DE2712047C2 - Verfahren zur Herstellung von 7-Alkoxy-3-chlormethyl-3-cephemen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 7-Alkoxy-3-chlormethyl-3-cephemenInfo
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Description
3-HalogenmethyIcepheme sind auf dem Gebiet der Cephalosporine bekannt und haben sich als wertvolle
Zwischenprodukte für die über einen nukleophilen Austausch des Halogenatoms verlaufende Herstellung einer
Reihe bekannter Cephalosporinantibiotika erwiesen. Die 3-Halogenmethylcepheme werden bisher durch allylische Halogenierung der entsprechenden Desacetoxycephalosporine (US-PS 36 37 678 und 37 05 897) sowie
durch Halogenierung der entsprechenden DesacetyJcephalosporine (US-PS 36 58 799) hergestellt. Seit kurzer
Zeit erfolgt die Herstellung von 3-Halogenmethylcephemen auch durch Spalten von 3-Acetoxymethyl- und
3-Carbamoyloxymethylcephemen mit Halogenwasserstoffsäure.
In GB-PS 14 07 348 wird die Herstellung von 3-Halogenmethylcephemen beschrieben, indem man zuerst ein
3-Methylencepham mit einem freien Halogen umsetzt und das dabei als Zwischenprodukt erhaltene 3-Halogen-3-halogenmethylcepham dann mit einer Base zur Reaktion bringt. In ). Am. Chem. Soc. 95, 2403—2404 (1973)
wird die 7-Methoxylierung von 3-Acetoxymethylcephemen mit Lithiummethoxid und tert.-Butylhypochlorit
beschrieben.
Nach den bekannten Verfahren zur Herstellung von 7-Alkoxy-3-halogenmethyl-3-cephemen, insbesondere
von 7-Alkoxy-3-chlormethyl-3-cephemen, lassen sich diese Verbindungen nicht in der an sich gewünschten
hohen Ausbeute und unter Einführung von sowohl der 7-Alkoxygruppe als auch des Chloratoms in der 3-Methylengruppe in praktisch einer Reaktionsstufe herstellen. Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines
neuen Verfahrens zur Herstellung von 7-Alkoxy-3-chlormethyl-3-cephemen, das diese Verbindungen in hoher
Ausbeute und einer praktisch einstufigen Umsetzung eines entsprechenden 3-Methylencephams ergibt.-Diese
Aufgabe wird erfindungsgemäß durch das aus den Ansprüchen hervorgehende Verfahren gelöst.
Bei den im Anspruch 1 enthaltenen allgemeinen Formeln haben die bei den verschiedenen Substituenten
angegebenen allgemeinen Definitionen folgende Bedeutungen:
Die Angabe Ci-C3-Alkyl bezieht sich auf Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl. Unter Ci-Cz-Alkoxy
werden Reste verstanden, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy. Cyclohexyloxy
oder Benzyloxy. Die Angabe primäres Ci-C6-Alkyl bezieht sich auf Methyl, Äthyl. n-Propyl, η-Butyl, Isobutyl.
n-Pentylodern-Hexyl.
Falls der Substituent R" bei der angegebenen Definition für substituiertes Phenyl steht, dann kann es sich
dabei um folgende Reste handeln: mono- oder disubstituiertes Halogenphenyl, wie 4-Chlorphenyl. 2,6-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl. 3,4-Dibromphenyl.
3-Chlor-4-fluorphenyl oder 2-Fluorphenyl, geschütztes Hydroxyphenyl, wie 4-Benzyloxyphenyl, 3-Benzyloxyphenyl, 4-tert.-Butoxyphenyl, 4-Tetrahydropyranyloxyphenyl, 4-(4-Nitrobenzyloxy)phenyl, 2-Phenacyloxyphe-
nyl, 4-Benzhydryloxyphenyl oder 4-Trityloxyphenyl, Nitrophenyl, wie 3-Nitrophenyl oder 4-Nitrophenyl. Cyanophenyl, wie 4-Cyanophenyl, Mono- oder Dialkylphenyl, wie 4-Methylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl. 2-Äthylphe-
nyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Äthylphenyl oder 3-n-Propylphenyl, oder Mono- oder Dialkoxyphenyl. wie 2,6-Dime-
thoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Äthoxypheiiyl, 4-Isopropoxyphenyl, 4-tert.-Butoxyphenyl oder 3-Äthoxy-
4-methoxyphenyl. Der Substituent R" kann ferner auch disubstituiertes Phenyl mit verschiedenen Substituenten
bedeuten, wie 3-Methyl-4-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-benzyloxyphenyl, 2-Methoxy-4-bromphenyl, 4-Äthyl-2-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-nitrophenyl oder 2-Methyl-4-chlorphenyl.
