DE2714883A1 - Nicht-glykosidische theophyllin- zucker-derivate - Google Patents
Nicht-glykosidische theophyllin- zucker-derivateInfo
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Description
Patente und Lizenzen Ludwigshafen, denl8.3·1977
Nicht-glykosidische Theophyllin-Zucker-Derivate
Die Erfindung betrifft neue, nicht-glykosidische Theophyllin-Zucker-Derivate,
ein Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, welche diese Derivate enthalten.
Zur Behandlung erhöhter Blutfettwerte wird in der Therapie
vorwiegend Clofibrat verwendet. Diese Substanz führt jedoch zu einer Lebervergrösserung (Hepatomegalie), vgl. R. Howe:
Hypolipidaemie Agents in "Advances in Drug Research", Vol. 9t S. 7>
Academic Press 1974· Es wurden nun Verbindungen gefunden, die dem Clofibrat in ihren lipid- und cholesterinsenkenden
Eigenschaften überlegen sind und nicht zu einer Veränderung der Leber führen.
Gegenstand der Erfindung sind nicht-glykosidische Theophyllin-Zucker-Derivate
der Formel I
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27U883
worin R^ einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
R2 ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen Acylrest
mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einen Benzoyl-, Nicotinoyl-
oder Clofibrinylrest bedeuten, wobei jeweils zwei benachbarte Reste R, und/oder R- auch eine acetalische
oder ketalische Schutzgruppe darstellen können und
a und b die Zahlen 0 oder 1 sind, wobei jedoch a und b nicht gleichzeitig 1 sein dürfen.
Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, welches darin besteht,
dass man Theophyllin mit einem Zuckerderivat der Formel II
X - CHn -
OR
CH
II
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XXX50X KJCTXSiXKSXJi K K X«
worin X eine reaktionsfähige, nukleofuge Gruppe, vorzugsweise
ein Methansulfonyl- oder Toluolsolf onyl rest ist und R-j , R2, a
und b die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und anschliessend gegebenenfalls Acylreste oder acetalische bzw.
ketalische Schutzgruppen abspaltet.
Als acetalische und ketalische Schutzgruppen kommen für cis-ständige, benachbarte Hydroxygruppen vorzugsweise solche
mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen in Betracht. Besonders geeignet ist der Isopropylidenrest.
Schliesslich betrifft die Erfindung Arzneimittel, welche Verbindungen der Formel I enthalten.
Die Herstellung der neuen Verbindungen aus Theophyllin und dem Zuckerderivat der Formel II erfolgt in Gegenwart einer
Base in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel bei etwa 50 - I50 C. Als Base, die vorzugsweise in einer dem Zuckerderivat
äquivalenten Menge verwendet wird, kommen besonders Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumcarbonat,
Kaliumhydroxid und Bariumhydroxid in Betracht. Als Lösungsmittel sind insbesondere Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid,
Acetonitril, Athylenglykoldxmethyläther und Tetrahydrofuran
geeignet.
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ßr-·
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Zuckerderivate werden durch selektive Mesylierung bzw. Tosylierung der reaktiven
primären Hydroxygruppe nach F, Cramer: "Methods in Carbohydrate Chemistry" Vol. II, S. 244, Academic Press, I963
und anschliessende Umsetzung mit dem entsprechenden Säurechlorid oder -anhydrid in üblicher Weise hergestellt.
Die neuen Verbindungen besitzen gute lipidsenkende Eigenschaften. Sie sind deshalb wertvolle Heilmittel zur Behandlung
von Störungen des Fettstoffwechsels.
Die lipidsenkende Wirksamkeit wurde in Analogie zu bekannten Verfahren bzw. Wahlefeld in Bergmeyer: Methoden der enzymatischen
Analyse, Bd. 11, Verlag Chemie, Weinheim, 1974; Allain et al. (Clin. Chem. ^0, 470, 1974) und Roeschlau et
al., (Z. Klin. Chem. Klin. Biochem. \2_, 226, 1974) an normo-
und hyperlipämischen Ratten in Kurz- und Langzeituntersuchungen nachgewiesen. Als Vergleichsverbindung diente CIofibrat.
