DE2341537A1

DE2341537A1 - 5-phenylisoxazole und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2341537A1
Application number: DE19732341537
Authority: DE
Inventors: Shoichi Hirai; Kyozo Kawata
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1972-08-22
Filing date: 1973-08-16
Publication date: 1974-03-07
Also published as: FR2197004B1; JPS5229311B2; RO62821A; AU474564B2; JPS4941370A; HU166492B; CA1016545A; AU5944573A; CH594641A5; FR2197004A1; GB1413025A; US3939167A; ES418083A1

Description

¹¹ 5-Phenylisoxazole und Verfahren zu ihrer Herstellung " Priorität: 22. August 1972, Japan, Nr. 83 916/72

Die Erfindung betrifft neue 5-Phenylisoxazole und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von 3- (2-tert. -Amino-1 -hydroxyäthyl)-5-phenyiisoxazolen, die v/ertvolle Arzneistoffe z.B. mit analgetischer, krampflösender, antipyretischer, antiallergischer, antiphlogistischer und antitussiver Wirkung sind.

Bisher war man der Ansicht, daß zur Herstellung der 3-(2-tert. Amino-1-hydroxyäthyl)-phenylisoxazole eine Grignard-Reaktion unumgänglich ist. Die Anwendung der Grignard-Reaktion verteuert jedoch die Herstellungskosten und die für das Gesamtverfahren erforderliche Reaktionszeit erheblich. Deshalb besteht ein Bedürfnis nach einem Verfahren, das die Verwendung einer Grignardverbindung umgeht.

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1 -2L-

Gegenstand der Erfindung sind neue 5-Phenylisoxazole der allgemeinen Formel (I)

O
C-CH-Z-CH,

in der Y ein V/asserstoff- oder Halogenatom, ein Alkalimetallatom oder eine tertiäre Aininogruppe und Z ein Schwefelatom oder eine Sulfoxidgruppe bedeutet.

Spezielle Verbindungen der Erfindung sind:

3-Methylsulfinyl(alkalimetall)acetyl-5-phenylisoxazole oder Alkalimetallea Iz des 1-(5-Phenylisoxazol-3-yl)-2~methylsulf inylätlienoxids,

3-Methylsulfinylacetyl-5-phenylisoxazol, 3-(2-Methylmercapto-2-halogenacetyl)-5-phenylisoxazole, 3-(2-Methylmercapto-2-tert.-aminoacetyl)-5-phenylisoxazole, 3-(Z-Methylmercapto-Z-(piperidinoacetyl)-5-phenylisoxazol, 3-(2-Methylraercapto-2-dimethylaminoacetyl)-5-phenylisoxazol, 3-(2-Hethylmercapto-2-morpholinoacetyl)-5-phenylisoxazol, 3-(2-Methylmercapto-2-diäthylaminoacetyl)-5-phenylisoxazol, 3-(2-Methylmercapto-2-dipropylaminoacetyl)-5-phenylisoxazol, 3- (2-Methylmercapto-2-methyläthylaminoacetyl )-5-phenylisoxazol, 3- ^-Methylmercapto^-methylisopropylaniinoacetyl) -5-phenylisoxazol,

3-(2-Methylmercapto-2-pyrrolidinoacetyl)-5-phenylisoxazol, 3-(2-Methylmercapto-2-N-acetylpiperazinoacetyl)-5-phenylisoxazol, 3-(2-Methylmercapto-2-thiomorpholinoacetyl)-5-phenylisoxazol.

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Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 3-Alkoxycarbonyl-5-phenylisoxazol mit Dimethylsulfoxid in Gegenwart einer Allcalimetallbase behandelt und gegebenenfalls das erhaltene 3-Me thylsulf inyl (alkalimetall )·- acetyl-5-phenylisoxazol halogeniert und gegebenenfalls das erhaltene 3-(2-I-1ethylmercapto-2-halogenacetyl)-5-phenylisoxazol mit einem sekundären Amin bei Temperaturen von etwa -5 bis 70°C während eines Zeitraums von mehreren Minuten bis etwa 4 Stunden kondensiert.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachstehend anhand des Reaktionsschemas näher erläutert. Ein 3-Alkoxycarbonyl-5-phenylisoxazol der allgemeinen Formel (II) wird mit Dimethylsulfoxid in Gegenwart einer Alkalimetallbase zum 3-Methylsulfinyl-(alkalimetall)acetyl-5-phenylisoxazol der allgemeinen Formel

(III) umgesetzt. Diese Verbindung wird zum 3-(2-Methylraercapto-2-halogenacetyl)-5-phenylisoxazol der allgemeinen Formel

(IV) halogeniert. Bei der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einem sekundären Amin erhält man das 3-(2-Methylmercapto-2-tert.-aminoacetyl)-5-phenylisoxazol der allgemeinen Formel V_f das mit einem komplexen Metallhydrid zum 3-(2-tert.-Amino-1-hydroxyäthyl)-5-phenylisoxazol der allgemeinen Formel VI hydriert werden kann. Vor der Halogenierung kann die Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einer Säure neutralisiert- werden. Man erhält das 3-Methylsulfinylacetyl-5-phenylisoxazol der aligemeinen Formel (III¹). Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

L J

4098 10/1170

COOR

(II)

r-C-CH-S-CH.

t 11

M O (III)

C-CH₀-S-CH £- ti

(in·.)

