DE2718666A1

DE2718666A1 - Verfahren zur herstellung von cyclischen enamiden

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Publication number: DE2718666A1
Application number: DE19772718666
Authority: DE
Inventors: Michael Dr Mitzlaff; Klaus Dr Warning
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1977-04-27
Filing date: 1977-04-27
Publication date: 1978-11-09
Also published as: JPS53135969A; GB1594078A; IT1094931B; FR2388796A1; AU3545178A; US4234484A; IL54577A0; DE2718666B2; CA1099711A; BE866482A; AU514583B2; ATA295878A; IT7822668A0; NL7804493A

Description

Enamine sind bekannte Zwischenprodukte für chemische Reaktionen, z.B. für die Synthese von Heterocyclen und Peptiden (vgl. z. B. J. Szmuszkovicz, "Enamines" in R.A. Raphael et al., Advances in Organic Chemistry, Methods and Results, Interscience Publishers, New York 1963, 1 - 113; A.G. Cook ed., Enamines: Synthesis, Structure and Reactions, Marcel Dekker, New York and London 1969).

Insbesondere cyclische Enamine und Enamide haben bei der Synthese von Alkaloiden Bedeutung erlangt /vgl. E. Wenkert. Acc. Chem. Res. 2 (1968) 78; E. Wenkert et al., J. Org. Chem _3J. (1968) 747-51; N.J. Nelson and F.P. Hauck, Jr., J. Am. Chem. Soc. 21 (1957) 5279-92; deutsche Patentanmeldung P 26 36 098.5 - HOE 76/F 191; O. Cervinka in A.G. Cook, Enamines, p. 253 ff_:/.

Mehrere Herstellungsverfahren für Enamine sind bereits bekannt: Die Cyclisierung von ungesättigten Aminen der Form:

in Gegenwart eines basischen Katalysators ergibt 1,2,3,4-Tetrahydropyridine (DL-PS 113 226). Dieses Verfahren ist beschränkt auf Sechsring-Enamine.

Die Reaktion von N-Methyllactamen mit Grignardreagenzien

RMgX

¹CX

CH-

809845/00

ergibt nur für η = 1, 2 ein Gemisch aus einem Enamin und einem 2,2-Dialkylamin. Nach diesem Verfahren sind zwar Fünfring- und Sechsring-Enamine zugänglich, aber sie fallen immer im Gemisch mit Dialkylamin an,dessen Trennung oft schwierig ist und nicht immer gelingt (vgl. 0. Cervinka, s.o., S. 257).

Eine andere Möglichkeit ist die Dehydrierung von alkylsubstituierten cyclischen Aminen mittels Quecksilberacetat /vgl. z.B. J.Am. Chem. Soc. 7J) (1957) 5279-92/,eine Methode, die nur in kleinem Maßstab durchführbar ist.

Nach einer weiteren Verfahrensweise /Synthesis (1976) 545-6_7kann man aus cyclischen l-Formyl-2-methoxyaminen katalytisch Alkohol abspalten und erhält Enamide:

CH

+ CH OH

η= 1,2,3

Als Katalysator wird in dieser Arbeit ausschließlich Amn.oniumbromid verwendet, da Säuren wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder Schwefelsäure zwar auch zu einer Methanolabspaltung führen, aber noch in geringsten Spuren beim Aufarbeiten die Polymerisation der gebildeten Enamide katalysieren. Die angewandten Spalttemperaturen liegen zwischen 140° und 205⁰C und die Ausbeuten zwischen ca. 70 und 90 % d. Th.

Die für dieses Verfahren benötigten Ausgangsmaterialien, die cyclischen l-Formyl-2-methoxyamine, werden durch Elektrolyse einer methanolischen Lösung cyclischer Formamide in Gegenwart von Tetrabutylammonium-tetrafluoroborat (C₄Hg)₄NBF₄ als Leitsalz hergestellt /Äcta. Chem. Scand. Ser. B 30 (1976) 640-27-

Man kommt mit Hilfe dieses Verfahrens der Elektrolyse und nach-

809845/0066 /8

folgenden katalytischen Methanolabspaltung zwar in ziemlich eleganter Weise und auch mit guten Ausbeuten von cyclischen 1-Formylamit en zu den entsprechenden 1-Formyl-enaminen, doch ist es nachteilig, daß in den beiden Stufen des Verfahrens zwei verschiedene Salze - bei der Elektrolyse das Tetrabutylammoniumtetrafluoroborat, und bei der Methanolabspaltung Ammoniumbromid als Leitsalz bzw. Katalysator verwendet werden müssen, was die Isolierung des methoxylierten Formylamins notwendig macht.

Es war daher wünschenswert und bestand die Aufgabe, ein verbessertes und einfacheres Verfahren zu finden.

