DE2516040A1 - Neue benzimidazole - Google Patents

Neue benzimidazole

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DE2516040A1 DE19752516040 DE2516040A DE2516040A1 DE 2516040 A1 DE2516040 A1 DE 2516040A1 DE 19752516040 DE19752516040 DE 19752516040 DE 2516040 A DE2516040 A DE 2516040A DE 2516040 A1 DE2516040 A1 DE 2516040A1
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Description

Case 5/664
Dr. So./Kp.
DR. KARL· THOMAE GMBH., BIBERACH AN DER RISS
Neue Benzimidazole
/Zusatz zum DBP (Aktenzeichen: P 24 27
4-J _ 01
Im DBP (Aktenzeichen: P 24 27 92Ö.4) werden neue Benz imidazole der allgemeinen Formel I,
(D
in der
R1 ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe, einen Alkylrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch ein Fluoratom oder durch ein oder zwei Methoxygruppen substituierten Phenylrest,
A und B Wasserstoffatome oder zusammen eine weitere Bindung, Rp ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen oder zusammen mit Rj. eine weitere Bindung und
609845/0*96
R- ein Chloratom, eine Morpholino- oder 4-Methylpiperazinogruppe, oder, falls R2 ein Wasserstoff&tom oder einen niederen Alkylreet mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, zusammen mit Rj, ein Sauerstoffatom bedeutet, deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
Es wurde nun festgestellt, daß sich nach den gleichen Verfahren weitere Verbindungen der obigen allgemeinen Formel X darstellen lassen, in denen die Reste R2 bis R^, A und 8 die oben angeführten Bedeutungen besitzen und R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, die Trifluormethylgruppe, eine freie Meroaptogruppe oder eint Alkylmercaptogruppe oder einen gegebenenfalls durch ein Fluoratora, eine Methyl-, Hydroxy-, Methy!mercapto-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl- oder Dimethylaminogruppe oder durch 1 bis 3 Methoxygruppen substituierten Phenylrest bedeutet. Darüber hinaus kann B eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen und R-, eine Methylaminogruppe darstellen* Di es 2 neuen Verbindungen, die teilweise unter die eingangs erwähnte allgemeine Formel I des DBP..... (Aktenzeichen: P 24 27 934.4} fallen, jedoch nicht als solche beschrieben sind, weisen ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere wirken sie blutdrucksenkend, antithrombotisch und cardiotonisch.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt nach folgendem Verfahren:
a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R, und R1. zusammen ein Sauerstoffatom darstellen: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
(II)
609845/OSii
in der
A, B und R2 wie eingangs definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III,
R1 - COOH (III)
in der
R1 wie auf Seite 2 definiert ist, oder einem ihrer funktioneilen Derivate.
Als funktionelle Derivate kommen beispielsweise das Azid oder Nitril, die Ester wie der Methyl-, Äthyl-, Phenyl- oder Nitrophenylester, die Qrtoester oder Amide wie das Methylamid, Dimethylamid, Morpholid, Anilid, N-Methylanilid oder Imidazolid, die Amidine, Imidsäureester oder Thiocarbonsäureester wie der Methylthio- oder Phenylthioester, Thiocarbonsäureamide und deren S-Alkyl-Derivate, die Säurehalogenide, Carbonsäureanhydride, Dithiοcarbonsäure oder Dithiocarbonsäureester und deren S-Alkyl-Derivate in Betracht.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Chlorbenzol, Glycol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Tetralin oder vorzugsweise in einem Überschuß der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel III bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 80 und 25O°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Phosphoroxychlorid, einer Säure wie Schwefelsäure, Phosphorsäure,Polyphosphorsäure oder gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kalium-tert.-butylat, Natriumhydroxid oder Triäthylamin durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die Umsetzung kann jedoch auch in der Weise durchgeführt werden, daß eine mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III monoacylierte Verbindung der allgemeinen Formel II, welche gegebenenfalls in der Reaktionsmischung durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung, beispielsweise durch Reduktion mit Wasserstoff in Ge-
609845/0998
genwart eines Katalysators wie Raney-Nickel, Platin bzw. Platindioxid, Palladium/Kohle oder Metallen, wie Eisen, Zinn, Zink oder Metallsalzen wie Eisen(II)-, Einn(II)-, Chrom(II)-salzen, erhalten wird, gegebenenfalls auch isoliert wird und anschließend gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäure, gegebenenfalls mittels eines Kondensationsmittels wie PhosphoroxyChlorid, oder aber in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Glycol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chlorbenzol, durch Erhitzen, beispielsweise auf Temperaturen 80 und 25O0C, cyclisiert wird.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R und R1. zusammen ein Sauerstoffatom darsrsteilen: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
OAB
R1-
N I I
C - CH - CH - COOH
(IV)
in der
A, B und R1 wie eingangs definiert sind, oder deren Ester mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
H2N - NH - R2 (V)
in der
R? wie eingangs definiert ist.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Eisessig, Isopropanol, Äthanol oder einem Überschuß der verwendeten Verbindung der allgemeinen formel V bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwis i.asii 50 nn& 1500C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch iiWLi "λ::ι; Lösungsmittel durchgeführt werden.