—>

"Γ

C-CH-S-CH₇

OH
CH-CH,

(V) (VI)

In den allgemeinen Formeln bedeuten R, R¹ und R" niedere Alkylreste. Die Reste R¹ und R" können zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der noch ein v/eiteres Heteroatom enthalten kann. M bedeutet ein Alkalimetallatom und X ein Halogenatom.

Die verfahrensgemäß eingesetzten 3-Alkoxycarbonyl-5-phenylisoxazole der allgemeinen Formel (II) können durch Ringschluß des entsprechenden Brenztraubensäureesters mit Hydroxylamin hergestellt werden. Der niedere Alkylrest R in den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) ist im allgemeinen eine Methyl- oder Äthylgruppe, er kann Jedoch auch einen anderen Rest bedeuten. Die Zahl der Kohlenstoffatome im Alkylrest ist nicht kritisch.

Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit Dime thylsulfoxid in Gegenwart einer Alkalimetallbase. Spezielle Beispiele für verwendbare Alkalimetallbasen sind Natriumhydrid,

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•ν

Natrium- und Kaliumaniid sowie Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat und Kalium-tert.-butylat. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines zusätzlichen Lösungsmittels durchgeführt werden. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan und Diäthyläther. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von -5 Ms etwa 40 C und während eines Zeitraums von mehreren Minuten bis etwa 2 Stunden durchgeführt. Man erhält in guter Ausbeute die Verbindung der allgemeinen Formel (III), die in einem Tautomeriegleichgewicht mit der Enolform der allgemeinen Formel (lila) vorliegen. kann.

^=CH-S-CH, (IHa)

Jl 3 O

Sowohl die Ketoform als auch die Enolform kann in die nächste Stufe eingesetzt v/erden. Di-e Ketof orm kann auch mit einer Säure neutralisiert werden. Man erhält in diesem Fall die Verbindung der allgemeinen Formel (HI¹).

Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in einer Halogenierung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder (III¹) mit einer Verbindung, die Halogenionen liefert, z.B. einem Halogenwasserstoff, einem Acetylhalogenid oder Thionylhalogenid. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder einem Essigsäureester bei Temperaturen von etwa -5 bis 30⁰C durchgeführt werden. Die Reaktionszeit beträgt höchstens etwa 1 Stunde. Bei Verwendung eines Halogenwasserstoffs wird vorzugsweise ein Lösungsmittel, _j

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insbesondere mit gasförmigem Halogenwasserstoff gesättigtes Äthylacetatjverwendet.

Das erhaltene Halogenid der allgemeinen Formel (IV) ist nicht besonders stabil und zersetzt sich in Gegenwart von Wasser oder Alkoholen, so daß seine genaue Identifizierung schwierig ist. Es wird angenommen, daß diese Verbindung auf Grund der Struktur der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (III) und des aus ihr hergestellten Produktes der allgemeinen Formel (V) die .Struktur der allgemeinen Formel (IV) besitzt.

In der dritten Stufe des erfindungsgenrißen Verfahrens wird das Halogenid der allgemeinen Formel (IV) mit einem sekundären Arain umgesetzt. Spezielle Beispiele für geeignete sekundäre Amine sind Diinethylarnin, Diäthylamin, Dipropylamin, Methyläthylamin oder Methylisopropylamin sowie heterocyclische Amine, wie Pyrrolidin, Piperidin, N-Acetylpiperazin, Horpholin oder Thiamorpholin. Vorzugsweise wird das sekundäre Amin zu einer Lösung oder Suspension des Halogenids der allgemeinen Formel (IV) in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthyläther, bei Temperaturen von etwa -5 bis 50⁰C eingetropft. Das sekundäre Amin kann auch in einem inerten Lösungsmittel der vorgenannten Art gelöst oder suspendiert werden. Die Zugabe kann unter Rühren des Reaktionsgemisches durchgeführt v/erden. "Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgeniisch noch etwa 30 Hinuten bis 4 Stunden gerührt. Man erhält die Verbindung der allgemeinen' Formel (V) mit der entsprechenden tertiären Aminogrup-

409810/1170 BAD ORIGINAL

Die letzte Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einen komplexen Hotallhydrid, z.B. einem Alkalimetallborhydrid, wie Natriumborhydrid, Lithiuinborhydrid oder Kaliumborhydrid, einem Alkalimetallaluminiumhydrid, v/ie Ilatriumaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, Ilatriumborhydridcyanid, Aluminiumnatrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-hydrid oder Aluminiumnatriuradiäthyldihydrid. Das komplexe Metallhydrid wird zu der in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol gelösten oder suspendierten Verbindung der al]gemeinen Formel (V) bei einer Temperatur von 0 bis etwa 70⁰C zugegeben. Die Reaktionszeit beträgt mehrere Minuten bis etwa 2 Stunden. Man erhält in hoher · Ausbeute das entsprechende 3-(2-tert.-Amino-1-hydroxyäthyl)-5-phenylisoxazol.