Diese Aufgabe konnte erfindungsgemäß in ausgezeichneter Weise durch die Verwendung von Tetraalkylammonium- und Alkalitetrafluoroboraten sowie -hexafluorophosphaten gelöst werden, welche sowohl als Leitsalze bei der Elektrolyse als auch als Katalysatoren bei der nachfolgenden Alkoholabspaltung aus den bei der Elektrolyse gebildeten Alkoxyverbindungen wirksam sind.

Erfindungsgegenstand ist somit ein Verfahren zur Herstellung von cyclischen Enamiden der Formel

R¹ CH

N R³

in welcher R = eine Einfachbindung oder

eine ggf. verzweigte, vorzugsweise aber unverzweigte - Alkylengruppe mit 1-8 C-Atomen R² = -CH₂ - CH₂ -

009845/0086 /9

- CH = CH -

- CH₀ - CH -

* ι

- CH₉ - C -

* Il

worin das den CH.,- bzw. den O-Rest tragende C-Atom an das Ring-N-Atom gebunden ist,

R³=H,

eine see. oder tert. (C^-C₄-)Alkylgruppe, C

Il

- C - OR⁴ oder

- C - R⁴' ,

Il

4
worm R = (C₁ - C_g)-Alkylgruppe,

eine ggf. - vorzugsweise 1 oder 2 -

inerte Substituenten (wie C.-C₄-Alkylreste,

vorz. CH₃; F, Cl, Br, etc.) tragende

(C₆ - C₁₀)-Aryl- oder (C₇ - C. _Q)-Aralkyl-

gruppe

4 — vorzugsweise ist R =CH,, C₉H₁-, oder eine

wie vorstehend beschrieben substituierte C_CH_C- oder C_CH_CCH_O-Gruppe -

4' 4

R = gleiche Bedeutung wie R und zusätzlich

noch = H

2 T

mit der Maßgabe, daß einer und nur einer der Reste R und R

eine - C - Gruppe enthält, Il

durch katalytische Alkoholabspaltung aus cyclischen Amiden bei erhöhter Temperatur, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man cyclische Amide der Formel

R¹ CH₂

R²' CH- OR⁵

r^!809845/0066

_ ₁₀ _ 77 18666

in welcher R und R die bei Formel I angegebene Bedeutung haben,

R²'= - CH₂ - CH₂ -

- CH₂	- CH - CH₃
- CH₂	- C - Il O
- CH₂	- CH - OR⁵

wobei das den CIU-, den 0- oder den OR -Rest tragende C-Atom an das Ring-N-Atom gebunden ist, und

R = primäre oder secundäre (C. -C₄)-Alkylgruppe, vorzugsweise die CH -Gruppe,

2 ' 3

mit der Maßgabe, daß einer und nur einer der Reste R und R eine -C-Gruppe enthält,

It

in Gegenwart mindestens eines Tetraalkylammonium- und/oder Alkalisalzes der Tetrafluoroborsäure und/oder der Hexafluorophosphorsäure als Katalysator auf eine Temperatur im Bereich von ca. 100 250⁰C erhitzt,

den abgespalteten Alkohol R OH - vorzugsweise unter vermindertem Druck - abdestilliert und das gebildete Enamid der Formel I in an sich bekannter Weise - vorzugsweise durch Destillation unter vermindertem Druck - isoliert.

Vorzugsweise werden bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe solche cyclischen Amide der Formel IL verwendet, welche erhalten wurden durch anodische Alkoxylierung cyclischer N-Verbindungen der Formel III

R¹ CH₉

R^ CH₂ (in)

R³

in welcher R und R die gleiche Bedeutung wie in den Forme: In

/11 8 0 9 8 U 5 / 0 0 6 G

COPY

I und II haben und R

-Ii-

-CH,-CH-

^ ι

CH- oder

-CH₀-C-

·*- Il

wobei das den CH.,- bzw. den O-Rest tragende C-Atom an das Ring-N-Atom gebunden ist und einer und nur einer der Reste R^" und R eine c (0)-Gruppe enthält,

in einem Alkohol R OH (worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel II angegeben, besitzt) in Gegenwart von Leitsalzen, welche mit den für die spätere Alkoholabspaltung verwendeten Katalysatoren identisch sind - d. s. also Tetraalkylammonium- und Alkalitetrafluoroborate und -hexafluorophosphate - und Abdestillation des Alkohols R OH aus dem Reaktionsansatz. Die anodische Alkoxylierung verläuft irn einzelnen nach der in der BE-PS 845 901 gegebenen Vorschrift, und zwar sowohl für die cyclischen 1-Acylamine als auch für die Lactame.