fi 093 4 5/0995
Die gemäß den Verfahren a) oder b) erhaltenen Verbindungen können anschließend gewünschtenfalls, z.B. durch Erhitzen mit PhosphoroxyChlorid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid auf Temperaturen zwischen 80 und 15O0C in die entsprechenden Chlorverbindungen überführt werden; diese können anschließend, beispielsweise durch Erhitzen mit einer entsprechenden Aminoverbindung zwischen 100 und 25O°C, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Isopropanol, Glykol, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, in die entsprechenden Amino-Verbindungen oder mittels Hydrolyse, beispielsweise in Gegenwart von Salzsäure, in die entsprechende Hydroxy1-verbindungen überführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A und B Wasserstoffatome darstellen, können gewünschtenfalls nachträglich durch Dehydrierung in Verbindungen der Formel I überführt werden, in der A und B zusammen eine weitere Kohlenstoff/Kohlenstoffbindung bedeuten. Die Dehydrierung kann mit Brom in Eisessig, Phosphorpentachlorid, 3-Nitro-benzolsulfosaurem Natrium, Chromtrioxid, Bromsuccinimid, Wasserstoffperoxid oder Natriumnitrit nach bekannten Methoden durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel I, in der R1 einen durch einen Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylrest substituierten Phenylrest bedeutet, können aus den entsprechenden Methylmercaptopheny!verbindungen durch Oxidation nach bekannten Methoden erhalten werden. Methylsulfinylreste erhält man beispielsweise durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid bei Raumtemperatur, die Methylsulfonyl-Verbindung durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid bei Temperaturen um 700C.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R^ einen durch eine Hydroxygruppe substituierten Phenylrest darstellt, können-anschließend methyliert werden. Die Methylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Äthanol mit Methyljodid oder Dimethylsulfat in Gegenwart einer anorganischen Base oder mit Diazomethan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 25 C durchgeführt .
6 09845/0995
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 eine Mercaptogruppe darstellt, können durch Alkylierungsmittel wie Methyljodid, Dimethylsulfat, Isopropylbromid gegebenenfalls in Gegenwart von Basen wie Natriumbicarbonat, Kalium-tert.-butylat, Natriumamid und Natriumhydrid, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Äthanol, Isopropanol, Glycoldimethyläther in die entsprechenden Alkylmercaptoverbindungen übergeführt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salz mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als hierfür geeignete Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Methansulfonsäure erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V erhält man nach litsr-Ä^irbekannten Verfahren (siehe Beispiele).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere blutdrucksenkende, antithrombotische und cardiotonische Wirkungen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur pharmazeutischen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Suppositorien, Ampullen oder Tropfen eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt hierbei 25 bis 200 mg, vorzugsweise jedoch 50 bis 150 mg.
Da die Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihren tautomeren Formen 1 H bzw. 3 H vorliegen können, wurde der Substationsort am Benzimidazolkern mit 5(6) bezeichnet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
609845/OSiS
Beispiel 1
2-Methylmercapto-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
4,93 g 2-Mercapto-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol werden in 250 ml Dimethylformamid gelöst, 1,7 g Natriumbicarbonat und 2,8 g Methyljodid zugefügt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von weiteren 2,8 g Methyljodid wird nochmals eine Stunde bei 40-5O0C gerührt. Man dampft etwa zur Hälfte ein, gießt in Wasser und löst das erhaltene Festprodukt in siedendem Äthanol. Das Hydrochlorid wird durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure gefällt und .aus Äthanol/Wasser umkristallisiert.