Bei der Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (V) mit schwachbasischera Stickstoffatom, z.B. der Morpholinoverbindung, sind energische Reaktionsbedingungen erforderlich, um die Methylmercaptogruppe abzuspalten.

In der Praxis kann das mehrstufige Verfahren in einem einzigen Ansatz durchgeführt werden, wobei die in den verschiedenen Stufen anfallenden Produkte nicht isoliert-werden müssen.

Die nach dem erfindungsgemUßen Verfahren herstellbaren 3-(2-tert.-Amino-1-hydroxyäthyl)-5-phenylisoxazole sind zum Teil ölige Verbindungen, die als solche nicht als Arzneistoffe verabfolgt werden können_v Aus diesem Grunde werden sie in kristalline Salze verwandelt. Die Salze leiten sich von anor-

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ganischen und organischen Säuren ab, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Rhodanwa'sserstoffsäure, Kohlensäure, Perchlorsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Benzoesäure, Picrinsäure und Palmitinsäure. Die Herstellung der.Salze erfolgt in an ' sich bekannter Weise durch Umsetzung der 3-(2-tert.-Amino-1-hydroxyäthyl)-5-phenylisoxazole mit den entsprechenden Säuren oder durch Anionenaustauschreaktion.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind somit wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der 3-(2-tert.-Amino-1-hydroxyäthyl)-5-phenylisoxazole. Insbesondere das Zwischenprodukt der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens, das heißt, das 3-Methylsulfinyl(alkalimetall)acetyl-5-phenylisoxazol bzw. das Alkalimetallsalz des 1-(5~Phenylisoxazol-3-yl)-2-methylsulfinyläthenoxids und das 3-Methylsulfinylacetyl-5-phenylisoxazol läßt sich entweder unmittelbar in das 3-Acetyl-5-phenylisoxazol oder über ein Zwischenprodukt in das 3-(2-Methylsulfinyl-1-hydroxyäthyl)-5-phenylisoxazol überführen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

¹»2 g (0,025 Mol) Natriumhydrid als 50prozentige Dispersion in Mineralöl und 12 ml Dimethylsulfoxid werden unter Stickstoff als Schutzgas miteinander vermischt und unter Rühren auf 7O⁰C erwärmt. Sobald die Wasserstoffentwicklung aufhört, was nach ,

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etwa 20 Minuten der Fall ist, wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 4 ml Tetrahydrofuran versetzt. Sodann v/ird das Gemisch innerhalb etwa 7 Minuten unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 2 g (0,01 Mol) 3-Methoxycarbonyl-5-phenylisoxazol in 8 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bis es stark viskos v/ird. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 75 ml Eiswasser eingegossen und mit 6 ml 6 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Es fallen weiße Kristalle aus. Das Gemisch wird viermal mit jeweils 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden dreimal mit jeweils. 50 ml Wasser gewaschen. Danach wird die Chloroforrnlösung über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 2,92 g weiße Kristalle,' die mit Diäthyläther gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert werden. Ausbeute 2,0 g (80,5 % d.Th.)

in Nadeln _o

3-Methylsulfinylacetyl-5-phenylisoxazol/vom F. 164 bis 166 C. IR-Abs orpti ons Spektrum: ν ^^λ3 1700, 1615, 1575, 1498,

1433, 1060, 1040, 945 cm"¹

Beispiel 2

43,5 g (1,0 Mol) 90prozentiges Natriumamid und 300 ml Dimethylsulfoxid v/erden unter Stickstoff als Schutzgas miteinander vermischt. Das Gemisch wird etwa 30 Minuten auf 70 bis 75°C erhitzt und gerührt, bis die Ammoniakentwicklung aufhört. Danach wird das Gemisch 30 Minuten in Eis gekühlt. Das eisgekühlte Gemisch wird innerhalb etwa 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 101,5 g (0,5 Mol) 3-Methoxycarbonyl-5-phenylisoxazol in 300 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird ,

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das Gemisch etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Innerhalb etwa 10 Minuten nach Beginn des Rührens scheiden sich Kristalle ab. Das Reaktionsgemisch wird mit etwa 2,5 Liter Eiswasser versetzt, um die Kristalle aufzulösen. Danach wird das Gemisch mit etwa 220 ml 6 η Salzsäure auf einen pH-Vfert von etwa 2 eingestellt. Hierbei scheiden sich weiße Kristalle ab. Die Kristalle werden in 1,5 Liter Chloroform'gelöst, und die Chloroformlösung wird mit 500 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Sodann wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 105,6 g eines kristallinen Rückstands. Nach Umkristallisation aus Diäthyläther werden 98,2 g (78,7 % d. Th.) 3-Methylsulfinylacetylisoxazol in Nadeln vom F. 164 bis 166°C erhalten.