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OO | |
O | |
η Λ |
co |
i | co |
Cl C |
|
J ϊ |
—» |
I | |
3 0 |
O |
3 | ro |
T | ro |
α | co |
3 |
Nr. | Beisp. | Substanz | Behandlungs dauer (Tage) |
Senkung der Serumtrigly- ceride in % |
1 | 4 | Methyl-5-desoxy-5-(theophyll-7-yl)- ß-D-ribofuranosid |
7 | 40,9 |
2 | 2 f | Methyl-5-desoxy-5-(theophyll-7-yl)- 2, 3-di-0-nicotirDyl-ß-D-ribofurano:sid |
7 | 46,5 |
3 | 2 e | 6-Desoxy-6-(theophyll-7-yl)-3, 5-di- O-clofibrinyl-1,2-0-isopropyliden- oc- D- glucofuranosid |
3 | 26,1 |
4 | 2 c | 6-Desoxy-6-(theophyll-7-yl)-l, 2-0- isopropyliden-3, 5-di-O-nicot.inoyl- a-D-glucofuranosid |
3 | 71,4 |
5 | 1 | Methyl-6-desoxy-6-(theophyll-7-yl- 2, 3, 4-tri-O-nicotireyl-oc-D-glucopy- ranosid |
3 | 79,2 |
6 | Clofibrat | 3 | 0,2 | |
7 | Clofibrat | 7 | 4,6 |
::!ΓΛι
00
OO
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Wie die Tabelle zeigt, senken die Verbindungen an der normolipämischen
Ratte in einer Dosis von l60 mg/kg p.o. sowohl nach 3- als auch nach 7tägiger Behandlung deutlich die Serum-Triglyceride.
Als wirksamste Substanzen erwiesen sich in dieser Untersuchung die Verbindungen gemäss Beispiel 1 und 2c.
Darüber hinaus verhindern die neuen Substanzen ein durch Fruktose induziertes Ansteigen der Serum - Triglyceride,
während Clofibrat diese Wirkung nur zu Beginn einer Behandlung besitzt. Weiter führt die Behandlung mit den neuen Substanzen
- im Gegensatz zu Clofibrat - weder zu einem Anstieg der alkalischen Phosphatasen im Blut noch zu einem Anstieg
des Lebergewichts.
Die neuen Verbindungen sind gut verträglich. Bis zu einer Dosierung von l60 mg/kg p.o./die konnten keine neurotoxischen
Symptome beobachtet werden. Clofibrat bewirkt in dieser
Dosierung deutliche Symptome.
Die neuen Verbindungen besitzen also gute Serum-Triglyceridsenkende
Eigenschaften, zeigen keine hepatotoxischen Nebenwirkungen und sind gut verträglich. Sie können daher als
Therapeutica für die Hyperlxpoproteämie eingesetzt werden.
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to
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Die neuen Substanzen sollen in einer Dosierung von 0, 2 - 2 g pro Patient und Tag angewendet werden. Als Applikationsformen
eignen sich Säfte, Kapseln, Tabletten, Dragees u. dgl..
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17,4 g (50 mMol) Methyl-6-O-toluolsulfonyl-a-D-glucopyranosid
in 200 ml Pyridin werden unter Rühren bei 0°C mit 35,5 g (25O mMol) Nicotinsäurechlorid versetzt. Anschliessend wird
das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur unter Ausschluss
von Luftfeuchtigkeit gerührt. Unter Eiskühlung werden 100 ml Methanol zugegeben. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch
bei Raumtemperatur zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung
und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der nach Koevaporieren
mit Toluol verbleibende Rückstand wird aus Methylenchlorid/Diäthyläther kristallisiert. Man erhält 25,9 g Methyl-2,3,4-tri-O-nicotinoyl-o-O-toluolsulfonyl-a-D-glucopyranosid.
6,3 g (35 mMol) wasserfreies Theophyllin in 200 ml Dimethylformamid
werden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren
mit 0,9 g (37,5 mMol) Natriumhydrid versetzt. Anschliessend werden 23,2 g (35 mMol) 2,3,4-Tri-O-nicotinoyl-o-O-toluolsulfonyl-methyl-oc-D-glucopyranosid
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff 16 Stunden bei 90 - l00°C gerührt.
Anschliessend wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt und die
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organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie
an einer Kieselgelsäule (Elution mit Methylenchlorid/Methanol 15:1) oder durch Umkristallisation gereinigt.
Man erhält 14,75 g (63%) Methyl-6-desoxy-o-(theophyll-7-yl
)-2, 3} 4-tri-O-nicotdnoyl-a-D-glucopyranosid,
Fp = 130 - 133°C (Methylenchlorid/Diäthyläther).
C32H29N7O10 (671,6) Ber. C 57,22 H 4,35 N 14,59
Gef. C 57,1 H 4,5 N 14,6
Analog Beispiel 1 wird aus Methyl-6-O-toluolsulfonyl-a-D-glucopyranosid
(17,4 g mMol) und Clofibrinsäurechtrid
(58,3 g 25Ο mMol) nach üblicher Aufarbeitung und Chromatographie
an einer Kieselgelsäule (Elution mit Methylenchlorid/Methanol 15:1) 42 g (90$) Methyl-2,3,4-tri-O-clofibrinyl-6
0-toluolsulfonyl-a-D-glucopyranosid in amorpher Form erhalten.
