DE2718058A1

DE2718058A1 - Optisch aktive organische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2718058A1
Application number: DE19772718058
Authority: DE
Inventors: Arthur Kentaro Hoffmann; Sivaraman Raghu; Balwant Singh
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1976-04-26
Filing date: 1977-04-22
Publication date: 1977-11-17
Also published as: AR214311A1; ES458163A1; IL51639A0; NZ183577A; FR2371433A1; NL7704251A; DK181077A; JPS52131579A; IT1086594B; SE7704744L; NO771421L; AU2341177A; GB1580352A; SU791231A3; DD131170A5

Description

PFENNING - MAAS :-J!r>. - L r:v!.?. - γροττ ' r:;.:: .:"'.".:: '~-i 299

26 070

American Cyanamid Company , Wayne, New Jersey, V.St.A.

Optisch aktive organische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Gegenstand der Erfindung sind neue in 1 - und 4-Stellung disubstituierte Imidazolidin-2-one und -thione der Formel

/vP^R

worin bedeuten:

Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe mit bis zu 3 Substituenten, die halogensubstituierte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
Reste der Formel

COR₃

sein können, in der R₃ für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenoxygruppe, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ' eine Phenylgruppe oder eine Phenyl- oder Phenoxygruppe mit bis zu 4 Substituenten steht, die Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein können,

Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel

COR₄,

in der R₄ für eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenoxygruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Phenyl- oder Phenoxygruppe mit bis zu 4 Substituenten steht, die Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethylgruppen sein können,

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R₂ eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe mit bis zu 2 Substituenten, die Alkylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethylgruppen sein können, und

Z Sauerstoff oder Schwefel, wobei, wenn Z Schwefel bedeutet, R₁ Wasserstoff sein muß.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen optisch aktiven Imidazolidinverbindungen und ihre Verwendung zur Herstellung von Levamisol. Durch die Verwendung der neuen Imidazolidinverbindungen wird ein einfacheres und über weniger Stufen verlaufendes Verfahren zur Herstellung von Levamisol erzielt, wobei der Einsatz kostspieliger Reduktionsmittel vermieden wird. Zum ersten Mal ist eine katalytische asymmetrische Synthese von Levamisol durch die Reduktion eines prochiralen Zwischenprodukts erzielt worden. Alle bekannten Verfahren verlaufen über die aufwendige Spaltung von Tetramisol oder Zwischenprodukten hierfür. Die Erfindung ermöglicht die direkte Erzeugung der gewünschten Säureadditionssalze von Tetramisol oder Levamisol und ist auch auf die Erzeugung von Analoga von Tetramisol und Levamisol anwendbar.

Es gibt mehrere in der Literatur beschriebene Verfahren zur Herstellung des Anthelmintikums Tetramisol (Raemaekers et al., J. Med. Chem. 9, 545 (1966), Bakelien et al., Aust. J. Chem. 21 1557 (1968), US-PS 3 855 234, US-PS 3 845 070). Diese Verfahren führen zu Tetramisol, einem racemischen Gemisch, das dann gespalten wird, wodurch man sein physiologisch wirksames linksdrehendes Enantiomeres Levamisol erhält. Keines dieser Verfahren eignet sich für eine direkte Synthese von Levamisol ohne optische Spaltung.

Ein Verfahren zur Herstellung von Tetramisol aus 1-(2-Hydroxyäthyl)-4-phenyl-4-imidazolin-2-thion und Thionylchlorid ist in US-PS 3 726 894 angegeben. Diese Verbindung wird durch die auf 1-Vinyl-4-phenyl-4-imidazolin-2-thion angewandte Hydroborierungsreaktion hergestellt, das als Nebenprodukt bei der Racemisierung

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von physiologisch inaktivem d-Tetramisol zu der physiologisch aktiven dl-Verbindung Tetramisol erhalten wird.

Durch die Erfindung werden die Nachteile des Standes der Technik dadurch überwunden, daß sie regioselektiv ist (Isolevamisol kann nicht gebildet werden), alle Stufen mit guten Ausbeuten verlaufen und sie zum ersten Mal bei der Levamisolsynthese eine katalytische Reduktion anwendet, durch die Chiralität erzeugt werden kann. (Die Erscheinung der Nichtübereinstimmung eines Gegenstands mit seinem Spiegelbild wird als Chiralität bezeichnet. Ein Gegenstand, wie ein Molekül, einer gegebenen Konfiguration oder Konformation wird als chiral bezeichnet, wenn er mit seinem Spiegelbild nicht identisch ist. Wenn er mit seinem Spiegelbild identisch ist, dann wird er als achiral bezeichnet, J. Org. Chem. Bd. 35, Nr. 9, Sept. 1970.) Bei dieser katalytischen Reduktion werden katalytische Mengen eines chiralen Reagens, zum Beispiel des Rhodiumchloridkomplexes von (+)- oder (-)-DIOP der Formel (VIII) verwendet. Diese Synthese ist sogar weniger aufwendig als die derzeit zur Herstellung von Tetramisol angewandten und kann auf die Herstellung anderer Analoga angewandt werden.

Der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht:

= 2,3-0-Isopropyliden-2,3-dihydroxy-1,4-bis(diphenylphosphino)-butan

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ΛΑ

R₂-C-CH₂-X + H₂N-CH₂-CH₂-OR

(I) (ID

271805B

Lo s vmg smi t te 1

0°-50°C

OH"

Katalysator IH₂]

o°-i6o°c

Lösungsmittel

0^e-100°C Cyansäure

R₂-C-CH₂-NH-CH₂-CH₂-OR

(IV)

(III)

70°-100°C. OH" H 0 oder Alkohol 2

1 (IVa)

Katalysator IH₂]

■nA/

OR

R₁ (IVb)

(O 00 -P- cn

O 00

<n

Losungsmittel Sulfurierungsmittel

80°-200°C

HY

Lösungsmittel

(VI) 0°-200°C

(Die Bedeutungen von R, Rw R-, R,, X und Y werden auf den folgern Seiten angegeben).

Ein alpha-substituiertes Keton der Formel I, das auch durch ein nukleophiles Reagens ersetzt werden kann, wird mit einem Amin der Formel ^TT odei dessen Säureadditionssalz zu der Verbindung der Formel III umgesetzt. Die Umsetzung kann unter Verwendung eines Überschusses der Verbindung der Formel II oder in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triethylamin, oder in Gegenwart einer ein Hydroxid liefernden Substanz, wie Natriumcarbonat, bei einer Temperatur von etwa O bis 50 C in einem Lösungsmittel, zum Beispiel einem Alkohol oder Halogenkohlenstoff, in etwa 30 Minuten bis zu etwa 3 Stunden durchgeführt werden.