Beispiel 3

Eine Suspension von 1,25 g (5,016 mMol) 3-Methylsulfinylisoxazol in 20 ml Dichlormethan wird bei Raumtemperatur mit 1,6g (10,05 mMol) einer 23prozentigen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat versetzt, und das Gemisch wird etwa 25 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene hellrote Lösung wird unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 2β,5 ⁰C zur Trockene eingedampft. Es hinterbleiben 1,3253 g (99,3 % d. Th.) rohes kristallines 3-(2-Methylmercapto-2-chloracetyl)-5-phenylisoxazol.

IR-Absorptionsspektrum: ν ^¹3 1712, 161Ο, 1570, 1495, 1442,

1430, 1045, 945 cm"¹.

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Beispiel 4

1,32 g (5,0 mMol) des in Beispiel 3 erhaltenen Produkts werden ohne weitere Reinigung in 20 ml Benzol suspendiert, und die Suspension wird unter Eiskühlung und Rühren mit 984 mg (11,5 mMol) Piperidin versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildete Fällung wird auf einer Glasfilternut sehe abfil.triert_f und das ,Filtrat mit 30 ml Wasser gewaschen. Danach wird die organische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 1,63 g eines kristallinen Rückstands erhalten, der aus Methanol umkristallisiert wird. Ausbeute 0,861 g (54,3 % d. Th.) 3-(2-Methylmercapto-2-piperidinoacetyl)-5-phenylisoxazol in Nadeln vom F. 113 bis 115°C.

CHCl
IR-Absorptionsspektrum: ν _max 3

1445, 1175, 1118, 1100, 1055, 950, 918 cm"¹.

Beispiel 5

1,631 g des in Beispiel 4 erhaltenen Rohprodukts werden in 20 ml Methanol ohne weitere Reinigung suspendiert, und die Suspension wird innerhalb etwa 10 Minuten in kleinen Anteilen mit 143 mg (3,78 mMol) Natriumborhydrid versetzt und etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 30 ml Benzol aufgenommen. Die Benzollösung wird viermal mit jeweils 20 ml 4 η Salzsäure extrahiert. Jeder salzsaure Extrakt wird einmal mit 20 ml Benzol gewaschen. Danach werden die salzsauren

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Extrakte vereinigt und mit Kaliumcarbonat unter Eiskühlung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden zweimal mit Jeweils 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte werden vereinigt und einmal mit 30 ml V/asser gewaschen und über "Natriumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Es werden 725,6 mg (53 % d. Th.,' bezogen auf das Ausgangsmaterial Von Beispiel 3) erhalten. Nach Umkristallisation dieser Verbindung aus einem Gemisch von Dichlormethan und Diäthyläther (1 : 4) werden 701 mg (51,3 % d. Th.) 3-(2-Piperidino-1-hydroxyäthyl-5-phenylisoxazol in Nadeln vom F. 104 bis 106⁰C erhalten. Der Mischschmelzpunkt und das IR-Absorptionsspektrum stimmen mit einer authentischen Probe überein.

Beispiel 6

Beispiel 3 wird wiederholt, Jedoch werden 1,25 g 3-Methylsulfinylacetyl-5-phenylisoxazol verwendet, das gemäß Beispiel 1 oder 2 hergestellt wurde, wobei Jedoch eine Lösung von 741 mg (6,025 mMol) Acetylbromid in 10 ml Dichlormethan anstelle der Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat verwendet wurde. Man erhält 1,62 g (103,5 % d. Th.) 3-(2-Methylmercapto-2-bromacetyl)-5-phenylisoxazol als kristallines Rohprodukt. IR-Absorptionsspektrum: ν ^^¹3 1710, 1610, 1588, 1568, 1440,

1425, 1042, 945 cm"¹.