Schmelzpunkt: über 3000C
Beispiel 2
2-Isopropylmercapto-5(6)-(3-oxo-lJ,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1 mit Isopropylbromid und Natriumhydrid als Base. Nach dem Eingießen in Wasser wird ammoniakalisch gestellt, Schmelzpunkt: 224 - 227°C (aus Äthanol)
Beispiel 3 5(6)-(2-Methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
1,35 g 2-Methyl-6-(3,4-diamino-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon werden mit 10 ml Ameisensäure 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren der Ameisensäure wird mit Wasser ausgekocht und aus Isopropanol/Cyclohexan umkristallisiert. Schmelzpunkt: 200°C
6098/. 5/0995
Beispiel 4
2-Trifluormethyl-5(6)--(2-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)· benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 3 mit Trifluoressigsäure. Es wird über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel zunächst Chloroform, dann Chloroform/Äthanol 15:1) und aus Isopropanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 25O0C
Beispiel 5
2-l5Opropyl-5( 6)-(3-OXO-^f 5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
a) 4-(3-Amino-4-isobutyrylamino-phenyl)-4-oxo-buttersäure-methylester
15j 5 g 4-(3-Nitro-4-isobutyrylamino-phenyl)-4-oxo-buttersäuremethylester werden in 480 ml Äthanol bei Raumtemperatur und 5 at Druck mit 4 g Palladium-Kohle reduziert. Es wird abgesaugt, mit heißem Äthanol aufgenommen, filtriert und auskristallisieren gelassen.
Schmelzpunkt: 178°C
b) 2-lsopropyl-5(6)-(3-äthoxycarbonyl-l-oxo-l-propyl)-benzimidazol hydrochlorid
7 g 4-(3-Amino-4-isobutyrylamino-phenyl)-4-oxo-buttersäuremethylester werden mit 100 ml äthanolischer Salzsäure 1 Stunde sum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt mit Äther gefällt und ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.
609845/0995
c) 2-Isopropyl-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridaziny1)-benzimidazol
2 g 2-Isopropyl-5(6)-(3-äthoxycarbonyl-l-oxo-l-propyl)-benzimidazol-hydrochlorid und 10 g Hydrazinhydrat werden in 10 ml Isopropanol 1/2 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des Isopropanols wird mit Wasser aufgekocht, vom Unlöslichen abfiltriert, und das nach dem Abkühlen angefallene Produkt mit Aceton ausgekocht. Schmelzpunkt: 23O°C
Beispiel 6
2-Methyl-5(6)-(4-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
a) 4-Methyl-6-(3-amino-4-acetamino-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
2,9 g 4-Methyl-6-(3-nitro-4-acetamino-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon werden in 80 ml Äthanol und 20 ml Eisessig bei Raumtemperatur und 5 at in Gegenwart von 1,5 g Palladium-Kohle hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert, eingedampft und der Rückstand direkt weiterverwendet.
b) 2-Methyl-5(6)-(4-methyl-3~oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridaziny1)-benzimidazol
Das unter a) gewonnene Produkt wird in 80 ml Eisessig 1/2 Stunde zum Rückfluß erhitzt, auf Eis gegossen und die Mischung ammoniakalisch gestellt. Das ausgefallene Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 278 - 28O0C.
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Beispiel 7 2-Mercapto-5(6)-(3-oxo-415-dihFdro"2H-6-pyridazinyl)-benzimidagol
Zu einer Lösung von 0,63 g Kaliumhydroxid in 11 ml 80S5igem Äthanol werden 2 g 6-(3,4-Diaminophenyl)-4s5-dihydro-3(2H)-pyridazinon und 0,87 S Schwefelkohlenstoff gegeben und 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 20 ml Wasser zugesetzt, mit Eisessig angesäuert und der Niederschlag aus Dimethylformamid mit Eiswasser umgefällt.