Beispiele für Verbindungen der Formel III sind: 1-Formylpyrrolidin, 1-Acetylpyrrolidin, 1-Butyrylpyrrolidin, 1-Benzoylpyrrolidin, 1-Formylpiperidin, 1-Acetylpiperidin, 1-Acetyl-2-methylpiperidin, i-Acetyl-4-methylpiperidin, 1-Butyrylpiperidin, 1-Benzoylpiperidin, 1-Benzoyl-2-methylpiperidin, 1-(2'-Fluorbenzoyl)-piperidin, 1- (2'-Chlorbenzoyl)-piperidin, 1-(3'-Methylbenzoyl)-piperidin, 1- (2',4'-Dichlorbenzoyl)-piperidin, 1-(3'-Trifluormethylbenzoyl)-piperidin, 1-Formylhexahydroazepin, 1-Acetylhexahydroazepin, 1-Butyrylhexahydroazepin, 1-Benzoylhexahydroazepin, Piperidon-(2), 1-i-Propylpiperidon-(2), £-Caprolactam, Caprylolactam und Laurinolactam, N-Methoxycarbonylpyrrolidin, N-Äthoxycarbonylpyrrolidin, N-n-Propoxycarbonylpyrrolidin, N-n-Butoxycarbonylpyrrolidin, N-i-Butoxycarbonylpyrrolidin, N-Phenoxycarbonylpyrrolidin, N-Benzyloxycarbonylpyrrolidin, N-Methoxy carbonylpiperidin, N-Ä'thoxycarbonylpiperidin, N-i-Propoxycarbonylpiperidin, N-n-Butoxycarbonylpiperidin, N-Phenoxycarbonylpiperidin, N-Benzyloxycarbonylpiperidin, N-Methoxycarbonylhexahydroazepin, K-A'thoxycarbonylhexahydroazepin, N-n-Butoxycarbonylhexahydroazepin, N-Phenoxycarbonylhexahydroaζepin, N-Benζyloxycarbony1hexahydroazepin, etc.

809845/0066 /12

COPY

Beispiele für aus Verbindungen der Formel III durch anodische Alkoxylierung erhältliche Verbindungen der Formel II sind:

1-Formyl-2-äthoxypyrrolidin, 1-Formyl-2-n-butoxypyrrolidin, 1-Formyl-2,5-diäthoxypyrrolidin, 1-Acetyl-2-äthoxypyrrolidin, i-Acetyl-2-n-butoxypyrrolidin, 1-Formyl-2,4-dimethyl-6-n-propoxypiperidin, 1-Butyryl-2-methoxypiperidin, 1-Butyryl-2-äthoxypiperidin, 1-Acetyl-2-methoxy-4-methylpiperidin, 1-Acetyl-2,6-dimethoxy-4-methylpiperidin, 1-Benzoyl-2-n-butoxypiperidin, 1-(2',4'-Dichlor-benzoyl)-2-methoxypiperidin, 1-Formyl-2-äthoxyhexahydroazepin. 1-Formyl-2,7-diäthoxy-hexahydroazepin, 1-Acetyl-2-n-butoxy-hexahydroazepin, 1-Methoxycarbonyl-2-methoxypyrrolidin, i-Methoxycarbonyl-2,5-dimethoxypyrrd.idin, i-Methoxycarbonyl-2-äthoxypyrrolidin, i-Methoxycarbonyl-2-n-butoxypyrrolidin, i-Phenoxycarbonyl-2-methoxypyrrolidin, i-Phenoxycarbonyl-2-äthoxypyrrolidin, i-Benzyloxycarbonyl-2-methoxypyrrolidin, 1-Phenoxycarbonyl-2-äthoxypiperidin, 1-Methoxycarbonyl-2-methoxypiperidin, 1-Benzyloxycarbonyl-2-äthoxypiperidin, 1-Isopropyl-6-methoxy-piperidon-(2), i-Isopropyl-6-äthoxy-piperidon-(2), 4-Methyl-6-äthoxy-piperidon-(2), 7-Äthoxycaprolactam.

Da für R = -CH₂-C(O)- in Formel II, d.h. für Lactame, nach

dem erfindungsgemäßen Verfahren Verbindungen der Formel I mit fünf Ringgliedern nur intermediär erhalten werden und diese sich unter Spaltbedingungen schnell in die isomeren 3,4-ungesättigten Enamide umlagern, enthält für Lactame R bevorzugt 1 bis 8 C-Atome. Für die übrigen Verbindungen II ist R bevorzugt ein
mit 1 - 3 C- Atomen.

ist R bevorzugt eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe

Es sind also bevorzugte Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren solche cyclischai Amide der Formel II, bei denen

für den Fall, daß R²'=-CH,-C-

* Il

R = eine - ggf· verzweigte, vorz. aber unverzweigte - Alkylengruppe mit 1 - 8 C- Atomen und für den Fall R²'= -CH₂-CH₂-

809845/0066 /¹³

-CH₀-CH- ~ ι CH₃

-CH₉-CH-

' 5 OR³

R = eine Einfachbindung oder eine -verzweigte oder unverzweigte - Alkylengruppe mit 1-3 C-Atomen.