Die Verbindung III wird in einem beliebigen organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Methanol, Chloroform oder Methylenchlorid, gelöst und in Gegenwart von Cyansäure und eines Hydroniumionen liefernden Stoffs von etwa 0 ° auf 100 ⁰C Imidazolinon der Formel IV gebildet wird.

liefernden Stoffs von etwa 0 ° auf 100 ⁰C erwärmt, wodurch das

Für die Herstellung des Imidazolidons der Formel V stehen zwei verschiedene Wege zur Verfügung. Bei dem ersten dieser beiden Wege wird das Imidazolinon der Formel IV bei einem Wasserstoff-

2
druck von etwa 1 bis 70 kg/cm in einem Lösungsmittel, zum

Beispiel Alkohol, Kohlenwasserstoff, Alkohol-Kohlenwasserstoff Gemisch oder Essigsäure, in Gegenwart eines Katalysators, zum Beispiel Palladium-auf-Kohle, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 100 ⁰C 30 Minuten oder länger hydriert oder mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert, wodurch das Imidazolidon der Formel V erhalten wird. Die Verbindung IV kann aber auch mit einem Säurehalogenid oder -anhydrid der Formel

R₄COY oder (R₄CO)₃O ,

worin Y jede beliebige durch ein nukleophiles Reagens ersetzbare Gruppe, zum Beispiel Halogen, sein kann, in Gegenwart einer Hydroxylionen liefernden Substanz beim Sieden unter Rückfluß in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kohlenwasserstofflösungsmittels zu dem Imidazolinon der Formel IVa umgesetzt

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werden. Letzteres wird unter den gleichen Bedingungen wie im Fall von IV zu V zu dem Imidazolidon der Formel IVb hydriert. Während der Hydrierung von IV oder IVa werden in den Resten R, R₁ oder R- enthaltene Halogenatome entfernt und durch Wasserstoff ersetzt, wenn nicht milde Bedingungen der Hydrierung oder anderen Reduktion angewandt werden. Das Imidazolidon der Formel IVb wird in Gegenwart eines Hydroxylionen liefernden Stoffs in Wasser oder Alkohol bei einer Temperatur von etwa 70 bis 100 °C hydrolysiert, wodurch das Imidazolidon der Formel V erhalten wird. Wenn in der Formel IVb R die Bedeutung COR- hat, ist im allgemeinen festzustellen, daß die Gruppe COR₃ in dieser Stufe gleichfalls hydrolysiert wird, wodurch eine Verbindung erhalten wird, in deren Formel V R für Wasserstoff steht.

Das Imidazolidon der Formal V wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol oder Cyclohexan auf eine Temperatur von etwa 80 bis 200 C in Gegenwart eines Reagens erwärmt, das wie Phosphorpentasulfid den Sauerstoff durch Schwefel zu ersetzen vermag, wodurch das Imidazolidinthion der Formel VI und kleinere Mengen der Verbindung der Formel VII (als freie Base) gebildet werden. Im Fall der Verbindungen, in deren Formel V R für Wasserstoff steht, wird von der Umsetzung mit Phosphorpentasulf id auch die freie Hydroxylgruppe betroffen, die in eine schwefelhaltige Gruppe übergeführt wird, die phosphorfrei sein oder Phosphor enthalten kann. Diese veränderte Gruppe ist nichtsdestoweniger zum Ringschluß in der letzten Stufe unter Bildung von Verbindungen der Formel VII fähig. Im Fall der Verbindungen, in deren Formel V R für die Gruppe COR₃ steht, ist häufig festzustellen, daß die Gruppe COR₃ mit dem schwefeleinführenden Reagens, zum Beispiel Phosphorpentasulfid, unter Bildung der Gruppe CSR₃ reagiert. Dadurch wird jedoch die Fähigkeit der Verbindungen der Formel VI, die diese Änderung erfahren haben, zum Ringschluß zu den Verbindungen der Formel VII nicht beeinträchtigt.

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- JT-

Das Iinidazolidinthion der Formel VI wird mit HY, worin Y ein pharmazeutisch annehmbares Anion/ wie Chlorid, Fluorid/ Jodid, Bisulfat, p-Toluolsulfonat, bedeutet, in einem Lösungsmittel auf eine Temperatur von etwa O bis 200 C erwärmt, wodurch die Verbindung der Formel VII gebildet wird. Die Verbindung der Formel III, in der R für eine Acylgruppe steht, kann auch folgendermaßen hergestellt werden:

R₂COCH₂X + (D

(II)

25°-65°C Chloroform

R₂-CO-CH₂-N

(III)

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Wie im. folgenden Reaktionsschema dargestellt, erfährt die Verbindung der Formel IVa homogene Reduktion mit einem chiralen Katalysator, wie Verbindung VIII, wenn sie bei einem Was-

2 serstoffdruck von etwa 1 bis 100 kg/cm in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol oder aromatischen Lösungsmittel, bei einer Temperatur von etwa 2 5 bis 80 °C hydriert wird. Die Verbindung Va wird durch Erwärmen auf etwa 70 bis 100 C in Gegenwart einer Hydroxylionen liefernden Substanz in Wasser oder Alkohol zu der optisch aktiven Verbindung Vb hydrolysiert. Das racemische Gemisch V (erstes Reaktionsschema) oder die optisch aktive Verbindung Vb (folgendes Reaktionsschema) wird durch Behandlung mit einem Reagens, das in einem Kohlenv/asserstoff lösungsmittel beim Sieden unter Rückfluß bei einer Temperatur von 80 bis 200 C den Sauerstoff durch Schwefel zu ersetzen vermag, in das racemische Gemisch VI bzw. die optisch aktiven Verbindung VIb neben geringen Mengen des racemischen Gemischs VII bzw. der optisch aktiven Verbindung VIIb übergeführt. Wie bereits erwähnt, können auch andere Sauerstoffunktionen, die in V oder Vb vorhanden sein können, eine Reaktion mit dem schwefeleinführenden Reagens eingehen. Die Verbindungen der Formel VI und VIb werden durch Erwärmen mit HY, worin Y ein pharmazeutisch annehmbares Anion, wie Chlorid, Fluorid, Jodid, Bisulfat oder p-Toluolsulfonat, bedeutet, in einem Lösungsmittel auf eine Temperatur von etwa 0 bis 200 ⁰C in das racemische Gemisch VII bzw. die optisch aktive Verbindung VIIb übergeführt.

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OR

Alkohol oder aromatisches Lösungsmittel

25"-80°C [H ]

^CH

Bh

(VIII) chiraler Katalysator

70°-100°C Wasser oder Alkohol

OH

_0R Sulfurierungsmittel, Lösungs-N.⁷ >/ 80°~20n°c mittel

(Va)

ρ *

R₂

il

und (VIIb) als die optisch aktive freie Base

HY

Lösungsmittel 0°-200°C

• lld

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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1- (2-MethoxyäthyI) ^-

60 g Phenacylbromid in 200 ml Methylenchlorid werden in einer Stunde zu 52 g 2-Methoxyäthylamin in 1OO ml Methylenchlorid gegeben und mit einem Eisbad gekühlt. Die Mischung wird 2 Stunden bei 0 C gerührt. Nach Zugabe von 400 ml Wasser wird die organische Schicht abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Zimmertemperatur im Vakuum eingeengt. Man erhält 260 g eines viskosen Öls, das in 200 ml Methanol gelöst, auf 0 ⁰C abgekühlt und mit 80 ml Essigsäure und 3O g Kaliumcyanat versetzt wird. Die Mischung wird 90 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, und der nach Entfernung des Lösungsnittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird in 6OO ml Chloroform aufgenommen und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Waschen, Trocknen über Natriumsulfat und Einengen der Chloroformschicht erhält man eine halbfeste Substanz, die mit Äther verrieben und abfiltriert wird. Dadurch fällt die in der Überschrift genannte Verbindung in Form gelber Kristalle vom F. = 152 bis 153 ⁰C an.