Aus 8,1 g (45 mMol) Theophyllin und 42 g (45 mMol) Methyl-2,3,4-tri-O-clofibrinyl-6-O-toluolsulfonyl-a-D-glucopyranosid
erhält man analog Beispiel 1 nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Elution mit Methylenchlorid/Methanol 15^1
16 g (38j6) Methyl-6-desoxy-o-(theophyll-7-yl)-2, 3, 4-tri-O-clof
ibrinyl-a-D-glucopyranosid , Fp»137 - I40 C
(Diäthyläther).
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- 10 -
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C..H.-Cl-N.O1- (946) Ber. C 55,85 H 5,01 Cl 11,24 N 5,92
47 3 4 13
Gef. C 55,7 H 5,0 Cl 11,5 N 5,8
Analog Beispiel 1 und 2 werden mit etwa gleicher Ausbeute hergestellt
:
a) Methyl-6-desoxy-6-(theophyll-7-yl)-2, 3, 4-tri-0-acetyl-oc-D-glucopyranosidjFp
= 173 - 176°C (Methylenchlorid/Diäthyläther/Hexan)
C20H26N4O10 (482,4) Ber. C 49,79 H 5,43 N 11,61
Gef. C 49,7 H 5,4 N 11,6
b) Methyl-o-desoxy-6-(theophyll-7-yl)-a-D-glucopyranosid ,
Fp = I98 - 200°C (Methylenchlorid (Spur Methanol)/Diäthyläther/Hexan)
C14H20N4O7 (356,3) Ber. C 47,19 H 5,66 N 15,72
Gef. C 47,5 H 5,9 N 15,7
c) 6-Desoxy-6-(theophyll-7-yl)-l,2-0-isopropyliden-3,5-di-O-nicotincyl-oc-D-glucofuranosid,
amorph
C28H28N6O9 (592,4) Ber. C 56,77 H 4,76 N 14,19
Gef. C 56,7 H 4,9 N 14,0
d) 6-Desoxy-6-(tiieophyll-7-yl)-l, 2-0-isopropyliden-oc-D-glucofuranosidjFp
= 94 - 100°C (Methylenchlorid/Diäthyläther/ Hexan)
- 11 809841 /0228
*Ϋ
27U883
Μ®
C16H22O7N4 (382,4) Ber. C 50,25 H 5,80 N 14,66
Gef. C 50,4 H 6,0 N 14,7
e) 6-Desoxy-6-(theophyll-7-yl)-3,5-di-0-clofibrinyl-1,2-0-isopropyliden-a-D-glucofuranosid,
amorph
C36H40Cl2N4O11 (775,6) Ber. C 55,74 H 5,20 N 7,22 Cl 9,14
Gef. C 55,8 H 5,3 N 7,2 Cl 9,2
f) Methyl-5-desoxy-5-(theophyll-7-yl)-2,3-di-0-nicotdnoyl-ß-D-ribofuranosid,Fp
= I87 - l89°C (Methylenchlorid/Diäthyläther)
C25H24N6O8 (536,5) Ber. C 55,97 H 4,51 N 15,67
Gef. C 55,9 H 4,8 N 15,3
g) Methyl-5-desoxy-5-(theophyll-7-yl)-2,3-di-0-clofibrinylß-D-ribofuranosid,Fp
= 153 - 155°C (Methylenchlorid/Diäthyläther/Hexan)
C33H36N4O10Cl2 (719,6) Ber. C 55,08 H 5,04 N 7,79 Cl 9,85
Gef. C 55,2 H 5,1 N 7,6 Cl 10,0
h) Äthyl-6-desoxy-6-(theophyll-7-yl)-2,3,4-tri-0-nicotinoyloc-D-glucopyranosid,
amorph
C33H31N7O10 (685,6) Ber. C 57,80 H 4,56 N 14,30
Gef. C 57,6 H 4,8 N 14,3
- 12 -
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ΚΚΧΧΝΧΧΚΣΧ«ΜΧ!Χ MEXTX
Methyl-6-desoxy-6-(theophyll-7-yl)-2,3,4-tri-0-benzoyl-α-D-glucopyranosid,
Fp = 124 - 127 C C35H32N4O10 (668,6) Ber. C 62,87 H 4,82 N 8,38
Gef. C 62,9 H 4,9 N 8,3
Entacetylierung von 4,8 g (10 mMol) Methyl-6-desoxy-o-(theophyll-7-yl
)-2, 3, 4-tri-0-acetyl-oc-D-glucopyranosid (Beispiel 2a) mit methanolischem NH- (2 Stunden, Raumtemperatur), Eindampfen
der Reaktionslösung und Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (Elution mit Methylenchlorid/Methanol
7:1) und Kristallisation aus Methylenchlorid/Methanol/Äther/ Hexan gibt 2,9 g (8l£) Methyl-6-desoxy-6-(theophyll-7-yl)-a-D-glucopyranosid
(vgl. Beispiel 2b).