Schmelzpunkt: über 3000C
Beispiel 8
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
a) 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-ätho:Hv;-^)bonyl-l-oxo-l-propyl)-benzimidazol-hydrochlorid
22 g 4-/3-Nitro-4-(4-aiethox^™benzo|'I-amino)-phenyl/-4-oxobuttersäure-methylester werden in 500 ml Äthanol bei Raumtemperatur und 5 at in Gegenwart von 5 g Palladium-Kohle 1 3/4 Stunden reduziert. Das ausgefallene Gemisch aus Katalysator und 4-£3-Amino-4-(4-methoxy-benzoyl-amino)-phenyl/-4-oxo-buttersäure-methylester wird in 1600 ml Äthanol suspendiert und unter Einleiten von gasförmigem Chlorwasserstoff 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Produkt aus dem Filtrat mit Äther gefällt. Schmelzpunkt: 24O°C
b) 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-iis5-«iihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
12,6 g 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-äthoxycarbonyl-l-oxo-lpropyl)-benzimidazol-hydrochlorid werden in einem Gemisch aus
6Q934S/099S
50 ml lBopropanol und 25 g 80*igem Hydrazinhydrat 1/2 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Der nach dem Adestillieren des Isopropanols zurückbleibende kristalline Niederschlag wird mit kaltem Isopropanol ausgewaschen und noch einmal mit Wasser ausgekocht. Schmelzpunkt: 0
Beispiel 9
2-(2,4-Dimethoxy-pheny1)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Eine Lösung von 4,2 g 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol und 2,22 g Natrium-3-nitrobtnaolBulfonat in 45 ml In-Natronlauge w.ird 3 Stunden auf 1000C erhitzt, dann werden weitere 0,5 g Natrium-3-nitro-benzolsulfonat und 30 ml 2n-Natronlauge zugegeben und erneut 3 Stunden auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Salzsäure neutralisiert. Das ausgefallene Produkt wird mit methanolischem Ammoniak aufgenommen, mit Wasser gefällt, und nach dem Trocknen mit Aceton/Äther ausgekocht.
Schmelzpunkt: 263°C
Beispiel 10
2-(4-Methoxy-pheny1)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridaziny1)-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol. Schmelzpunkt: 28l°C
Beispiel 11
2-(4-Methoxy-pheny1)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazolmethansulfonat
0,95 g 2-(4-Methoxy-pheny1)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) -benzimidazol werden in 35 ml Eisessig von 80°C gelöst und
609845/0995
tropfenweise 0,96 g Brom zugefügt. Es wird noch 3 Stunden bei 8o°C nachgerührt, abgesaugt, das Produkt in heißem methanolischen Ammoniak aufgelöst und mit Wasser gefällt. Nach dem Trocknen wird in absolutem Methanol aufgenommen, mit methanolischer Methansulfonsäure versetzt und das ausgefallene Methansulfonat mit Aceton ausgekocht.
Schmelzpunkt: 3380C
Beispiel 12 2--Fhenyl-5(6)--(3"Oxo~4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)"benzimidazol
2,5 g 2-Phenyl-5(6)-(3-äthoxycarbonyl-l-oxo-l-propyl)-benzimidazolhydrochlorid werden in 70 ml Äthanol gelöst, mit 40 ml 80$igem Hydrazinhydrat versetzt und 1/2 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in 400 ml Wasser gegossen, das ausgefallene Produkt abgesaugt und aus Methanol und wenig Wasser umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 265°C
Beispiel 13
2-(4-Methyl-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 12 aus 2-(4-Methyl-phenyl)-5(6)-(3-äthoxycarbonyl-l-oxo-l-propyl)-benzimidazol-hydroChlorid. Schmelzpunkt: 2660C (aus Essigester)
Beispiel 14
2-(4-Methylmercapto-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridasinyD-benzimidazol
a) 2-(4-Methylmercapto-phenyl)-5(6)-(3-niethoxycarbonyl-l-oxo-lpropyD-benzimidazol-hydrochlorid
2,5 g 6-/j3-Nitro-4-(4-methylmercapto-benzoyl-amino)-phenyl/-4,5~dihydro-3(2H)-pyridazinon werden in 200 ml methanolischer Salzsäure bei Raumtemperatur und 5 at in Gegenwart von 2,5 g Palladium-Kohle zu o-Z^-Amino^-^-methylmercapto-benzoylamino)-phenylJ-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon reduziert. Das Produkt fällt teilweise aus und wird zusammen mit dem Katalysator abgesaugt, ein anderer Teil wird durch Einengen der Mutterlaugen gewonnen. Beide Fraktionen wenden ohne den Katalysator abzutrennen vereinigt, in 100 ml Methanol suspendiert und unter Einleiten von Chlorwasserstoff 11/2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man filtriert heiß, saugt das beim Erkalten auskristallisierende Produkt ab, wäscht mit Äthanol und Äther und verarbeitet nach dem Trocknen direkt weiter.
b) 2-(4-Methylmercapto-pheny1)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyD-benzimidazol
6,8 g 2-(4-Methylmercapto-phenyl)-5(6)-(3-methoxycarbonyl-loxo-l-propyl)-benzimidazol-hydrochlorid werden in einer Mischung aus 80 ml Eisessig und 10 ml Hydrazinhydrat 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Man gießt auf Eis und reinigt das ausgefallene Produkt über Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform/ Methanol 19:1).
