CH544764A - Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolo-benzodiazepinderivaten - Google Patents

Description

  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   Triazolo-benzodiazepinderivaten    der allgemeinen Formel 1,
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 in welcher A eine Alkylengruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen,   R    und R2 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, Alkyloder Alkoxygruppen mit je   16    Kohlenstoffatomen, die Trifluormethyl- oder die Nitrogruppe und   R3    Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 16 Kohlenstoffatomen oder eine Arylalkylgruppe mit 7-9 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie der Additionssalze solcher Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren.



   Die Triazolo-benzodiazepine der allgemeinen Formel I sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Die neuen Verbindungen wirken antiaggressiv, antikonvulsiv und muskelrelaxierend. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. W. Theobald und A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) sowie W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561   (1967)1    erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Additionssalze als Verbindungen, die zur Behandlung von Angst- und Spannungszuständen, der Epilepsie und von Muskelsteife verschiedener Genese geeignet sind.



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel   list    A als Alkylengruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen z. B. Die Methylen-, Äthyliden-, Äthylen-, Propylen- oder die Trimethylengruppe.   Rl,    R2 und R3 sind als Alkylgruppen mit 16 Kohlenstoffatomen beispielsweise die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Iso   propyl-    Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, Pentyl-, 2-Methyl-butyl Isopentyl-, Hexyl-, Isohexyl-,   1-Methyl-pentyl-,    1,2,2-Trimethyl-propyl- oder die   l Athyl-2-methyl-propylgruppe    und R sowie R2 als Alkoxygruppen z. B. die Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxygruppe. Weiter ist R3 als Arylalkylgruppe mit 7-9 Kohlenstoffatomen z.

  B. die Benzyl-,   o-,    moder p-Methylbenzyl-, die 2,4-Dimethyl-benzyl-, die   o-,      m-    oder p-Äthylbenzyl-, die Phenäthyl- oder die   o-,    m- oder p Methylphenäthylgruppe.   Rl    und R2 nehmen vorzugsweise die 8-bzw. 2'-Stellung ein.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen   Triazolo-benzodiazepinderivate    der allgemeinen Formel I sowie der Additionssalze solcher Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel   II,   
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 in welcher R4 einen Acylrest bedeutet, und A,   RI,    R2 und R3 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert und ein erhaltenes Reaktionsprodukt in Form der freien Base oder ihres Additionssalzes mit einer anorganischen oder organischen Säure isoliert.



   Die Gruppe R4 ist z. B. die Formylgruppe, eine niedere Alkanoylgruppe wie die Acetylgruppe, ein Arylcarbonylrest wie die Benzoylgruppe, ein Rest eines monofunktionellen Derivates der Kohlensäure oder der Thiokohlensäure, wie z. B. die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl- oder die Benzoyloxycarbonylgruppe, oder eine entsprechende Thiocarbonylgruppe.



   Die Hydrolyse kann mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxides, z. B. Kalium- oder Natriumhydroxides, bei einer Temperatur von ca.   50-1200C,    vorzugsweise in einem höher siedenden    hydroxylgruppenhaltigen, organischen Lösungsmittel, wie z. B.



  Athylenglykol oder Diäthylenglykol, oder in einem niederen    Monoalkyläther eines solchen Glykols, ferner auch in einem niederen Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, vorgenommen werden. Ferner kann die Hydrolyse auch in saurem Medium durchgeführt werden, z. B. mit Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff in Essigsäure oder in alkanolischer Salzsäure bei einer Temperatur von ca.   50-1200C.   



   Die Ausgangsstoffe des Verfahrens, die Verbindungen der allgemeinen Formel II, können ihrerseits hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III,
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 in welcher   Rl    und R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und X die Mercapto- oder die Aminogruppe oder eine niedere   Alkylamino-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, insbesondere die Methylthiogruppe bedeutet, mit einem Hydrazid der allgemeinen Formel IV,
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 in welcher R3 die unter der Formel I und R4 die unter der Formel II angegebene Bedeutung hat, umsetzt.



   Die vorgenannte Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von ca.   80160oC    in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen. Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Diäthylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldiäthyläther oder Dioxan, und Amide, insbesondere   N,N,N ,N ,N!,N{ -Hexamethyl-phosphorsäuretriamid.    Die Reaktionszeiten liegen zwischen ca. einer und 24 Stunden.



   Verbindungen, die unter die allgemeine Formel III fallen, sind in der Literatur beschrieben, z. B. das 2-Methylthio-5 -phenyl-7-chlor-3H-1 ,4-benzodiazepin [vgl. G. A. Archer und L. H. Sternbach, J. Org. Chem. 29, 231 (1964)] und das   2 -Methyl-amino-5 -phenyl-7 -chlor-3H- 1 ,4-benzodiazepin.   



