DE1770778A1 - Benzodiazepin-Derivate - Google Patents
Benzodiazepin-DerivateInfo
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- DE1770778A1 DE1770778A1 DE19681770778 DE1770778A DE1770778A1 DE 1770778 A1 DE1770778 A1 DE 1770778A1 DE 19681770778 DE19681770778 DE 19681770778 DE 1770778 A DE1770778 A DE 1770778A DE 1770778 A1 DE1770778 A1 DE 1770778A1
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Description
'3.JIJLI1968
RAU 4008/117 k
Die Erfindung betrifft neue lj4~Benzodiazepine und
BenzQdiazepin-2-one, welche einen dihalogensubstituierteri
Phenylrest in 5-Stellung aufweisen, Verfahren zu deren Her-.,
■stellung und Zwischenprodukte in diesem "Verfahren. Die Benzodiazepine
und Benzodiazepin-2-one dieser Erfindung können als Sedativa, Psychosedativa, Hypnotica, Muskelrelaxantien und
Antikonvulsiva verwendet werden. " .
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung entsprechen den folgenden allgemeinen Formeln
209808/1805
Ι-ί
1-3
worin A die Gruppe
C=N-R4
—CK—NH-R4 — »τ
" ii-
209808/1805
B -C- oder -CHp-; X, und X? je Halogen; R Wasserstoff,
Halogen,Nitro oder TrifluormethyIj R, Wasserstoff,
niederes Alkyl, niederes Alkanoyloxy oder
Rp Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkoxy oder.niederes
Alkanoyloxy, R^, Wasserstoff oder niederes Alkyl, Rj,
2*, 6'-Dihalogenphenyl oder für Formel I, falls R1
Wasserstoff oder niederes Alkyl und Rp Wasserstoff
sind, 21, j^-Dihalogenphenyl, R1- und R^ je Viasserstoff
oder niederes Alkyl oder zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom ein en5 oder 6-gliedrigen
heterocyclischen Ring, R^ und R' je niederes Alkyl
und η eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeuten, wobei,
falls Rp eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat,
-C=N CH--KH
1 oder 1
ist,
und Säureadditionssalze davon.
Die 5-(2,6-Dihalophenyl)-Benzodiazepine und-Benzodiazepin-2-one
der Formel I und I-A und die 5-(2,3-Dihalophenyl)-Benzodiazepine
und-Benzodiazepin-2-one der Formel I sind hochwirksame Sedativa, Psychosedativa, Muskelrelaxantien, Hypnotic·
209808/180 5 BADORiGlNAL
und Anticonvulsiva. Die Aktivität dieser Verbindungen ist
ausserordentlich überraschend, da andere 5-(dihalosubstituierte Phenyl)benzodiazepin und Benzodiazepin-2-on-isomere, wie
5-(2,4-dihalogensubstituiertes Phenyl)benzodiazepin-2-one, welche im Journal of Med. Chem., 2,j586 (1964) beschrieben sind als
im wesentlichen inaktiv gefunden wurden.
Die Erfindung umfasst auch die Säureadditionssalze
der neuen medizinisch wertvollen !,^-Benzodiazepine und Benzodiazepineone
der Formeln I, I-A und I-B. Diese Verbindungen bilden Säureadditionssalze mit organischen und anorganischen
Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure,
Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Bernsteinsäure,
Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure.
Der Ausdruck "niederes Alkyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen,
wie Methyl, Aethyl, Propyl und Isopropyl. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Alkoxyradikale
mit 1-7 Kohlenstoffatomen wie Aethoxy, Methoxy und Butoxy. Der Ausdruck "niederes Alkanoyloxy" bezieht sich auf
geradkettige und verzweigte aliphatische Carbonsäurereste mit 2-7 Kohlenstoffatomen, wie Acetoxy, Propionyloxy und
Butyryloxy. Der Ausdruck "Halogen" umfasst Chlor, Brom, Jod und Fluor. Der Ausdruck "Alkylamino" umfasst Monoalkylaniinoradikale
wie Methylamino und Aethylamino und DialkylaminoratüVale,
wie Dimethyl amino und Diäthylainino.
209808/180 5 bad
mom
Bevorzugte Benzodiazepine und Benzodiazepin-2-one der
Formel I sind solche worin A
R4
worin Rj, die obige Bedeutung hat,
ist. Bevorzugte Benzodiazepine der Formel I-A sind solche, worin die Gruppe A
worin X und X? die obige Bedeutung haben,
ist. . .
Bevorzugte Benzodiazepine und Benzodiazepin-2-one der
Formeln I und I-A sind solche, worin R in der 7-Stellung ist
und Halogen,Trifluormethyl oder Nitro bedeutet. Falls R Halogen
ist, so ist es mit Vorteil Chlor oder Brom. -Wenn R1 ein niederes
Alkylradikal ist, so ist es mit Vorteil Methyl. Falls R1 ein
niederes Alkanoyloxyradikal darstellt, ist es mit Vorteil'
Acetoxy. In einer weiteren bevorzugten AusfUhrungsform ist
Rv vorteilhaft Wasserstoff. Die Gruppe -CnH2n stellt geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppen mit 2 oder mehr Kohlenstoff-
209808/1805 -
, BAD
1770716
.en
atomen, zwischen den sie verbindenden Stickstoffatom? dar, z.B.
Aethylen, Propylen, Isopropylen oder Butylen. In einer bevorzugten
Ausführungsform ist η entweder 2 oder 3. X, und X?
können die gleichen oder verschiedene Halogenatome bedeuten und sind vorzugsweise Chlor und/oder Fluor. Bei den Verbindungen
der Formel I-A sind R^. und R,- vorzugsweise Wasserstoff, niedere
Alkylradikale wie Methyl oder Aethyl, oder bilden zusammen mit (fern
Stickstoffatom einen Pyrrolidin- oder Piperidinring.
Eine' besonders interessante Gruppe von Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel
worin/
-C- oder -CH0-,
und
je Halogen,
6
6
Wasserstoff, niederes Alkyl oder -
R,- je Wasserstoff oder niederes Alkyl und
η eine ganze Zahl von 2-5 bedeuten.
I-C
, R_ und
Benzodiazepine und Benzodiazepin-2-one der Formeln I,
I-A und I-B, welche eine 2,3- oder 2,6-Dihalogenphenylgruppe
in 5-Stellung tragen, zeigen eine hohe Aktivität als Sedativa,
209808/1805 T-R" Halogen, Trifluormethyl oder Nitro,
Muskelrelaxantien, Anticonvulsiva, Hypnotica und Psychosedativa. Diese Tatsache ist sehr überraschend,da die entsprechenden
Isomerenverbindüngen, welche die Halogenradikale in 2-und
4-Stellung des 5-Phenylringes tragen, im wesentlichen keine
Aktivität aufweisen. Die Verbindungen der Formeln I und I-A und
ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können
in üblichen pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden, welche diese Verbindungen in Mischung mit einem für die interne
Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial und/oder Excipient enthalten.
Die pharmazeatdsdrjßn Präparate, welche Verbindjngan der FcrmeLnl, I-A und I-B
oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon enthalten, können parenteral oder oral verabreicht werden.
Die verabreichten Dosen müssen den individuellen Erfordernissen angepasst werden. Z.B. können solche Verbindungen in Bereichen
zwisehen etwa 0,01 rng/kg bis etwa 10,0 mg/kg pro Tag verabreicht
werden. Diese Dosen können 3n einer Einzeldosis oder in mehreren
Dosen verabreicht werden. Geeignete organische oder anorganische
inerte Trägermaterialien umfassen Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummiprodukte,
Poly alkyl englyk öle, Vaselin usw. Die pharmazeutischen
Präparate können in übliche feste Verabreichungsformen, wie Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in übliche
flüssige Darreichungsformen, wie Lösungen, Suspensionen oder
Emulsionen verarbeitet werden. Die Präparate können übliche pharmazeutische Excipientien enthalten wie Konservierungsmittel,
Stabilisierungsmittel., netzmittel, Emulgiermittel, Salze zur
209808/1805 BMDORiQINAL
Aenderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können
auch andere therapeutisch wertvolle Wirkstoffe enthalten.
Die Verbindungen der Formeln I, I-A und I-B sind ausserordentlich
wirksam und aktiv als Sedativa und Muskelrelaxantien. Dies kann anhand der Tatsache gezeigt werden, dasiDosen
von unter 10 bis 100 mg/kg und darüber bei oraler Verabreichung an Katzen, Muskelrelaxation bewirken. Z.B. zeigen die Verbindungen
7-ChIor-5-(2,ö-difluorphenyl)-l-methyl-l,3-dihydro-2K-1,4-benzodiazepin-2-on,
5-(2,β-Difluorphenyl)-1,3-dimethy1-7-nitro-l,3~dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
und 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd
eine minimale effektive Dosis von 0,01 mg/kg, 0,1 rn^<g b2r/
bei der Prüfung an der nicht-anästhesierten Katze, während die minimale effektive Dosis von Meprobamat, einem üblichen
sedativen und muskelrelaxierenden Mittel im selben Test bei 50. mg/kg liegt. .
Ausserdem zeigen z.B. die Verbindungen 7-Nitro-5-(2,6-difluorphenyl)-l-methyl-1,3-dihydro-2H-l,
4-benzodiazepin-2-on , 5-(2,6-Difluorphenyl)-l,3-dihydro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
und 7-Chlor-5-(2,3-dichlorphenyl)-l-methyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
einen PD,-0-VJert von 0,50 mg/itg p.o.,
0,25 mg/kg p.o. bzw. 175 mg/kg p.o., bei der Messung am Test
der geneigten Ebene an Mäusen (Behren, Arch. Expt. Path.and Pharm. 140:237* 1929) während ein übliches muskelrelaxierendes
und sedatives Mittel wie Meprobomat einen PD,-0-Wert von 256 mc
209808/1805
BAD ORiGiftAL
ρ-, ο. im selben Test aufweist.
Im Test ran der nicht-anästhesierten Katze zur Bestimmung
der sedativen und muskelrelaxierenden Wirkung einer Verbindung wird die Katze oral mit der zu testenden Verbindungen behandelt
und die minimale Dosis bestimmt, die notwendig 1st, um Ataxie
.hervorzurufen.
Verbindungen der Formel -I- und I-A sind ausserordentlich
wirksam als Antikonvulsiva und Sedativa. Dies kann gezeigt
werden anhand der Tatsache,dass Dosen von 10 mg/kg und darüber
einer Verbindung der Formel I oder I-A bei der oralen Verabreichung an Mäusen diese vor Krämpfen und dem Tod, verursacht
durch die Verabreichung von Metrazöl, entsprechend
der Methode in Proc. Soc. Exp. Med. und Bio. 57,261, 1944
schützen. Z.B. zeigen bei Verwendung dieser Methode 7-Chlor-1-methyl-5-(2,6-dlfluorphenyl)-Ij3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
T-Chlor-l/^-dihydro-S-(2,6-difluorphenyl)-2H~1,4-benzodiazepin-2-on,
7-Chlor~5-(2,6-difluorphenyl)-!,^-dihydro-^-
hydroxy-2H-l,4-benzodiazepin-2-On und 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl
)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd E.D. 50-VJerte
von 6,0 mg/kg, 0,6 mg/kg, 0,4-7 mg/kg bzw, J5,j52 mg/kg, während
Phenobarbital, ein übliches Antikonvulsivum und Sedativum einen
E.D.50-Wert von 70 mgAs zeigt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet,. .,
209808/1805
T770778
"dass man
zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin
NjU=Wi
jU=WiSt, R_ V/asserstoff ist und B, R, R1, R
R4 d
und Rjt, obige Bedeutung haben, eine entsprechende
Verbindung der allgemeinen Formel
R- R3
I* I N-3-CHNH2
cyclisiert, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin "v=IK^ ist, B Carbonyl ist, R V/asserstoff ist und R,
R,, R2 und P-2, obige Bedeutung haben, ein Benzophenon
der allgemeinen Formel
mit einer α-Aminosäure der allgemeinen Formel
■ HOOC-CH-NH2
oder einem Ester davon umsetzt, oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, I-A oder
209808/1805
I-B, welche eine Nitrogruppe in 7-Stellung aufweisen,
eine entsprechende Verbindung, welche im kondensierten Benzolring unsubstituiert ist nitriert, oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I worin
• /R6
R1 niederes Alkyl, niederes Alkanoyl oder CnHonNv
XRf5
ist und A, B, R, Rp, R, und R^ obige Bedeutung
haben, in die 1-Stellung einer entsprechenden 1-unsubstituierten
Verbindung eine niedere Alkylv niedere
/R6
Alkanoyl- oder CnHonN^ -Gruppe einführt, oder
Alkanoyl- oder CnHonN^ -Gruppe einführt, oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder I-A
worin A^QH—-NH ist und B, R, R,, Rp, R,, R1,, R^.
R4 r ^
und Rg obige Bedeutung haben, eine entsprechende Verbindung,
welche in 4,5-Stellung unsubstituiert ist,
hydriert, oder
f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin B Methylen ist und A, R, R1, Rg und R_ obige Bedeutung
haben,eine entsprechende Verbindung mit einer Carbonylgruppe in 2-Stellung mit Lithiumaluminiumhydrid
behandelt, oder
g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin
A \J=i£f ist und B, R, R,, Ro>
R, und R, obige
2,
Bedeutung haben, eine entsprechende Verbindung,worin
Bedeutung haben, eine entsprechende Verbindung,worin
A "~-O==N^ist, oxydiert, oder
209808/1805
h) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I-A,
eine Verbindung der Formel I, worin R, Wasserstoff ist, B Carbonyl ist und A, R, R2 und R, obige Bedeutung
haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel
/R5
HNv , worin Rn. und R,- obige Bedeutung haben, in An-
R ■*
Wesenheit eines Lewis-Säure-Katalysators umsetzt, oder
Wesenheit eines Lewis-Säure-Katalysators umsetzt, oder
i) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder I-Aj
worin A^C===N/ist und B, R, R1, R0, R^, R2^, R5 und Rg
obige Bedeutung haben, ein entsprechendes 4-Oxyd desoxy
diert, oder
j) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder I-A,
worin R0 niederes Alkanoyloxy ist, AXC=N ist und R,
R,, R_-, Rk, Rj- und Rg obige Bedeutung haben, eine Verbindung
der Formel I oder I-A, worin A>VvC==Nc^' ist
64 Ni0
und Rp Wasserstoff ist, mit einem niederen Alkansäureanhydrid
behandelt, oder
k) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder I-A,
worin R0 Hydroxy ist und A, B, R, R-,, R,, Ri1, R1- und Rr
obige Bedeutung haben, eine entsprechende Verbindung, welche eine niedere Alkanoyloxygruppe in 3-Stellung aufweist,
hydrolysiert, oder
1) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I worin R1
CnH9 1ΙΓ Ό ist und A, B, R, R0, R,, R1- und T\r obige
209808/1805
Bedeutung haben, eine entsprechende Verbindung, welche
in 1-Stellung die Gruppe -C H? N-Halogen aufweist,
mit einem Amin der Formel HNC umsetzt, oder
Xr5
m) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I-B eine
entsprechende Verbindung, welche in 4-Stellung und ervrtinschtenfalls auch in !-Stellung unsubstituiert ist,
alkyliert, oder
n) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin
Rn niederes Alkyl ist, B Methylen ist, A^C=N'''ist,
1 R4
Rp und R., Wasserstoff sind und R und R2, obige Bedeutung
haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel
durch Behandlung mit einem Behydratisierungsmittel ey-.
clisiert, oder
ο) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin
AXNG===N-'ist, B Carbonyl ist, R1 niederes Alkyl ist,
R- urid R_ V/ascerstoff sind und R, und R,. obige Bedü-ut.u-c
haben, eine entsprechende Verbindung mit einer M;.·*...'! Len^ruppe in 2-Stellun.ö- oxydiert, oder
209808/180S BADORIQlNAi.