Schmelzpunkt: 248°C
Beispiel 15
2-(4-Dimethylamino-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 14 aus 6-/*3-Nitro-4-(4-dimethylaminobenzoyl-amino)-pheny3,7-4,5-dihydro-3( 2H)-pyridazinon. Das Rohprodukt wird aus methanolischem Ammoniak mit Wasser gefällt. Schmelzpunkt: 246 - 249°C
50984S/0995
Beispiel 16
2-(3, 4,5-Trimethoxy-pheny1)-5(6)-(3-οχο-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyp-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 8b aus 2-(391*,5-Triraethoxy-phenyl)-SCßJ-O-äthoxycarbonyl-l-oxo-l-propylJ-benzimidazol-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 31O0C
Beispiel 17
2-(2-Methoxy-pheny1)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridaziny1)- benzimidaasol-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 12 aus 2-(2-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3~ äthoxycarbonyl-l-oxo-l-propyD-benzimidazol-hydrochlorid. Das Hydrochlorid wird aus Äthanol mit ätherischer Salzsäure gefällt. Schmelzpunkt: 2630C
Beispiel 18
2- (3,4-Dimethoxy-pheny 1) -5 (6) - (3-oxo- 4,5-dihy dro-2H-6-pyridaziny 1) ■ benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 8b aus 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(3-äthoxy-carbonyl-l-oxo-l-propyl)-benzimidazol-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 167°C
Beispiel 19
2-(3-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol ....
2,0 g 2-(3-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-äthoxycarbonyl-l-oxo-l-propyl)-benzimidazol-hydrochlorid werden mit 10 ml 80£igem Hydrazxnhydrat
6098AS/099S
10 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird mit Wasser versetzt und der Niederschlag aus Aceton umkristallisiert. Schmelzpunkt: 26O°C
Beispiel 20
2-(2,4-Dimethoxy-pheny1)-5(6)-(4-methyl-3-oxo~4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyD-benzimidazol-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 12 aus 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-O-äthoxycarbonyl-l-oxo-l-butyD-benzimidazol-hydrochlorid. Das Hydrochlorid wird aus Chloroform/Methanol 1:1 mit ätherischer Salzsäure gefällt.
Schmelzpunkt: 257 - 26O°C
Beispiel 21
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(4-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridaziny1)-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 14 b aus 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-methoxycarbonyl-l-oxo-l-butyl)-benzimidazol-hydrochlorid. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Chloroform/Methanol 50:1 bis 19:1), in Äthanol aufgenommen und mit Wasser gefällt.
Schmelzpunkt: 14O-15O°C
Beispiel 22
2-(4-Methoxy-pheny1)-5(6)-(2-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 8b aus 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-äthoxycarbonyl-l-oxo-l-propyD-benzimidazol-hydrochlorid und Methylhydrazin.
Schmelzpunkt: 900G (aus Isopropanol/Cyclohexan 2:1).
€09845/0995
Beispiel 23
2-(2-Methoxy-phenyl)-5(6)-(2-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyp-benzimidazol-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 22 aus 2-(2-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-äthoxycarbonyl-l-oxo-l-propyD-benzimidazol-hydrochlorid. Das Hydrochlorid wird aus Isopropanol mit ätherischer Salzsäure gefällt.
Schmelzpunkt: 282-284°c
Beispiel 24
2-(2-Fluor-pheny1)-5(6)-(2-methy1-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 22 aus 2-(2-Fluor-phenyl)-5(6)-(3-äthoxycarbonyl-l-oxo-l-propyD-benzimidazol-hydrochlorid. Das Hy drochlorid wird aus Methanol mit ätherischer Salzsäure gefällt. Schmelzpunkt: 3220C
Beispiel 25
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(2,4-dimethy1-3-0X0-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyp-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 14b aus 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3 methoxycarbonyl-1-oxo-l-butyD-benzimidazol-hydrochlorid und Methy!hydrazin.
Schmelzpunkt: 120-13O0C (aus Äthanol/Wasser)
Beispiel 26
2-(4-Methylsulfinyl-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol .
0,6 g 2-(4-Methylmercapto-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6- pyridazinyl)-benzimidazol werden in 100 ml Eisessig gelöst, mit 0,4 g 3O/6igem Wasserstoffperoxid versetzt und 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Es wird auf 100 ml Eiswasser gegossen, aramoniakalisch gestellt, mit Essigester extrahiert und über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel:Essigester) Schmelzpunkt: 2910C
Beispiel 27
2-(4-Methylsulfony1-pheny1)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
1 g 2-(4-Methylmercapto-pheny1)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol wird in 200 ml Eisessig gelöst, mit 0,6 g 3O3figem Wasserstoffperoxid versetzt und 6 Stunden auf 7O0C erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 26. Schmelzpunkt: 280 - 284°C
Beispiel 28
2-(4-Methoxy-pheny1)-5(6)-(3-chlor-6-pyridazinyl)-benzimidazolhydrochlorid
5,6 g 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol werden in 400 ml Phosphoroxychlorid 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abdestilliert, der Rückstand mit Eiswasser zersetzt und das ausgefallene Produkt abfiltriert.
Schmelzpunkt: 2320C
Beispiel 29
2-(4-Methoxy-pheny1)-5(6)-(3-morpholino-6-pyridaziny1)-benzimidazol
1 g 2-(4-Methoxy-pheny1)-5(6)-(3-chlor-6-pyridaziny1)-benzimidazol
60984S/099S
und 10 ml Morpholin werden in 10 ml Isopropanol in der Bombe 5 Stunden auf 18O°C erhitzt. Nach dem Abdestillieren dee Lösungsmittels wird der Rückstand mit Wasser ausgekocht, abgesaugt und über eine Kieselgelsäule gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/ Methanol 19:1 bis 9:1)
Schmelzpunkt: 1970C
Beispiel 30
2-(4-Methoxy-pheny1)-5(6)-(3-methylamino-6-pyridaziny1)-benzimidazol ^
Hergestellt analog Beispiel 29. Als Elutionsmittel wird Chloroform/Methanol 19:1 bis 1:1 verwendet.
Schmelzpunkt: 870C
Beispiel 31 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3"OXO"2H-6~pyridazinyl)-benzimidazol
Ein Gemisch aus 250 mg 4-Methoxythiobenzoesäure-morpholid, 200 mg 6-(3,4-Diamino-phenyl)-3(2H)-pyridazinon und 200 mg Kaliumtertiärbutylat wird zusammengeschmolzen, nach 15 Minuten nimmt man mit Äthanol auf und chromatographiert über Kieselgel (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9:1)
Schmelzpunkt: 28l°C
Beispiel 32
2-(4-Methoxy-pheny1)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridaziny1)-benzimidazol
400 mg 4-Methoxy-thiobenzoesäure-morpholid-methojodid und 200 mg 6-(3,4-Diamino-phenyl)-3(2H)-pyridazinon werden 15 Minuten in 3 Glycol gekocht. Nach Verdünnen mit Wasser wird mit Essigester ex trahiert, die Essigesterphasen eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 281 C
609845/0995
Beispiel 33
2-(4-Methoxy-pheny1)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridaziny1)-benzimidazol
150 mg 4-Methoxy-benzoesäure-nitril und 200 mg 6-(3,4-Diaminophenyl)-3(2H)-pyridazinon werden zusammengeschmolzen, in Äthanol aufgenommen und über eine Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9:1)
Schmelzpunkt: 2810C
Beispiel 34
2-(4-Methoxy-pheny1)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridaziny1)-benzimidazol
150 mg 4-Methoxy-benzoesäure-nitril, 200 mg 6-(3,4-Diamino-phenyl)- 3(2H)-pyridazinon und 200 mg Kaliumtertiärbutylat-werden zusammengeschmolzen, in Äthanol aufgenommen und über eine Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9:1) Schmelzpunkt: 2810C
Beispiel 35
2-(4-Methoxy-pheny1)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridaziny1)-benzimidazol
Ein Geraisch aus 250 mg 4-Methoxybenzoesäure-phenylester und 200 mg 6-(3,4-Diamino-phenyl)-3(2H)-pyridazinon wird 20 Minuten in der Schmelze gehalten, dann mit Äthanol aufgenommen und über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9:1) Schmelzpunkt: 28l°C
Beispiel 36
2-(4-Methoxy-pheny1)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridaziny1)-benzimidazol
200 mg 4-Methoxy-benzamidin-hydrochlorid und 200 mg 6-(3,4-Diaminophenyl)-3(2H)-pyridazinon werden miteinander verrieben und 10 Mi-
809845/0995
-H-
nuten auf 190-200 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit heißem äthanolischen Ammoniak aufgenommen und auskristallisieren gelassen. Schmelzpunkt: 28l°C
Beispiel 37 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
100 mg 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)~(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyri~ dazinyD-benzimidazol werden in 2 ml siedendem Eisessig portionsweise mit 300 mg Chrom(VI)oxid versetzt. Danach gießt man auf Wasser, extrahiert mit Essigester und reinigt über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9:1) Schmelzpunkt: 2810C
Beispiel 38
2-(4-Methoxy-pheny1)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridaziny1)-benzimidazol
100 mg 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyri- dazinyl)-benzimidazol werden in 2 ml Chlorbenzol suspendiert und nach Zusatz von 100 mg N-Brom-succinimid 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nun wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel:Chloroform/Methanol 9:1).