Beispiel 7

1,62 g (5,03 mMol) des in Beispiel 6 erhaltenen Rohprodukts werden in 10 ml Benzol ohne weitere Reinigung gelöst. Diese Lösung wird innerhalb etwa 2 Minuten unter Eiskühlung und Rühren

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mit einer Lösung von 990 mg (11,6 mMol) Piperidin in 10 ml Benzol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und etwa 80 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktions.gemisch von einer Ausfällung abfiltriert und das Filtrat viermal mit jeweils 20 ml 4 η Salzsäure extrahiert.' Jeder salzsaure Extrakt wird einmal mit 20 ml Benzol gewaschen. Die salzsauren Extrakte werden vereinigt und mit Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Die hierbei gebildeten Kristalle werden zweimal mit jeweils 50 ml Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 1,253 g (79 % d. Th.) eines kristallinen Rückstands erhalten. Nach Umkristallisation aus Methanol werden 1,1249 g (70,8 % d. Th.) 3-(2-Methylmercap.to-2-piperidinoacetyl)-5-phenylisoxazol vom F. 113 bis 115 C erhalten. Der Mischschmelzpunkt und das IR-Absorptionsspektrum stimmen mit einer authentischen Probe überein.

Beispiel 8

1,63 g des ähnlich wie in Beispiel 6 hergestellten kristallinen rohen 3-(2-Methylmercapto-2-bromacetyl)-5-phenylisoxazols werden mit 10 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wird innerhalb etwa 1 Minute mit 1,1 g einer 43prozentigen Lösung von Dimethylamin in Benzol (entsprechend 523 mg Dimethylamin) unter Eiskühlung und nochmals mit 10 ml Benzol versetzt und gerührt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch etwa 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Gemisch gemäß Beispiel 7 aufgearbeitet. Es werden 1,11 g eines kristallinen Rückstands erhalten, der aus einem Gemisch von Dichlor- _j

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methan und Diäthyläther (1:4) umkristallisiert wird. Ausbeute 1,005 g (72,5 % d. Th.) 3-(2-Methylmercapto-2-dimethylaminoacetyl)-5-phenylisoxazol vom F. 98 bis 99,5°C.

IR-Absorptionsspektrum: ν ^^3 2830, 2780, 1700, 1610, 1570,

1440, 1170, 1035, 945 cm"¹.

Be i s ρ i e 1 9

Eine Suspension von 461 mg (1,67 mMol) der in Beispiel 8 erhaltenen Verbindung in 5 ml Methanol wird innerhalb etwa 3 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur mit 47,4 mg (1,25 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird etwa 30 Minuten gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in 30 ml Benzol gelöst und mit 30 ml Wasser durchgeschüttelt. Der Benzolextrakt wird gemäß Beispiel 5 aufgearbeitet. Ausbeute 370,2 mg Rohkristalle, die aus einem Gemisch von Dichlormethan und Diäthyläther (1 : 4) umkristallisiert werden. Ausbeute 340,4 mg (90,1 % d. Th.) 3-(2-Dimethylamino-1-hydroxyäthyl)-5-phenylisoxazol in Nadeln vom F. 117 bis

IR-Absorptionsspektrum: ν J??¹? 3400 (breit), 2830, 2780,

1610, 1575, 1440, 1085, 1020, 945, 885, 855 cm"¹.

Beispiel 10

1,369 g kristallines rohes 3-(2-Methylmercapto-2-chloracetyl)-5-phenylisoxazol, das in ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 hergestellt wurde, wobei die Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat durch 473 mg (0,43 ml) Acetylchlorid ersetzt wurde, werden in 10 ml Benzol gelöst. Das Gemisch, das noch geringe _j

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Mengen unlösliche stoffe enthält, wird innerhalb 3 Minuten unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung von 990 mg Piperidin in 10 ml Benzol versetzt. Nach "beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Suspension durch eine Glasfilternutsehe filtriert und der Filterrückstand mit 15 ml Benzol gewaschen. Die Bonzollösung wird viermal mit jeweils 20 ml 4 η Salzsäure durchgeschüttelt. Die salzsauren Extrakte werden vereinigt und auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Die gebildeten -Kristalle v/erden zweimal mit jeweils 50 ml Benzol extrahiert.. Der Benzolextrakt wird zweimal mit jeweils 30 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 938,1 mg (59 % d. Th.) eines kristallinen Rückstands erhalten. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Dichlormethan "und Diäthyläther (1:4) v/erden 839,2 mg (52,7 % d. Th.) -3-(2-Methylmercapto-2-piperidinoacetyl)-5*-phenylisoxazol in Nadeln vom F. 111 bis 115°C erhalten. Der Mischschmelzpunkt und das IR-Absorptionsspektrum sind mit einer authentischen Probe identisch.

Beispiel 11

1,457 g rohes kristallines 3-(2-Methylmercapto-2-chloracetyl)-5-phenylisoxazol, das in ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 hergestellt wurde, werden mit 1,09 g einer 48prozentigen Lösung von Dimethylamin in Benzol (entsprechend 520 mg Diinethylamin) gemäß Beispiel 8 umgesetzt. Es v/erden 931 mg eines kristalli-. nen Rückstands erhalten. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Dichlormethan und Diäthyläther (1 : 4) werden

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845 mg (61 % d. Th.) 3-(2-Methylmercapto-2-dimethylaminoacetyl)-5-phenylisoxazol in Nadeln vom F. 98 bis 99,5°C erhalten. Der Mischschmelzpunkt und das IR-Absorptionsspektrum mit der gemäß Beispiel 10 hergestellten authentischen Probe ist identisch.