ρ) zur Herstellung von Säureadditionssalzen, eine basische Verbindung der Formel I, I-A oder I-B mit
einer Säure behandelt.
Verschiedene Einzelheiten des vorstehenden allgemeinen Verfahrens werden nachstehend diskutiert.
2,6-dihalogensubstituierte Verbindungen der Formel I und I-A können ausgehend von einem 2-Amino-2',β'-dihalobenzophenon
der Formel
worin R' Tr i fluorine thy I, Wasserstoff oder Halogen
und X> und X2 je Halogen sind,
hergestellt werden.
hergestellt werden.
Die Benzophenone der Formel II können aus den metadihalogensubstituierten
Phenylverbindungen der Formel
BAD ORIGINAL
209QÜ8/1805 —— '
worin X1 und X_ obige Bedeutung haben,
gewonnen werden.
Die Verbindungen der Formel III können auf zwei verschiedene
Arten, entsprechend dem folgenden Reaktionssehema worin R1, X. und X? obige Bedeutung haben, in Verbindungen
der Formel II übergeführt werden.
209808/1805
CÜ
2 09808/1805
Die Verbindung der Formel III wird in die Dihalogenbenzoesäureverbindung
der Formel IV, entsprechend dem Reaktionsschritt (a), umgewandelt*indem man ein organometallisches Salz
di der Verbindung der Formel III mit Kohlenfoxyd behandelt. Dafür
geeignete organometalllsche Salze sind z.B. Lithiummetadifluorbenzol,
Lithiummetadichlorbenzol und NatriummetadichlorbenzoL
Bei der Reaktion kann das Kohlendioxyd durch die
Reaktionsmischung in gasförmiger Form durchgeleitet werden, oder in Form von Trockeneis zugeführt werden. Bei der Durchführung
dieser Reaktion sind Temperatur und, Druck nicht kritisch und
die Reaktion kann leicht bei Raumtemperatur oder darüber ausgeführt
werden. Im allgemeinen ist es zweckmässig, diese Reaktion bei niederer Temperatur durchzuführen, zweckmässigerweise
bei einer Temperatur bis -700C. Diese Reaktion-wird zweckmässigerweise
in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels
durchgeführt, vorzugsweise in Aethern, wie Tetrahydrofuran oder Diathyläther. . . ■; .
Die Dihalobenzoesäureverbindungen der Formel IV können
in die Säurechloride der Formel V durch Umsetzen mit einem üblichen Säurechlorierungsmittel, wie Thionylchlorid übergeführt
werden. Diese Umwandlung betrifft die Reaktionsstufe (b), welche unter Benützung üblicher und allseits bekannter
Methoden erfolgt. : .
Die Verbindung der Formel V wird in die Benzophenonverbiridu;-,·;·
der Formel II umgewandelt, indem man sie mit,dem
; 20830ε/1.905: ; ■ bad original
parasubstituierten Anilinderivat der Formel VI unter Friedel-Crafts
Bedingunge η umsetzt. Bei der Durchführung dieser Reaktion wird ein Katalysator wie Zinkchlorid verwendet. Die
Reaktion wird unter Verwendung einer Temperatur von etwa l80-220°C und ohne Lösungsmittel durchgeführt.
Das erhaltene Produkt wird sodann der Hydrolyse in einer wässrigen Säurelösung unterworfen, wobei man eine Verbindung
der Formel II erhält. Alle üblichen Methoden zur Durchführung von Säurehydrolysen können angewendet werden.
Eine andere Art der Herstellung von Benzophenonverbindungen
der Formel II ausgehend von den organornetallischen Salzen der Verbindungen der Formel III besteht darin, dass
man zuerst die organornetallischen Salze der Verbindungen der Formel III mit einer 2-Methyl-J,l-benzoxazin-4-on-Verbindung
der Formel VIII umsetzt, wobei man das Benzoylacetanilid der Formel VII erhält. Die Verbindung der Formel VIII kann unsubstituiert
oder substituiert mit einer Halogen- oder Tr i fluorine thyl gruppe in 6-Stellung sein. Jede der für die Stufe
(a) genannten organometallischen Verbindungen der Formel III können für die Reaktionsstufe (d) herangezogen werden. Bei
der Durchführung der Reaktionsstufe (d) können dies&ben Bedingungen
angewendet v/erden wie für die Reaktionsstufe (a).
Die Benzoylacetanilidverbindung der Formel VII wird in
das Benzophenon der Formel II umgewandelt (Reaktionsstufe e),
indem man sie mit einem Hydrolisiermittel,z.B. einer Mineralsäure,
209 3 08/1805 bad
-is - 1170778
■behandelt. Jedes übliches Säurehydrolysiermittel und jede für
die saure Hydrolyse geeignete Bedingung kann zur Durchführung des Reaktionsschrittes (e) herangezogen werden.
Palls R1 in Verbindungen der Formel II ein Halogenatom
ist, erhält man eine Verbindung der Formel
NK2
IX
worin X.,.-X_ und X-, je Halogen darstellen.
Das 5-Halogenradikal kann leicht aus solchen Verbindungen durch
Hydrierung entfernt werden. Die Hydrierung kann durch Behandlung der Verbindung der Formel IX mit Wasserstoffgas in
Gegenwart eines Palladium-Hydrierkatalysators, wie Palladium auf
Kohle bewirkt werden. Bei der Durchführung dieser Hydrierung sind Temperatur und Druck nicht kritisch und die Reaktion
kann sowohl bei Raumtemperatur als auch bei erhöhten Drucken
und Temperaturen durchgeführt werden. '
Verbindungen der Formel II können in Verbindungen der
Formel
209808/180 5
.CK-R3
worin R!, R , X1 und Xp cbige Bedeutung haben,
übergeführt werden, indem man sie mit einem oc-Halogen-niederen
Alkanoylhalogenid umsetzt, wobei man Verbindungen der Formel
XI
worin R', R-,, X,, X2 und X, obige Bedeutung haben,
erhält. Verbindungen der Formel.XI können mit Ammoniak in alkoholischer Lösung behandelt v/erden und liefern Verbindungen
der Formel
Xl-A
209808/180»)
BAD ORiQiNAL
worin R1, R_, X und Xp obige Bedeutung haben.
Verbindungen der Formel XI-A sind als Hypnotica, Psycho^-
sedativa, Sedativa, Anticonvulsiva und Muskelrelaxantien verwendbar.
Diese Verbindungen können in derselben Weise und in denselben. Dosen verwendet werden wie vorstehend für die Verbindungen
der Formeln I und I-A beschrieben.
Verbindungen der Formel XI-A können zu den entsprechenden
Verbindungen X cyclisiert werden. 2.B. können sie in einem inerten
organischen Lösungsmittel von der Art, wie sie vorstehend beschrieben wurden, gelöst und sodann zum Rückfluss erhitzt
werden, d.h. bei einer Temperatur zwischen etwa 6ö waä 12O°C
in Abhängigkeit vom Lösungsmittel, bis die Cyclisation erfolgt
ist.: : . . .'-.:■
■ Verbindungen der Formel X können auch direkt .aus Ver«
bindungen der Formel II durch Umsetzung mit einer α-Aminosäure
gewonnen werden. Bei Verbindungen der Formel X.worin R^ Wasserstoff ist, 1st die verwendete ά-Aminosäure Glycin. Die Reaktion
der Verbindung der Formel; II mit der α-Aminosäure wird vorteilhafterweise
mit einem a-Aminosäureesterhydrochlorid, z.B. einem
niederen Alkylather einer cc-Aminosäure durchgeführt. Falls B-in
Vorbinrlun^en" der Formel X VJaaserstoff ist, kann demnach die
rler Formel II entv/eder mit Glycin oder einem Glycinaf'-hylentorh'/ilrOohiorid
umgeaet rj: werden,, um eine ' entsprechende :
7','Fbin'lMns c\r>r .'Fo-rmel X zu erhalten. Falls R-. In Verbindungen
209808/1805
BAD ORIGINAL
der Formel X niederes Alkyl ist, dann können a-Aminosäurei
der Formel
R3CH(NH0)COOH,
und Ester solcher Säuren zur Einführung der Alkylgruppen
in die Endverbindungen benutzt werden. Typische α-Aminosäuren
sind z.B. Alanin und Valin. Die Umsetzung mit der α-Aminosäure
wird zweckmassilgerweise 3n einem Lösungsmittel wie Pyridin
oder Dimethylformamid vorgenommen. Es ist auch vorteilhaft, einen der Reaktionspartner oder einen Teil davon in Form eines
Salzes mit einer starken organischen oder anorganischen Säure
zu verwenden, z.B. Glycinhydrochlorid, Glycinäthylester-P
überzuführen
hydrochlorld I-wä4 Pyridinhydrochlorid/ Bei der Durchführung
dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht kritisch und die Reaktion kann sowohl bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck
als auch bei erhöhten Temperaturen und Drucken durchgeführt werden.
Falls in Formel X R' Wasserstoff ist, kann erwünschten^-;i
falls die Verbindung in die entsprechende Nitroverbindung übergeführt werden, durch Behandlung der ersteren mit einem Alkalimetallriitrat
oder mit Salpetersäure in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure. Geeignete Alkali met sllni träte sind
z.B. Natriumnitrat und Kaliumnitrat. Die anorganische Säure
in dieser Reaktion wird vorzugsweise als Reaictionsmillieu verwendet.
Del der DumhfUhr-u-i-j dieser Reaktion sind Temperatur
und Druck ninht kritisch, DIo Reaktion kann sowohl bei Raum-
F öler bei Verwendung vor. Pyridin als Lösungsmi übel einen
■Peil davon in 2 0 9808/1805
177077«
temperatur als auch bei erhöhten oder verminderten Temperaturen durchgeführt werden. Im allgemeinen ist es bevorzugt*die
(Methoden
Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa -1O°C bis etwa" ^\
j— nach den vorstehend beschriebene»
•+0°C durchzuführen*/Man erhält/au - e Verbindungen
der Formel
CH-R3
X-A
worin R, R_,
und X2 obige Bedeutung haben.
Benzodiazepine der Formel X-A können in verschiedene
andere Verbindungen umgewandelt werden, wie es in dem folgenden Re ak ti on s s ehe ma gezeigt ist, worin R, R.,, R1- ,
, X,. und X-
obige Bedeutung haben und R1 niederes Alkyl, R" niederes
Alkanoyl und R'!l Aikanoyloxy bedeutet.
209808/180 5
BAD
209808/180B
Verbindungen der. Formel X-A können in Verbindungen der
Formel XIV, entsprechend der Reaktionsstufe (j) umgewandelt werden, indem man sie mit einem geeigneten Alkylierunssmittel
behandelt, vorteilhafterweiise nach vorhergehender Umwandlung
in das 1-Natriumderivat, was man z.B. mit einem Natriumalkoxyd, z.B. Natriummethoxyd oder einem Alkalihydrid, z.B.
Natriumhydrid bewirken kann. Auf diese Art wird eine Alkyl-gruppe
in 1 -Steilung des Benzodiazepin~2~on-Ringes eingeführt.
Irgendein1 übliches Alkyli.erungsmittel 'und übliche Alkylierung^-- m
bedingungen können bei der Durchführung dieser Reaktion verwendet werden. Geeignete Beispiele von Alkylierungsmitteln"
sind, niedere Alkylhalogenide, wie Methyljodid oder Aethyljodid,
oder ein di-niederes Alkylsulfat, wie Dimethylsulfat oder
Diäthylsulfat.
Die Verbindung der Formel XIV kann durch Hydrierung
in eine Verbindung der Formel XV, entsprechend dem Reaktionsschritt (k) übergeführt werden. Dabei wird das Dihydro- " (j
benzodiazepin-2-on in ein Tetrahydrobenzodiazepin-2-on übergeführt.
Falls R Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl
ist, kann die Hydrierung auf übliche Weise durchgeführt werden, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators,
wie Platin. Diese Reaktion wird üblicherweise in Gegerwart eines Lösungsmittels durchgeführt, welches vorzugsweise
eine organische Säure,wie Essigsäure ist. Wenn R
in Formel XIV eine liitrogruppe ist, wird die Reduktion zur
Verbindung der Formel XV chemisch durchgeführt. Das Reduzierungs-
209808/1805
0^GlNAL
mittel kann z*B. Dimethylaminoboran in einem organischen Lösungsmittel
einer niederen aliphatischen Säure, wie Eisessig sein. Bei der Durchführung dieses Reaktionsschrittes sind Temperatur
und Druck nicht kritisch, und es wird-üblicherweise Raumtemperatur
angewendet.
Die Dihydrobenzodiazepin-2-one der Formel X-A können di-
Tetra
rekt in die entsprechenden-öihydrobenzodiazepin-2-one der Formel XIII entsprechend dem Reaktionsschritt (h) durch Hydrierung übergeführt werden. Diese Hydrierung kann in derselben V/eise wie vorstehend für die Stufe (k) beschrieben,erfolgen. Die Umwandlung von Verbindungen der Formel XIII in Verbindungender Formel XV können entsprechend der Stufe (l) durch Behandlung der ersteren mit einem Alkyiierungsmittel übergeführt werden. Diese Alkylierungsreaktion wird in derselben Weise wie die vorstehend für die Stufe (j) beschriebene durchgeführt.
rekt in die entsprechenden-öihydrobenzodiazepin-2-one der Formel XIII entsprechend dem Reaktionsschritt (h) durch Hydrierung übergeführt werden. Diese Hydrierung kann in derselben V/eise wie vorstehend für die Stufe (k) beschrieben,erfolgen. Die Umwandlung von Verbindungen der Formel XIII in Verbindungender Formel XV können entsprechend der Stufe (l) durch Behandlung der ersteren mit einem Alkyiierungsmittel übergeführt werden. Diese Alkylierungsreaktion wird in derselben Weise wie die vorstehend für die Stufe (j) beschriebene durchgeführt.
Verbindungen der Formel X-A kennen entsprechend der Stufe (m) durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart
eines üblichen organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran
in Verbindungen der Formel XII übergeführt werden. Die Dihydroverbindung der Formel XII kann in die entsprechende ■-'
Tetrahydroverbindung durch Hydrierung in derselben Weise entsprechend
wie vorstehend für die Stufe (k) beschrieben übergeführt
werden. Ausserdem können Verbindungen der Formel XII . in 1-Stellung mit einem Alkylierungsrnittel entsprechend den
vorstehenden Angaben für die Reaktionsstufe (j) alkyliert werden.
209808/1805 ~~
bad
Verbindungen der Formel X-A können gemäss_dem Reaktionsschritt (η) durch Oxydation mit einer organischen Persäure in
Verbindungen der Formel XVI übergeführt werden. Uebliehe organische
Persäuren wie Peressigsäure oder Perpropionsäure können bei der Durchführung dieser Reaktion Verwendung finden. Die
Oxydation kann bei Raumtemperatur oder oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur vorgenommen werden. Auf diese Weise vierden
Verbindungen der Formel XIV zu den entsprechenden N-Oxyden
oxydiert.