Die Angabe geschütztes Amino bezieht sich auf eine Aminogruppe, die mit herkömmlichen Schutzgruppen
geschützt ist, wie tert.-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl. 4-Nitrobenzylox-
ycarbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl. Beispiele weiterer herkömmlicher und geeigneter Schutzgruppe
werden von ].W. Barton in »Protective Groups in Organic Chemistry,« J. F. W. McOniie. Ed.. Plenum Press. New
York, N.Y., 1973, Kapitel 2, beschrieben.
Die Angabe geschütztes Hydroxy bezieht sich auf mit einer Hydroxylgruppe gebildete leichi abspaltbare
Gruppen, wie Formyloxy, Chloracetoxy, Benzyloxy, Benzhydryloxy, Trityloxy. 4-Nitrobenzyloxy. Trimethylsilyloxy,
Phenacyloxy, tert.-Butoxy, Methoxymethoxy oder Tetrahydropyranyloxy. Weitere Beispiele geeigneter bo
Hydroxyschutzgruppen werden von C. B. Reese in »Protective Groups in Organic Chemistry«, supra. Kapitel 3.
beschrieben.
Unter der Angabe Carbonsäureschutzgruppe werden übliche Gruppen zum Schutz einer Carbonsäurefunktionalität
verstanden. Solche Schutzgruppen lassen sich hydrolytisch oder hydrogenolytisch leicht unter Bildung
der entsprechenden Carbonsäure abspalten. Beispiele geeigneter Carbonsäureesterschutzgruppen sind Methyl, t^
tert.-Butyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Cj-Cb-Alkanoyloxymethyl, 2-Jodäthyl. 4-Nitroben/vl. Diphcnylmethyl
(Benzhydryl). Phenacyl, 4-Halogenphenacyl, 2.2,2-Trichloräthyl. Succinimidomcthyl «der Tn(Ci — d-nikyUsilsl.
Andere bekannte und geeignete Carbonsäureschutzgruppen werden von F.. Haslam in »Protective Groups in
Organic Chemistry«, supra, Kapitel 5, beschrieben. Die Art solcher esterbildender Gruppen ist nicht kritisch,
sofern der hierdurch gebildete jeweilige Ester unter den im folgenden beschriebenen Reaktionsbedingungen
stabil ist Bevorzugte Carbonsäureesterschutzgruppen sind tert-Butyl, 4-Methoxybenzyl, Benzhydryl, 4-Nitrobenzyl
oder 2Ä2-TrichloräthyL
Die obigen Ausführungen geben keine ausschließliche Definition der Hydroxy-, Amino- und Carboxyschutzgruppen
wieder. Durch derartige Gruppen sollen die reaktionsfähigen funktioneilen Gruppen während der
Herstellung der gewünschten Frodukte geschützt werden, und diese Schutzgruppen sollen sich nach Erfüllung
ihres Zwecks wieder ohne Beeinträchtigung des restlichen Moleküls entfernen lassen. Es ist eine Reihe derartiger
Schutzgruppen bekannt, und andere Gruppen dieser Art lassen sich beim vorliegenden Verfahren genauso
ίο gut anwenden.
Auch die Art der Seitenkettengruppe R2 ist beim erfindungsgemäßen Verfahren, nicht kritisch. Es ist jedoch zu
beachten, daß einige Seitenkettengruppen, insbesondere Thienyl- oder Furylreste enthaltende Gruppen, unter
den beim vorliegenden Verfahren angewandten Reaktionsbedingungen an der Heteroarylgruppe besonders
leicht chloriert werden können. Durch spezielle Maßnahmen, beispielsweise durch Verwendung von Halogenakzeptoren,
vorzugsweise in Verbindung mit niederen Reaktionstemperaturen, läßt sich die Möglichkeit einer
gleichzeitigen Seitenkettenhalogenierung während der arfindungsgemäß gewünschten Umwandlung jedoch
minimal halten, und hierauf wird später noch eingegangen. Nachdem jedoch die Seitenketten der nach dem
erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen und der hiervon abgeleiteten Verbindungen in einem
späteren Arbeitsgang häufig abgespalten und die dabei erhaltenen Kernester anschließend wieder reacy-
liert werden, wird die Brauchbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens durch eine mögliche Seitenkettenhalogenierung
in keiner Weise beeinflußt
Einzelbeispiele für Amidogruppen der oben genannten Formel 111 sind Formamido, Acetamido, Propionamide,
Butyramido, 2-Pentenoylamino, Chloracetamido, Bromacetamido oder 5-tert-Butoxycarbonylamino-5-tert-butoxycarbonylvaleramido.