  [vgl. L.H. Sternbach und E. Reeder, J.Org.Chem. 26, 1111 (1961)]. Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel III können analog hergestellt werden.



   Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B.



  Methanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon,   Aceton-Äther,    Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.



   Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind.



  Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind.



   Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure oder Citronensäure verwendet werden.



   Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen, oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 1 mg/kg und 5 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-25 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch der Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
4,57 g 0,01 Mol)    1- [[(Benzyloxycarbonyl)-amino]-methyl]-6-phenyl- 8-chlor-4H-s-triazolo[4,3 -a] [1 ,4]benzodiazepin    werden in 60 ml mit Bromwasserstoff gesättigtem Eisessig gelöst und eine Stunde bei   200C    gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch im Rotationsverdampfer auf ca. das halbe Volumen eingeengt und mit Äther versetzt. Die ausgefallenen Kristalle des rohen Hydrobromids des Hydrolysenproduktes werden abfiltriert, in Methylenchlorid suspendiert und die Suspension mit 2-n. Natriumcarbonatlösung geschüttelt, bis die Base vollständig freigesetzt und im Methylenchlorid gelöst ist.



  Die organische Phase wird nun abgetrennt, zweimal mit Was   sergewaschen,    über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Äthylacetat-Petroläther kristallisiert, wobei man das 1   -(Aminomethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-      triazolo[4,3 -aj [1 ,4]benzodiazepin    vom Smp.   1641660C    erhält.



   Analog erhält man das 1 -(Aminomethyl)-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor   4H-s-triazolo [4,3-a][ 1 ,4]benzodiazepin    aus 4,92 g (0,01 Mol)   1-[[(Benzyloxy-carbonyl)-amino]-methyl]-6- (o-chlorphenyl)-8 -chlor-4H-s-      triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,    und das   1 -(Aminomethyl)-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-      4H-s-triazolo[4,3-a[[1,4]benzodiazepin    aus 4,75 g    1 - [[(Benzyloxycarbonyl)-amino]-methyl] -6- (o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s- triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.   



   Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt: a) Man erhitzt eine Lösung von 10,0 g (0,003 Mol) 2 (Methylthio)-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin [vgl.



  G.A. Archer und L.H. Sternbach, J.Org.Chem. 29, 231 (1964)] und 8,47 g (0,038 Mol) N-(Benzyloxycarbonyl)-glycin-hydrazin (N-Carboxy-glycin-N-benzylester-hydrazid) in 70 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid 7 Stunden auf 1400.



  Dann destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser.



  Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthylacetat unter Zusatz von Äther und wenig Petroläther, wobei man das   
1 -[[(Benzyloxycarbonyl)-amino]-methyl]-6-phenyl- 8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin    vom Smp.   1751820    erhält.

 

   Analog erhält man unter Verwendung von 11,18 g (0,033 Mol) 2-(Methylthio)-5-(o-chlorphenyl)-7chlor-3H-1,4-benzodiazepin das   1-[[(Benzyl-oxycarbonyl)-amino]-methyl]-6-    (o-chlorphenyl-8-chlor-4H-s   triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,    und unter Verwendung von 10,62 g (0,033 Mol) 2-(Methylthio)-5-(o-fluorphenyl) -7-chlor   3H-1 4-benzodiazepin    das 1-[[(Benzyl-oxycarbonyl)amino]-methyl]-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor    4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.   

 

   Die beiden zuletzt genannten 2-(Methylthio)-Verbindungen sind aus den entsprechenden, im J.Org.Chem. 29,   (1964)    beschriebenen, substituierten 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-1,4 benzodiazepin-2-thionen analog zu dem dort für das 2     (Methylthio)-5-phenyl-7-chlor-3H-1 4-benzodiazepin    beschriebenen Verfahren herstellbar. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolobenzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel I, EMI3.1 in welcher A eine Alkylengruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R, und R2 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, Alkyloder Alkoxygruppen mit je 14 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethyl- oder die Nitrogruppe und R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 14 Kohlenstoffatomen oder eine Arylalkylgruppe mit 7-9 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie die Additionssalze solcher Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 11, EMI3.2 in welcher R4 einen Acylrest bedeutet, und A, R1, R2 und R3 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben,

   hydrolysiert und ein erhaltenes Reaktionsprodukt in Form der freien Base oder ihres Additionssalzes mit einer anorganischen oder organischen Säure isoliert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse mit einem Alkalimetallhydroxyd in einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel vorgenommen wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse mit Kaliumhydroxyd und Athylenglykol vorgenommen wird.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse in saurem Medium durchgeführt wird.

   4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als saures Medium Bromwasserstoff in Eisessig verwendet wird.