Als Katalysatoren für das erfindungsgemäße Verfahren sind die Tetra-(C₁-C.)-alkylammoniumsowie die Li-, Na-, K-, Rb- und/oder Cs-Salze der Tetrafluoreborsäure und/oder der Hexafluorophosphorsäure, insbesondere die Na- und/oder K-Salze verwendbar. Natürlich können auch Mischungen solcher Salze eingesetzt werden. Die gleichen Salze werden auch für die anodische Alkoxylierung der Verbindungen III verwendet.

Die Mengen dieser Katalysatoren liegen bei ca. 0,01 bis 60 Gew.-% oder mehr, bezogen auf die Verbindung der Formel II, vorzugsweise bei ca. 0,1 bis 20 Gew.-%. Die obere Grenze ist nicht kritisch und wird lediglich durch wirtschaftliche Erwägungen bestimmt.

Die prakt. Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt im allgemeinen derart, daß man die Verbindung II und den Katalysator innig vermischt, -gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs— oder Dispergiermittels, welches anschließend abdestilliert wird, den Ansatz auf Reaktionstemperatur bringt und so lange weiter erhitzt, bis - gegebenenfalls auch unter schwach vermindertem Druck - kein Alkohol R⁵OH mehr abdestilliert, und dann unter vermindertem Druck und einer Temperatur, die vorzugsweise die Reaktionstemperatur nicht überschreiten soll, das gebildete Enamid der Formel I überdestilliert. Hierbei werden je nach Art der eingesetzten Verbindung II 1 oder 2 Mol Alkohol R^OH frei.

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt die Herstellung einer großen Zahl cyclischer Enamide (der Formel I) aus den entsprechenden Alkoxyverbindungen (der Formel II) unter Verwendung einfacher und sehr spezifischer Katalysatoren in ausgezeichneten

809845/0066 _/14

Ausbeuten. Der Vorteil des Verfahrens tritt insbesondere zutage, wenn die Ausgangsverbindungen II unter Verwendung von Leitsalzen, welche mit den für die Alkoholabspaltung aus den Verbindungen II eingesetzten Katalysatoren identisch sind, hergestellt werden. Nach der beendeten Alkoxylierung der Verbindungen III braucht dann aus dem Reaktionsansatz nämlich lediglich der Alkohol R OH abdestilliert und der Destillationsrückstand erhitzt zu werden. Das gewünschte Enamid der Formel I wird dann unmittelbar erhalten. Es ist zwar bekannt, daß ein Tetraalkylammoniumtetrafluoroborat /Tc₃Hg)₄NBF₄, Acta Chem. Scand. Ser. B 30 (1976), 640-27 sowie daß Alkalitetrafluoroborate- und hexafluorophosphate (DT-OS 21 13 338) als Leitsalze für die anodische Alkoxylierung von unter die Formel III fallenden N-Acylverbindungen dienen; nicht bekannt war jedoch die Eignung dieser Salze (und auch der Tetraalkylammoniumhexafluorophosphate) zur Alkoholabspaltung aus den Verbindungen II zu cyclischen Enamiden 1. Die katalytische Wirkung der erfindungsgemäß verwendeten sehr spezifisch und selektiv wirkenden Salze war sehr überraschend und nicht vorhersehbar. Diese Wirkung erlaubt, diese Salze, die als Leitsalzefür zahlreiche anodische Alkoxylierungen bekannt sind - auch gleich in der gänzlich anderen Funktion als Katalysatoren für die Alkoholabspaltung aus den alkoxylierten Verbindungen zu verwenden. Die Alkalisalze besitzen gegenüber den Tetraalkylammoniumsalzen noch den Vorteil, daß sie leichter zugänglich und billiger sind. Dagegen ist das aus dem Stand der Technik für die Methanolabspaltung aus 1-Formyl-2-methoxyaminen bekannte katalytisch wirkende Ammoniumbromid nicht auch als Leitsaiz für die Herstellung von Azoxyverbindungen der Formel II auf elektrochemischem Weg verwendbar, wie eigene Versuche zeigten.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Enamide der Formel I sind wertvolle Ausgangs- und Zwischenprodukte für verschiedenartige Synthesen z.B. von Prostaglandinen und anderen Pharmaprodukten. Insbesondere lassen sich die Enamide mit 5- bzw. 4 C-Atomen im Ring und einer Formyl- oder Acetylgruppe am Ringstickstoff nach dem Verfahren der DT-Patentanmeldung P 26 36 098.5 auf einfache und elegangte Weise in die entsprechenden Tripiperideine bzw. -pyrroline überführen. Diese überführung geschieht durch Verseifung in wäßriger und/oder alkoholischer Lösung in Gegen-

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wart starker Säuren oder Basen und Trimerisierung bei einem pH-Wert von 8 oder höher. Die Tripiperideine und -pyrroline sind interessante Synthesebausteine für Pharmazeutika, Alkaloide etc.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie zu beschränken.