Schmelzpunkt: 2810C
Beispiel 39
2-(4-Methoxy-pheny1)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridaziny1)-benzimidazol
100 mg 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol werden in 2 ml Eisessig gelöst, 0,2 ml H3O2 (30/iig) zugesetzt und 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Man gießt auf Wasser, extrahiert mit Essigester, dampft ein und kristallisiert aus Äthanol um.
Schmelzpunkt ι 28l°C
6098Ä5/0995
Beispiel 4P
2-(4-Methoxy-pheny1)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
100 mg 2-(4-Methoxy-pheny1)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol werden in 2 ml Eisessig gelöst und in eine Lösung von 100 mg Natriumnitrit in 2 ml Wasser getropft. Schließlich erwärmt man noch 15 Minuten auf 600C, verdünnt mit Wasser und arbeitet in der üblichen Weise auf. Schmelzpunkt: 28l°C
Beispiel 41
2-(4-Hydroxy-phenyl)-5(6)-(3-Qxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 8b aus 2-(4-Hydroxy-phenyl)-5(6)-(3-äthoxycarbonyl-l-oxo-l-propyl)-benzimidazol-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 338°C
Beispiel 42
2-(4-Hydroxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 2-(4-Hydroxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol. Schmelzpunkt: 2520C
Beispiel 43
2-(4-Methoxy-pheny1)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridaziny1)-benzimidazol
0,05 g 2-(4-Hydroxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol werden zu einer Lösung von 0,025 g Natrium in 2 ml Äthanol gegeben. Man fügt 0,2 ml Methyljodid zu und rührt 0,5 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Einengen wird mit Wasser versetzt, mit
609845/099S
Essigester extrahiert und säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel; Laufmittel: Chloroform/Methanol 19:1). Schmelzpunkt: 28l°C
Beispiel 44
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridaziny 1) benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 43 aus 2-(4-Hydroxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol und Dimethylsulfat. Schmelzpunkt: 1740C
609845/099S
Beispiel A
Tabletten zu 100 mg 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-methansulfonat
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält: Wirksubstanz Milchzucker Kollidon 25 Carboxymethylcellulose Magnesiumstearat
100,0 mg
50,0 mg
5,0 mg
19,0 mg
1,0 mg
175,0 mg
Peuchtsiebung: 1,5 mm Trocknen: ümluJ
Trockensieben: 1 mm
Trocknen: ümlufttrockenschrank 500C
Dem Granulat die restlichen Hilfsstoffe zumischen und Endmischung zu Tabletten verpressen.
Tablettengewicht: 175 mg Stempel: 8 mm
Beispiel B
Dragees zu 50 mg 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-methansulfonat
1 Drageekern enthält: 50,0 mg
Wirksubstanz 20,0 mg
Maisstärke getr. 2,0 mg
Lösliche Stärke 7,0 mg
Carboxymethylcellulose
609845/0995
Magnesiumstearat I1Q mg
80,0 mg
Wirkstoff und Stärke mit wäßriger Lösung der löslichen Stärke gleichmäßig befeuchten.
Feuchtsiebung: 1,0 mm
Trockensiebung: 1,0 mm
Trocknung: 500C im Umlufttrockenschrank
Granulat und restliche Hilfastoffe mischen und zu Kernen verpressen.
Kerngewicht: 80 mg
Stempel: 6 mm
Wölbungsradius: 5 mm
Die fertigen Kerne werden auf übliche Weise mit einem Zuckerüberzug im Dragierkessel versehen.