2; Einzelbeispiele für Amidogruppen der Formel III, worin der Substituent R3 für R" steht, sind Benzamide
2,6-Dimethoxybenzamido, 4-Chlorbenzamido, 4-Methylbenzamido. 3,4-Dichlorbenzamido, 4-Cyanobenzamido,
3-Brombenzamido oder 3-Nitrobenzamido.
Einzelbeispiele für Amidogruppen der Formel HI, worin R3 eine Gruppe der Formel IV bedeutet und m für 0
steht, sind Cyclohexa-M-dienylacetamido, Phenylacetamido, 4-Chlorphenylacetamido. 3-Methoxyphenylaceta-
mido, 3-Cyanophenylacetamido, 3-Methylphenylacetamido, 4-Bromphenylacetamido, 4-Äthoxyphenylacetamido,
4-Nitrophenylacetamido oder 3,4-Dimethoxyphenylacetamido.
Einzelbeispiele für Amidogruppen der Formel Hl, worin R3 einen Rest der Formel IV bedeutet und m für 1
steht, sind Phenoxyacetamide, 4-Cyanophenoxyacetamido, 4-Chlorphenoxyacetamido. 3,4-Dichlorphenoxyaeetamido,
2-Chlorphenoxyacetamido, 4-Methoxyphenoxyacetamido. 2-Äthoxyphenoxyacetamido, 3,4-Dimethylphenoxyacetamido^-lsopropylphenoxyacetamido,
S-CyanophenoxyacetamidooderS-Nitrophenoxyacetamido.
Einzelbeispiele für Amidogruppen der Formel HI, bei denen R3 einen substituierten Arylalkylresi der Formel
V bedeutet, in dem W für geschütztes Hydroxy steht, sind 2-Formyloxy-2-phenylacetamido, 2-Benzyloxy-2-(4-methoxyphenyl)acetamido,
2-(4-Nitrobenzyloxy)-2(3-chlorphenyl)acetamido, 2-Chloracetoxy-2-(4-methoxyphenyl)acetamido,
2-Benzyloxy-2-phenylacetamido, 2-Trimethylsilyloxy-2-(4-chlorphenyl)acetamido oder
2-BenzhydΓoyloxy-2-phenylacelamido. Einzelbeispiele für solche Gruppen, bei denen W geschütztes Amino
bedeutet, sind 2-(4-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-(2-thieny!)acetamido, 2-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonylaniino)-2-phenylacetamido,
2-Chloracetamido-2-(1,4-cyclohexadien-1-yl)acetamido, 2-(4-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-2-(4-methoxyphenyl)acetamido,
2-Benzhydryloxycarbonylamino-2-(3-thienyl)acetamido oder 2-(4-Nitrobenzyloxycarbonyi)amino-2-phenylacetamido.
Einzelbeispiele für Amidogruppen der Formel III, bei denen R3 eine Heteroarylmeihylgruppe der Formel Vl
bedeutet, sind 2-Thienylacetamido, 3-Thienylacetamido, 2-Furylacetamido, eine 2-Thiazolylacetamidogruppe
der Formel
CH2-CNH-
eine 1-Tetrazolylacetamidogruppeder Formel
N=N O
N=N O
! I I!
M N-CH2CNH-
eine 5-Tetrazolylacetamidogruppe der Formel
TV?
>—CNH-
1)1 Il /
Ν —Ν
oder eine J-^-ChlorphenylJ-S-methylisoxazol-l-ylamidogriippe der Formel
oder eine J-^-ChlorphenylJ-S-methylisoxazol-l-ylamidogriippe der Formel
Beispiele bevorzugter Amidogruppen der Formel III sind Formamido, Acetamido, 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino,
Phenoxyacetamide Phenylacetamido oder 2-Thienylacetamido. Besonders bevorzugt sind dabei Phenylacetamido
und Phenoxyacetamido.