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Λ) Beispiele 1-13:

Erfindungsgemäße katalyt. Alkoholabspaltung aus cycl. Alkoxyamiden:

Beispiel 1:

In einem 100 ml Glaskolben mit Vigreuxkolonne und Liebigkühler

werden 41,0 g 1-Acetyl-2-methoxypiperidin

in Gegenwart von 0,5 g Natriumtetrafluoroborat in einem Ölbad bei Normaldruck langsam bis auf 130⁰C erhitzt,. wobei Methanol

überdestilliert. Dann senkt man den Druck langsam ab, bis auch

das Reaktionsprodukt überdestilliert und sich in der Vorlage

sammelt.

Man erhält 30,3 g 1-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin.

Das entspricht einer Materialausbeute von 92,8 %·

Beispiele 2 - 13: die Einzelheiten der im Prinzip in gleicher Weise wie Beispiel 1 durchgeführten Beispiele sind in Tabelle 1 wiedergegeben.

8098AB/OOB6

Tabelle 1: Beispiele 2-13 (Teil i)

CD CD OO -ΤΟΠ

CD CD CO

Bei spiel	Ausgangsnaterial (Ν,Ο-Acetal)	[g]	Katalysator	fg]	höchste Temp, im Kolben [°C]	Endprodukt (cycl. Enamid)	Materialausbeute [g]	8,1	90,7
2	1 -Acetyl-2-methyl- 6-methoxypiperidin	51,5	KPF, D	0,5	148	1-Acetyl-2-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro- pyridin	38,0	8,4	95,4
3	1 -Fonnyl-2-methoxy- piperidin	28,6	NaBF₄	0,24	150	1-Formyl-1,2,3,4- tetrahydropyridin	21,2	98,0
4	1-Benzoyl-2-methoxy- piperidin	43,8	KPF₆	0,6	140	1-Benzoyl-1,2,3,4- tetrahydropyridin	36,7	76,2
5	1 -Acetyl- 2-methoxy- hexahydrca zepin	34,2	NaBF₄	0,1	170	1-Acetyl-1-H-2,3,4, 5-tetrahydrca zepin	21,2	90,9
6	1-(2'-Fluorbenzcyl)- 2-irethcKypiperidin	17,2	NaBF₄	0,08	145	1-(2'-Fluorbenzoy1)- 1,2,3,4-tetrahydro- pyridin	13,5	90,0
7	1-(3'-Methylbenzoyl)- 2-methcocypiperidin	32,2	NaBF₄	0,15	• 150	I-O'-Methylbenzoyl)- 25,0 1,2,3,4-tetrahydro- pyridin	72,9
8	£ -Methaxy-t-capro- lactam	14,3	NaBF₄	0,1	160	1-H-2,3,4,5-Tetra- hydroazepin-2-cn	86,7 ^
9	1-Acetyl-2-n-but.- oxypiperidin	15,4	NaBF₄	0,08	160	1-Acetyl-1,2,3,4- tetrahydropyridin

Tabelle 1: (Teil 2)

Bei spiel	Ausgangsita terial (N,0-Acetal)	[g]	Katalysator	[g]	höchste Temp im Kolben [°C]	Endprodukt (cycl.Enamid)	[gl	Material ausbeute
10	6-Methaxypiperi- dcn-(2)	12,9	NaBF₄	0,11	160	3,4-Dihydropyri- don-(2)	5,9	60,8
11	1 -Acetyl- 2-methaxy- piperidin	31,4 31,4	(CH₃)₄NBF₄	0,32	210	1-Acety 1-1,2,3,4- tetrahydropyridin	22,5	90,0
12	1 -Acety 1-2-methaxy- piperidin	31,4	(C₄H₉^₄NBF₄	0,66	190	1-Acetyl-1,2,3,4- tetrahydropyridin	22,8	91,1
13	1-Acetyl-2-methoxy- piperidin	31,4	(C₃H₇J₄NPF₆	0,66	160	1-Acetyl-1,2,3,4- tetrahydropyridin	22,5	90,0

B) Beispiele 14 - 34:

anod. Alkoxylierung cycl. Amide und erfindungsgemäße katalyt. Alkoholabspaltung aus den erhaltenen Alkoxyamiden.