Verbindungen der Formel XII können erwünschtenfalls durch Oxydation entsprechend den Angaben für die Reaktionsstufe (n) in die entsprechenden 4-N-Oxyde übergeführt werden.
Um eine leichte Oxydation des Stickstoffatoms in 4-Stellung
zu erreichen 5.st es notwendig ,zuerst das Stickstoffatom in
!-Stellung durch eine Acylschutzgruppe, z.B. eine niedere
Alkanoyl-, beispielsweise Formyl oder Acetylgruppe,zu schützen,
bevor die Oxydation gemäss der Stufe (n) durchgeführt wird. Die Acylschutzgruppe kann erwünschtenfalls nach der Oxydation
zum N-Oxyd wieder durch Hydrolyse entfernt werden, wobei
Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff ist, erhalten werden. Diese Hydrolyse wird zweekmässigerweise in Gegenwart
eines Molaräquivalents von Alkali, vorzugsweise bei Raumtemperatur
durchgeführt, obwohl Temperaturen bis zu j50° verwendet
weruen kennen.
209 80 87 180 5
Verbindungen der Formel XVI können gemäss Reaktionsstufe (o) durch Behandlung mit einer Aminoverbindung, d.h.
Ammoniak, primären niederen Alkylaminen, hydrocyclischen Aminoverbindungen,
wie Pyrrolidin und Piperidin und sekundären niederen Alkylaminen, in Gegenwart eines Lewis-Säure-Katalysators
in Verbindungen der Formel XVII übergeführt werden. Bei der Durchführung dieser Reaktion kann irgend ein üblicher Lewis-Säure-Katalysator
eingesetzt werden; ein typischer Katalysator ist Titanteirachlorid. Unter den bevorzugten Aminoverbindungen
befinden sich Methylamin, Diäthylamin, Ν,Ν-Methyläthylamin,
Pyrrolidin und Piperidin. Die Umwandlung von Verbindungen der Formel XVI in Verbindungen der Formel XVII wird im allgemeinen
in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels vorgenommen. Irgend ein übliches inertes organisches Lösungsmittel
kann bei dieser Reaktion Verwendung finden; typische Beispiele umfassen Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Benzol,
Hexan und Pentan. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind. Temperatur und Druck nicht kritisch und ie Reaktion kann leicht
bei Raumtemperatur oder darunter und bei Atmospharendruck oder bei erhöhten Temperaturen und/oder erhöhten Drucken durchgeführt
werden.
Verbindungen der Formel XVII können erwünschtenfalls in Verbindungen der -Formel XVIIA
209808/180 5 bad original
177Q778
• CH-Ra
XVII-A
worin R, R,, Rj-, Rg, X, und X^ obige Bedeutung haben,
übergeführt werden, z.B. indem man sie mit Phospiiortrichlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel behandelt. Irgendein
übliches organisches Lösungsmittel kann bei der Durchführung dieser Umwandlung Verwendung finden. Bevorzugte Lösungsmittel sind Chloroform und Benzol. Bei der
Durchführung dieser Reaktion ist es bevorzugt, erhöhte Temperaturen zu verwenden, üblicherweise die Rückflusstemperatur
des Lösungsmittel. Die Verbindung der Formel XVII-A- kann zur
Reduktion der 4,5-Doppelbindung zu einer Einfachbindung
hydriert werden. Diese Reaktion kann z.B. durch Behandlung der Verbindung der Formel XVII-A mit Wasserstoffgas in Gegenwart
eines Raneynickel-Katalysators vorgenommen werden. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem organischen Alkohollösungsmittelmedium,
wie Methanol oder Aethanol durchgeführt, zweckmässigerweise bei Raumtemperatur , obwohl Temperaturen
oberhalb und unterhalb Raumtemperatur auch benützt werden können.
209 8 0 8/ 1 80S
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel XVI in Verbindungen der Formeln XVIII und XIX wird gemäss Stufe (p) durch
Behandlung der ersteren mit einem Anhydrid einer niederen Alkansäure, wie Essigsäure oder Propionsäure vorgenommen.Ausser dem
wird diese Reaktion zweckmässigerweise durch Verwendung des niederen Alkansäureanhydrids als Lösungsmittel "vorgenommen.
Bei der Durchführung der Reaktion gemäss Stufe (p) sind Temperatur und Druck nicht kritisch und Raumtemperatur und
Atmosphärendruck oder erhöhte Temperaturen und Drucke können verwendet werden. Im allgemeinen ist es zweckmässig, die Reaktion
bei Temperaturen zwischen etwa 40°C und 1200C durchzuführen.
Verbindungen der FormelnXVIII und XIX, welche man
bei der Reaktionsstufe (p) erhält, können getrennt v/erden, da die Verbindung der Formel XVIII aus dem Lösungsmittelmedium
ausfällt, während die Verbindung der Formel XIX in dem niederen Alkansäureanhydrid Lösungsmittelmedium löslich ist.
Verbindungen der Formel XVIII können durch übliche Hydrolysebehandlung, z.B. durch Behandlung mit einem Alkalihydroxyd,
z.B. Natriumhydroxyd oder Erdalkalihydroxyd oder einer Mineralsäure in Verbindungen der Formel XX übergeführt werden.
Die N-Oxydverbindung der Formel XVII kann entsprechend
der Reaktionsstufe (p) in die entsprechende 4-Desoxyverbindung, worin das Wasserst off atom in 3-Stellur:g durch eine niedere Alkanoyloxygruppe
ersetzt wird, übergeführt werden. Die erhaltene
209808/180b
BAD ORfGiNAL
-31 - 177077S
Verbindung kann erwUnschtenfalls durch Behandlung mit einem
Hydrolysiermittel entsprechend der Stufe (q) in die entsprechende Verbindung, worin die niedere Alkanoyloxygruppe
durch eine Hydroxygruppe ersetzt ist, übergeführt werden.
Die entsprechenden N-Oxyde der Formel XII können durch
eine Behandlung entsprechend der Stufe (p) in eine Verbindung der Formel XII übergeführt werden, worin das Wasserstoffatom
in 3-Stellung durch eine niedere Alkanoyloxygruppe ersetzt ist.
Die erhaltene Verbindung kann erwünschtenfails durch Behandlung
entsprechend der Reaktionsstufe (q) in die entsprechende Verbindung
übergeführt itferden, worin die niedere Alkanoyloxygruppe
durch eine Hydroxygruppe ersetzt ist.
Verbindungen der Formeln XVI, XVIII und XX können durch
Behandlung mit einem Alkyliermittel gemäss der Reaktionsstufe (j) in 1-Stellung alkyliert werden. Ausserdem können
durch Hydrieren dieserVerbindungen entsprechend der Reaktionsstufe (k) die Tetrahydroverbindungen, entsprechend den Verbindungen
der FormelnXVIII, XIX und XX erhalten werden.
Verbindungen der Formel
20960 8/180B
worin A, B, η, Rp, R-, RR und R,- obige Bedeutung haben,
können aus den entsprechenden Benzodiazepinen und Benzodiazepine
2-onen der Formel I, worin R Wasserstoff ist, hergestellt werden, indem man diese Verbindungen, vorzugsweise nach Umwandlung
in das entsprechende 1-Natriumderivat, mit einem Aminoniederen
Alkylhalogenid der allgemeinen Formel
worin n, R^. und
obige Bedeutung haben und X1 Chlor,
Brom oder Jod bedeuten,
umsetzt
. Diese Reaktion wird entsprechend den
. Diese Reaktion wird entsprechend den
Angaben in der US Patentschrift No. j5 299 053 durchgeführt.
Eine andere Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel XXI aus den entsprechenden Berizodiazepinen und Benzodiazepin-2-onen
der Formel I, worin R^ Wasserstoff ist, besteht darin, dass man zuerst eine Verbindung der Formel I.
209808/18Ob
BAD
-.33:-
vorzugsweise nach Umwandlung in das entsprechende 1-Natriumderivat
mit einer Verbindung der Formel
χ' CnH2n——X"
worin η und X1 obige Bedeutung haben und X" Chlor,
Brom oder Jod bedeuten,
umsetzt. Dieses Reaktionsprodukt wird sodann in eine Verbindung
der Formel XXI übergeführt, indem man es mit einer Amino
verbindung der allgemeinen Formel
worin R1- und R>
obige Bedeutung haben,
umsetzt. Bevorzugte Aminoverbindungen sind, z.B. Diäthylamin, N-Methylarnin, Pyrrolidin und Piperidin. Diese Reaktion zur
Herstellung von Verbindungen der Formel XXI wird in derselben
Weise wie in der US Patentschrift No. .3 299 053 angegeben durchgeführt.
Verbindungen der Formel I-B können aus den entsprechenden
Tetrahydroverbindungen der Formel XIII und XV durch Behandlung
der 'ersteren mit einem Alkylhalogenid in der gleichen Weise wie
in ler U3 Patentschrift J5 I36 815 beschrieben, hergestellt
209808/1805
Eine andere Methode wobei 2,6-dihalosübstituierte
Benzodiazepine und Benzodiazepin-2-one gewonnen v/erden können ist in dem nachfolgenden Reaktionsschema veranschaulicht.
203808/1805
- « Ά α* ta
209808/1805
worin R, X, und X2 obige Bedeutung haben und R*
niederes Alkyl bedeutet.
Das N-substituierte Anilin der Formel XXII wird durch Behandlung mit Aethylenimin in einem organischen Lösungsmittel
in Gegenwart einer aprotischen Lewissäure, wie z.B. Bortrifluorid, Titantetrachlorid·oder vorzugsweise Aluminiumchlorid
in eine Verbindung der Formel XXIII übergeführt. Typische α organische Lösungsmittel welche in der Reaktionsstufe (r) Verwendung
finden, sind Benzol und Toluol. Obwohl die Temperatur kein kritischer Aspekt der Reaktion ist, sind erhöhte
Temperaturen bevorzugt. Im allgemeinen arbeitet man bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Verbindungen der Formel XXIII werden durch Behandlung mit einem Benzoylhalogenid der Formel
I M
V-A
worin X , Xp und X^. je Halogen sind,
in Verbindungen der Formel XXIV übergeführt. X2 kann irgend
ein Halogenatom sein, ist bevorzugt jedoch Chlor oder Brom. Die Reaktion gemäss der Reaktionsstufe (s) kann erwünschtenfalls
in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt werden. Falls
209808/180B
ein Säureakzeptor Verwendung findet, kann ein Ueberschuss des
Säureakzeptors als Reaktionsmedium dienen, irgendein geeigneter Säureakzeptor, welcher sich für die Durchführung der
Reaktion eignet/ kann Verwendung finden. Besonders- bevorzugt sind tertiäre Amine, z.B. Pyridin. Die Reaktion wird jedoch
vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel ohne Verwendung eines Säureakzeptors durchgeführt. Geeignete organische Lösungsmittel sind z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe,
-wie Benzol und Toluol und halogenierte aromatische Kohlen-Wasserstoffe
wie Chlorbenzol. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht kritisch und Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder erhöhte Temperaturen und
Drucke können verwendet-werden. Die Verbindung der Formel
XXIV wird entsprechend der Reaktionsstufe (t) in eine Verbindung der Formel XXV übergeführt. Diese Cyclisation kann
durch irgendein übliches Dehydratisierungsmittel "bewirkt werden. Unter den vielen Dehydratisierungsmitteln welche
für diesen Zweck geeignet sind,, seien Phosphorpentoxyd, Phosphoroxychiorid.
und Polyphosphorsäuren und Mischungen davon genamt.In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird ein Dehydratisierungssystem
angewendet, das im wesentlichen Phosphoroxychlorid
und Phosphorpentoxyd enthält, wobei vorzugsweise
das erstere in einem molaren Verhältnis grosser als 5C$ zur gesamten molaren Menge der beiden Bestandteile vorhanden ist.
Im allgemeinen ist es bevorzugt,diese Dehydratisierungsreaktion
bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50 und etwa 1200C
durchzuführen. Erwünschtenfalls können die Benzodiazepine der
209808/1806
Formel XXV durch Oxydation entsprechend der Reaktionsstufe (u) in Benzodiazepin-2-one der Formel XXTI übergeführt werden.
Bei der Durchführung dieser Reaktion kann irgendein übliches Oxydationsmittel Verwendung finden, bevorzugt sind Chrom oder
Mangan in Verbindung mit Sauerstoff mit einer höheren Valenz, z.B. Chromsäure oder das Permangan&tion. Bei der Durchführung
dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht kritisch und Raumtemperatur und Atmosphärendruck können üblicherweise
Verwendung finden. Andererseits können auch erhöhte Temperaturen bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums Verwendung finden.
2,3-Dihalosubstituierte Verbindungen der Formel I
können aus einem 2-Amino-2',^'-dümlobenzophenon der Formel
XXVII
worin R1, X1 und X2 obige Bedeutung haben,
gewonnen v/erden.
Die Beiisophenone der Formel XXVII können aus dihalo-
substituierten Phenylverbindungen der Formel XXVIII
209808/1805
bad original
OCl
XXVIII
worin X, und Xp obige Bedeutung haben,
gewonnen werden.
Die Verbindung der Formel XXVIH kann entsprechend
dem folgenden Reaktionsschema, worin R1, X, und X„ obige Bedeutung
haben, in eine Verbindung der Formel XXVII übergeführt werden. ■
;oci
XXVIII
XXVII
Die Verbindung der Formel XXVIII wird durch Umsatz mit
einem parasu.bstituierten Anilinderivät unter Fr led els-Crafts-Be-
209808/180B
dingungen in die Dibenzophenonverbindung der Formel XXVII übergeführt. Bei der Durchführung dieser Reaktion wird ein
Katalysator wie Zinkchlorid und Temperaturen zwischen etwa l80 bis 220° ohne Verwendung eines Lösungsmittels angewendet.
Das erhaltene Produkt wird sodann der Hydrolyse in einer sauren Lösung unterworfen, wobei man die Verbindung der
Formel XXVII erhält. Uebliche Bedingungen , welche bei der sauren Hydrolyse angewendet werden, können zur Durchführung
dieser Reaktion dienen.
Die Verbindungen der Formel XXVII können in Verbindungen der Formel
XXIX
worin R!, R.,, X, und X2 obige Bedeutung haben,
übergeführt werden. Dazu wird die Verbindung der Formel XXVII mit einem α-Halogen-niederen Alkanoylhalogenid umgesetzt,
wobei man eine Verbindung der Formel
209808/1805
3HCOCHX3
XXX
worin R-'," R-,, X, und Xp obige Bedeutung haben und
X 'Halogen ist,
erhält. Die Verbindung der Formel XXX wird sodann mit Ammoniak in alkoholischer Lösung behandelt, wobei man eine Verbindung
der Formel
.COCHNH2
XXXI
worin R', R,, X und X_ obige Bedeutung haben,
J? J- *- ■
J? J- *- ■
erhält.
