and falls quickly. Thus, granules G and E are not suitable for use as long-acting cephalexin preparations. The thickness of the coating has less influence on the dissolution rate than its pH dependence. The data obtained show that the optimal pH value at which the coating should dissolve is in the range of 5.5-6.5, preferably about 5 This optimum is achieved with a methyl methacrylate/methacrylic acid copolymer coating which has been prepared with a monomer ratio of 30:70 to 70:30, preferably about 50:50 mole percent. In this way, plasma levels are maintained for the required time and at a sufficiently high value with relatively high bioavailability. of the preferred formulation F, a number of studies have been conducted. The results obtained are shown in Fig. 5 and compared with the results of test 3 and the curve of Fig. 3. Test 5 (Fig. 5). Enteric coated granules containing 300 mg (curve C), 600 mg (curve B) or 900 mg (curve A) cephalexin, dissolving at pH 6, were administered immediately after a meal to six healthy subjects in a cross- over". Plasma levels were then determined and average plasma levels versus time plotted as described in Run 3. Peak plasma levels were found to be reached 6 hours after administration. Level greater than half the value the maximum (half value) is maintained for more than 6 hours (curve B). The delay (rise time) to reach the half value is approximately 3 hours (curve B). The same trend was also observed for the other two doses (300 and 900 mg.) Delay in reaching the necessary plasma level (rise time) and decrease thereof The above-described enteric coated cephalexin formulation shows a maximum plasma level of 183 10 at 5-6 hours after administration. However, the time required to reach the required plasma level is too long (eg, 3 hours) for an effective clinical response. To overcome this disadvantage of the enteric coated cephalexin formulation of the present invention, it has been proposed to use a rapidly resorbable form in conjunction with the formulation described above. ; The physician prescribing an antibiotic is not always aware of the appropriate use of the two forms, especially of the correct ratio needed to obtain the required plasma level and maintain it over time. Accordingly, it is particularly advantageous and practical to use a combination form of the present invention of an enteric coated cephalexin formulation with a normal cephalexin formulation in a defined ratio of both components. The results of studies 3 and 5, shown in Figs. 3 and 5, show a relationship between the plasma level at g at a specific time point of the measurement period and the amount of antibiotic administered. As a basis for the preparation of the preferred formulation, the information contained in Figs. 3 and 5 was analyzed. The average values of cephalexin in the blood, corresponding to 0 mg of antibiotic in both types of granules, were determined. These values are the measurement points in Fig. 6. . Curves A and B in FIG. 6 are plotted as if they were a true representation of the plasma levels corresponding to the normal and enteric cephalexin formulation. However, in reality, as determined by the model equations derived from mathematical approximations, they are in the form of lines. Therefore, both curves in general coincide with the curves covering the respective measurement points. From the information contained in Fig. 6, the time course of plasma cephalexin levels was calculated in a person administered three typical mixed forms, with a total of a cephalexin content of 500 mg and a different ratio of normal cefalexin to enteric formulation1, i.e. A: normal to enteric =70:30, B: normal to enteric =50:50 and C: normal to enteric =30:70 . The results are shown in Figs. 7A, 7B and 7C. The time at minimum inhibitory concentration was calculated for formulations that contain both components in different ratios over the entire range, ie from 0 to 100% vs. 100 to 0%, in 10% increments. On this basis, curve A shown in Fig. 8 was drawn, derived from the composite curve obtained from Fig. 6. It was found that the time of least inhibitory concentration begins to increase when the formulation contains at least of at least 40% of the enteric component, 60 and this increase is particularly evident for a preparation containing at least 50% of the enteric component. The delays (rise times) needed to achieve an effective in the entire range of ratios, i.e. from 0 to K)0% against 100 to 0%, in steps of 10%. These values are