Beispiel 14

In einer Elektrolysezelle aus Glas von etwa 80 ml Inhalt werden 26,37 g 1-Formylpiperidin und 74,6 3 g Methanol in Gegenwart von 0,43 g Kaliumtetrafluoroborat als Leitsalz elektrolysiert. Als Elektroden tauchen zwei konzentrisch angeordnete Platinnetzzylinder mit 225 Maschen pro cm² und mit 15 und 30 mm Durchmesser und 50 mm Höhe in die Lösung ein. Die äußere Elektrode wird als Anode geschaltet. Die Temperatur wird während der Elektrolyse auf 30⁰C gehalten. Nach Einschalten des Elektrolysestromes beträgt die Anodenstromdichte 3 A/dm². Nach Durchgang einer Ladungsmenge von 2,06 Faraday pro Mol 1-Formylpiperidin wird der Strom abgeschaltet. Die errechnete mittlere Zellspannung beträgt 28,0 Volt. Die Elektrolyselösung wird zum Aufarbeiten in einen Kolben gebracht, der mit einer Vigreux-Kolonne mit Liebigkühler ausgestattet ist. Die Temperatur im Kolben wird bei Normaldruck so weit erhöht, daß der Alkohol langsam überdestilliert. Bei Erreichen einer Temperatur von 180° bis 190⁰C senkt man dann den Druck langsam ab, bis auch das Reaktionsprodukt überdestilliert und sich in der Vorlage sammelt.

Man erhält 21,2 g 1-Formyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin (Sdp. 109° - 112°C/33,8 mbar; n_D ²⁵ = 1,5222).

Das entspricht einer Materialausbeute von 81,5 % und einer Stromausbeute von 79,3 %.

Beispiele 15 - 34; die Einzelheiten dieser im Prinzip in gleicher Weise wie Beispiel 14 durchgeführten Beispiele sind in Tabelle wiedergegeben.

809845/0066

Tabelle 2: Beispiele 15-34 (Teil 1)

	Bei- Amin spiel	1 -Formylpiperidin	A [g]	Lkohol R⁵	R⁵OH [g]	Leitsalz	[g]	Elektrolyse Teitperatur	Stromdichte A/dm² ;	Spannung [V]	Strommenge F/mol	ro
	15	1 -Acety lpyrrolidin	26,37	CH₃	76,63	LiBF₄	0,219	30	1,3	26,8	2,12	18666
	16		26,18	CH₃	74,11	KBF₄	0,29	20	2	48,8	2
	17		26,18		74,11	NaBF₄	0,25	20	2,5	26,4	2,1
	18	1-Benzcylpiperidin	26,18		74,11		0,25	20	3 -	28,5	4,04
co	19		38,1	CH₃	64,4	NaBF₄	0,22	20	1	28,3	2,6
O co	20		38,1		64,4	LiBF₄	0,19	20	2	49,3	2,5
OO	21	1 -Acety Ihexahydro- azepin	38,1		64,4	KPF₆	0,37	20	3	36,4	2,4
cn	22	1-Acetylpiperidin	31,0	CH₃	70,3	NaBF₄	0,24	20		23,3	2,2
O O	23		25,42	CH₃	64,10	NaBF₄	2,2	20	3,5	18,9	2,3
O"> cn	24		25,42		64,10		0,7	20	3	28,1	6
	25	1-Methaxycarbonyl- piperidin	8,5	H-C₄H	₉ 49,7		0,9	20	0,5	150,2	2,5
	26		16,2	H-C₄H	9 83,8	NaBF₄	1,1	20	0,5	155,3	2
	27	L-Caprolactam	31,32	CH₃	70,1		1,8	15	2	21,9	2,1
	28	•	21,82	CH₃	61,8	NaBF₄	2,1	10	1	12,6	2,5

Tabelle 2 (Teil 2)

Bei- höchste Tem.

spiel peratur im

Kolben

Pc]

Produkt

Sdp.

Smp

[nfear]

Ausbeute	Material	Strom
93,4	88,1
67,8	67,8
60,7	57,1
51,9	51,4
74,1	57,0
78,1	62,5
91,9	76,6
61,7	56,1
82,4	71,7
65,7	43,8
45,1	36,1
36,3	36,3
72,2	68,8
53,7	43.0