Die Verbindung der Formel XXXI kann zur entsprechenden
Verbindung der Formel XXIX cyclisiert werden. Dies kann durch Lösen der ersteren in einem inerten organischen Lösungsmittel
2-09808/T8Q6
von der vorstehend definierten Art und anschliessendes- Erhitzen
zum Rückfluss, d.h. auf eine Temperatur zwischen 60 und 120° in Abhängigkeit vom Lösungsmittel bis zur eingetretenen
Cyclisation erreicht werden.
Die Verbindungen der Formel XXIX können direktaus Verbindungen
der Formel XXVII durch Umsetzung mit einer α-Aminosäure gewonnen werden. Bei Verbindungen der Formel XXIX,worin
R-, Wasserstoff ist, ist die α-Aminosäure Glycin. Die Reaktion
einer Verbindung der Formel XXVII mit einer α-Aminosäure wird zweckmässigerweise mit einem a-Aminosäureesterhydrochlorid , z.B.
einem niederen Alkylester einer α-Aminosäure durchgeführt. Falls Rp in Verbindungen der Formel XXIX Wasserstoff ist,wird
man also entweder Glycin oder Glycinathylesterhydrochlorid einsetzen. Falls R, in Verbindungen der Formel XXIX niederes Alkyl
ist, verwendet man α-Aminosäuren der Formel
R-CH(NH2)COOH
und Ester solcher Säuren zur Einführung der Alkylgruppe. Typische derartige α-Aminosäuren sind Alanin und Valin. Bei
der Durchführung dieser Reaktion, worin R, Wasserstoff oder niederes Alkyl 1st, arbeitet man vorzugsweise in einem Lösungsmittel
wie Pyridin oder Dimethylformamid. Es ist auch vorteilhaft ,einen der Reaktionspartner oder einen Teil davon in
Form des Salzes mit einer starken organischen oder anorganischen Säure einzusetzen, z.B. Glycir.hydrochlorid, Glycinäthylester-
uberzuf uhren
Pyriaii -hydrochloride Bei der Durchführung dieser
/ocOTir'bsi Verladung von Pyridin als"~Lösungsmittel einen
da~'-y,- in·
209308/5805
_ 4-5 -
Reaktion sind Temperatur und.Druck nicht kritisch und die
Reaktion kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei erhöhten Temperaturen und Drucken durchgeführt werden.
Erwünschtenfalls kann eine Verbindung der Formel XXIX,
worin R1 Wasserstoff ist ,in das entsprechende Nitroderivat übergeführt
werden, indem man diese· \^erbindung mit einem Alkalimatallnitrat
oder Salpetersäure in Gegenwart einer Mineralsäure wie Schwefelsäure
behandelt. Typische Alkalimetallnitrate sind Natriumnitrat und Kaliumnitrat. Falls eine anorganische Säure eingesetzt
wird dient diese zweckmässigerweise als Reaktionsmedium. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht
kritisch und die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder bei
erhöhten oder verminderten Temperaturen durchgeführt werden.
Im allgemeinen ist es bevorzugt, eine Temperatur zwischen etwa
, Nach, den beschriebenen Methoden
-10° und etwa 400C zu verwenden. Au de
erhält man Verbindungen der Formel ■-.".-
XXXII
worin R, R,3 X^ und Xp obige Bedeutung haben,
209808/1806
2,3-Dinalogensubstituierte Eenzodiazepine und Benzodiazepin-2-one
der Formel
XXXIII
worin R, R' , X, und Xp obige Bedeutung haben,
können auch entsprechend dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
2 09808/1805
XXXIV
!J-CH2-CH2-KH2
XXXV
(c)
XXXVII
(e)
XXXIII
209808/1805
N-substituierte Aniline der Formel XXXIV können durch Behandlung mit Aethylenimin in einem inerten Lösungsmittel
in Gegenwart einer aprotischen Lewissäure, wie z.B. Bortrifluorid,
Titantetrachlorid oder vorzugsweise Aluminiumchlorid in Verbindungen der Formel XXXV übergeführt v/erden.
Uebliche organische Lösungsmittel,welche bei der Durchführung
der Reaktionsstufe (b) verwendet werden können, umfassen Benzol und Toluol. Obwohl die Temperatur kein kritischer
Aspekt bei der Reaktion ist,sind erhöhte Temperaturen bevorzugt.
Im allgemeinen verwendet man mit Vorteil die Rückflusstemperatur
des Reaktionsmediums.
Verbindungen der Formel XXXV können durch Umsetzung mit
einem Benzoylhalogenid der allgemeinen Formel
worin X-, Xp und X, obige Bedeutung haben,
in eine Verbindung der Formel XXXVI übergeführt werden. Der Substituent X^ ist vorzugsweise Chlor oder Brom. Die Reaktionsstufe
(c)kann erwünschtenfalls In Gegenwart eines Säureakzeptors
vorgenommen v/erden. Falls man einen solchen verwendet ,kann ervals Reaktionsmedimn dienen . Irgend ein geeigneter
Säureakzeptor, vjelcher zur Durchführung der Reaktion dient,
209808/1805
BAD ORJGINAL
kann eingesetzt werden. Bevorzugt sind tertiäre Amine,z.B.
Pyridin. Es ist jedoch vorteilhaft, die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel ohne Säure- .
akzeptor durchzuführen, Vertreter organischer Lösungsmittel
sind aromatische Kohlenwasserstoffe,wie Benzol oder Τοίμοί
und halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbensol.
Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht kritisch und es können Raumtemperatur und
Atmosphärendruck oder erhöhte Temperaturen und Drucke angewendet
werden.
Bei der Reaktionsstufe (d) werden Verbindungen der
Formel XXXVI zu Verbindungen der Formel XXXVII cyclisiert. Diese Cyclisierung kann durch übliche Dehydratationsmittel
bewirkt werden. Unter den verschiedenen Dehydratationsmitteli,
welche für diese Zwecke geeignet sind, sind Phosphorpentoxyd, Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäure und Mischungen davon zu
nennen. In einer besonders vorteilhalften Ausführungsform verwendet
man ein Dehydratisierungssystem, welches im wesentlichen Phosphoroxychlorid und Phosphorpentoxyd enthält, wobei
vorzugsweise das Phosphoroxychlorid in einer molaren Menge von mehr als 50$ zur Gesamtmolarmenge der beiden Bestandteile
vorhanden ist. Im allgemeinen ist es zweckmässig ,die Dehydratisierung bei einer Temperatur im Bereich zwischen
etwa 50 und etwa 1200C durchzuführen.
209808/1805
Erwünschtenfalls können Benzodiazepine der Formel
XXXVII durch Oxydation entsprechend der Reaktionsstufe (e) in Benzodiazepin-2-one der Formel XXXIII übergeführt werden.
Bei der Durchführung dieser Reaktion können übliche Oxydationsmittel eingesetzt werden. Bevorzugte Oxydationsmittel stellen
Chrom und Mangan in Verbindung mit Sauerstoff in einer höheren
SL
Valenzstufe dar, z.B. Chromsäure oder das Permangaation.
Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht kritisch und Raumtemperatur und Atmosphären-"■"'
druck werden zweckmässigerweise verwendet. Andererseits können erhöhte Temperaturen bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums ebenfalls angewendet werden.
Benzodiazepine der Formel XXXII können auf verschiedene Weisen entsprechend dem nachfolgenden Reaktionsschema,in
welchem R, R.,, R' PL und Xp die obige Definition haben,weiter
umgesetzt- werden:
!209808/1805
SH GH;
>CHR
2 XL
IHRi ,
XXXIX
XXXYIII
209808/180 5
_ 50 - ■·"
^
Unter Bezugnahme auf das vorstehende Reaktionsschema können Verbindungen der Formel XXXil entsprechend der Reaktion
(g) durch Behandlung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel,vorzugsweise
nach erfolgter Umwandlung in das entsprechende 1-Natriumderivat, z.B. mit einem Natriumalkoxyd
oder Natriumhydrid in Verbindungen der Formel XLII umgewandelt werden. Auf diese Weise wird eine Alkylgruppe in 1-Stellung des
Benzodiazepin-2-on-Ringes eingeführt. Uebliche Alkylierungsmittel und Alkylierungsbedingungen können bei der Durchführung
dieser Reaktion eingesetzt werden. Vertreter von Alkylierungsmittela
welche für diesen Zweck geeignet sind, sind niedere Alkylhalogenide wie Methyljodid und Aethylchlorid und diniedere
Alkylsulfate wie Dimethylsulfat und Diäthylsulfat.
Verbindungen der Formel XLII können entsprechend der Reaktion (h) durch Hydrierung in Verbindungen der Formel
XXXIX umgewandelt werden. Falls R in der Bedeutung VJ asser stoff, Halogen oder Trifluormethyl vorliegt, können irgendwelche
übliche Hydriermethoden herangezogen werden, z.B. Hydrierung mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines Hydrierkatalysators wie
Platin. Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches vorzugsweise eine organische
Säure ist,wie Essigsäure.
Falls' R in Verbindungen der Formel XLII ein Nitroradikal
ist, können solche Verbindungen chemisch reduziert werden, z.B. mit Dirne thylaininoboran in einem organischen nieder-
209808/1805
BAD ORIGINAL
aliphatischen Säurelösungsmittel,wie Eisessig. Bei der Durchführung
dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht kritisch und es kann im allgemeinen Raumtemperatur benutzt
werden.
Dihydrobenzodiazepin-2-one der Formel XXXII können durch Hydrierung entsprechend der Reaktionsstufe (f) direkt
in Tetrahydrobenzodiazepin-2-one der Formel XXXVIII umgewandelt werden. Diese Hydrierung kann in derselben Weise durchgeführt
werden wie sie vorstehend für die Reaktionsstufe (h) beschrieben
ist. Die Umwandlung von Verbindungen der Formel XXXVIII in
Verbindungen der Formel XXXIX kann entsprechend der Reaktionsstufe (i) durchgeführt werden, indem man die ersteren mit
einem Alkylierungsmittel behandelt. Diese Alkylierungsreaktion kann in derselben Weise durchgeführt werden, wie sie vorstehend
für die Reaktionsstufe (g) beschrieben ist.
Verbindungen der Formel XXXII können durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines üblichen organischen
Lösungsmittelswie Tetrahydrofuran gemäss Reaktionsstufe (j) in Verbindungen der Formel XL übergeführt werden.
Die Dihydroverbindung der Formel XL kann durch Hydrierung entsprechend
den Angäben zur Reaktionsstufe (h) in die entsprechende Tetrahydrover.bindung umgewandelt werden. Ausserdem
können Verbindungen der Formel XL in 1-Stellung durch Behandlung mit einem Alkylierungsmittel,wie es vorstehend für
die Stufe (g) beschrieben wurde,in !-Stellung alkyliert werden.
209808/1805
Verbindungen der Formel XXXII können, wie vorstehend für die Reaktiorsstufe (k) beschrieben ,durch Oxydation mit
einer organischen Persäure in Verbindungen der Formel XLI umgewandelt werden. Uebliche organische Persäuren wie Peressigsäure
oder Perpröpionsäure können zur Durchführung dieser Reaktion benützt werden. Die Oxydation kann bei Raumtemperatur
oder oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur durchgeführt werden. Dabei werden Verbindungen der Formel XLII
in die entsprechenden N-Oxyde übergeführt.
Verbindungen der Formel XL können erwünschtenfalls durch Oxydation,wie vorstehend für die Reaktionsstufe (k)
beschrieben,in die entsprechenden 4-N-Oxyde umgewandelt werden.
Um eine leichte Oxydation des Stickstoffsatoms in 4-Stellung zu erreichen ist es notwendig, zuerst das Stickstoffatom
in 1-Stellung mit einer Schutzgruppe zu schützen, z.B. mit
einem niederen Alkanoylradikal,wie Formyl oder Acetyl. Die Acylschutzgruppe kann erwünschtenfalls nach der Oxydation
wieder durch Hydrolyse abgespalten werden, sodass eine 2,3-dihalogensubstituierte
Verbindung der Formel I entsteht, worin R, Wasserstoff ist. Diese Hydrolyse wird zweckmässigerweise
mit einem molaren Aequivalent Alkali vorzugsweise bei Raumtenperatur
durchgeführt,obwohl Temperaturen bis zu 30° auch verwendet
werden können.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
209808/1805
In allen Beispielen sind, die Temperaturen in 0C angegeben,
ausser wo dies besonders vermerkt ist. Der verwendete Aether
ist Dläthyläther. Falls zwei Lösungsmittel für die Kristallisation oder Umkristallisation verwendet wurden, wurde das
erste organische Lösungsmittel in solcher Menge zugefügt, dass
das zu lösende Material gerade gelöst wird, während das zweite Lösungsmittel in einer Menge zugesetzt wurde, um gerade eine
trübe Mischung zu erhalten. Nach dem Zusatz beider Lösungsmittel wird die gesamte Mischung abgekühlt,um die Kristallisation zu
bewirken.
209808/1805
Eine Lösung von 114 g (1 Mol) m-Difluorbenzol in IjJO ml
trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer käuflichen Lösung von 1 Mol N-Butyllithium in Hexan bei -70° zugesetzt.
Die Lösung wird bei dieser Temperatur 45 Minuten gerührt und sodann zu einer Lösung von 185 g (0,944 Mol) o-Chlor^-methyl-3,l-benzoxaziri-3-on
in 1,5 Liter trockenem Tetrahydrofuran φ ebenfalls bei -70° zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei
dieser Temperatur 1 Stunde gerührt und sodann mit 3 η Salzsäure
versetzt, bis der pH-Wert 5 erreicht ist. Die Reaktionsmischung
wird sodann zur Trockene eingedampft, mit 1 Liter Wasser versetzt und die Mischung 3 x mit je 250 ml Dichlormethan extrahiert.
Die organischen Schichten werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Dichlormethan kristallisiert und liefert 4'-Chlor-21-(2,6-difluorbenzoyl)acetanilid.
Eine Lösung von 128 g (0,41 Mol) dieses Produktes in einer Mischung von I50 ml Aethanol und 350 ml konzentrierter
Salzsäure wird 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nachdem man das Aethanol unter vermindertem Druck entfernt hat, wird das
erhaltene 2-Amino-5-ehlor-2f,6'-difluorbenzophenon abfiltriert.
Der Niederschlag wird in Dichlormethan gelöst und mit verdünntem Ammoniak, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das
509808/1805
erhaltene Produkt wird aus einer Mischung von Dichlorrnethan/Hexan
umkristallisiert und liefert .2-Araino-5-chlor-2-! ,6' -difluorbenzophenon
in Form von gelben Prismen«
Dieses Produkt kann auch auf folgende Weise erhalten
werden:
Eine Lösung von 52 g (0,33 Mol) 2,6-Difluorbenzoesäure,
hergestellt gemäss der Methode in J.Org.Chem., 2i.>
7^6 (1966),
in 25O ml Thionylchlorid wird 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt.
Man entfernt das überschüssige Thionylchlorid durch Destillation und setzt 125 ml Benzol zu. Nachdem man das Benzol unter vermindertem Druck entfernt hat, erhält man 59 g des rohen Säurechlorids.
Dieses Säurechlorid wird.auf 120° erhitzt und sodann unter Rühren mit 20,5 g (0,15 Mol) p-Chloranilin versetzt.