Die Art des 7-Alkoxysubstituenten an den entstandenen Cephemen wird bestimmt durch die beim Verfahren
jeweils verwendete besondere Base. Bei Verwendung von Lithiumäthoxid erhält man so beispielsweise ein
7-Äthoxy-3-ch!ormethy!eephem.
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten 3-Exomethylencephame werden
als allgemeine Klasse erstmals in US-PS 32 75 626 beschrieben. 7-Amino- und 7-AcyIamino-3-exomethylencephame
lassen sich herstellen, indem man die entsprechenden Cephalosporine, die in Stellung 3 eine substituierte
Methylgruppe aufweisen, wie Acyloxymethyl, Acylthiomethyl oder quaternäres Ammoniummethyl, einer
Elektroreduktion (pH = 2 bis 7) unterzieht (US-PS 37 92 995). Wahlweise lassen sich die für das vorliegende
Verfahren als Ausgangsmaterialien benötigten Exomethylencephame auch nach dem in Journal of Organic
Chemistry 38, 2994 (1973) beschriebenen Verfahren herstellen. Hiernach werden Cephalosporansäuren zuerst
mit bestimmten Schwefc'nukleophilen, wie Thioharnstoff, Thiobenzoesäure, Kaliumäthylxanthat oder Natriumthiosulfat,
behandelt und die dabei erhaltenen Produkte, nämlich die Cs-iSubstituiertenJthiomethylcephemderivate,
anschließend entweder mit Raney-Nickel in wäßrigem Äthanol oder mit Zink in Ameisensäure-Dimethylformamid
reduziert. Cephaiosporansäurederivate wurden ebenfalls auch bereits durch Behandeln mit
Chrom(II)salzen in wäßrigen Medien in 3-Exomethylencephame überführt. Die für das erfindungsgemäße Verfahren
als Ausgangsmaterialien benötigten 3-Exomethylencephamsulfoxide lassen sich herstellen, indem man
die entsprechenden Sulfide mit einer äquivalenten Menge m-Chlorperbenzoesäure oxidiert.
Die Art der Zusammengabe der Reaktanten ist beim erfindungsgemäßen Verfahren zwar nicht kritisch, doch
sollte man darauf achten, daß die Base mit dem als Ausgangsmaterial verwendeten Exomethylencepham nicht
zusammenkommt, ohne daß auch das Halogenierungsmittel vorhanden ist. Die beim erfindungsgemäßen Verfahren
verwendeten Basen reagieren nämlich bei Abwesenheit von Halogenierungsmittel mit dem Exomethylencepham
in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur verschieden rasch unter Bildung von Desacetoxyrr.ethylcephalosporinen.
Umwandlungen dieser Art sind in der chemischen Literatur bekannt, und hierzu wird
beispielsweise auf Journal of Organic Chemistry 38, 2994 (1973) verwiesen. Gibt man die Base und das Exomethylencepham
zusammen, dann sollte vorzugsweise auch bereits das Chlorierungsmittel im Gemisch vorhanden
sein oder unmittelbar darauf zugesetzt werden. Die Umwandlung der 3-Exomethylencephame in 3-Chlormethylcepheme
wird am besten durchgeführt, indem man eine Lösung des als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Exomethylencephams
unter Rühren zu einer Lösung aus einem Lithiumsalz eines primären Ci —C7-Alkohols und
dem tert.-Butyihypochlorit in einem inerten organischen Lösungsmittel gibt.