Beispiel 2 1-(2-Methoxyäthy1)-4-phenyl-4-imidazolin-2-on

199 g Phenacylbromid in 4OO ml Chloroform werden in einer halben Stunde zu einer Mischung aus 82 g 2-Methoxyäthylamin und 152 g Triäthylamin in 2OO ml Chloroform von O ⁰C gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden bei 0 bis 10 °C gerührt. Nach Zugabe von 400 ml Wasser wird die organische Schicht abgetrennt und noch einmal mit 400 ml Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wird mit einem Eisbad auf 0 ⁰C abgekühlt und mit 72 g Eisessig,

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-VT-

89 g Kaliumcyanat und 100 ml Methanol versetzt. Die Mischung wird 90 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat wird bis zum Zurückbleiben einer halbfesten Substanz eingeengt. Durch Verreiben mit 300 ml Äther und Filtrieren erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung in Form gelber Kristalle vom F. = 152 bis 154 ⁰C.

Beispiel 3 1- (2-Methoxyäthyl) ^-phenyl-^-imidazolidon

10,9 g 1-(2-Methoxyäthyl)-4-phenyl-4-imidazolin-2-on und 1 g Palladiumkohle mit 10 % Pd in 100 ml Äthanol werden in einer Parr-Schüttelvorrichtung 45 Minuten bei einem Wasserstoffdruck

2
von 2,1 kg/cm hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, und das Filtrat wird eingeengt, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als wachsartige weiße Festsubstanz vom F. = 82 bis 83 ⁰C erhalten wird.

Die vorstehend beschriebene Reduktion kann auch mit Essigsäure als Lösungsmittel und auch mit beiden Lösungsmitteln bei Atmosphärendruck durchgeführt werden.

Beispiel 4 1-(2-Methoxyäthyl)-4-phenylimidazolidin-2-thion

1 g 1-(2-Methoxyäthyl)-4-phenyl-2-imidazolidon und 0,4 g Phosphorpentasulfid werden über Nacht (16 Stunden) in Toluol zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das Toluol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und die hinterbleibende halbfeste Substanz wird in einer Lösung aus 50 ml Chloroform und 30 ml 20-prozentiger Natronlauge gelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt, gewaschen und getrocknet und liefert nach Entfernung des Lösungsmittels 1 g eines Öls. In die Lösung dieses Öls in 3 ml Aceton

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wird 2 Minuten wasserfreier Chlorwasserstoff eingeleitet. Das ausgefallene Tetramisolhydrochlorid wird abfiltriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren aus Benzol/Cyclohexan wird die in der Überschrift genannte Verbindung als weißer Feststoff vom F. = 76 bis 78 ⁰C erhalten.

Beispiel 5

Herstellung von Tetramisol-hydrochlorid aus 1-(2-Methoxyäthyl)-4-phenylimidazolidin-2-thion

236 mg 1- (2-Methoxyäthyl) ^-phenylimidazolidin^-thion, 5 ml konzentrierter Salzsäure und 5 ml Aceton werden eine Stunde zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit 2 ml Äthanol verrieben. Durch Abfiltrieren des weißen Feststoffs erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung.

Beispiel 6

Herstellung von Tetramisol-hydrochlorid aus 1-(2-Methoxyäthyl)-4-phenyl-2-imida2olidon

4,4 g 1-(2-Methoxyäthyl)-4-phenyl-2-imidazolidon und 2 g Phosphorpentasulfid werden in 200 ml Toluol 20 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach Abdestillieren des Toluols unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 100 ml Chloroform aufgenommen und mit 50 ml einer 20-prozentigen Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch ein gelbes öl erhalten wird. Dieses öl wird in einer Lösung von 10 ml konzentrierter Salzsäure in 10 ml Äthanol eine Stunde zum Sieden unte Rückfluß erwärmt. Nach Eindampfen der Lösung zur Trockne wird die hinterbleibende halbfeste Substanz mit 20 ml Äthanol verrieben, abfiltirert und getrocknet, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung vom F. = 260 bis 262 ⁰C erhalten wird.

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Beispiel 7 1-(2-Hydroxyäthyl)-4-phenyl-4-imidazolin-2-on

60 g Phenacylbromid in 100 ml Methylenchlorid werden in 30 Minuten zu 41 g Monoäthanolamin in 100 ml Methylenchlorid gegeben. Die Lösung wird mit einem Eisbad auf 0 C abgekühlt, weitere 90 Minuten bei 0 bis 5 ⁰C gerührt und dann mit 400 ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei etwa Zimmertemperatur eingeengt. Das hinterbleibende öl wird in 150 ml Methanol gelöst, abgekühlt und mit einer Lösung von 24 g Natriumcyanat in 30 ml Essigsäure versetzt. Die Mischung wird eine Stunde zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und abgekühlt. Der weiße feste Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung vom F. = 203 bis 205 ⁰C erhalten wird.

Beispiel 8 1- (2-Hydroyäthyl) ^-phenyl^-imidazolidon

Eine Aufschlämmung von 10,2 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-4-phenyl-4-imidazolin-2-on und 1 g Palladiumkohle mit 10 % Pd in 2OO ml

Äthanol wird in einer Parr-Schüttelvorrichtung bei etwa

2,1 kg/cm Wasserstoff drei Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, und die vereinigten Filtrate werden bis zu einem farblosen öl eingeengt, das sich beim Stehenlassen zu der in der Überschrift genannten Verbindung vom F. = 60 bis 63 ⁰C verfestigt.

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Beispiel 9

Herstellung von Tetramisol-hydrochlorid aus 1-(2-Hydroxyäthyl)-4-phenyl-2-imidazolidon

Eine Mischung aus 4,1 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-4-phenyl-2-imidazolidon und 1,8g Phosphorpentasulfid in 25 ml Toluol wird 20 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach Abdestillieren des Toluols unter vermindertem Druck wird der Rückstand in einer Lösung aus 50 ml Chloroform und 50 ml 20-prozentiger Natronlauge gelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zu einem öl eingeengt. Das öl wird eine Stunde in einer Lösung von 10 ml Äthanol und 20 ml konzentrierter Salzsäure zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Eindampfen der Lösung zur Trockne wird der Rückstand mit 20 ml Äthanol verrieben und abfiltriert. Man erhält so die in der Überschrift genannte Verbindung als weißen Feststoff vom F. = 260 ⁰C.