Die Temperatur wird auf l80° erhöht, worauf man 29 g wasserfreies Zinkchlorid zusetzt. Die Temperatur wird sodann auf
210° erhöht und bei dieser Temperatur 2 Stunden gehalten, worauf 250 ml 3 η Salzsäure vorsichtig zugesetzt v/erden. Die Mischung
wird zum Sieden gebracht und die Lösung dekantiert. Dieser Vorgang wird 2 χ wiederholt, worauf der Rückstand durch 18-stündiges
Erhitzen zum Rückfluss in einer Mischung von I75 ml Wasser, 325 ml konzentrierter Schwefelsäure und 250 ml Eisessig
hydrolysiert wird. Die Lösung wird mit Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert 8 gebracht, gekühltund 3 x mit je 250 ml Dichlorine
than extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt,3 χ
209808/1805
mit je 200 ml Wasser, 3 x mit je 200 ml J5 η Salzsäure und j5 χ
mit 200 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und durch 400 g neutrales Aluminiumoxyd filtriert. Man verwendet eine l:l-Mischung von Aether und Aethylacetat als
Eluierrnittel. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisieren
des Rückstandes aus einer Mischung von Dichlormethan/feexan
erhält man 2-Amino-5-chlor-2',6'-difluorbenzophenon.
Eine Mischung von 4 g 2-Amino-5-chlor-2',6'-difluorbenzophenon,
0,6 g Tierkohle, 2,5 g Kaliumacetat, 0,2 ml einer 20$igen Lösung von Palladiumchlorid, 0,2 g lO^iges Palladium
auf Kohle und 70 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur
und Atmosphärendruck bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert. Die Reaktionsmischung wird über Aluminiumsilikat
filtriert und das Piltrat zur Trockene eingedampft. Umkristallisieren' des Rückstandes aus Aether/Petroläther (Siedebereich
50-60°) liefert 2-Amino-2',6'-difluorbenzophenon in Form von gelben Stäbchen.
Eine Lösung von 2,6 g (0,013 Mol) Bromacetylbromid in
5 ml Benzol wird zu einer Lösung von 2,5 g (0,011 Mol) 2-Amino-2',6'-difluorbenzophenon
in 25 ml Benzol zugesetzt. Die Mischung wird J>
Stunden zum Rückfluss erhitzt und sodann werden etwa 25 ml Benzol durch Destill ation entfernt. Eine Mischung von
Aether/Petroläther wird zugesetzt und das ausgeschiedene Ma-
$09808/1805
BAD ORIGINAL
.terial abfiltriert. Der Niederschlag wird in Dichlormethan
gelöst und durch eine kleine Menge Aluminiumsilikat filtriert. Man verwendet Dichlormethan als Eluiermittel. Nach der Entfernung des Lösungsmittels und nach Umkristallisation des Rückstandes
aus einer Mischung von Dichlormethan und Petroläther (Siedebereich j5O-6o°) erhält man 2-Brom-2'-(2,6-difluorbenzoyl)-acetanilid,
Eine Lösung von j5 g dieses Produktes in 50 ml Dichlormethan
wird zu 80 ml wasserfreiem flüssigem Ammoniak zugesetzt.
Nachdem der Ammoniak verdampft ist wird die Lösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus einer Mischung von Dichlormethan/ Hexan umkristallisiert und liefert 2-Arnino-2 '-(2,6-difluorbenzoyl)acetanilid
in Form von schwach gelben Stäbchen.
Eine Lösung von 13*6 g dieses Produktes In 250 ml .
Aethanol wird 17 Stunden zum Rückfluss erhitzt und sodann eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aether
liefert 5-(2,6-Difluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
Eine Lösung von J5,54 g (0,0175 Mol) Bromaoetylbromid
in 100 ml Benzol wird, tropfenweise zu einer Lösung von 4,9 g
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(θ,0146 Mol) 2-Amino-5~chlor-2t,6'-dIfluorbenzophenon (hergestellt
entsprechend den Angaben In Beispiel 1) in 75 ml Benzol
zugesetzt. Die Mischung wird 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt, sodann gekühlt und filtriert. Der Niederschlag wird mit Petrolather
gewaschen und getrocknet, wobei man 2-Brom-V-chlor-2' (2,6-difluorbenzoyl)acetanilid
erhält. Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol/tlexan liefert weisse Stäbchen dieses
Produkts.
Eine Lösung von 14,5 g 2-Brom-4'-chlor-21-(2,6-difluorbenzoyl)acetanilid
in 250 ml Dichlormethan wird mit 400 ml wasserfreiem· flüssigen Ammoniak behandelt und sodann über Macht
stehen gelassen. Die Mischung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird aus einer Mischung von Dichlormethan und Hexan kristallisiert und liefert 2-Amino-4f-chlor-2'-(2,6-difluorbenzoyl)acetanilid
in Form von schwach gelben Prismen.
Eine Lösung von 10 g 2-Amino-4!-chlor-2'-(2,6-difluorbenzoyl)acetanilid
in 200 ml Aethanol wird 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand
aus einer kleinen Menge Methanol kristallisiert, wobei man 7-Chlor-l,5-dihydro-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-l,4-benzodlazepin-2-on
erhält. Umkristallisieren aus einer Mischung von Dichlormethan/feexan
liefert weisse Prismen dieses Produkts.
Eine Lösung von 2,5 g (0,008 Mol) 7-Chlor-l,;5-dihydro-5-209808/1805
(2,6-dlfluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 20 ml N,N-Dimethy!formamid
wird mit 2,2 ml einer Lösung von Natriummethoxyd in Methanol (0,00457 .Mol/ml-; 0,00984- Mol) behandelt und l/2
Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird in einem Eisbad gekühlt und sodann mit 1 ml (0,0164 Mol) Methyljodid
in 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid versetzt. Die Reaktionsmischung
wird in einem Eisbad 1 Stunde gerührt. Sodann erhöht man die Temperatur auf 50° und hält diese Temperatur 1 Stunde. Das Lö- _
sungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und ,der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die erhaltene Lösung wird
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Tierkohle behandelt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird
aus Aether kristallisiert. Das Rohprodukt wird sodann in Dichlormethan gelöst und durch neutrales Aluminiumoxyd filtriert.
Durch Eluieren mit Aethylacetat, Entfernen des Lösungsmittels
und Umkristallisieren aus einer Mischung von Dichlormethan/ Methanol erhält man_7-Chlor-5-(2*6-difluorphenyl)-l-methyl- μ
!,jJ-dihydro-^H-l^-benzodiazepin-S-on in Form von weissen Stäbchen
.
Eine Lösung von 4,0 g (0,013 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
in 15 ml N,N-Dimethylformamid
wird mit 3*3 ml einer Lösung von Natriummethoxyd
in Methanol (O,CO469 Mol/ml; 0,015 Mol) behandelt und
sociann mit einer Toluollösung von 2-Diäthylaminoäthylchlorid
209808/1805
behandelt, welche wie folgt hergestellt wird: Eine eisgekühlte konzentrierte wässrige Lösung von 5,6 g (O,Oj525 Mol) 2-Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid
wird mit 10 η Natronlauge basisch gestellt und 2 χ mit je 15 ml Toluol extrahiert, worauf
die Toluolschichten vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert werden.
Die Reaktionsmischung wird auf 60° erhitzt und sodann
bei dieser Temperatur j5 Stunden gehalten. Die Reaktionsmischung
wird sodann unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und die erhaltene
Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und mit 7 ml 5*7 η äthanolischer
Salzsäure versetzt. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Methanol und
Aether kristallisiert, wobei man 7-Chlor-l-(2-diäthylaminoäthyl)
5-(2,6-difluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ondihydrochlorid
in Form von schwach gelben Prismen erhält.
Eine Lösung von 4 g (0,013 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
in 15 rnl N ,.N-Dimethylformamid wird mit 3*3 ml einer Lösung von Natriummethoxyd
in Methanol (0,00469 Mol/ml; 0,015 Mol) behandelt und sodann mit einer Toluollösung von 2-Dimethylaminoäthylchlorid,
209808/180S
BAD QRKäiMÄL
hergestellt entsprechend den Angaben in Beispiel 3.,versetzt.'
Die Reaktionsmischung wird auf 6o° erhitzt und bei dieser
Temperatur 3 Stunden gehalten* worauf die Lösungsmittel unter
vermindertem Druck entfernt werden. Der Rückstand wird in Aether gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen. Das Reaktionsprodukt
wird durch verdünnte Salzsäure extrahiert (3 χ 100 ml). Die Säureschichten werden vereinigt, mit Ammoniak
basisch gestellt und das Reaktionsprodukt in Aether extrahiert (3 x 100 ml). Die organischen Schichten werden vereinigt, mit
V/asser gewas-ohen,- getrocknet und über 50 g neutralem Aluminiumoxyd
filtriert, Man verwendet Aethylacetat als Eluiermittel. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-l-(2-dimethylaminoäthyl}-l,3-dihydro-2H-l,/l-benzodiazepin-2-ori.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Dichlormethan/kexan erhält man weisse Prismen dieses Produktes. -.■■·'
Das Produkt wird in Methanol gelöst und überschüssige äthanolische Salzsäure zugesetzt. Die Lösungsmittel werden
unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus einer Mischung von Methanol/A ether umkristallisiert, wobei man das
Dihydrochlorid des Produktes in Form von schwach gelben Prismen
erhält.
Eine Mischung, von ^,0 g (0,013 Mol) 7-ChIor-1,3-
209808/1805 "^
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5-(2,6-difluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 50 ml Essigsäure,
25 ml Wasser und 0,2 g Platinoxyd wird bei Raumtemperatur
und Atmosphärendruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration abgetrennt
und das Filtrat mit Ammoniak basisch gestellt. Man versetzt mit Dichlormethan und filtriert den Miederschlag,
welcher in beiden Schichten vorhanden ist,ab. Durch Umkristallisieren
aus einer Mischung von Chloroform und Aethanol erhält man 7-Chlor-5-(2,β-difluorphenyl)-1,5,^,5-tetrahydro-2K-lA-benzodiazepin-2-on
in Form von weissen Stäbchen.
Eine Mischung von 3 g (0,009 Mol) 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl
)-l-methyl-l,5-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 40 ml
Essigsäure, 20 rnl Wasser und 0,2 g Platinoxyd wird bei Raumtemperatur
und Atmosphärendruck bis zur Beendigung der Wasserstoff aufnahme hydriert,Der Katalysator wird durch Filtration
entfernt und das Filtrat mit Ammoniak basisch gestellt. Das Reaktionsprodukt wird in Dichlormethan extrahiert und der Extrakt
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Dichlormethan/PIexan
kristallisiert und liefert 7-Chlor-l-methyl-5-(2,
β-dif luorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,2l-benzodiazepin-2-on
in Form von weissen Prismen.
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177077Ö
Eine andere Methode zur Herstellung dieser letzteren Verbindung besteht darin, dass man eine Lösung von 1,3 g (0,0042
Mol) 7-ChIOr-S-(2,6-difluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
in 15 ml N,N-Dimethylformamid mit 1,1 ml ' einer Lösung Natriummethoxyd in Methanol (O,OO469 Mol/ml;
0,005 Mol) behandelt. Die Lösung wird 1/2 Stunde gerührt und
sodann mit einer Lösung von 0,7 E (0,005 Mol) Methyljodid in
5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid versetzt. Die'Reaktionsmischung wird
über Nacht (17 Stunden) bei Kaumtemperatur gerührt und sodann in 100 ml Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit
Dichlormethan extrahiert (2 χ 50 ml). Die organischen Schichten
werden vereinigt, 2 χ mit je 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zuerst aus Aether und
sodann aus einer Mischung von Dichlormethan/Iriexan kristallisiert,
wobei man 7-Chlor-l-methyl-5-(2,6-difluorphenyl)-1,3,4.5-tetrahydro-2H-l,4-benzodlazepin-2-on
in Form von weissen Prismen erhält. '. " . ·
Eine Lösung von 0,025 g (0,00Öl4 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
in 25 ml Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 0,062 g (0,0ΐβ3 Mol)
Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Mischung wird 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt und sodann über
Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man zersetzt das über-
209808/1805
schüssige Lithiumaluminiumhydrid mit Wasser und versetzt mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat, bis der Niederschlag
zusammenballt. Die Mischung wird filtriert und das Piltrat mit Dichlormethan gewaschen. Das Piltrat wird zur Trockene
eingedampft und der Rückstand in 75 ml Aether gelöst. Die Lösung wird mit 50 ml 1 η Salzsäure extrahiert. Die Säureschicht wird
mit 50 ml Aether gewaschen, mit Ammoniak basisch gestellt und das Reaktionsprodukt in Aether extrahiert. Die Aetherschicht
wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einer geringen Menge Dichlormethan
gelöst und an 50 g Silicagel chromatographiert. Man benützt
Aether als Eluiermittel und erhält nach dem Entfernen des Lösungsmittels 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2,6-difluorphenyl)-IH-I14-benzodiazepin.
Eine Lösung von Peressigsäure wird durch Kühlen von 10 ml Dichlormethan auf 10°, Zusatz von 1,3 ml 90$igem Wasserstoffperoxyd
(0,0354 Mol), 1 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure und anschliessenden Zusatz von 3,9 g (0,0306 Mol) Acetanhydrid
hergestellt. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten bei 10° und anschliessend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Die Peressigsäurelb'sung wird sodann tropfenweise zu
einer Lösung von 9,9 g (0,322 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2,6-dlfluorpheny^^H-lj^-benzodiazepiri^-on
in 250 ml Dichlormethan
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-65 - .177Ü778
zugesetzt und die erhaltene Mischung über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt.Die Reaktionsmischung wird sodann 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt, gekühlt und filtriert. Die Filtrate werden
2 χ mit je 200 ml Wasser gewaschen und filtriert. Die Filtrate
werden sodann 1 χ mit 75 ml 3 η Natronlauge und anschliessend
mit 75 ml 3 η Salzsäure gewaschen und abermals filtriert. Die
drei Niederschläge werden vereinigt und zuerst aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Hexan und anschliessend aus einer
i Mischung von Tetrahydrofuran und Aethanol umkristallisiert,
wobei man 7-Chlor-5-(2,6-dlfluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4- ■
benzodiazepin-2-on-4-oxyd in Form von weissen Stäbchen erhält.
Eine Lösung von 6,j5 g 7-Chlor--5-(2,6-dif luorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd
in 80 ml Essigsäureanhydrid wird 75 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, sodann gekühlt
und filtriert. Der Niederschlag wird aus einer Mischung
von Tetrahydrofuran/Hexan umkristallisiert und liefert
3-Acet oxy-7-chlor-5- (2,6-dif luorphenyl) -l,;5-dihydro-2H-l,4~
benzodiazepin-2-on in Form von weissen Prismen.
Die Filtrate werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Aether/
Petroläther (Siedebereich 3O-6o°) kristallisiert. Der Niederschlag
besteht aus einer Mischung von im wesentlichen 3-Acetoxy-7-ehlor-5-(2,6-dif
luorphenyl ■}-iJ,.3-
209808/18öS
diazepin-2-on und wird verworfen. Die Filtrate werden eingeengt und liefern rohes 1-Acetyl-jj-acetoxy-l,jJ-dihydro-T-chlor^-
(2,6-difluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Umkristallisieren
aus einer Mischung von Dichlormethan/kexan liefert das reine
Produkt in Form von weissen Nadeln.