represented by Curve B in Fig. 8. Curve B in Fig. 8 shows that the rise time of a formulation containing at least 15% of the fast-dissolving normal component is markedly different from the rise time of a 100% enteric formulation. This advantageous property is clearly intensified for the preparation containing the normal component in the amount of at least 20%. If a particularly short rise time is desired, the proportion of fast dissolving component may be increased up to 60%. As a compromise between the above view and effective prolongation of the trough inhibitory concentration, it has been established that the normal rapidly resorptive ingredient in the combination formulation must be 15-60%, preferably 20-50%, and especially 25 -40%, and the content of the intestinal component 40-85%, preferably 50-80%, and especially 60-75%. In Vivo Plasma Determination From the curve shown in FIG. 7C, it can be seen that the formulation of the present invention with a normal to enteric ratio of 30:70 can achieve a minimum inhibitory concentration time above 6 hours. This quantitative ratio turns out to be the best from both points of view. This has been established in human clinical trials, the results of which are shown in Fig. 9. Immediately after a meal, 500 or 1000 mg granules of the above normal/enteric ratio are administered orally to adults. In this way, the desired plasma level (3.13 H curve A, average of 8 subjects) is maintained continuously for 6 hours, from about 1.5 to 7.5 hours after administration. ¦¦' In contrast to the above result, the administration of a conventional preparation containing 250 or 500 mg of cephalexin at six-hour intervals produced the same plasma level, but with an interval between 2-4 and 8- 10 hours after the first administration, as shown by curves C and D in Fig. 9. Thus, even with an additional administration 6 hours after the first administration, a continuous iv plasma level cannot be obtained. From the data in Fig. 9, in conjunction with Figs. 1 and 2, the cephalexin formulation of the present invention is more active than the conventional cephalexin formulation; administered at the same dose of laaaae." The data of another group of 12 subjects was used in Fig. 9 for a total of 20 subjects' plasma level data. These results are shown in Fig. 9A. From this figure, it can be seen that with more people tested, the plasma level is slightly lower than in Fig. 9, however, the trend seen in Fig. 9 is maintained. 183 12 test subjects, different time of day and other, individually different criteria. Clinical result, measured on viable bacteria in the urine. of the present invention, having the above preferred composition, and the results are shown in Fig. 10. A combination formulation (500 mg, curve A) and two normal formulations (250 mg, curve B and 500 mg, curve C) are given. direct an average of nine, eight and five patients with asymptomatic presence of bacteria in the urine after meals. The disease is caused by at least one of a number of strains belonging to the genus Escherichia, Pseudomonas, Streptomyces, Klebsiella, Retigeralla and Bnterobacteria. The number of viable bacteria in the urine of the patients was then determined at predetermined intervals after administration. oral (indicated in Fig. 10 by a thick arrow and the letters P.O.). The calculations were made in the usual way and the results are shown as curves in Fig. 10. The curves were plotted from the mean values of the patients. almost complete inhibition of bacterial growth is obtained 22 hours after administration, whereas conventional preparations give only incomplete inhibition. when administered to an adult, it is 3.13 to 6.25 ng/ml. A number of additional studies have been conducted to confirm the improved clinical results obtained with the formulations of the invention in animals (dogs and rabbits). showed very low bioavailability of these preparations. No, delayed resorption was found. Most of the antibiotic was excreted in the faeces prior to resorption. Also, the expected increase in plasma levels and the prolongation of its maintenance time were not observed. It has been assumed that the failures in animal studies are mainly due to the differences in the structure of the digestive organs of these animals and humans, especially the short length of the stomach-intestinal section suitable for the resorption of the antibiotic. for oral use in man. Several strains of pathogenic bacteria are time-dependent in their response to cefalexin, as