Beispiel 10 1 - (2-Acetoxyäthyl) ^-phenyl^-imidazolidon

9,2 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-4-phenyl-2-imidazolidon werden mit 25 ml Essigsäureanhydrid und 2OO mg p-Toluolsulfonsäure 4 Stunden gerührt. Während dieser Zeit geht das Imidazolidon vollständig in Lösung. Dann fällt ein weißer Feststoff aus, der dreimal mit je 1OO ml Methylenchlorid extrahiert wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch ein blaßgelber Feststoff erhalten wird. Nach Umkristallisieren aus Äther erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung in Form weißer Kristalle vom F. = 88 bis 90 °C.

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Beispiel 11

Herstellving von Tetramisol-hydrochlorid aus· 1- (2-Acetoxyäthyl) 4-phenyl-2-imidazolidon

5 g 1-(2-Acetoxyäthyl)-4-phenyl-2-iInidazolidon und 1,8 g Phosphorpentasulfid in 20 ml Toluol werden 20 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand in einer Lösung von 1OO ml Chloroform und 100 ml 20-prozentiger Natronlauge gelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Tierkohle behandelt, abfiltriert und bis zu einem öl eingeengt. Das öl wird in einer Lösung aus 20 ml konzentrierter Salzsäure und 10 ml Äthanol eine Stunde zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach Eindampfen der Lösung zur Trockne wird der Rückstand mit 20 ml Äthanol verrieben und abfiltriert, wodurch man die in der Überschrift genannte Verbindung mit einer bräunlichen Färbung vom F. = 258 bis 260 ⁰C erhält.

Beispiel 12 1-(2-Acetoxyäthyl)-4-

9 g 2-Methyloxazolin und 20 g Phenacylbromid in 1OO ml Chloroform werden eine Stunde zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach Einengen der Lösung unter vermindertem Druck werden 1O ml Essigsäure, 9 g Kaliumcyanat und 1OO ml Methanol zu dem hinterbleibenden öl gegeben, und die Mischung wird eine Stunde zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach Entfernen des Methanols unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 200 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet und bis zu einer halbfesten Substanz eingeengt, die aus Benzol/Cyclohexan umkristalisiert wird, wodurch man die in der Oberschrift genannte Verbindung vom F. = 120 bis 122 ⁰C erhält.

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Beispiel 13 Reduktion von 1 - (2-Acetoxyäthyl) -^-

1 g 1-(2-Acetoxyäthyl)-4-phenyl-4-imidazolin-2-on und 250 mg Palladiumkohle mit 10 % Pd in 10 ml Äthanol werden in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach etwa 3/4 Stunden wird der Katalysator abfiltriert und mit 20 ml Äthanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und liefern die reduzierte Verbindung als weiße feste Substanz vom F. = 86 bis 88 ⁰C.

Beispiel 14 1-(2-Methoxyathyl)-3-acetyl-4-phenyl-4-imidazolin-2-on

21,8 g 1-(2-Methoxyäthyl)-4-phenyl-4-imidazolin-2-on und 120 ml Acetanhydrid werden vier Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach Abdestillieren des Acetanhydrids unter vermindertem Druck wird die zurückgebliebene halbfeste Substanz aus Äther umkristallisiert. Dadurch wird die in der Überschrift genannte Verbindung als weißer Feststoff vom F. = 73 bis 75 ⁰C erhalten.

Beispiel 15 Racemisches 1-(2-Methoxyäthyl)-3-acetyl-4-phenyl-2-lmida2olidon

3,9 g 1-(2-Methoxyäthyl)-3-acetyl-4-phenyl-4-imidazolin-2-on und 4OO mg 10-prozentige Palladiumkohle in 300 ml Äthanol werden in einer Parr-Schüttelvorrichtung bei einem Wasserstoff-

druck von 2,1 kg/cm hydriert. Nach einer Stunde wird der Katalysator abfiltriert und mit 50 ml Äthanol gewaschen. Das mit

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der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wird eingeengt, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses öl erhalten wird.

Beispiel 16

Hydrolyse von 1- (2-Methoxyäthyl) -S-acetyl-^-phenyl^-imidazolidon zu 1- (2-Methoxyäthyl) •^-phenyl-^-imldazolidon

2,6 g des 3-Acetyl-derivats werden in 20 ml 10-prozentiger Natronlauge eine Stunde zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung zweimal mit je 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als Festsubstanz vom F. « 81 bis 83 ⁰C erhalten wird.

Beispiel 17 1- (2-Methoxyäthyl)-3-benzoyl-4-phenyl-4-imidazolin-2-on

4,36 g 1- (2-Methoxyäthyl) ^-phenyl^-imidazolin^-on, 3 g Triäthylamin und 3 g Benzoylchlorid werden 3 Stunden in Chloroform zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird abgekühlt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch der O-Benzoylester als öl erhalten wird. Dieser Ester wird 3 Stunden in 20 ml Xylol zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach Entfernen des Xylols unter vermindertem Druck und Umkristallisieren des Rückstands aus Xther wird die in der Überschrift genannte Verbindung als blaßgelbe feste Substanz vom F. = 112 bis 117 ⁰C erhalten.

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Beispiel 18 1-(2-Methoxyäthyl) -S-benzoyl-'l-phenyl^-imidazolin^-on

21,8 g 1-(2-Methoxyäthyl)-4-phenyl-4-iraidazolin-2-on, 14,5 g Benzoylchlorid und 20 g Tri-n-butylamin werden in 60 ml Xylol 16 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und das zurückbleibende viskose Ul wird in 300 ml Benzol gelöst. Die Bezollösung wird zweimal mit je 1OO ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch eine halbfeste Substanz erhalten wird. Durch Umkristallisieren aus Äther wird die in der Überschrift genannte Verbindung als blaßgelber Feststoff vom F. = 114 bis 117 ⁰C erhalten.

Beispiel 19

Herstellung anderer 1-(2-Methoxyäthyl)-3-acyl-4-phenyl-4-iraida-

zolin-2-one

Die folgenden Acylderivate werden nach der in Beispiel 18 für das N-Benzoylderivat beschriebenen Arbeitsweise hergestellt:

a) 1- (2-Methoxyäthyl) -S-cyclohexancarbonyl^-phenyl^-imidazolin-2-on,

b) 1-(2-Methoxyäthyl)-3-p-trifluormethylbenzoyl-4-phenyl-4-imidazolin-2-on,

c) 1- (2-Methoxyäthyl) -3- (1-adamantancarbonyl) ^- dazolin-2-on,

d) 1- (2-Methoxyäthyl) -S-o-

e) 1-(2-Methoxyäthyl)-3-(2-chlorbenzoyl)-4~phenyl-4-imidazolin-2-on,

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f) 1-(2-Methoxyäthyl)-3-(2,4-dichlorbenzoyl)-4-phenyl-4-imidazolin-2-on und

g) 1-(2-Methoxyäthyl)-3-(2-methylbenzoyl)-4-phenyl-4-imidazolin-2-on.