Als Medium für das erfindungsgemäße Chlorierungsverfahren läßt sich irgendein inertes organisches Lösungsmittel
verwenden. Unter inertem organischem Lösungsmittel wird dabei ein organisches Lösungsmittel
verstanden, das unter den Bedingungen des Verfahrens weder mit den Reaktanten noch den Produkten eine
merkliche Reaktion eingeht. Ein trockenes aprotisches organisches Lösungsmittel wird bevorzugt Spuren an
Wasser, wie sie in handelsüblichen getrockneten Lösungsmitteln vorhanden sind, sind zulässig. Im allgemeinen
sollte man das erfindungsgemäße Verfahren jedoch unter wasserfreien Bedingungen durchführen. Als Lösungsmittel
eignen sich beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Äthylbenzol
oder Xylol, halognierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff,
1,2-Dichioräthan (Äthylenchlorid), 1,1,2-Trichloräthan oder l,l-Dibrom-2-chloräthan, aliphatische Nitrile,
wie Acetonitril oder Propicnitril, Ester, wie Äthyiacetat oder Butylacetat, Äther, wie !,4-Dioxan, Tetrahydrofuran,
Diäthyläther oder Dimethoxyäthan, oder Amide, wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid oder
Hexamethylphosphortriamid (HMPA). Bevorzugte Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische sind diejenigen
mit Gefrierpunkten von unter —10°C. Für das erfindungsgemäße Verfahren besonders bevorzugte Lösungsmittel
sind Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichloräthan und Tetrahydrofuran. Vor allem wird Tetrahydrofuran
verwendet
Basen, mit denen die erfindungsgemäße Umwandlung durchgeführt wird, sind Lithiumsalze primärer
Ci — Ce-AIkohole, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol oder n-Hexanol oder Benzylalkohol. Bevorzugte Basen
obiger Art sind die Lithiumsalze von Methanol oder Äthanol, wobei man insbesondere Lithiummethoxid
verwendet
Beim erfindungsgemäßen Verfahren kommt es zu einer gleichzeitigen Chlorierung der Stellung 3' und
Alkoxylierung der Stellung C7. Diese Umwandlung wird erreicht, indem man das als Ausgangsmaterial verwendete
Exomethylencepham der Formel II mit 3 bis 5 Äquivalent eines Lithiumsalzes eines primären Ci -C6-AIkO-hols
oder von Bentylalkohol in Gegenwart von 1 bis 5 Äquivalent tert-Butylhypochlorit umsetzt Vorzugsweise
wird diese Reaktion unter Verwendung von jeweils 3 Äquivalent der Base und des tert-Butylhypochlorits pro
Äquivalent des als Ausgangsmaterial verwendeten Exomethylencephams durchgeführt
Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird bei Temperaturen zwischen —8O0C und 00C gearbeitet Vorzugsweise
wird dieses Verfahren bei Temperaturen zwischen —8O0C und —200C durchgeführt Besteht für die
Seitenkette des als Ausgangsmaierial verwendeten Cephams jedoch die Gefahr einer Chlorierung, dann arbeitet
man hierbei vorzugsweise bei einer Temperatur von unter —400C. Beispiele solcher halogenreaktiver Seitenketten
am Kohlenstoffatom 7 sind 2-Thienylacetamido, 3-Thienylacetamido und 2-Furylacetaniido. Neben einer
Durchführung des vorliegenden Verfahrens bei niedriger Temperatur, falls das Ausgangsmaterial halogenreaktive
Substituenten aufweist, sollte man dem Reaktionsgemiseh zweckmäßigerweise ferner auch noch einen
Halogenakzeptor zusetzen, bevor man es auf eine Temperatur von über CC kommen läßt. Ein solcher Halogenakzeptor
dient zur Zerstörung irgendeines Überschusses an Halogenierungsmittel bei niedriger Reaktionstemperatur
und ist mit einer Unterbindung oder wesentlichen Erniedrigung der Gefahr unerwünschter Nebenreaktionen
zwischen einem eventuellen Überschuß an Halogenierungsmittel und den an den Ausgangsinaterialicn
sowie an den als Produkt erhaltenen y-AlkoxyO-chlormethylcephemen vorhandenen halogenreaktiven Seitenketten
verbunden. Solche Halogenakzeptoren sind Di(Ci — CValkylJsulfide, Tri(C, — Ce-alkyljphospitc, Diäthylacetylendicarboxylat,
Methylvinyläther, Äthylvinyläther, Vinylacetat oder Bisulfit-, Metabisulfit-, Thiosulfat- oder
Dithionitsalze.
Einzelbeispiele für beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendbare Halogenakzeptoren sind Dimethylsul-
Einzelbeispiele für beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendbare Halogenakzeptoren sind Dimethylsul-
is fid. Di-n-propylsulfid, Dicyclohexylsulfid, Methyläthylsulfid, Trimethylphosphit, Triäthylphosphit oder Tri-n-butylphosphit,
Natriumbisulfit, Kaliumbisulfit, Natriummetabisulfit, Kaliumthiosulfat oder Natriumdithionit.