Analog Beispiel 1 werden aus 54 g (300 mMol) Theophyllin
und 107,3 g (300 mMol) Methyl-2,3-0-isopropyliden-o-O-toluolsulfonyl-ß-D-ribofuranosid
nach Säulenchromatographie (Elution mit Methylenchlorid/Methanol 20:1) 90 g Methyl-5-desoxy-S-theophyll-7-yl)-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosid
erhalten. Nach Abspaltung der Isopropylidenschutzgruppe
- 13 -
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mit 0,5 N HCl in 8θΟ ml Methanol/Wasser 1:1 (48 Stunden,
Raumtemperatur), Neutralisation mit basischem Ionenaustauscher, Eindampfen und chromatographischer Reinigung des Rückstandes
an Kieselgel (Elution mit Methylenchlorid/Methanol 10:1) erhält man 43 g (44$) Methyl-5-desoxy-5-(theophyll-7-yl)-ß-D-ribofuranosid,
Fp = 182 - l84°C (Methanol) C13H18N4O6 (326,0) Ber. C 47,85 H 5,56 N 17,17
Gef. C 48,0 H 5,6 N 17,2
In üblicher Weise wird ein Granulat folgender Zusammensetzung hergestellt:
300 g Methyl-6-desoxy-6-(theophyll-7-yl)-2,3,4-tri-O-
nicotinoyl-oc-D-glucopyranosid
221 g Maisstärke
20 g Gelatine
60 g Milchzucker
35 g Talk
3,5 g Aerosil ^ (chemisch reine Kieselsäure in submikroskopisch
feiner Verteilung)
10,5 g Kartoffelstärke (als 6/Siger Kleister)
Jeweils 650 mg des Granulats werden in Hartgelatine-Steckkapseln
gefüllt.
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r Haf'mann «: ι.
Claims (15)
- 27H883Patentansprüche1<) Nicht-glykosidische Theophyllin-Zucker-Derivate der Formel ICH „—OR,CHOR1O-CH OR,OR,OR«worin R, einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R„ ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen Acyl-rest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einen Benzoyl-, Nicotinoyl- oder Clofibrinylrest bedeuten, wobei jeweils zwei benachbarte Reste R-. und/oder R„ auch eine acetalische oder ketalische Schutzgruppe darstellen können unda und b die Zahlen 0 oder 1 sind, wobei jedoch a und b nicht gleichzeitig 1 sein dürfen.
- 2.) Methyl-6-desoxy-o-(theophyll-7-yl)-2,3,4-tri-0-nicotinoyla-D-glucopyranosid
- 3.) Methyl-6-desoxy-6-(theophyll-7-yl)-2,3,4-tri-O-clofibrinyl-oc-D-glucopyranosid- 15 -809841 /022827H883ssr ® iii a
- 4.) Methyl-6-desoxy-6-(theophyll-7-yl)-2,3,4-tri-0-acetyl-a-D-glucopyrnnosid
- 5.) Methyl-6-desoxy-6-(theophyll-7-yl)-a-D-glucopyranosid
- 6. ) 6-Desoxy-6-(theophyll-7-yl)-l,2-0-isopropyliden-3,5-di-O-ni co tinoyl-et-D-glucof urano sid
- 7·) 6-Desoxy-o-(theophyll-7-yl)-l,2-0-isopropyliden-a-D-glucofuranosid
- 8.) 6-Desoxy-6-(theophyll-7-yl)-3, 5-di-0-clofibrinyl-1,2-0-isopropyliden-α-D-glucofuranosid
- 9·) Methyl-S-desoxy-5-(theophyll-7-yl)-ß-D-ribofuranosid
- . ) Methyl-5-desoxy- (theophyll-7-yl )-2, 3-di-0-nicotdnoyl-ß-D—ribofurano sid
- 11.) Methyl-S-desoxy-5-(theophyll-7-yl)-2,3-di-0-clofibrinylß-D-ribofuranosid
- 12. ) Äthyl-6-desoxy-6-(theophyll-7-yl)-2, 3, 4-tri-0-nicotiioyloc-D-glucopyrano sid80984 1/0228ORIGINAL INSPECTEDi6' ·27U883
- 13·) Methyl-6-desoxy-6-(theophyll-7-yl)-2,3,4-tri-O-benzoyl-α-D-glucopyranosid
- 14·) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen geraäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Theophyllin mit einem Zuckerderivat der Formel IIX - CH„—OR,CHOR,worin X eine reaktionsfähige oder nukleofuge Gruppe vorzugsweise ein Methansulfonyl- oder Toluolsulfonylrest ist und R,, R„, a und b die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und anschliessend gegebenenfalls Acylreste oder acetalische bzw. ketalische Schutzgruppen abspaltet.
- 15.) Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 1.Dr.WK/bu8098A1 /0228
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