Eine Suspension von 2,2 g (Ο,ΟΟβ Mol) 3-Acetoxy-7-chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-lJ5-dihydro-2H-l,il--benzodiazepin-2-on
in 80 ml Aethanol wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 0,6 g (0,015 Mol) Natriumhydroxyd in 86 ml Wasser behandelt.
Die Lösung wird 5 Minuten gerührt und sodann mit Essigsäure angesäuert. Man destilliert einen Teil des Aethanols ab und
kühlt die Lösung und filtriert. Der Niederschlag wird aus einer Mischung von Dichlormethan/Ilexan umkristallisiert und liefert
7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)->hydroxy-l,3-dihydro-2H-l,4-,
benzodiazepin-2-on in Form von weissen Stäbchen.
Eine Suspension von 5 g 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodlazepin-2-on-4-oxyd
in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei 10° mit einer Lösung von 10 g Methylamin
in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran behandelt. Die kalte
gerührte Mischung wird unter Stickstoff gehalten und tropfen-
i09808/!80i
weise mit einer Lösung von 2,9 g Titantetrachlorid in 50 ml
trockenem Benzol behandelt. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde
in einem Eisbad,2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde
bei 35° gerührt und sodann über Nacht stehen gelassen, worauf man mit 10 ml Wasser versetzt. Das Titandioxyd wird durch
Filtration entfernt und die Filtrate unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von
Methanol, Aether und Petroläther umkristallisiert und liefert 7-ChIOr-S- (2,6-di fluor phenyl) -2-me thylamino.-3H.-l., 4-benzodiazepin-4-oxyd
in Form von schwach gelben Prismen.
Eine Lösung von 2,0 g (0,00735 Mol) 5-(2,6-Difluorphenyl)-l,3-<iihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
in l4 ml konzentrierter Schwefelsäure wird auf -30° gekühlt und mit einer
Lösung von 0,82 g (Ο,ΟΟδΙ Mol) Kaliumnitrat in 8 ml konzen- ■
trierter Schwefelsäure behandelt. Nach dem Zusatz wird die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 17"Stunden gerührt. Die
Reaktionsmischung wird sodann in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt und mit Eis und Ammoniumhydroxyd behandelt, bis die
Lösung basisch ist (die innere Temperatur liegt während der Neutralisation unterhalb 0°). Die basische Lösung wird mit
Dichlormethan extrahiert, filtriert, mit gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und liefert.
209808/180 5
5-(2,6-Difluorphenyl)-l,>dihydro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
als Methanolat in Form von schwach gelben Stäbchen.
Eine Lösung von 1,6 g (0,005 Mol) 5-(2,6-Difluorphenyl)-l^-dihydro-T-nitro-^H-l^-benzodiazepin-^-on
in 15 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 1,3 ml einer Lösung von "Natriummethoxyd
in Methanol (0,00469 Mol/ml; 0,006 Mol) behandelt. Die Mischung
wird 1/2 Stunde gerührt und sodann mit 1,42 g (0,01 Mol) Methyljodid
versetzt. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden gerührt, über Nacht stehen gelassen und sodann unter verminderten Druck
zu einem OeI eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan
gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit
Aktivkohle behandelt und eingeengt. Umkristallisieren des Rückstandes zuerst aus einer Mischung von Dichlormethan/Hexan, anschliessend
aus Methanol und schliesslich abermals aus einer Mischung von Dichlormethan/Hexan liefert 7-Nitro-5-(2,6-difluorphenyl)-l-methyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
in Form von schwach gelben Prismen.
Eine Lösung von 4,2 g (0,01^2 Mol) 5-(2,6-Difluorphenyl)-
l,3-dihydro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 25 ml N,N-Dimethylformamid
wird mit 3j37 ml einer Lösung von Natrium-
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Ϊ770778
methoxyd in Methanol (0,00469 Mol/ml; 0,0158 Mol) behandelt.
Die erhaltene Mischung wird 1/2 Stunde gerührt und sodann mit 3*7 g (0,0264 Mol) Methyljodid versetzt. Man rührt über Nacht
und versetzt sodann zusätzlich mit 6,74 ml (0,03l6 Mol) der
Natriummethoxydlösung, gefolgt von weiteren 8 ml (0,119 Mol) Methyljodid. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden gerührt und
sodann 48 Stunden stehen gelassen. Man entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und löst den Rückstand in
Dichlormethan. Die organische Schicht wird gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wird sodann in Benzol gelöst und an 50 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert.
Man verwendet Aether als Eluiermittel und entfernt sodann das Lösungsmittel, wobei man 5-(2,6-Difluorphenyl)-l,j5-dimethy!-7-nltro-l,"3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
erhält. Dieses Produkt wird zuerst aus einer Mischung von Tetrahydrofuran/fcexan
und sodann aus einer Mischung von Dichlormethan/Petroläther
(Siedeberelch j5O-6o°) umkristallisiert, wobei man schwach gsl.be
Prismen dieses Produktes erhält.
Eine Lösung von 62,5 S (0,48 Mol) m-Chlorfluorbenzo 1
in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise im Verlaufe von 20 Minuten zu einer gerührten Lösung von 0,5 Mol
n-Butyllithium in 250 ml Hexan und 250 ml Tetrahydrofuran bei -70° und unter Stickstoffbegasung zugesetzt. Man setzt das
208808/1806-
Rühren eine weitere Stunde bei -70° fort und setzt sodann diese Mischung im Verlaufe von 20 Minuten portionsweise zu
einer gerührten Lösung von 91,6 g (0,47 Mol) 6-Chlor-2-methyl-2,l-benzoxazin-4-on
in 750 ml Tetrahydrofuran bei -70° und unter Stickstoffbegasung zu.
Nach 3-stündigem Rühren bei -70° versetzt man tropfenweise
im Verlaufe von 15 Minuten mit 100 ml 6 η Salzsäure und lässt sodann die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur
ansteigen. Die Lösungsmittel werden anschliessend im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen 200 ml gesättigter
Kochsalzlösung und 400 ml Methylenchlorid verteilt. Es scheidet sich ein gelber Niederschlag ab, der durch Filtration abgetrennt
wird. Das Filtrat wird in einen Scheidetrichter gebracht und die Methylenchloridlösung abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen* über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum zu einem braunen OeI eingedampft, das nach j
Kratzen kristallisiert. .
Zum rohen Reaktionsprodukt setzt man 4θΟ ml 5 η Salzsäure
und 200 ml absolutes Aethanol zu. Man erhitzt die Mischung unter Rühren 6 Stunden, worauf imVakuum 200 ml des Lösungsmittels
-abdestilliert v/erden. Die resultierende Mischung wird mit konzentrierter wässriger Natronlauge basisch gestellt und ;
mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet — ■ —
Ϊ09808/180 5 OTgwal inspected ;
und im Vakuum zu einem braunroten OeI eingedampft, welches nach
Kratzen kristallisiert. Das Produkt wird sodann in Methylen-Chlorid
aufgenommen, durch eine Kolonne von 50 g Aluminiumoxyd
(Aktivitätsgrad 1) filtriert, wobei 1 Liter Methylenchlorid als Eluiermittel verwendet wird. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels
im Vakuum erhält man ein orange gefärbtes Produkt.
Das erhaltene Produkt wird in 200 ml Aether gelöst und mit 200 ml Petroläther (Siedebereich 30-60°) versetzt. Der
flockige Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt. Das Piltrat wird auf einem Dampfbad auf ein Volumen von etwa 100 ml
eingeengt, worauf Kristallisation eintritt. Nach Kühlen und Filtrieren erhält man 2-Amino-5*2'-di.chlor-6'-fluorbenzophenon
in Form von orange gefärbten Prismen.
Eine Lösung von 8,5 g (^2 mMol) Bromacetylbromid in 15 ml
Benzol wird tropfenweise im Verlaufe von 10 Minuten zu einer
gerührten Lösung von 9,73 g (5^*5 mMol) 2-Amino-5*2f-dichlor-6'-fluorbenzophenon
in 75 ml Benzol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt, wobei Bromwasserstoff
gas entwickelt wird. Das Benzol wird sodann im Vakuum entfernt
und der Rückstand in 30 ml Methylenchlorid aufgenommen
und durch eine Kolonne von 50 g Aluminium oxyd (Aktivitätsgrad
I) unter Verwendung von 500 rnl Methylenchlorid als Eluiermittel
filtriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein gelbliches Produkt, das in 25 ml heissem Methylenchlorid
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gelöst wird, mit 25 ml Petroläther (Siedebereich 2O-6o°) versetzt
wird. Die erhaltene Lösung wird gekühlt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Man erhält auf diese Weise
2-Brom-4'-chlor-2'-(2-chlor-6-fluorbenzOyl)acetanilid in Form
eines schwach gelben Produktes.
Eine Lösung von 20,25 S 2-Brom-4'-chlor-2'-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)acetanilid
in 250 ml Methylenchlorid wird unter Rühren zu 500 ml flüssigem Ammoniak zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt, wobei das Ammoniak verdampft.
Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei
man ein rohes gelbes Reaktionsprodukt erhält. Dieses wird in 40 ml heissem Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit βθ ml
Petroläther (Siedebereich j5O-6o°) versetzt und auf einem Dampfbad
auf βθ ml eingeengt. Nach Kühlen und Filtrieren erhält man 2-Amino-4'-chlor-2'-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)acetanilid,
das nach Umkristallisieren aus Aethanol schwach gelb gefärbte Prismen bildet.
Eine Lösung von 6,82 g (20 mMol) 2-Amino-4'-chlor-2'~
(2-chlor-6-fluorbenzoyl)acetanilid und 500 mg Pyridin Hydrochlorid
in 75 ml Pyridin wird 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt.
Das Pyridin wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in 100 ml Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von etwa 50 ml
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eingeengt. Die erhaltene Lösung wird'durch eine Kolonne von
100 g Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad 1) filtriert, wobei man 700 ml Methanol als Eluiermittel verwendet. Nach dem Entfernen
des Lösungsmittels im Vakuum erhält man ein orange-gefärbtes Produkt, das in 125 ml heissem Aethanol gelöst wird. Die
Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und auf ein Volumen von 75 ml eingedampft. Nach dem Kühlen und Filtrieren
erhält man 7-Chlor-5-(2-chlor-6-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
in Form von gelb gefärbten Plättchen. Durch Umkristallisieren aus Aethanol erhält man farblose Plättchen.
Eine Mischung von 6j5,8 g (0,5 Mol) p-Chlore.nilin und
114 g (0,6 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid in 400 ml Pyridin wird
über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird der Hauptteil
des Pyridine im Vakuum entfernt und der Rückstand in 2 Liter Eiswasser gegossen. Sodann wird das Tosylat mit Aether extrahiert.
Der Aether wird mit 1 η Natronlauge, wässriger Salzsäure, und V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Das erhaltene OeI wird aus Aether kristallisiert, wobei
man Tosylamido-4- chlorbenzol vom Schmelzpunkt 119,5-120,5° erhält. '
Eine Mischung von 70,4 g (0,25 Mol) des Tosylamido-4-
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chlorbenzols, 700 ml Toluol und 0,3 Mol Natriummethoxyd in .
200 ml Methanol wird gerührt und 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nachdem man den Hauptteil des Methanols abdestilliert hat,
setzt man 47,3 ml (0,5 Mol) Dimethylsulfat zu. Die Reaktionsmischung
wird weitere 5 Stunden gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Das ausgeschiedene Natriumsalz verschwindet langsam.
Ueberschüssiges Dimethylsulfat wird zerstört, indem man weitere 1 l/2 Stunden mit 400 ml 3 η Natronlauge zum Rückfluss
erhitzt. Die Phasen werden getrennt und das Toluol abdestilliert, wobei man ein weisses kristallisiertes Produkt erhält. Durch
Umkristallisieren aus Aethanol erhält man N-Methyl-tosylamldo-4-chlorbenzol
vom Schmelzpunkt 92-93°·
6l,5 g (0,208 Mol) des N-Methyl-tosylamido-4-chlorbenzols
werden zu 580 ml Schwefelsäure (spez. Gewicht 1,74) bei 105° zugesetzt. Die Mischung wird gerührt und auf 145° erhitzt und
1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Kühlen wird die Lösung durch 50$ige Natronlauge stark alkalisch gestellt
und die organische Base mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird über Kaliumhydroxyd getrocknet, eingeengt und der
Rückstand im Vakuum destilliert, wobei man p-Chlor-N-methylanilin
vom Siedepunkt 74-75° (0,7 Torr.) erhält.
Zu 13,3 g Aluminiumchlorid und 20 ml trockenem Benzol in einem 50 ml Dreihalskolben, welcher mit Rückflusskühler,
Tropftrichter und Rührer ausgerüstet ist, setzt man sorgfältig
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und unter Kühlung 14,1 g (0,1 Mol) p-Chlor-N-methylanilin zu.
Nach vollständigem Zusatz wird die Reaktionsmischung bis zum beginnenden Rückfluss erhitzt und sodann kurz bei dieser
Temperatur gehalten. Man destilliert sodann aus einem kleinen Fläschchen, welches mit dem Reaktionsgefäss durch ein Gaseinleitungsrohr
verbunden ist, langsam in dieses 4,3 g (0,1 Mol)
frisch destilliertes Aethylenimin. Nach vollständigem Zusatz wird die Reaktionsmischung weitere 30 Minuten gerührt und
sodann in 200 g Eis gegossen, welches in einem 1-Literkolben
enthalten ist, der einen Kühlaufsatz aufweist. Zum erhaltenen festen Produkt setzt man in kleinen Anteilen 50 g festes Kaliumhydroxyd
zu, wobei man feststellt, dass das Material in Lösung geht. Es wird sodann gekühlt und 3 x mit Benzol extrahiert.
Die vereinigten Benzölextrakte werden über Kaliumhydroxyd
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird im Vakuum durch eine 10 cm Vigreux-Kolonne destilliert,wobei man
N-(p-Chlorphenyl)-N-methyl-äthylendiamin vom Siedepunkt 126-127° (0,05 Torr.) erhält.
Eine Lösung von 39 g (0,2 Mol) 2,6-Dichlorbenzoesäure
in 200 ml Thionylchlorid wird 6,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt.
Das Thionylchlorid wird im Vakuum entfernt. Das rohe Säurechlorid wird im Benzol gelöst und das Lösungsmittel im
Vakuum abermals entfernt. Zu einer gerührten eiskalten Lösung von 36,8 g (0,2 Mol) N-(p-Chlorphenyl)-N-methyläthylendiamiR
in 100 ml Benzol setzt man dieses Säurechlorid in 100 ml Benzol
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zu. Sodann versetzt man mit 40 ml Pyridin und rührt die Reaktionsmischung
1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur, giesst sodann in eiskalte verdünnte Salzsäure und extrahiert mit Methylenchlorid.
Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und kalter verdünnter Kalilauge gewaschen, getrocknet und im Vakuum
zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert, wobei man 2,6-Dichlor-N-[2-(4-chlor-N-methylanilino)-äthyl]benzamid
erhält. Nach Umkristallisieren aus Aceton bildet das Produkt farblose längliche Prismen.
Zu einer Lösung von 26,5 g (74 mMol) des erhaltenen
Produktes in 120 ml Phosphoroxychlorid setzt man 21 g (0,148 Mol) Phosphorpentoxyd zu. Die Reaktionsmischung wird 6 Stunden zum
Rückfluss erhitzt und sodann im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingeengt. Der ölige Rückstand wird in Eis gegossen. Die Mischung
wird mit 50$iger Kalilauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid
extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt.
Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und Aether kristallisiert und liefert 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2,6~
dichlorphenyl)-l-methyl-lH-l,4-benzodiazepin. Nach dem Umkristallisieren
aus Aceton bildet das Produkt leicht gelb gefärbte Prismen.
Die Base wird in Methanol gelöst und mit methanolischer Salzsäure angesäuert. Man setzt langsam Aether zu und trennt
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das ausgeschiedene Salz durch -Filtration ab.Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Aether erhält man
das Hydrochlorid des obigen Produktes in Form von gelben Prismen,
Zu einer gerührten Lösung von 4,4 g (Γ3 mMol) 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2,6-dichlorphenyl)-l-methyl-lH-l,4-benzodiazepin
in 6o ml Essigsäure setzt man bei Raumtemperatur 4,2 ml eines
Chromatreagens zu. Das Chromatreagens wird entsprechend den Angaben
in J. Org. Chem., 21,- 1547 (1946) hergestellt. Man setzt
das Rühren während 1 1/2 Stunden fort. Der unlösliche Niederschlag wird abgetrennt und das FiItrat auf Eis gegossen, mit
Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Aether gelöst
und mit eiskalter verdünnter Salzsäure extrahiert. Die·. . organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum
zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und liefert 7-Chlor-5-(2,6-dichlorphenyl)-l,3-dihydro-lmethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
Eine Lösung,von 0,7 g (0,00217 Mol) 7-Chlor-l-methyl-5-(2,6-difluorphenyl)-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-
on und 0,6 g (O,OO43 Mol) Methyljodid in 10 ml N,N-Dimethyl-
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.formamid lässt man 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen und
erwärmt sodann 3 Stunden auf 35-4o°.. Das Lösungsmittel wird anschliessend
bei vermindertem Druck entfernt und das zurückbleibende OeI in 50 ml Dichlormethan gelöst, das sodann mit
50 ml verdünntem Ammoniak und 30 ml gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft wird.
Das erhaltene OeI wird in Dichlormethan gelöst und durch 75 S Silicagel filtriert, wobei man Aether als Eluiermittel
verwendet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-l,3,4,5-tetrahydro-l,4-dirnethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
als Rohprodukt. Dieses wird zuerst aus Aether und sodann aus einer Mischung von Petroläther und
Aether umkristallisiert und liefert ein Produkt in Form von weissen Plättchen.
Zu 90 g (0,43 Mol) 2,3-Dichlorbenzoylchlorid, das auf 130°
erhitzt ist, setzt man portionsweise unter Rühren 28 g (0,22 Mol) p-Chloranilin zu. Die Reaktionsmischung wird sodann auf
l60° erhitzt und mit 30 g (0,22 Mol) Zinkchlorid versetzt. Die
Temperatur wird sodann allmählich erhöht und 1 Stunde bei 230-240° gehalten (die starke Chlorwasserstoffentwicklung hört auf)
Nach leichtem Kühlen setzt man vorsichtig 200 ml 3 η Salzsäure
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zu und rührt die Reaktionsmischung und erhitzt zum Rückfluss.
Die heisse saure Schicht wird abdekantiert und der Vorgang j5 x
wiederholt, um die säurelöslichen Anteile zu entfernen.
Der ungelöste Rückstand wird in 200.ml Essigsäure und 150 m!
70#iger (Vol./Vol.) wässriger Schwefelsäure gelöst.Die Reaktionsmischung wird 22 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt,
sodann in Eiswasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die Aetherschicht wird mit Wasser und eiskalter verdünnter Natronlauge
gewaschen. Die wässrige alkalische Schicht wird mit Chlorwasserstoff
säure angesäuert und liefert 2,6-Dichlorbenzoesäure.
Die Aetherschicht wird getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aether
und Petroläther kristallisiert und liefert 2-Amino-2!,3',5-trichlorbenzophenon
als Reaktionsprodukt. Nach dem Umkristallisieren aus Aethanol erhält man gelbe Prismen dieses Produktes.
Zu einer gerührten Lösung von 1,5 g (5 mMol) 2-Amino-2',5',5-trichlorbenzophenon
in 50 ml Aether setzt man portionsweise
und alternierend 2 ml (20 mMol) Bromacetylbromid und genügend Eis zu, um die Reaktion kalt zu halten. Die Reaktionsmischung
wird sodann etwa 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührte
Die organische Schicht wird abgetrennt, mit verdünnter Natronlauge gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt.
Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aether und Pe« troläther kristallisiert und liefert rohes 2<-3romacetamido-2',5',5-trichlorbenzophenon.
Nach Umkristallisieren aus Aether-
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erhält man ein reines Produkt in Form von farblosen Prismen.
Eine Lösung von 11,5 S (27 mMol) 2-Bromacetamido-2',3',5-trichlorbenzophenon
in einer Mischung von 200 ml Aether und 200 ml 15$igem methanolischemAmmoniak wird 21 Stunden bei
Raumtemperatur stehen gelassen. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand in einer Mischung von
Methylenchlorid und Wasser gelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt.
Eine Lösung des Rückstands (9 g) in 100 ml Aethanol wird 20
Stunden zum Rückfluss erhitzt und sodann im Vakuum zur Trockene eingeengt. Kristallisation des Rückstandes aus einer Mischung
von Methylenchlorid, Aether und Petroläther liefert rohes 7-Chlor-5-(2,3-dichlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Petroläther erhält man ein reines Produkt in Form
von farblosen Prismen.
Eine Lösung von 19 g (0,1 Mol) 2,3-Dichlorbenzoesäure
in 100 ml Thionylchlorid wird 6,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Thionylchlorid wird im Vakuum entfernt. Das rohe Säurechlorid
wird in Benzol gelöst und das Lösungsmittel im Vakuum abermals entfernt. Zur eisgekühlten gerührten Lösung von 18,4 g (0,1 Mol)
M-Cp-Chlor'phenylJ-N-methyläthylendiamin in 50 ml Benzol setzt
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man eine Lösung dieses Säurechlorids in 50 ml Benzol zu. Sodann
versetzt man mit 20 ml Pyridin und rührt die Reaktionsmischung 1 l/2 Stunden bei Raumtemperatur, worauf man in eiskalte verdünnte
Salzsäure giesst und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gekühlter
verdünnter Kalilauge gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus einer Mischung von
Aceton und Aether kristallisiert und liefert rohes 2,3-Dichlor-N-[2-(4-chlor-N-methylanilino)äthyl3benzamid.
Nach dem Um- % kristallisieren aus Aether erhält man ein reines Produkt in
Form von farblosen Nadeln.
Zu einer Lösung von 25,5 g (70 mMol) 2,3~Dichlor-N-[2-(4-chlor-N-methylanilino)äthyl]benzamid
in 280 ml Phosphoroxychlorid setzt man 19,6 g (0,14 Mol) Phosphorpentoxyd zu. Die
Reaktionsmischung wird 4 l/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt und
sodann· im* Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt.' De'r ölige
Rückstand wird auf Eis gegossen. Die Reäktionsmischung wird so- ™
dann mit 50^iger Kalilauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid
extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt.
Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und liefert
7-Chlor-2,5-dihydro-5-(2,3-dichlorphenyl)-l-methyl-lH-l,4-benzodiazepin
in Form von Kristallen.
Zu einer gerührten Lösung von 5,ig (10 mMol) 7-Chlor-209808/1805
2,3-dihydro-5-(2,3-dichlorphenyl)-l-methyl-lH-l,4-benzodiazepin
in 50 ml Essigsäure setzt man bei Raumtemperatur 3,4 ml eines Chromatreagens zu, das man entsprechend den Angaben in J. Org.
Chem., 21, 1547 (1956) erhält. Man setzt das Rühren während
1 1/2 Stunden fort. Der unlösliche Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt. Das Piltrat wird auf Eis gegossen,
mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Kethylenchlorid extrahier.t
Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im
Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rii.Kstand wird in Aether
gelöst und mit eiskalter verdünnter Salzsäure extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum
zur Trockene eingeengt. Der Ruckstand wird aus Aether kristallisiert
und liefert 7-Chlor-5-(2,3-dichlorphenyl)-l,3-dihydro-lmethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Petroläther bildet das Produkt
schwach gelb gefärbte Prismen.
Man stellt Suppositorien der folgenden Zusammensetzung
her: Pro 1,3 g Supposi-
Bestandteile torium
5-(2,6-Difluorphenyl)-l,3-dimethyl-7-rJ.tro-l,j5-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
0,025 g
Cacaobutter/Cocosnussfett mit
dem Schmelzpunkt 36-37° 1,230 g
Carnaubawachs 0,045 g
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Cacaobutter/Cocosnussfett und das Carnaubawachs werden
in einem Behälter mit Glaseinsatz geschmolzen, gut vermischt und auf 45° abgekühlt. Sodann setzt man den Wirkstoff zu,
den man gut zerkleinert hat und rührt bis zur vollständigen und gleichmässigen Verteilung. Die Mischung wird in Suppositorienformen
gegossen, welche ein Suppositoriengewicht von 1,3
g gewährleistet. Die Suppositorien werden gekühlt und aus den Formen entfernt. Jedes Suppositorium wird einzeln in Wachspapier
eingewickelt.,
Beispiel 22 ■
Man stellt Suppositorien entsprechend den Angaben in Beispiel 21 her,- verwendet jedoch 7-Nitro-5-(2,6-difluorphenyl)-l-methyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
als Aktivstoff.
Beispiel 23 ■ .
Man stellt Suppositorien entsprechend den Angaben in
Beispiel 21 her, verwendet jedoch 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)· 3-hydroxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Aktivstoffo
Beispiel 24 ,
Man stellt Suppositorien entsprechend den Angaben in
Beispiel 21 her, verwendet jedoch 7-Chlor-5-(2,6-dIfiuorphenyl)<
209808/1805
l-methyl-lJ3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Aktivstoff.
Man stellt Suppositorien entsprechend den Angaben in
Beispiel 21 her, verwendet jedoch 7-C;hlor-l,;5-dihydro-5-(2,6~
difluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Wirkstoff.
Man stellt Suppositorien entsprechend den Angaben in Beispiel 21 her, verwendet jedoch 7-Chlor-5-(2,;5-dichlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
als Wirkstoff.
Man stellt Suppositorien gemäss Beispiel 21 her, ver.-wendet
jedoch 7-Chlor-5-(2,3-dichlorphenyl)-l-methyl-l,5-dihydro·
2H-1,4-benzodiazepin-2-on als Wirkstoff.
Man stellt Suppositorien entsprechend den Angaben in Beispiel 21 her, verwendet jedoch 7-Chlor-2,5-dihydro-5-(2,3-dichlorphenyl)-l-methyl-lH-l,4-benzodiazepin
als Wirkstoff.
2 0 9 8 0 8/1805
Man stellt Kapseln der folgenden Zusammensetzung her:
5-(2,6-Difluorphenyl)-l,3-dimethyl-7-riitro-l,3rdihydro-2H-l,4-benzo-
dlazepin-2-on | Gesamtgewicht | 25 mg |
Milchzucker | I58 mg | |
Maisstärke | 37 mg | |
Talk ■ | 5 mg | |
225 mg | ||
Der V/irkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke
in einer geeigneten Mischvorrichtung vermischt. Die Mischung
wird sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das
vermischte Pulver wird in die Mischvorrichtung zurückgebracht Und mit dem Talk versetzt und gut vermischt. Anschliessend wird
die Mischung in Hartgelatinekapseln abgefüllt. "
Man stellt Kapseln entsprechend dem Beispiel 29 her,
verwendet jedoch 7-Nitro-5'-(2j,6-difluorphenyl)-l-methyl-l,j5-dihydro-2H-lJ4-benzodiazepin-2-on
als Wirkstoff.
209908/1006
Betspiel 31
Man stellt Kapseln entsprechend den Angaben in Beispiel
29 her, verwendet jedoch 7~Chlor-5~(2,6-difluorphenyl)-3-hydroxyl,3-dihydro~2H-l,4-benzodiazepin-2-on
als Wirkstoff.
W Man stellt Kapseln entsprechend den Angaben in Beispiel
29 her, verwendet jedoch 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-l-methyll,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
als Wirkstoff,
Man stellt Kapseln entsprechend den Angaben in Beispiel 29 her, verwendet jedoch 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
als Wirkstoff.
Man stellt Kapseln entsprechend den Angaben in Beispiel 29 her, verwendet jedoch 7-Chlor-5-(2,3-dichlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepln-2-on
als Wirkstoff.
Man stellt Kapseln entsprechend den Angaben in Beispiel 2098Ö8/1SÖS
29 her, verwendet jedoch 7-Chlor-5~(2,3-dichiorphenyl)-l-methyll,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
als Wirkstoff.
Man stellt Kapseln entsprechend den Angaben in Beispiel
29 her, verwendet jedoch 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2,3-dichlorphenylO-l-methyl-lH-l,1!·-benzodiazepin
als Wirkstoff.
■■'/■■ -■ _..■■'.' i
Man stellt Tabletten der folgenden Zusammensetzung her:
Bestandteile Menge t>ro Tablette
5-(2,6-Difluorphenyl)-l,3- diraethyl-7-nitro-l,3-dinydro- 2H-l,4-benzodiazepin-2-on |
Gesamtgewicht | 10,0 | mg |
Milchzucker | 113,5 | mg | |
Maisstärke | 70,5 | mg | |
Vorgelatinierte Maisstärke | 8,0 | mg | |
Calciumstearat | 3,0 | ||
205,0 | mg |
■Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, der Maisstärke
und der vorgelatinierten Maisstärke in einer geeigneten Mischvorrichtung
vermischt. Sodann leitet man die Mischung durch eine Zerkleinerungsmaschine. Die Mischung wird in die Mischvor-
20 98 0 87180 5
richtung zurückgebracht und mit V/asser zu einer dicken Paste angeteigt. Die feuchte Mischung wird durch ein Sieb gebracht
und das feuchte Granulat auf mit Papier belegten Tassen bei ^3° getrocknet. Das trockene Granulat wird in die Mischvorrichtung
zurückgebracht, mit Kalziumstearat versetzt und gut durchgemischt. Das Granulat wird sodann zu Tabletten von
200 mg verpresst.
Man stellt Tabletten entsprechend den Angaben in Beispiel 37 her, verwendet jedoch 7-Nitro-5-(2,6~difluorphenyl)
l-methyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Aktivstoff.
Man stellt Tabletten entsprechend den Angaben in Beispiel 37 her, verwendet jedoch 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-3-hydroxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
als Aktivstoff.
Man stellt Tabletten entsprechend den Angaben in Beispiel 37 her, verwendet jedoch 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)
l-methyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiasepin-2-on als Aktivstoff.
209808/1805 bad original
Man stellt Tabletten entsprechend den Angaben in Beispiel 37 her, verwendet jedoch 7-Chlor-i,3-aihydro-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
als Aktivstoff.
Man stellt Tabletten entsprechend den Angaben in Beispiel 37 her, verwendet jedoch 7-Chlor~5-(2,3-dichlorphenyl)
-^-dthydro^H-l^-benzodiazepin-^-on als Aktivstoff.
Man stellt Tabletten entsprechend den Angaben in Beispiel 37 her, verwendet jedoch 7-Chlor-5-(2,3-dichlorphenyl)-l-methyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benaodiazepin-2-on
als " ' Aktivstoff.