OO O CO 00

15
16

17
18
19

20
21
22

23

24

25
26

27
28

137 160

150 150 160

140 140 170

130 150

160 160

140

175

1-Formel-1,2,3,4-tetrahydropyridin 1-Acetyl-2-pyrro-

lin

1-Acetylpyrrol

1-Benzoyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin

1-Acetyl-1-H-2,3, 4,5-tetrahydroazepin

1-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin

1-Acetyl-1,4-dihydropyridin

1-Acetyl-i,2,3,4-tetrahydropyridin

1 -Methaxycarbcnyl-

1,2,3,4-tetrahy-

dropyridin

1-^2,3,4, hydroa zepin-2-on

17.4 144 / 130,3

13.1 33 / 0,05 27,0 97 / 0,09

29,4
34,6
18,8 34,5 / 0,5

20,62 67-68/ 4,0

16.2 65 / 0,13

3,8 67-68/ 4,0 5,8 26 / 0,026

11.5 110 / 1,33

1,5121

1,5098

1,5839 33-35

1,5078

1,5153 1,5413 1,5079 1,4904

1,5312

30

Tabelle 2 (Teil 3)

Bei- Amin

spiel

lAlkchol ROH

[g]

Leitsalz

[g]

Elektrolyse

Temperatur Stromdichte Spannung Stromo ? menge

[°C] A/oV [V] _F/mol

	29	1-(2'-Fluorbenzoyl)- piperidin	40,54	CH₃	60,7	NaBF₄	2,15	50	3
00	30	1-(2'-Chlorbenzoyl)- piperidin	42,66	CH₃	61,1	NaBF₄	1,15	30	1
O CO CO	31	1-(3'-Methylbenzoyl)- piperidin	40,06	CH₃	63,15	NaBF₄	1,25	30	1
cn	32	1-Ben zoy1-2-methy1- piperidin	43,83	CH₃	60,2	NaBF₄	1,15	40	1
O O	33	1-Acetyl-2-methyl- piperidin	20,66	CH₃	59,8	NaBF₄	0,9	30	2
	34	Piperidon-(2)	19,8	CH₃	64,1	NaBF₄	0,25	30	1

15,3 ²'⁵

25,3 2,5

46,8 2,5

29,3 2,5

16,6

17,2 2,5

Tabelle 2 (Teil 4)

	Bei spiel	höchste Tem peratur im Kolben
	29	146
	30	150
8098	31 32	150 145
OI	33	150
O ο	34	165

Produkt

Sdp.

[g] [⁰C] [nbar]

Ausbeute	Strom
Material	63,4
79,2	57,7
72,1	59,1
73,9	59,2
74,0	63,9
79,9	36,2
45,3

1-(2'-Fluorbenzoyl)-1, 31,8 94 / 0,05 1,5695

2,3,4-tetrahydrop/r idin

1-(2'-Chlorbenzoyl)-1, 30,5 . 128 / 0,12 1,5859

2,3,4-tetrahydropyridin

1- (3·-Methylbenzoyl)-1 29,3 133 / 0,8 1,5750

2,3,4-tetrahydropYridin

1-Benzoyl-2-methyl-1,2, 32,1 110-115/0,13 1,5507

3,4-tetrahydropyridin

1-A=etyl-2-methyl-1,2, 16,25 53 / 0,11 1,5098

3,4-tetrahydropjriciin

3,4-Dihydro-pyridcn- (2) 8,8

TO

OO CD CO

cn

C) Vergleichsbeispiel: NH. Br als Leitsalz

In einer Elektrolysezelle wie im Beispiel 1 werden 33,5 g 1-Acetylpiperidin und 68,3 g Methanol

in Gegenwart von 0,42 g Ammoniumbromid als Leitsalz elektrolysiert. Die Temperatur während der Elektrolyse beträgt 30⁰C. Nach Einschalten des Elektrolysegleichstromes beträgt die Anodenstromdichte 3 A/dm². Nach Durchgang einer Ladungsmenge von 2,1 Faraday pro Mol 1-Acetylpiperidin wird der Strom abgeschaltet. Die errechnete mittlere Zellspannung beträgt 87,1 Volt.

Die Elektrolyselösung wird analog zum Beispiel 1 aufgearbeitet. Die höchste Temperatur im Kolben Leträgt 160⁰C.

Man erhält in der Vorlage

25 19,1 g eines Produktes (n* = 1,4834),

das nach NMR-Spektru.m zu mehr als 95 % aus 1-Acetylpiperidin (=57 % der Einwage) besteht und nur andeutungsweise 1-Acetyl-

1,2,3,4-tetrahydropyridin enthält, und einen teerartigen Rückstand von 13,4 g.

Die Verwendung von Ammoniumbromid als Leitsalz für die Herstellung von 1-Acety1-1,2,3,4-tetrahydropyridin aus 1-Acetylpiperidin und Methanol führt somit nicht zum Enamid.