Beispiel 20

Hydrierung von N-Acylderivaten von 1 -(2-Methoxyäthyl)-4-phenyl-4-imidazolin-2-on unter Verwendung von (+)DIOP RhCODCl (Katalysatorsystem aus 2,3-0-Isopropyliden-2,3-dihydroxy-1,4-bis(diphenylphosphino)butan und Rhodium(cyclooctadienchlorid)) als Katalysator und Wasserstoff

Die Hydrierungen v/erden in einer Parr-Schüttelvorrlchtung oder in einem mit Glas ausgekleideten Laboratoriumsautoklaven für hohen Druck durchgeführt. Die Produkte werden mit Äther oder Äther/Benzol extrahiert, eingeengt und durch Erwärmen in einer 10-prozentigen Natriumhydroxidlösung zum Sieden unter Rückfluß hydrolysiert. Das gebildete rohe 1 -(2-Methoxyäthyl)-4-phenyl-2-imidazolidon wird mit Methylenchlorid extrahiert, eingeengt und durch magnetische Kernresonanz (NMR) auf das Enantiomerenverhältnis untersucht, wobei das Chiralverschiebungsreagens tris-^3-(Trifluormethylhydroxymethylen)-d-camphoratoZ-Europium-(III)-derivat, Eu(tfc), verwendet wird. Die Ergebnisse der Hydrierungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Der Katalysator wird aus (+)-Weinsäureester nach der Vorschrift von H. B. Kagan und T. P. Dang hergestellt. Das (+J-DIOP kann auch von der Firma Strem Chemicals, Inc. Beverly, Mass., USA, bezogen werden.

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Tabelle I Reduktion von N-Acyl-imidazolinonen mit (+)-DIOP-RhCODCl-Katalysator und Wasserstoff Substrat Lösungsmittel

l-(2-Methoxyäthyl)-3-benzoyl-4-phenyl-4-imidazolin-2-on 0H-ETOH (1:1)

1-(2-Methoxyäthyl)-3-benzoyl-4-phenyl-4-imidazolin-2-on 0H-EtOH (3:1)

Temperatur Druck

O — - / Z,

1-(2-Methoxyäthyl)-3-cyclo-

hexancarbonyl-A-phenyl-4-

imidazolin-2-on

1-(2-Methoxyäthyl)-3-p-trifluormethylbenzoyl-4-phenyl-4-imidazolin-2-on

1-(2-Methoxyäthyl)-3-(1-adamantancarbonyl)-4-phenyl-4-imidazolin-2-on

0H-ETOH (1:1)

0H-ETOH (3:1)

1-(2-Methoxyäthyl)-3-o-anisoyl-4-phenyl-4-imidazolin-2-on 0H-ETOH (3:1)

1-(2-Methoxyäthyl)-3-acetyl-4-phenyl-4-imidazolin-2-on 0H-Pr¹OH (3:1)

Benzol/Äthanol

40 60

25 60

60 60 60

C kg/cm (psig) Stunden 3,85 (55)

EnantioraerenüberZeit Selektivität schuß oder opti-S/R sehe Ausbeuten

(1000) 3,15 (45) (1000)

(1000) (1000) (500)

18

20

1,65:1,0 1,25:1,0

2,0:1,0 1,7:1,0

1,2:1,0 1,5:1,0 2,0:1,0

25 % 11,1 %

33 %

26 %

9,1 % 20,0 %

33 %

Beispiel 21

Optisch aktives Levamisol aus 1-(2-Methoxyäthyl)-4-phenyl-3 acetyl-4-imidazolin-2-on ___

5,2 g 1- (2-Methoxyäthyl) ^-acetyl-^-phenyl-^imidazolln-^-on, 250 mg Cyclooctadien-Rhodiumchlorid-Dimer und 600 mg (+)-DIOP werden unter Stickstoff in 30 ml Äthanol und 30 ml Benzol gelöst und in einer Parr-Schüttelvorrichtung bei 40 ⁰C 11 Stun-

den unter einem Wasserstoffdruck von 2,45 kg/cm (35 psig) hydriert . Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in 100 ml Äther gelöst und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zu einem braunen Ul eingeengt, das in 20 ml Äthanol gelöst und mit 40 ml 10-prozentiger Natronlauge versetzt wird. Die Mischung wird eine Stunde zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt und zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch optisch aktives 1-(2-Methoxyäthyl)-4-phenyl-2-imidazolidon als wachsartige Festsubstanz erhalten wird. Unter Verwendung des in Beispiel 20 erwähnten Chiralverschiebungsreagens Eu(ftc)_ wird ermittelt, daß diese Substanz einen Überschuß eines Isomeren von 24 % enthält. Die Substanz wird 20 Stunden mit 2 g Phosphorpentasulfid in Toluol zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das Toluol wird unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird in 100 ml Chloroform und 100 ml 20-prozentigem Natriumhydroxid aufgenommen. Die organische Schicht wird abgetrennt, gewaschen und zu einem öl eingeengt. Das öl wird mit 20 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, und die Lösung wird eine Stunde zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Die Mischung wird zweimal mit je 5O ml Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten werden gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Dadurch wird ein öl erhalten, das beim Stehenlassen kristallisiert. Die spektralen Eigenschaften sind identisch mit denen von Tetramisol, und die

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Substanz hat eine spezifische Drehung /alpha/ von -17,7 (c = 7 in Chloroform) , v/as einem Enantiomerenüberschuß von Levamisol von 21 % entspricht.

Beispiel 22

Optisch aktives Lavamisol aus 1- (2-Methoxyäthyl) phenyl-4-imidazolin-2-on

6,4 g 1- (2-Methoxyäthyl) -S-

250 mg Cyclooctadien-Rhodiumchlorid-Dimer und 550 mg (+)-DI0P werden in 30 ml Äthanol und 30 ml Benzol gelöst und in einer

Parr-Schüttelvorrichtung 18 Stunden bei 40 ⁰C und einem Was-

2
serstoffdruck von 3,15 kg/cm (45 psig) hydriert. Dann wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird dreimal mit je 75 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden eingeengt und ergeben 6,3 g eines Öls. Dieses öl wird durch Erwärmen mit 10-prozentiger Natriumhydroxidlösung zum Sieden unter Rückfluß hydrolysiert und optisch aktives 1-(2-Methoxyäthyl)-4-phenyl-2-imidazolidon wird wie in Beispiel 21 beschrieben erhalten. Es wird ein Überschuß eines Enantiomeren von 26 % ermittelt. Durch Weiterverarbeitung dieses Materials nach der in Beispiel 21 beschriebenen Arbeitsweise wird optisch aktives Levamisol mit einer spezifischen Drehung /alpha/- - -17,9 ° (c = 10, Chloroform) erhalten, was einem Levamisolüberschuß von 22 % entspricht.