are the bacteria used in the study, i.e. Staphylococcus aureus strain 209P, nine other strains of this species, and six Escherichia coli strains. It can therefore be expected that the preparation obtained by the process according to the invention will be effective in some infectious diseases which can only be treated insufficiently by normal cephalexin preparations. The present invention therefore opens up a new field of clinical with cefalexin, without the problems of prescribing and administering. According to the invention, the preparation reduces the duration of treatment and thus the necessary amount of oefalexin, while the bactericidal activity is preserved and the possible danger of side effects of conventional oefalexin preparations is reduced. times a day, at twelve-hour intervals, without reducing the effectiveness. It is therefore not necessary to interrupt the patient's sleep. Conventional cephalexin preparations, however, have to be taken 6 to 8 hours apart, cf. H. Otten, Antibiotika-Fibel, fourth edition, 1975, p. 300. Some of the side effects, e.g. caused by the gastric transit of cephalexin can be reduced by the use of a cephalexin formulation according to the invention. The following example illustrates the preparation of the formulation according to the invention. To prepare normal cephalexin granules (component 1), a mixture of 1117 g cephalexin, 270 g lactose and 97 g corn starch is thoroughly kneaded with 500 g 8% starch paste. The resulting mixture is granulated in a cylindrical granulator and then dried at 60°C for one hour. The dried granulate is ground in a Fritzpatrick mill and sieved. A granulate having a grain size of 0.7 to 1 mm is obtained. coated in a 40 cm diameter drizzling drum by spraying it with 3500 g of a solution of 52 g of a copolymer of methyl methacrylate and methacrylic acid with an acid number of 300 to 330 (mg of KOH) g 10 15 20 25 30 35 weight of dry substance), soluble in the pH range of 5.5-6.5 and 5.2 g of talc in 1000 g of ethanol. / /sec. The procedure of spraying the granules for 20 seconds and drying for 25 seconds with an air stream at 70°C and 8 m 3 /min is repeated several times to obtain uniformly coated granules. The antibiotic activity of the coated granules and the normal of the cephalexin formulation, in order to be able to determine the exact mixing ratio. 150 mg (by activity) of the standard cephalexin formulation and 350 mg (by activity) of the enteric coated granules, corresponding to an actual amount of 205 and 609 mg, are mixed and inserted into the pockets of a foil pack using conventional equipment. The mixture may also be dispersed in 125 mg amounts into hard gelatine capsules. a unit of methyl methacrylate and methacrylic acid, soluble at pH 5.5-6.5, with a monomer ratio of 30:70 to 70:30, preferably 40:60 to 60:40 mole percent, and having an acid number in the range of 200-400, preferably 300-330. the coated formulation is mixed with the gastro-soluble uncoated cephalexin formulation in a weight ratio of coated to uncoated cephalexin of 85:15 to 40:60, preferably about 70:30, and portioned the mixture into single doses or portions thereof . 2. The method of claim A method according to claim 1 wherein the coating uses a copolymer having a monomer ratio of about 50:50. 100000 1000h 1000 Fig. 1 In vitro bactericidal activity of cefalexin (I) 3.13/µg/ml 0- control A- 6-hour exposure B- 4-hour exposure Zr 3-hour exposure D- 2-hour exposure 10 12 U 16 18 hrs111183 FIG . 2 Fig. 3 Bactericidal activity of cefalexin in vitro (II) 100000r - 10000k 1000 "O E Blood levels with normal cefalexin preparations 0-control sample B- intermittent administration A continuous administration 12h FiG. AA A- 400mg B- 300 mg C - 200 mg 7 8 9 10 11 12h Cefalexin % solubility over 1 hour for the three types of enteric formulations % 100h FIG.AB mg/hr, 250i Urinary excretion when administering the three types of enteric formulations with the pH of dissolution shown in FIG. AA 0 40 5.0 6.0 7.0 pH FiG 6 10 12 hrs FiG 5 Blood levels obtained with the preferred enteric formulation of the invention A- 900mg B 600mg C- 300mg (based on potency ) A-normal preparation 8 9 10 11 12h B-intestinal preparation 1 2 3 U 5 6 7 8 9 10 11 12 h111183 1 ^107/ml o E Mg FIG.10 Therapeutic effect in asymptomatic bacteriuria A-beneficial preparation cephalexin mixtures (500 mg) B-normal cephalexin (250 mg) C-normal cephalexin (500 mg) -*f- fr 12 22 hours LDA. Bet 2. Zarn. 344/81.Nakl. 90 copiesPrice PLN 45 * PL PL PL