809845/006S

Claims

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT Aktenzeichen: HOE 77/F O85 Datum: 26. April 1977 Dr.ME/Me Verfahren zur Herstellung von cyclischen Enarniden Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von cyclischen Enamiden der Formel

R¹ - CH

I₉ Il (D

R CH

R-

in welcher R = eine Einfachbindung oder

eine Alkylengruppe mit 1-8 C-Atomen

R² = - CH₂ - CH₂ - - CH = CH - - CH₂ -CH-
ι CH₃ - CH₂ -C-
Il

worin das den CH,- bzw. den O-Rest tragende C-Atom an das Ring-N-Atom gebunden ist,

R³ = H,

eine see. oder tert. (C₃-C.-)Alkylgruppe, C

-C- OR⁴ oder

809845/0066 /²

ORIGINAL INSPECTED

' - C - R

4
worin R = (C. - C,)-Alkylgruppe,

eine ggf. inerte Substituenten tragende (C, - C_1n)-Aryl- oder (C₇ - C.q)-Aralkylgruppe

4' 4

R = gleiche Bedeutung wie R und

zusätzlich noch = H

2 3

mit der Maßgabe, daß einer und nur einer der Reste R und R

eine - C - Gruppe enthält,

Il

durch katalytische Alkoholabspaltung aus cyclischen Amiden bei erhöhter Temperatur, dadurch gekennzeichnet, daß man cyclische Amide der Formel

R¹ - CH₂

R²' CH- OR⁵ (II)

R³

1 3
in welcher R und R die bei Formel I angegebene Bedeutung

haben,

R²' = - CH₂ -CH₂ -

- CH₂ -CH-
I - CH₂ CH₃
- C -
Il O — CH~ - CH -
OR⁵

wobei das den CH,-, den 0- oder den OR -Rest tragende C-Atom an das Ring-N-Atom gebunden ist, und

80984 5/00OG /³

R = primäre oder secundäre (C.-C .)-Alkyl-

gruppe

2 '

mit der Maßgabe, daß einer und nur einer der Reste R

und R eine -C-Gruppe enthält,

Il

in Gegenwart mindestens eines Tetraalkylammonium- und/oder Alkalisalzes der Tutrafluoroborsäuro und/oder der Hexafluorophosphorsäure als Katalysator auf eine Temperatur im Bereich von ca. 100 - 250⁰C erhitzt,

den abgespaltenen Alkohol R OH abdestilliert und das gebildete Enamid der Formel I in an sich bekannter Weise isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

daß man als Ausgangsstoffe für das Verfahren solche cycl. Amide der Formel 3 1 verwendet, welche erhalten wurden durch anodische Alkoxylierung cycl. N-Verbindungen der Formel

R¹ CH_

ι ι ~

R²" CH₂ (III)

R³

1 3
Jn welcher R und R die gleiche Bedeutung wie in den Formeln

I und Ii haben und

2"

R = -CHp-CH₂-

-CH₂-CH - oder CH₃

-CH₂- C -

worin das den CIK- bzw. den O-Rest tragende C-Atom an das Ring-N-Atom gebunden ist,

mit Λνι Maßgabe, dni3 oinor und nur ojjiur der lies lc U' und Ii pin« -C-Gruppe out )i;i 1 ΐ ,

It

⁰ /U

809845/OOßß ORIGINAL INSPECTED

in einem Alkohol R OH (R = gleiche Bedeutung wie in Formel II) in Gegenwart von Leitsalzen, welche mit den für die spätere Alkoholabspaltung verwendeten Katalysatoren identisch sind, und Abdestillation des Alkohols R OH aus dem Reaktionsansatz.

3. Verfahren nach Anspruch 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe solche cycl. Amide der Formel II

2 ' verwendet, bei denen für den Fall daß R = -CH₀-C-

R = eine ggf. verzweigte, vorzugsweise aber unverzweigte Alkylengruppe mit 1 - 8 C-Atomen

und für den Fall daß R²'= -

-CH₀-CH-

CH₃
-CH-CH-

~ I

OR⁵

R = eine Einfachbindung oder eine verzweigte oder unverzweigte Alkylengruppe mit 1-3 C-Atomen.

4. Verfahren nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe solche cycl. Amide der Formel II

4
verwendet, bei denen R = CH_n., C-H-, ggf. durch inerte Gruppen

substituiertes CgH₅ oder CgH₅CH₂-, R ebenfalls = CH₃,C₃H₅, ggf. durch inerte Gruppen subst. CgH₅, CgH₅CH₂ und zusätzlich noch =H/ und R =CH_.

809845/0086 /5

5. Verfahren nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysatoren Na- und/oder K-tetrafluoroborat und/oder -hexafluorophosphat verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1 - 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Katalysatornienge ca. 0,1 -20 Gew.-^o, bezogen auf die Ausgangsverbindung der Formel II, beträgt.

7. Verfahren nach Anspruch 1 - 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die katalytische Alkoholabspaltung bei einer Temperatur im Bereich von ca. 120 - 180 °C durchführt.

809845/0066 _/6