Beispiel 23 1-(2-Butoxyäthyl)-4-phenyl-4-imidazolin-2-on

10 g Phenacylbromid in 50 ml Chloroform werden innerhalb von 20 Minuten zu einer Mischung aus 6 g 2-Butoxyäthylamin und 7 g Triäthylamin in 50 ml Chloroform von 0 ⁰C gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 100 ml Wasser

709848/0816

wird die organische Schicht abgetrennt, auf O ⁰C abgekühlt und mit 5 ml Eisessig, 5 g Kaliumcyanat und 20 ml Methanol versetzt. Die Mischung wird 90 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch die in der Überschrift genannte Substanz erhalten wird.

Beispiel 24 1-(2-Butoxyäthyl)-4-phenyl-2-lmldazolidon

Eine Lösung von 1-(2-Butoxyäthyl)-4-phenyl-4-imidazolin-2-on in Äthanol wird in Gegenwart von 10-prozentiger Palladiumkohle als Katalysator in einer Wasserstoffatmosphäre reduziert. Nach Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zu der in der Überschrift genannten Verbindung eingeengt.

Beispiel 25 1-(2-Methoxyäthyl)-4-(2-chlorphenyl)-4-imidazolin-2-on

Zu 23,4 g o-Chlorphenacylbromid in 100 ml Chloroform werden innerhalb von 30 Minuten 20 g Methoxyäthylamin in 100 ml Chloroform gegeben, wobei mit einem Eisbad gekühlt wird. Die Mischung wird eine weitere Stunde bei 0 ⁰C gerührt. Nach Zugabe von 200 ml Wasser wird die organische Schicht abgetrennt, auf 0 ⁰C mit einem Eisbad gekühlt und dann mit 8 ml Eisessig, 10 g Kaliumcyanat und Methanol versetzt. Die Mischung wird 90 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten wird.

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Beispiel 26 1- (2-Methoxyäthyl)-4-(substituiertes-phenyl)-4-imida2olin-2--on

Die folgenden 1-(2-Methoxyäthyl)-4-(substituiertes-phenyl)-4-imidazolin-2-one werden nach der in Beispiel 25 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt:

a) 1-(2-Methoxyäthyl)-4-(2,4-dichlorphenyl)-4-imidazolin-2-on und

b) 1-(2-Methoxyäthyl)-4-(p-trifluormethylphenyl)-4-imidazolin-2-on.

Beispiel 27

Herstellung von 1 -(2-Methoxyäthyl)-4-(substituiertes-phenyl)-2-imidazolidon

Eine Lösung des 1-(2-Methoxyäthyl)-4-(substituiertes-phenyl)-4-imidazolin-2-ons in Äthanol wird bei einem Wasserstoffdruck von

2
1 bis 70 kg/cm in Gegenwart von 10-prozentiger Palladiumkohle als Katalysator reduziert. Nach Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wird eingeengt, wodurch die oben angegebenen Imidazolidone erhalten werden. Auf diese Weise werden die im folgenden aufgeführten Verbindungen hergestellt:

a) 1-(2-Methoxyäthyl)-4-(m-trifluormethylphenyl)-2-imidazolidon,

b) 1-(2-Methoxyäthyl)-4-(m-methylphenyl)-2-imidazolidon,

c) 1-(2-Methoxyäthyl)-4-(p-trifluormethylphenyl)-2-imidazolidon und

d) 1-(2-Methoxyäthyl)-4-(m-methoxyphenyl)-2-imidazolidon.

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Beispiel 28 1-(2-Benzoyloxyäthyl)-4-phenyl-4-imida2olin-2-on

15g 2-Phenyloxazolin und 20 g Phenacylbromid werden in 100 ml Chloroform eine Stunde zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und nach Zugabe von 10 ml Essigsäure, 9 g Kaliumcyanat und 100 ml Methanol wird die Mischung eine Stunde zum Sieden unter Rückfuß erwärmt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird in 200 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet und eingeengt, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten wird.

Beispiel 29

Herstellung anderer 1- (2-Acyloxyäthyl) ^-phenyl-'i-imidazolin-2-one

Folgende 1-(2-Acyloxyäthyl)-4-phenyl-4-imidazolin-2-one werden nach der in Beispiel 28 für die Herstellung der Benzoyloxyderivate beschriebenen Arbeitsweise hergestellt:

a) 1-/2-(Propionyloxy)-äthyl/-4-phenyl-4-imidazolin-2-on,

b) 1-/2- (p-Methylbenzoyloxy) -äthy,l/-4-phenyl-4-imidazolin-2-on und

c) 1-/2- (p-Trif luormethylbenzoyloxy) -äthy_l/-4-phenyl-4-imidazolin-2-on.

709848/0816

Beispiel 30

Herstellung von 1-(2-Acyloxyäthy1)-4-phenyl-2-imidazolidonen

Folgende 1-(2-Acyloxyäthyl)-4-phenyl-2-imidazolidone werden durch katalytische Reduktion von 1-(2-Acyloxyäthy1)-4-phenyl-4-imidazolin-2-onen nach der in Beispiel 13 in Verbindung mit den 1-(2-Acetoxyäthyl)-derivaten beschriebenen Arbeitsweise hergestellt:

a) 1-^2-Benzoyloxyäthyl^/-4-phenyl-2-imidazolidon,

b) 1-£2-Propionyloxy)-äthy^/-4-phenyl-2-imidazolidon,

c) 1 -[2- (p-Methy lbenzoy loxy)-äthyJL/-4-pheny 1-2 -imidazolidon und

d) 1-^2- (p-Trif luorme thy lbenzoy loxy) —äthy_l/-4-phenyl-2-imidazolidon.

Beispiel 31

Die folgenden Aminoketone der Formel A werden durch Umsetzung der entsprechenden Äthanolamine mit den entsprechenden Phenacylbromiden nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt:

R₂CCH₂NHCH₂CH₂OR (A)

ti

R₂C CH₂NHCH₂CH₂OR

(Λ) ^2 R

^C6^H ₅ C₂H₅

^C6^HS C₃H₇-I

^C6^HS CH₂CH₂Cl

^C6^H5 C₆II₅

C₆H₄-(P-CH₃) C₆H₄-(_E-C1) ;^fl ₅ C₆H₄-(P-OCH₃)

,„₅ 709846/0816 c₆h₄-,™-oc„₃,

R₂ R

C₆H₅ C(O)C₂H₅

CgH₅ C(O)C₄H₉

CgH₅ C(O)OCH₃

C₆H₅ C(O)OC₆H₅

In-OCH₃-C₆H₄ CH₃

m-CL-C₆H₄ H

In-Br-C₆H₄ H

In-Cl-C₆H₄ C(O)CH₃

C₆H₅ C(O)OC₆H₄(£-CH₃)

C₆H₅ C(O)OC₆H₄(O-CII₃)

C₆H₅ C(O)OC₆H₄(P-OCH₃) C₆H₅ C(O)C₆H₅

C₆H₅ C(O)C₆H₄(E-CH₃)

C₆H₅ C(O)C₆H₄(E-OCH₃)

C₆H₅ C(O)C₆H₄(In-CF₃) In-Br-C₆H₄ C(O)C₆H₅

In-CF₃-C₆H₄ CH₃

In-CH₃-C₆H₄ CH₃

W-Cl-C₆H₄ C₆H₅

Hl-CF₃-C₆H₄ C(O)OCH₃

P-Cl-C₆H₄ CH₃

m-Br-C₆H₄ C₂H₅

709846/0816

Die substituierten Äthanolamine und ihre Säureadditionssalze und die Phenacyibromide, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden, werden nach aus der Literatur bekannten Methoden hergestellt.