Beispiel 12

1» 573 g rohes kristallines 3-(2-Methylmercapto-2-bromacetyl).-5-phenylisoxazol, das in ähnlicher Y/eise wie in Beispiel 6 hergestellt wurde, werden in 10 ml Benzol suspendiert. Die Suspension wird unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung von 1,007 g Morpholin in 10 ml Benzol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine v/eitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Suspension durch eine Glasfilternutsche filtriert und der Rückstand mit 30 ml Benzol gewaschen. Die Benz.ollösung wird zweimal mit jeweils 50 ml Wasser gewaschen. Die wäßrigen Lösungen werden mit 50 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 1,504 g eines kristallinen Rückstands erhalten, der an 25 g Kieselgel chromatographisch fraktioniert wird. Als Laufmittel wird ein Gemisch von Petroläther und Benzol (1 : 2) und Benzol und Chloroform (1:1) verwendet. Aus beiden Fraktionen werden nach dem Eindampfen 1,261 g Kristalle erhalten. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute .1,177 g (73,7 % d. Th.) 3-(2-Methylmercapto-2-morpholinoacetyl)-5-phenylisoxazol in Säulen vom F. 124 bis 126⁰C. IR-AbsorptionsSpektrum: ν %^£^L3 2965, 2875, 1705, 1615, 1575

1495, 1445, 1260, 1140, 1115,

_L 1055, 1010, 950, 925 cm"¹.

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Beispiel 13

1,38 g rohes kristallines 3-(2-Methylmercapto-2-chloracetyl)-5-phenylisoxazol, das in ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 hergestellt wurde, werden gemäß Beispiel 12 umgesetzt. Ausbeute 1,071 g (67,0 % d. Th.) 3-(2-Methylmercapto^2_Tmorpholinoacetyl)-5-phenylisoxazol.

Beispiel 14

700 mg (2,2 mMol) 3-(2-Methylmercapto-2-morpholinoacetyl)-5-phenylisoxazol, das in ähnlicher Weise wie in Beispiel 12 oder 13 hergestellt wurde, werden in 16 ml Methanol suspendiert. Die Suspension wird innerhalb 10 Minuten bei 50⁰C anteilsweise mit 152,7 mg (4,04 mMol) Natriurnborhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Suspension weitere 30 Minuten bei 60°C gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand nach Zugabe von 30 ml Wasser zweiaal mit jeweils 30 ml Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird zweimal mit jeweils 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es v/erden 0,25 g eines kristallinen Rückstands erhalten, der aus Diäthyläther umkristallisiert wird. Ausbeute 0,133 g (22,2 % d. Th.) 3-(2-Morpholino-1-hydroxyäthyl)-5-phenylisoxazol in Nadeln vom F. 133,5 bis 135,5⁰C. Der Mischschmelzpunkt und das IR-Absorptionsspektrum stimmen mit einer authentischen Probe überein.

Beispiel 15

23 g (0,295 Mol) Dimethylsulfoxid v/erden unter Stickstoff als .Schutzgas mit 3,5 g (0,09 Mol) Natriumamid versetzt. Das Ge- _j

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misch wird in einem Ölbad auf 70 +, 5°C erhitzt und gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit 10 ml Toluol verdünnt und innerhalb etwa 4 Minuten unter Eiskühlung in eine Lösung von 10g (0,049 Mol) 3-Methoxycarbonyl-5-phenylisoxazol in 100 ml Toluol gegeben. Es erfolgt eine exotherme Reaktion, und es scheidet sich ein Natriumsalz aus. Die Viskosität der Lösung nimmt zu. Das Gemisch wird etwa 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Das ausgefällte Natriumsalz (3-Methylsulfinylnatriumacetyl-5-phenylisoxazol bzw. Natriumsalz des 1-(5-Phenylisoxazol-3-yl)-2-methylsulfinyläthenoxids) v/ird mit einer Glasfilternutsche abfiltriert und mit weiteren 100 ml Toluol gewaschen. Das Filtrat wird auf Toluol und Dimethylsulfoxid aufgearbeitet.

Das erhaltene Natriumsalz liegt in der Keto- oder Enolform vor und hat folgende Formel:

-CO-CH-SO-CH,

Na©

IR-Absorptionsspektrum: ν ^^affinö1 1615, 1595, 1575, 1530,

111 d λ.