Die Halogenakzeptoren werden dem Reaktionsgemisch normalerweise nach beendeter Alkoxylierungs-Chlorierungs-Reaktion,
was sich beispielsweise durch vergleichende Dünnschichtchromatographie feststellen läßt,
und vorzugsweise bervor man das Reaktionsgemisch auf über 00C kommen läßt, zugesetzt. Verwendet man als
Halogenakzeptoren wäßrige Lösungen der oben beschriebenen reduzierenden anorganischen Salze, dann ist
der Zusatz der Salze normalerweise die erste Stufe bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches. Liegt die
Reaktionstemperatur jedoch bei unter —200C, dann kann man die oben angegebenen anorganischen Halogenakzeptoren
dem Reaktionsgemisch auch zugeben, bevor man die Halogenierungsreaktion startet. So läßt sich
beispielsweise 4'-Methoxybenzyl-7-(2-furylacetamido)-7-methoxy-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat her-
stellen, indem man eine Lösung von 1 Äquivalent 4'-Methoxybenzyl-7-(2 furylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxylat
in Tetrahydrofuran zu einer Lösung von 3 Äquivalent Lithiummethoxid, 3 Äquivalent tert.-Butylhypochlorit
und 3 Äquivalent Trimethylphosphit in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von —600C gibt. Das
Trimethylphosphit reagiert bei der niedrigeren Reaktionstemperatur mit dem Chlorierungsmittel nicht. Läßt
man das Reaktionsgemisch jedoch nach beendeter Methoxylierung-Chlorierung auf über die Reaktionstempe-
ratur kommen, dann reagiert das Trimethylphophit mit dem im Reaktionsgemisch vorhandenen Überschuß an
tert.- Butylhypochlorit.
Bei Verwendung der genannten Halogenakzeptoren erhält man im allgemeinen höhere Ausbeuten an den
gewünschten S-Chlormethylcephemen. Beim erfindungsgemäßen Verfahren werden daher zweckmäßigerweise
sogar dann Halogenakzeptoren eingesetzt, wenn das als Ausgangsmaterial verwendete Exomethylencepham
über keine halogenreaktive Seitenkette verfügt. Der allgemeine Einsatz von Halogenakzeptoren beim vorliegenden
Verfahren wird daher bevorzugt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird ferner so durchgeführt, daß man das Reaktionsgemisch mit einem
Überschuß einer protischen Säure versetzt, bevor man es auf eine Temperatur von über etwa 00C erwärmen
läßt. Diese Maßnahme dient zum Ausschluß irgendwelcher unerwünschter Nebenreaktionen zwischen dem als
Produkt gewünschten y-Alkoxy-S-chlormethylcephem und dem im Reaktionsgemisch vorhandenen Überschuß
an Base. Sowohl organische als auch anorganische protische Säuren eignen sich zu diesem Zweck. Einzelbeispiele
solcher Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure
oder Chlorwasserstoffsäure.
Die Umsetzungszeit liegt im allgemeinen zwischen 5 Minuten und 1 Stunde, und sie ist in einem gewissen
Ausmaß abhängig von den jeweils verwendeten Reaktanten, den jeweils eingesetzten Lösungsmitteln und der
Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird. Normalerweise ist die Umsetzung beendet, nachdem die
Reaktanten bei den bevorzugten Temperaturen 5 bis 15 Minuten in Berührung gewesen sind. Der Fortgang der
Reaktion läßt sich ohne weiteres überwachen, indem man das Reaktionsgemisch beispielsweise durch vergleichende
Dünnschichtchromatographie untersucht, um so die Beendigung der Reaktion zu ermitteln.
Einzelbeispiele für nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durchführbare Umwandlungen sind:
tert.-Butyl-7-phenylacetamido-3-methyIencepham-4-carboxyiat in tert.-Butyi-7-phenyiacetamido-7-äthoxy-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat
unter Verwendung von Lithiumäthoxid und terL-Butylhypochlorit;
Benzyl-7-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-3-methylencepham-4-carboxylat in Benzyl-7-(4-nitrobenzylox-
ycarbonylamino)-7-methoxy-3-chlormethyl-3-cephern-4-carboxylat unter Verwendung von Lithiummethoxid
und terL-Butylhypochlorit;
Benzhydryl-7-foΓmamido-3-methylencepham-4-carboxylatinBenzhydryl-7-formamido-7-methoxy-3-chlormethyl-S-cephem^-carboxylat
unter Verwendung von tert-Butylhypochlorit und Lithiummethoxid;
2'-Jodäthyl-7-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxylatin2'-Jodäthyl-7-(2-formy-
2'-Jodäthyl-7-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxylatin2'-Jodäthyl-7-(2-formy-
loxy-2-phenylacetamido)-7-benzyloxy-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von
tert-Butylhypochlorit und Lithiumbenzyloxid;
4'-Methoxybenzyl-7-phenoxyacetarmdo-3-methylencepham-4-carboxylat in 4'-Methoxybenzyl-7-phenoxyacetamido^-methoxy-S-chlormethyl-S-cephern^-carboxylat
unter Verwendung von Lithiummethoxid und tert-Butylhypochlorit;
2'^'^'-Trichloräthyl-7-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-phenylacetamido]-3-methylencepham-4-car-
boxylat in 2',2'£'-Trichloräthyl-7-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-phenylacetairiido]-7-propoxy-S-chlormethyl-S-cephem^-carboxylat
unter Verwendung von Lithiumpropoxid und tert-Butylhypochlorit 4'-Nitrobenzyl-7-(2-furylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxylat in 4'-Nitrobenzyl-7-(2-furylacetami-
do^-methoxy^-chlormethyl^-cepherrM-carboxylat unter Verwendung von tert.-Butylhypochlorit, Lithiummethoxid
und Trimethylphosphit.