Beispiel 32

Die folgenden Imidazolinone der Formel B werden aus wie in Beispiel 30 beschrieben hergestellten Aminoketonen durch Umsetzung mit Kaliumcyanat nach der in Beispiel 1 und 2 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt:

709846/0813

C₆H₅

C₆H₅ C₆H₅

C₆H₅ C₆H₅ C₆H₅

C₆H₅ In-Br-C₆II₄ m-CF₃-C₆H₄ Tn-CH₃-C₆H₄ In-OCH₃-C₆H₄

C₃H₇-JSO CH₂CH₂Cl

C₆H₅

C₆H₄(E-CH₃)

CgH₄(E-Cl) CgH₄(E-OCH₃) C₆H₄(In-OCH₃) C(O)C₂H₅ C(O)C₄H₉ C(O)OCH₃ C(O)OC₆H₅ C(O)OC₆H₄(E-CH₃) C(O)OC₆H₄(O-CH₃) C(O)OC₆H₄(E-OCH₃) C(O)C₆H₅ C(O)C₆H₄(E-CH₃) C(O)C₆H₄(E-OCH₃) C(O)C₆H₄(In-CF₃) C(O)C₆H₅ CH₃ CH₃ CH,

709846/0816

R₂

5L-Cl-C₆H₄ m-Br-C₆H₄

m-Cl-C₆H₄ In-Cl-C₆H₄

H
H

C(O)CH₃

^C6"5
C(O)OCH,

m-Br-C^H.

— 6

^C2^H5

Beispiel

33

Die folgenden in 3-Stellung substituierten Imidazolinone der Formel C werden wie in Beispiel 18 beschrieben unter Verwendung der entsprechenden Acylhalogenide oder -anhydride sowie der entsprechenden 3-H-Imidazolinone hergestellt:

^C6^H5 ^C6^H5

^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5

(C)

°2^H5

C₃H₇-ISO

CH₂CH₂Cl

^cs^H4 <E-cii,)

«4 CH

^C6^H5

CH O

^C6^H5° CH₃

₃ D

709846/0816

R -2

S₄

^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5

^C6^H5 C₆H₅

^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5 C₂H₅

C(O)C₂H₅ C(O)C₄H₉ C(O)OCH₃

C(O)OC₆H₅ C₂H₅

C(O)OC₆H₄(P-CH₃) C₆H₃ (2,4-CLi-CH₃)

m-Br-C/-H. 64

m-CF^-C^-H, ~ ^{3 6 4}

m-CH -C--H. 3 6 4

In-CH₁O-C^H. 3 6 4

m-Cl-C^H. 6 4

πι-Βγ-Ο,Η. -64 C₃H₇

C(O)C₆H₅

C(O)C₆H₄ (£-0CH₃)

₆₄ ^C6^H5 C(O)C₆H₄(B-CP₃) C₆H₄O(E-CH )

C₄H₉O

_CH

CH ^H

_H H

CH₃ -C₃]I₇

^:6»5 ι (m-Cl)

C₆H₅ C(O)OCH

CH

C₂H₅ CH.

C₄H₉OC(O)

C₆H₅

709846/0816

- υΓ-

Die folgenden in 3-Stellung substituierten Imidazolidone der
Formel D werden durch katalytische Hydrierung der entsprechenden in 3-Stellung substituierten Imidazolinone nach der in Beispiel 13 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.

R<r^v ν -^N)

709848/0816

B₂	R	B₄
C₆H₅	C₂H₅	CH₃
C₆H₅	C₃H₇-ISO	C₆H₅
C₆H₅	C₂H₅	CH₃O
C₆H₅	^C ₆ ^H ₅	C₆H₅O
C₆H₅	C₆H₅	CH₃ D
^C ₆"₅	CgH₄(E-OCH₃)	C₆H₅
^C ₆ ^H5	C₆H₄(m-0CH₃)	C₂H₅
C₆H₅	C(O)C₂H₅	CH₃
C₆H₅	C(O)C₄H₉	C₆H₄(P-CH₃)
C₆H₅	C(O)OCH₃	CH₃
C₆H₅	C(O)C₆H₅	C₂H₅
C₆H₅	C(O)OC₆H₄(E-CH₃)	C₆H₃(2,4-di-CH₃)
C₆H₅	C(O)OC₆H₄(O-CH₃)	CH₃
C₆H₅	C(O)OC₆H₄(E-OCH₃)	C₃II₇
C₆H₅	C(O)C₆H₅	C₂H₅O
C₆H₅	C(O)C₆H₄(E-CH₃)	O
C₆H₅	C(O)C₆H₄(P-OCH₃)	C₆H₄(E-CF₃)

C₆H₅ C(O)C₆H₄(In-CF₃) C₆H₄O(P-CH₃)

5-^CF ₃ ^C6^H4 ^CH3 ^C6^H4(P

In-CH₃C₆H₄ CH₃ CH

In-CH₃O-C₆H₄ CH ^iso -C₃H₇

In-CF₃-C₆H₄ C(O)OCH₃ CH₃

Durch Hydrieren der entsprechenden Verbindungen der Formel C in Gegenwart eines homogenen Hydrierungskatalysators, wie tris(Triphenylphosphino)chlor-rhodium, werden folgende Verbindungen der Formel D erhalten:

52	R	R₄
m-Br-C₆H₄	C(O)C₆H₅	C₄H₉O
m-Cl-C₆H₄	H	C₆H₅
m-Br-C^H. — 6 4	H	CgH₄(In-Cl)
m-Cl-C H₄	C(O)CH	C₆H₄(B-CH 0)
m-Cl-C₆H₄	C₆ ¹¹S	C₆H₄(P-CH₃)O
e-^cl-^c6^H4	CH₃	C₄H₉OC(O)
m-Br-C₆H₄	C₂H₄	C₆H₅

Beispiel 35

Die folgenden Imidazolidone der Formel E werden durch Hydrieren der entsprechenden in 3-Stellung unsubstituierten Imidazolinone nach der in Bespiel 3 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt:

709846/0816

C₂H₅

^C6^H5	Vj₃Il "ISO
^C6^H5	^C6^H5
^C6^H5	C₆H₄(P-CH₃)
^C6^H5	C₆H₄(E-OCH₃)
^C6^H5	CgH₄(In-OCH₃)
C₆H₅	C(O)C₂H₅
C₆H₅	C(O)C₄H₉
C₆H₅	C(O)OCH₃
C₆H₅	C(O)OC₆H₅
^C6^H5	C(O)OCgH₄(Pj-CH₃)
C₆H₅	C(O)OCgH₄(O-CH₃)
^C6^H5	C(O)C₆H₅
C₆H₅	C(O)CgH₄(P-CH₃)
C6^H5	C(O)C₆H₄ (p_-OCH₃)
^C6^H5	C(O)C₆H₄(In-CF₃)
5L-CF₃-C₆H₄	CH₃
5L-CH₃-C₆H₄	CH₃
In-OCH₃-C₆H₄	CH₃
In-CF₃-C₆H	C(O)OCH₃

Alle vorstehend angegebenen Verbindungen sowie die folgenden Verbindungen können durch Hydrolyse der entsprechenden Verbin dungen der Formel D (Beispiel 34) hergestellt werden.