1440, 1355, 990, 975, ß40, 750 und 580 cm"¹. Die Verbindung schmilzt bei 198 bis 202⁰C. Sie v/ird noch toluolfeucht in 100 ml Toluol suspendiert. Sodann v/erden innerhalb etwa 10 Minuten unter Rühren und Eiskühlung 11,9 g (0,1 Mol) Thionylchlorid eingetropft. Es erfolgt eine exotherme Reaktion, bei der Natriumchlorid ausfällt. Nach beendeter Zugabe des Thionylchlorids wird das Gemisch noch weitsre 30 Minu-

boi gleicher Temperatur
ten/gerührt und sodann durch eine Glasfilternutsche filtriert |Und der Filterrückstand mit 100 ml Toluol gewaschen. Die To- -I

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luollösungen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 45°C eingedampft. Ausbeute 16,4 g rohes kristallines 3-(2-Methylmercapto-2-chloracetyl)-5-phenylisoxazol.

Dieses Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung mit 50 ml Toluol versetzt und auf 45⁰C erwärmt. Die erhaltene Lösung wird bei dieser Temperatur unter Rühren rasch mit 9,5 g (0,11 Mol) Piperidin versetzt. Hierbei fällt Piperidin-hydrochlorid aus. Das Gemisch wird weitere 40 Minuten gerührt, dann durch eine Glasfilternutsche abfiltriert und mit 100 ml Toluol gewaschen. Die Toluollösung (Filtrat- und Waschlösung) wird unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 45°C eingedampft. Ausbeute 22,7 g rohes kristallines 3-(2-Methylmercapto-2-piperidinoacetyl)-5-phenylisoxazol, das in 100 ml Methanol ohne weitere Reinigung suspendiert wird. Die Suspension wird innerhalb etwa 10 Minuten anteilsweise mit 1,4 g (0,037 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion, und das Reaktionsgemisch erwärmt sich auf +37⁰C. Gleichzeitig entwiekelt sich Ilethylmercaptan.' Die Kristalle gehen in Lösung, und gleichzei-. tig erfolgt Ausfällung einer unlöslichen Substanz. Nach 20 Minuten wird die unlösliche Substanz (0,4 g) durch eine Glasfilternutsche abfiltriert. Das Filtrat wird bei einer Badtemperatur von 45°C zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zweimal mit jeweils 100 ml Benzol extrahiert und viermal mit ^e- weils 100 ml Wasser gewaschen. Die Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 12,1 g rohes kristallines 3-(2-Piperidinyl-'1-hydroxyäthyl)-5-phenylisoxazol erhalten, das in 20 ml Metha- _j

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nol unter Erwärmen auf 45⁰C gelöst und 15 bis 18 Stunden bei O⁰C unter Zusatz von Impfkristallen stehengelassen wird. Die gebildeten Kristalle werden mit einer Glasfilternutsche abfiltriert, mit 15 ml -10°C kaltem Methanol gewaschen und 6 Stunden bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet.

F.
Ausbeute 5,15 g Produkt vom/104 bis 105,5⁰C Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von etwa 45°C eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Benzol gelöst, die Benzollösung mit 50 ml 4 η Salzsäure und zweimal mit jeweils 50 ml 1 η Salzsäure durchgeschüttelt. Die salzsauren Extrakte werden jeweils mit 50 ml Benzol gewaschen und vereinigt. Die vereinigten salzsauren Extrakte v/erden mit 45 ml 28prozentiger wäßriger Ammoniaklösung unter Eiskühlung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Das Produkt fällt kristallin aus. Die Kristalle werden mit einer Glasfilternutsche abfiltriert, mit 100 ml Wasser gewaschen und 6 Stunden unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid bei Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute 1,53 g Produkt vom F. 96 bis 99⁰C. Die Gesamtausbeute an 3-(2-Piperidinyl-1-hydroxyäthyl)-5-phenylisoxazol beträgt somit 6,68 g (49,9 % d. Th.) bezogen auf 3-Methoxycarbonyl-5-phenylisoxazol.

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Claims

Patentansprüche

5-Phenylisoxazole der allgemeinen Formel (I)

Il

C-CH-Z-CH₃ (j)

- 0

Il

in der Y ein Wasserstoff- oder Pialogenatom, ein Alkalimetallatom oder eine tertiäre Aminogruppe und Z ein Schwefelatom oder eine Sulfoxidgruppe bedeutet.

2. 3-Methylsulfinyl(alkalimetall)acetyl-5-phenylisoxazole oder Alkalimetallsalz des 1-(5-Phenylisoxazol-3-yl)-2-methylsulfinyläthenoxids.

3. 3-Methylsulfinylacetyl-5-phenylisoxazol. .

4. 3-(2-Methylmercapto-2-halogenacetyl)-5-phenylisoxazole.

5. 3-(2-Methylmercapto-2-tert.-aminoacetyl)-5-phenylisoxazole.

6. 3-(2-Methylmercapto-2-piperidinoacetyl)-5-phenylisoxazol.

7. 3-(2-Methylmercapto-2-dimethylaminoacetyl)-5-phenylisoxazol.

8. 3-(2-Methylmercapto-2-morpholinoacetyl)-5~phenylisoxazol.