tert.-Butyl-7-(4-chlorphenylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxylat in tert.-Butyl-7-(4-chIorphenylacetamidoH-äthoxy-S-chlormethyl-S-cepheiTM-carboxylat
unter Verwendung von Lithiumäthoxid und tert.-Butylhypochlorit; 4'-Methoxybenzyl-7-chloracetamido-3-methylencepham-4-carboxylat in 4'-Methoxybenzyl-7-chloracetamido^-äthoxy-S-chlormethyl-S-cephem^-carboxylat
unter Verwendung von Lithiumäihoxid und ten. ^"
tylhypochlorit.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkte lassen sich in üblicher Weise isolieren und
reinigen, wie durch chromatographische Abtrennung, Filtration, Kristallisation und Umkristallisation.
Die nach diesem Verfahren erhaltenen 3-Chlormethylcepheme sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung
von Antibiotika. Die Sulfoxide können in bekannter Weise, beispielsweise unter Verwendung von
Phosphortribromid oder Phosphortrichlorid in Dimethylformamid, reduziert werder. .· ..lurch man die entsprechenden
3-Chlormethylcepheme erhält. Die 3-Chlormethylcephemester werden durch Abspähe» der Esterfunktion
in wirksame Antibiotika überführt (US-PS 36 58 799). Die Deesterung läßt sich, je nach Art der Estergruppe,
durch irgend ein bekanntes Verfahren erreichen, beispielsweise durch (1) Behandeln mit einer Säure, wie
Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Chlorwasserstoffsäure, (2) Behandeln mit Zink und einer Säure, wie
Ameisensäure, Essigsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder (3) Hydrieren in Gegenwart von Palladium, Platin,
Rhodium oder einer Verbindung hiervon in Suspension oder auch auf einem Träger, wie Bariumsulfat, Aktivkoh-Ie
oder Aluminiumoxid.
Wahlweise lassen sich die 7-Alkoxy-3-chlormethylcepheme durch nukleophilen Austausch des Chlorrestes
auch in andere 3-(Substituierte)methylcepheme überführen. Verfahren dieser Art sind dem Fachmann für die
verschiedensten wirksamen Heteroarylthiomethylcepheme bekannt. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
erhaltenen 7-Alkoxy-3-chlormethylcepheme der Formel 1 sind ferner auch Zwischenprodukte zur Herstellung
bekannter und auf dem Markt befindlicher Cephemantibiotika. So kann man beispielsweise Benzhydryi
7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat mit Calciumcarbamat umsetzen und
die Estergruppe entfernen, wodurch man das bekannte Antibiotikum Cefoxitin erhält.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert. Die Messung der Kernresonanzspektren
erfolgte dabei mit einem Varian Associates T-60 Spektrometer unter Verwendung von Tetramethylsilan als
Bezugsstandard. Die chemischen Verschiebungen (Delta-Werte) sind in Teilen pro Million (ppm) ausgedrückt,
und die Kopplungskonstanten (J) stellen Schwingungen pro Sekunde dar.
35 Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat
Eine Lösung von 2 ml einer 1,85 molaren Lösung von Methyllithium in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt man
mit 2 ml Methanol. Das Gemisch wird in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf —8O0C gekühlt und mit 0,15 ml
tert.-Butylhypochlorit versetzt. Sodann gibt man eine Lösung von 0,504 g Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxylat
in 4 ml Tetrahydrofuran zu. Man beläßt das Ganze 20 Minuten bei —8O0C.
worauf man 3 m! Essigsäure zusetzt und das Gemisch anschließend auf 00C kommen läßt. Hierauf dampft man
das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockne ein und löst den dabei erhaltenen Rückstand in Methylenchlorid.