709846/0816

- VT-

^C6^H5	C₆H₄(P-Cl)
^C6^H5	CII₂CH₂Cl
m-Br-C H. 6 ^	C(O)C,H_r b 5
E-Cl-C₆H₄	H
m-Br-CgH₄	H
m-Cl-C₆H₄	C(O)CH₃
m-Cl-C H. 6 4 B-Cl-C₆H₄	CH₃
m-Br-CgH	C₂H₅

Beispiel 36

Die folgenden Imidazolidin-2-thione der Formel F werden aus den entsprechenden in 3-Stellung unsubstituierten Imidazolidonen nach der in Beispiel 4'beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.

(F)

-2 ?

^C6^H5

^C6^H5 C₃H₇

^C6^H5

^C6^H5 C₆Vp-⁰V

C₆H₅ C₆H₄(B-OCH₃)

^C6^H5 C₆H₄(P-Cl)

C₆H₅ CH₂CH₂Cl

In-CF₃-C₆H₄

, 7098A6/0816

Claims

Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe mit bis zu 3 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituierten Halogenalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Gruppen der Formel

COR₃,

worin R₃ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenoxygruppe, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Phenyl- oder Phenoxygruppe bedeutet, die mit bis zu 4 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel

COR₄,

worin R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenoxygruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Phenyl- oder Phenoxygruppe bedeutet, die mit bis zu 4 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen oder Trifluormethylgruppen substituiert sein kann,

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ORIGINAL INSPECTED

■ν

R_ eine Phenylgruppe oder eine mit bis zu zwei Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen oder Trifluormethylgruppen substituierte Phenylgruppe und

Z Sauerstoff oder Schwefel, wobei, wenn Z Schwefel bedeutet, R. Wasserstoff sein muß.
2. Als optisch aktive Verbindungen nach Anspruch 1

1- (2-Methoxyäthyl) ^-phenyl^-imidazolidon, 1-(2-Hydroxyäthyl)-4-phenyl-2-imidazolidon, 1- (2-Acetoxyäthyl) ^-phenyl^-imidazolidon, 1- (2-Methoxyäthyl)-4-(3-methoxyphenyl)-2-imidazolidon/ 1-(2-Methoxyäthyl)-4-(3-bromphenyl)-2-imidazolidon, 1- (2-Methoxyäthyl) -S-acetyl^-phenyl^-imidazolidon, 1- (2-Methoxyäthyl) -S-benzoyl^-phenyl^-imidazolidon,

1- (2-Methoxyäthyl) -3- (2-methoxybenzoyl) -4-phenyl-2-imidazolidon,

1 - (2-Methoxyäthyl) -3- (4-trif luormethylbenzoy 1) -4-pheny 1-2-imidazolidon,

1-(2-Methoxyäthyl)-3- (1-adamantancarbonyl) -4-phenyl-2-imidazolidon,

1- (2-Methoxyäthyl) -S-cyclohexancarbonyl^-phenyl^-imidazolidon,

1- (2-Butoxyäthyl) ^-phenyl^-imidazolidon,

1- (2-Methoxyäthyl) -4- (3-trif luormethyl) -phenyl-2-imidazolidon,

1-(2-Methoxyäthyl)-4-(3-methylphenyl)-2-imidazolidon,

1-(2-Methoxyäthyl)-4-(4-trifluormethylphenyl)-2-imidazolidon,

1-(2-Benzoyloxyäthyl)-4-phenyl-2-imidazolidon, 1- (2-Butoxyäthyl)-4-phenyl-2-imidazolidon, 1- (2-Methoxyäthyl) ^-phenylimidazolidon^-thion, 1- (2-Butoxyäthyl)-4-phenylimidazolidin-2-thion und 1-(2-Phenoxyäthyl)-4-phenylimidazolidin-2-thion.

709846/0816
3. Verfahren zur Herstellung vo; optisch aktiven Verbindungen der Formel

C=O

i.'

worin R, R-, R₄ und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

dadurch gekennzeichnet, daß ein Imidazolinon der Formel

worin R, R- und R₄ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

durch Hydrieren in Gegenwart eines chiralen Katalysators in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 25 bis 80 ⁰C zu einem optisch aktiven Imidazolidon der Formel

worin R, R₂ und R₄ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

reduziert wird.

7Π9846/0816
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß als organisches Lösungsmittel ein Alkohol, aromatischer Kohlenwasserstoff, Keton oder Säureester verwendet w^jui.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß als chiraler Katalysator /(+)-2,3-Isopropyliden-2,3-dihydroxy-1,4-bis(diphenylphosphino)-butan/ Rh(cyclooctadien)Cl verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß ein Imidazolidon der Formel

ι—Ί

R.

2"

worin R, R₂ und R. die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

in Wasser oder Alkohol in Gegenwart einer Hydroxylionen liefernden Substanz bei einer Temi
zu einer Verbindung der Formel

fernden Substanz bei einer Temperatur von etwa 70 bis 100 ⁰C

worin R und R_ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

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hydrolysiert und dieses optisch aktive Imidazolidon in einem
Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 80 bis 200 ⁰C
mit einem Reagens zum Sieden unter Rückfluß erwärmt wird, das Sauerstoff durch Schwefel zu ersetzen vermag.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß als Reagens, das Sauerstoff
durch Schwefel zu ersetzen vermag, Phosphorpentasulfid oder
Schwefelv/asserstoff verwendet wird.
8. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

j N| 1

HY ,

worin R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Y ein pharmazeutisch annehmbares Anion darstellt,

dadurch gekennzeichnet, daß ein substituiertes optisch aktives Imidazolidinthion der Formel

OR

^ S

t¹

worin R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R
eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine halogensubstituierte Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Alkylphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Alkoxyphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest oder eine Halogenphenylgruppe
bedeutet, mit HY, worin Y die oben angegebene Bedeutung hat,

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in einem Lösungsmittel auf eine Temperatur von O bis 200 C erwärmt und das Säureadditionssalz der optisch aktiven substituierten 2,3,5,6-Tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol-base gewonnen wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß als Lösungsmittel Wasser, ein Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Keton, Äther, ein Kohlenwasserstoff oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff verwendet wird.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß das Säureadditionssalz unter Bildung der freien Base neutralisiert wird.

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