Man stellt Tabletten entsprechend den Angaben in
Beispiel 37 her, verwendet jedoch 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2,3-dichiorphenyl)-l-methyl-lH-lJ4-benzodiaaepin
als Aktivstoff.
209808/1805
Man stellt Injektionslösungen in Duplexampullen her. Der eine Arnpullenteil enthält 25 mg 5-(2,6-Difluorphenyl)~
l,5-dimethyl-7-nitro-li5-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
welches vorher faserfrei gemacht wurde. Diese Ampulle wird verschlossen und bei 107° 2 Stunden sterilisiert.
Der zweite Ampullenteil enthält 5 ml der folgenden
Lösung
Lösung
Propylenglycol
wasserfreies Aethanol
Benzylalkohol
Wasser für Injektionszwecke
Die genannten Materialien werden in einem geeigneten mit
einem Glaseinsatz versehenen Vorratsgefäss gemischt, auf das geeignete Volumen gebracht und durch ein Kerzenfilter filtriert und in die Ampullen abgefüllt. Die Ampullen v/erden mit Stoppel verschlossen und mit Aluminium überzogen.
einem Glaseinsatz versehenen Vorratsgefäss gemischt, auf das geeignete Volumen gebracht und durch ein Kerzenfilter filtriert und in die Ampullen abgefüllt. Die Ampullen v/erden mit Stoppel verschlossen und mit Aluminium überzogen.
4 ml dieses speziellen Verdünnungsmittels werden zum
Aktivstoff zugesetzt. Man schüttelt leicht bis aller Aktivstcff in Lösung gegangen ist. Die erhaltene Lösung ist zur
Injektion sodann bereit.
209808/1805
Man stellt eine parenterale Gebrauchsform entsprechend
den Angaben in Beispiel 45 her, verwendet jedoch 7-Nitro-5-(2,6-difluorphenyl)-l-methyl-lJ3-dihydro-2H-lJ4-ben2odiazepin-2-on
als Aktivstoff.
Man stellt eine parenterale Gebrauchsform entsprechend
den Angaben in Beispiel 45 her, verwendet jedoch 7-Chlor-5-(2J6-difluorphenyl)-3-hydroxy-li3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
als Aktivstoff.
Man stellt eine parenterale Gebrauchsform entsprechend
den Angaben in Beispiel 45 her, verwendet jedoch 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-l-methyl·-l,5-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
als Aktivstoff.
Man stellt eine parenterale Gebrauchsform entsprechend
den Angaben in Beispiel 45 her, verwendet jedoch 7-Chlor-l,3-dihydrcj-5-(2,β-difluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ori
als
Aktivstoff. 209808/1805
Claims (1)
- Patentansprüche- 1. Bensodiazepinderivate der allgemeinen FormelnI-A,I-Bworin A die GruppeR<209808/1805BAD ORIGINALB -C- oder -CHp-; X1 und Xp je Halogen; R Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Tri fluorine thy 1; R, Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyloxy oderRp Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederesAlkanoyloxy, R_ Wasserstoff oder niederes Alkyl, R2, . ^ 21, β'-Dihalosenphenyl oder für Formel I, falls H1 V/asserstoff oder niederes Alkyl und R? Wasserstoff sind, 2', 3'-Dihalogenphenyl, R,. und R,- je Viasserstoff oder niederes Alkyl oder zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom ein en5 oder β-gliedrigen heterocyclischen Ring, R' und R' je niederes Alkyl und η eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeuten, wobei
falls Rp eine' andere Bedeutung als Wasserstoff hat, A ■'■■'..C.-=M -CE-NH-1 oder . i"ic1st,
und Säureadditionssalze davon.BAD OFHGiNAL- 9'ί -2. Sin Benzodiazepinderivat gemäss Anspruch 1worin A,B, R, R,, R0 und R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.3· Ein Benzodiazepinderivat geinäss Anspruch 2worin ARi,worin Ri1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.4. Sin Benzodiazepinderivat geraäss Anspruch J der allgemeinen FormelCH-R3vforin R, R-, X1 und X0 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.5. 7-Chlor-li3-dihydro-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-li4-benzodiazepin-2-on. , .β. 5-(2,6-Difluorphenyl)-lJ3-dihydro-7-nitro-2H-lJ4-ben;:odiazepin-2-on. ·7. Eine Verbindung entsprechend dem Anspruch J gemäss der allgemeinen FormelCH-R3worin R, R,, ■ X, und. X^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R'_. niederes Alkyl ist.8. 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-l-methyl-l^-dihydro-2K-1, 2T-benzodiazepin-2-on.9- 7-Nitro-5-(2,6-difluorphenyl)-l-methyl-lJ3-dihydro-2K-1,4-benzodiazepin-2-on.209808/1806BAD ORfGiNAL10. 5-(2,6-Difluorplienyl);-l,3-dimethyl-7-nitro-l,5-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.11. 7-Chlor-5-[2,6-dichlorphenylj-l,3-dihydro-l-rr.ethyl· 2H-l,4-benzodiazepin-2-on.12. 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-^-hydroxy~1,3-dihydro——2H-l,4-benzodiazepin-2-on.Ij5. 5-Acetoxy-7-ChIOr-S-(2,6-difluorphonyI)-1,5-hydro-2H-l, ^-benzodiazepin^-on.14. Eine Verbindung entsprechend Anspruch 3 der all gemeinen FormelH-Rworin R, R,, X, und Xp die in Anspruch 1 aniresebe Bedeutung haben und R' V/asserstoff oder niederes Alkyl bedeutet.15- 7-209808/1805BAD ORSGSNAL2H-l,4-beiisodlar.epiii-2-on.'16. 7-ChIOr-D-(2/3-diohlorphenyl)-l,3-dihy'dro-2H-l,4 benzodiazepin-2-on.17.' Eine Verbindung entsprechend dem Anspruch 2, worin B die Bedeutung -CH0- hat.18, 7-Chlori-2,3-dihydro-5r(2,3-dichlorphenyl)-l-methyl-IH-I,K-benzodiazepin.19. 7-Chlor-2,>dihydro-5-(2,6-diflaorphenyl)-lH-lJ4-benzodiazepin,20. 5-(2J6-Difluorphenyl)-2,3-dihydro-7-nitro-lH-lJ4-benzodiazepin.21. Eine Verbindung entsprechend Anspruch 2, worin FL R■ bedeutet und A, B, R/ H0, R-., R,-, R^ und η die inAncpruch 1 angegebene Bedeutung haben.22. Eine Verbindung entsprechend Anspruch 21, worinBAD OR!G!MAL- 9g-worin X-, und Xp die in Anspruch 1 angerebene Bedeutung haben,25. 7-Chlor-l-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2,6-difluorphenyl)-lJj5-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-oa.24. 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-l-(2-dimethyluraiHO-äthyl)-1,j5-dihydro-2H-l,4-bensodia2epin-2-on.25. Eine" Verbindung semäss Anspruch 1 der allgemeinenFormelG-R2v/orin A, R, PU, R,, R- und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.26. Eine Verbindung entsprechend Anspruch 25, worin209808/180 5BAD OFtlQiNALworin X., und Xp die in Anspruch 1 angegebene Bedeutur haben,ist.27· Eine Verbindung entsprechend 'Anspruch- 2p oder 26, worin Rp und R beide Wasserstoff sind.28. 7-ChIOr-S-(2,β-difluorphenyl)-2-methylamino-3K-■1,4-benzodiazepin-4-oxyd.29. Eine Verbindung entsprechend Anspruch 1 der all-geraeinen Formel20980871805worin R, R,, X-, und X2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.30. 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)~l,>dihydro-2H-l,4-benzodiaaepin-2-on-4-oxyd.31. Eine Verbindung entsprechend Anspruch 1 der allgemeinen Formelworin R, R,, R-, X, Und Xp die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.32. 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-lJ3,4J5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.33. 7-Chlor-l-methyl-5-(2y6-difluorphenyl)-l,3,4otetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.i09808/180534.- Eine Verbindung entsprechend Anspruch 1 der allgemeinen Formelworin R, R,, X1, Χ«, R', und R' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.35· Eine Verbindung der allgemeinen FormelR-*JHG-CH.:=0v/orin-R' Trifluormethyl, Wasserstoff oder Halogen und R2, 2,6-Dihalophenyl oder 2;3-Dihalophenyl bedeutet,BAD ORiGINAL209808/1805j56. Eine Verbindung der Formelworin R' Tri fluorine thy I, Wasserstoff oder Halogen und R2, 2,6-Dihalophenyl oder 2.,3-dihalophenyl bedeutenj57. 2-Amino-5-chlor-2',6f-difluorbenzophenon. 38. Eine Verbindung der FormelHCOCHX,v;orin R1 Trifluormethyl, V/asserstoff oder Halcjen, R, Wasserstoff oder niederes Alkyl, R2, 2,5-Dihalophenyl oder 2,3-Dihalophenyl und X, Kalojen bedeufcer..BAD OFHGfNALΪ09808/1805 ~~~~'39-· 2-Brör.-4' -chlor-t2' - (2, β-difluorbenzoyl) -acetanilid . Eine Verbindung-der Formelworin R1 Tr i fluorine thy I, Wasserstoff oder Halogen, R_ Wasserstoff oder niederes Alkyl und R^ 2,6-Dihalo-.phenyl oder 2,3~Dxhalophenyl bedeuten.. 2-Arnino-4t-chlor-2'-(2,6-difluorbenzoyl)acetanilid.42. Eine Verbindung der'Formel509808/1805BAD ORIGINALworin R Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluorine thy I, R'_ niederes Alkyl und R^, 2,β-Dihalophenyl oder 2,J>-I>iha.lophen'yl bedeuten.Kj>. 2,6-Dichlor-N-[2-(4-chlor-N-raethylanilino)äthyl]-benzamide.SÖ9808/180517 70'77 SVi-. Verfahren zur Herstellung von Benzodiasepii.derlvatender allgemeinen FormelX-iI-B209808/1805BAD ORiGiNAUworin A die Gruppe
—C—N— —CH—KH- —C-B -C- oder -CH2-; X1 und X2 je Halogen; R Wasserstoff* Halogen, Nitro oder Trifluormethyl; R, Wasserstoff,. niederes Alkyl, niederes Älkanoyloxy oderRp Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy, R-, Wasserstoff oder niederes Alkyl, R1,-2', o'-Dihalogenphenyl oder für Formel I, falls R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl und R2 Wasserstoff sind, 2', J5'-Dihalogenphenyl, .R1. und Rg je Wasserstoff oder niederes Alkyl oder zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einenf) oder β-gliedrigen' heterocyclischen Ring, R' und R' je niederes Alkyl und η eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeuten, wobei falls R2 eine andere 3edeutung als Wasserstoff hat, AI oder 1ist,irA Säureadditionssalzetidavon, dadurch gelcennzeicr.net,209808/180 5BAD- 1(1dass mana) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin, Rp Wasserstoff ist und B, R, R1; R, ,und Rn obige Bedeutung haben, eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formelcyclisiert, oderb) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin 'V^ istj B Carbonyl ist, R? Wasserstoff ist und R,4
R1, R0 und R1. obige Bedeutung haben, ein BenzophenonJL c. frder allgemeinen Formeleiner α-Aminosäure der allgemeinen FormelHOOC-CH-NH2oder einem Ester davon umsetzt, oderc)zur Herstellung von Verbindungen der Formel■*-1I-A oder2098 0 8/1805BAD ORIGINALI-B, welche eine Nitrogruppe in 7-Stellung aufweisen, eine entsprechende Verbindung, welche im kondensierten -Benzolring unsubstituiert ist nitriert, oderd) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I worin/R6 R1 niederes Alkyl, niederes Alkanoyl oder CnHonNv ist und A, B, R, Rp, R, und R2, obige Bedeutung haben, in die 1-Stellung einer entsprechenden 1-unsubstituierten Verbindung eine niedere Alkyl-, niedere Alkanoyl oder CnHpnN^ ° -Gruppe einführt, odere) . zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder I-Aworin AXCH—-NH^ist und B, R, R1, Rg, R,, R4, R5 und R^ obige Bedeutung haben, eine entsprechende Verbindung, welche in 4,5-Stellung unsubstituiert ist, hydriert, oderf) · zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worinB Methylen ist und A, R, R,, Rp und R_ obige Bedeutung haben eine entsprechende Verbindung mit einer Carbonylgruppe in 2-Stellung mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt, oderg) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, v.'orir. A^9==N^ ist und B, R, R1, R0, R-. und R^ obige Bedeutung haben, eine entsprechende Verbindung,worinOHiGlNALiSt, oxydiert, oder
209808/1805h) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I-A, eine Verbindung der Formel I, worin R. Wasserstoff ist, B Carbonyl ist und A, R, R2 und R- obige Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel HNv- "** t worin RK und R,- obige Bedeutung-haben., in An-Rd οweseane.lt eines Lewis-Säure Katalysators ..umsetzt, oderi) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I.oder I-A* worin A>^C===Ii/ist und B-,--R4 R1, Rg, 'R-, R^, R5-und Rg. *4 ■ ■ · ' ■ ■■■·.:
obige Bedeutung haben, ein entsprechendes ■H-Oxyd desoxy*diert, oder . ·zur Herstellung von Verbindungen' der Formel I oder I-A,-worin R- niederes Alkanoyloxy 1st, A^C===N ist und R, R,, R,,' Ru* Rc und Rg obige Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel I oder Ι-Ά, worin A^y====N·""'- ist■ - -. R-ij, ^Ound Rc Wasserstoff ist, mit einem niederen Alkansäure-anhydrid behandelt; oder ^Ic) '" zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder ^-A, worin R0 Hyclroxy 1st und Ä, B, R, R1ZR*,, Rv,--.R'= und λ< obige Bedeutung.haben, eine entsprechende Verbindung, , welche eine niedere Alkanoyloxygruppe in ^--Stellung auf-' j weist, hydrolysiert, oder ' ' ' ;:1) zur Herstellung von Verbindungen dor Formel I-vorln R^ " 'Bedeutung haben, eine entsprechende Verbindung, welche in 1-Stellung die Gruppe -C EL N-Halogen aufweist, mit einem Amin der Formel HN<T umsetzt, oderm) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I-B eine entsprechende Verbindung, welche in 4-Stellung und erwünschtenfalls auch in 1-Stellung unsubstituiert ist, alkyliert, odern) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, niederes Alkyl ist, B Methylen ist, A^^Ce^N1 R2J.Rp und R, Wasserstoff sind und R und Rj, obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel. esnieder/ Alkyldurch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel cyclisiert, oder .o) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin A C=SN1ISt, B.Carbonyl 1st, R1 niederes Alkyl ist,R0 und R_ Wasserstoff sind und R-. und R1, obige Be-2 ·. 5 · J *deutung haben, eine entsprechende Verbindung mit einerMethylengruppe in 2-Stellung oxydiert, oder 209808/1805~ 114 -ρ) zur Herstellung von Säureadditionssalzen, eine baische Verbindung der Formel I, I-A oder I-B mit einer Säure behandelt. . .-"V.,-- '■'"45. Ein pharmazeutisches Präparat enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-J>k oder 40-41 im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutisch geeigneten Träger oder Excipientien. ·20980 8 /1805BAD ORIGINAL
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