Die Methylenchloridlösung wird der Reihe nach mit Sprozentiger Chlorwasserstofflösung, Wasser und
gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich unter
Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch man die Titelverbindung erhält.
NMR-Spektrum(CDCl3):
Delta 3,38 (bs, 2, C2-H), 3,46 (s, 3, C7-OCH3), 3,82 (s, 2, Seitenketten CH2), 434 (s, 2, C3-CH,C1), 5,04 (s, 1,
C6-H) und 6,8-7,6 (ArH).
4'-NitΓobenzyl-7-phenoxyacetamido-7-methoxy-3-chlorrnethyl-3-cephen^-4-caΓboxylat
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren stellt man ausgehend von 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-S-methylencepham^-carboxylat
die im Titel genannte Verbindung her.
NMR-Spektrum:
Delta 3^2 (s, 5, C7-OCH3 plus C2-H), 4,52 (m, 2, C3-CH2Cl), 4,61 (s, 2, Seitenketten CH2), 5,10 (s, L C6-H),
537 (s, 2, Ester CH2) und 6,9-8,2 (ArH).
Claims (2)
- Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von y-Alkoxy-S-chlormethyl-S-cephemen der Formel!ίο O=J N J-CH2Cl (I)COORaus 3-Methylencephamcn der Formel 11IIICOORworinq für 1 oder O steht,R eine übliche Carbonsäureschutzgruppe bedeutet,jo Ri primäres Ci—Cb-Alkyl oder Benzyl ist undRj eine Amidogruppe der Formel UlIlR3CNH- (HDdarstellt,
in der der Substituent R3(a) Wasserstoff, Ci — CrAlkyl, Halogenmethyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl oder 4-Geschützics-amino-4-geschützles -carboxybutyl bedeutet,(b) Bcnzyloxy,4-Nitrobenzyloxy,2,2,2-Trichloräthoxy, terl.-Buloxy oder4-Methoxybenzyloxy ist,(c) die Gruppe — R" darstellt, worin R" für 1,4-Cyclohexadienyl, Phenyl oder mit 1 oder 2 Substituenten substituiertes Phenyl steht, wobei diese Substituenten Halogen, geschütztes Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Ci —C3-Alkyl und/oder Ci —Cz-Alkoxy sind,(d) eine Arylalkylgruppe der Formel IVR"-(O)„,-CH2- (IV)dargestellt, worin R" obige Bedeutung hat und m für O oder 1 steht,(e) eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel VR'"CH— (V)Ibedeutet, worin R'" die gleiche Bedeutung hat wie der oben angegebene Substituent R", für 2-Thienyl oder 3-Thienyl steht und W geschütztes Hydroxy oder geschütztes Amino bedeutet, oder
bo (f) eine Heteroarylmethylgruppe der Formel VlR""_CH2- (Vl)ist, worin R"" für 2-Thienyl, 3-Thicnyl, 2-Furyl, 2-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl, 1-Tetrazolyl oder 4-lsoxazolyl b5 steht.dadurch gekennzeichnet, daß man ein Äquivalent einer Verbindung der oben genannten Formel Il '''■'mit 3 bis 5 Äauivalent eines Lithiumsalzes eines primären Ci —C?-Alkohols der FormelRiOH,worin Ri obige Bedeutung besitzt, als Base in Gegenwart von 1 bis 5 Äquivalent tert-Buiylhypochlorit in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von — 800C bis 0°C umsetzt und dem Reaktionsgemisch nach der Umsetzung, bevor man es auf eine Temperatur vom über 00C kommen läßt, eine protische Säure und gewünschtenfalls als Halogenakzeptor ein Di(Ci —Ct,-alkyl)sulfid, ein Tn(Q-Ce-alkyl)phosphit, Diäthylacetylendicarboxylat, einen Methylvinyläther, einen Äthylvinyläther, ein Vinylacetat oder ein Bisulfit-, Metabisulfit-, Thiosulfat- oder Dithionitsalz zusetzt - 2. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung unter Verwendung von jeweils 3 Äquivalent terL-Butylhypochlorit und Lithiummethoxid pro Äquivalent des als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Methylen-cephams der Formel 11 durchführt
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