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9. 3-(2-Methylmercapto-2-diäthylaminoacetyl)-5-phenylisoxazol.

10. 3-^-Methylmercapto^-dipropylaminoacetylJ-S-phenylisoxazol.

11. 3-(2-Methylmercapto-2-raethyläthylaminoacetyl)-5-phenylisoxazol.

12. 3- (2-Methylmercapto-2-raethylisopropylarainoacetyl )-5-phenylisoxazol.

13. 3-(2-Methylmercapto-2rpyrrolidinoacetyl)-5-phenylisoxazol.

14. 3-(2-Hethylniercapto-2-N-acetylpiperazinoacetyl)-5-phenylisoxazol.

15. 3-(2-Methylmercapto-2-thiamorpholinoacetyl)-5-phenylisoxazol.

16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Alkoxycarbonyl-5-phenylisoxazol mit Diraethylsulfoxid in Gegenv/art einer Alkalimetallbase behandelt und gegebenenfalls das erhaltene 3-Methylsulfinyl(alkalimetall)acetyl-5-phenylisoxazol halogeniert und gegebenenfalls das erhaltene 3-(2-Methylniercapto-2-halogen-

einer "oiupcratur von etva ^5 bis acetyl)-5-phenylisoxazol mit einem sekundären Arnin bei /?0 C vrährend eines Zeitraums von mehreren Hinuten bis zu etwa 4 Stunden kondensiert. " _j

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17. Verfahren zur Herstellung von 3-Methylsuliinyl(alkalimetall )acetyl-5-phenylisoxazol, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Alkoxycarbonyl-5-phenylisoxazol mit Dimethylsulfoxid in Gegenwart einer Alkalimetallbase bei einer Temperatur von etwa -5 bis 40⁰C während eines Zeitraums von mehreren Minuten bis zu etwa 2 Stunden umsetzt.

18. Verfahren zur Herstellung von 3-Methylsulfinylacetyl-5-phenylisoxazol, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Methylsulfinyl(alkalimetall)acetyl-5-phenylisoxazol mit einer Säure neutralisiert.

von

19. Verfahren zur Herstellung '3-^-Methylmercapto-^-halogen-

acetyl)-5-phenylisoxazolen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Methylsulfinyl(alkalimetall)acetyl-5-phenylisoxazol oder 3-Methylsulfinylacetyl-5-phenylisoxazol mit einer Halogenionen liefernden Verbindung bei einer Temperatur von etwa -5 bis etwa 30⁰C während eines Zeitraums von etwa 30 Minuten bis zu etwa 1 Stunde umsetzt,

20. Verfahren zur Herstellung von 3-(2-Methylmercapto-2-tert.-arainoacetyl)-5-phenylisoxazolen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-(2-Methylmercapto-2-halogenacetyl)-5-phenylisoxazol mit einem sekundären Amin bei einer Temperatur von etwa -5 bis e-iwa 50⁰C während eines Zeitraums von etwa 30 Minuten bis etwa 4 Stunden umsetzt.

21. Verfahren nach Anspruch 20,. dadurch gekennzeichnet, daß

man ein 3-(2-Methylmercapto-2-halogenacetyl)-5-phenylisojtazol ·

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mit Piperidin zum 3-(2-Methylmercapto_:-2-piperidinoacetyl)-5-phenylisoxazol umsetzt.

22. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-(2-Methylmercapto-2-halogenacetyl)-5-phenylisoxazol mit Morpholin zum 3-(2'-Methylmercapto-2-morpholinoacetyl)-5-phenylisoxazol umsetzt.

23. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-(2-Methylmercapto-2-halogenacetyl)-5-phenylisoxazol mit Dimethylamin zum 3-(2-Hethylmercapto-2-dimethylaminoacetyl)· phenylisoxazol umsetzt.

24. Verfahren zur Herstellung von 3-(2-tert.-Amino-1-hydroxyäthyl)-5-phenylisoxazolen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3r(2-Methylmercapto-2-tert.-aminoacetyl)-5-phenylisoxazol mit einem komplexen Metallhydrid bei einer Temperatur von etwa O⁰C "bis etwa 70°C während eines Zeitraums von mehreren Minuten bis etwa 2 Stunden reduziert.

25· Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(2-Methylmercapto-2-piperidinoacetyl)-5-phenylisoxazol zum 3-(2-Piperidino-1-hydroxyäthyl)-5-phenylisoxazol reduziert.

26. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(2-Methylmercapto-2-morpholinoacetyl)~5-phenylisoxazol zum 3-(2-Morpholino-1-hydroxyäthyl)-5-phenylisoxazQl reduziert.

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27. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(2-Methylmercapto-2-dirnethylaminoacetyl)-5~phenylisoxa-Eol zum 3-(2-Dimethylaraino-1-hydroxyäthyl-)-5-phenylisoxazol reduziert.

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