Drageegewicht: 120 mg
Beispiel C
Suppositorien zu 75 mg 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-methansulfonat
1 Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz 75,0 mg
Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol H 19
und Witepsol W 45) 1 625,0 mg
1 700,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Zäpfchenmasse wird geschmolzen. Bei 38 C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 35°C abgekühlt und in vorgekühlte Suppositorxenformen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g
609845/09
Beispiel D
Ampullen zu 50 mg 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyD-benzimidazol-methansulfonat
1 Ampulle enthält:
Wirksubstanz 50,0 mg
Sorbit 250,0 mg
Dest. Wasser ad 5,0 ml
Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz und Sorbit werden in dest. Wasser gelöst, dann wird auf das angegebene Volumen aufgefüllt und sterilfiltriert.
Abfüllung: in Ampullen zu 5 ml Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C
Beispiel E
Tropfen mit 25 mg pro 5 ml 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridaziny1)-benzimidazol-methansulfonat
Wirksubstanz
p-Oxybenzoesäuremethylester p-Oxybenzoesäurepropylester Anisol
Menthol
Saccharin-Natrium Glycerin
Äthanol
Dest. Wasser ad
5,0 g
0,035 g
0,015 g
0,05 g
0,06 g
1,0 g
10,0 g
40,0 g
100,0 ml
609845/0995
Herstellungsverfahren;
Die Benzoesäureester werden in Äthanol gelöst und anschließend das Anisol und das Menthol zugegeben. Dann wird die Wirksubstanz, Glycerin und Saccharin-Natrium in Wasser gelöst zugegeben. Die Lösung wird anschließend klar filtriert.
609845/099 5

Claims (11)

  1. Patentansprüche
    Neue Benzimidazole der allgemeinen Formel I,
    (D
    in der
    R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen AlkyIrest, die Trifluormethylgruppe, eine freie Mercaptogruppe, eine Alkylmercaptogruppe oder einen gegebenenfalls durch ein Fluoratom, eine Methyl-, Hydroxy-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl- oder Dimethylaminogruppe oder durch 1 bis 3 Methoxygruppen substituierten Phenylrest,
    R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit R1. eine weitere Bindung, R, ein Chloratom, eine Methylamino-, Morpholino- oder 4-Methylpiperazinogruppe oder, falls R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, zusammen mit Rj. ein Sauerstoffatom,
    A ein Wasserstoffatom und
    B ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen eine weitere Bindung bedeuten, und deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
    609845/0995
  2. 2. 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol und dessen Säureadditionssalze
  3. 3. 2-(4-Methoxy-pheny1)-5(6)-(3-oxo-2H-6~pyridaziny1)-benzimidazol und dessen Säureadditionssalze
  4. 4. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolen der allgemeinen Formel I,
    (D
    in der
    R- ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, die Trifluormethylgruppe, eine freie Mercaptogruppe, eine Alkylmercaptogruppe oder einen gegebenenfalls durch ein Fluoratom, eine Methyl-, Hydroxy-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl- oder Dimethylaminogruppe oder durch 1 bis 3 Methoxygruppen substituierten Phenylrest,
    809845/Q99S
    /3
    R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit R1^ eine weitere Bindung, R, ein Chloratom, eine Methylamino-, Morpholino- oder 4-Methylpiperazinogruppe oder, falls Rp ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, zusammen mit R^ ein Sauerstoffatom, A ein Wasserstoffatom und
    B ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen eine weitere Bindung bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß
    a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,in der R, und R. zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, eine'Verbindung der allgemeinen Formel II,
    (H)
    in der
    A, B und R2 wie eingangs definiert sind mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III,
    R1 - COOH (III)
    in der
    R1 wie eingangs definiert ist, oder mit einem ihrer funktionellen Derivate umgesetzt wird oder
    609845/0995
    so
    b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R-, und R^ zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
    R1-
    H f I
    C - CH - CH - COOH
    (IV)
    in der
    A, B und R1 die eingangs angegebenen Bedeutungen besitzt, oder deren Ester mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
    H2xN - NH - R2 (V)
    in der
    Rp wie eingangs definiert ist, umgesetzt wird und die gemäß Verfahren a) und b) erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in die entsprechende Halogenverbindungen, die so erhaltene Halogenverbindung gewünschtenfalls anschließend in die entsprechende Amino- oder Hydroxyverbindungen umgewandelt werden und/oder eine der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A und B Wasserstoffatome darstellen, dehydriert werden und/oder Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R einen Hydroxyphenylrest darstellt, durch Methylierung in die entsprechende Methoxyverbindungen umgewandelt werden und/oder Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R. eine Methylmercaptophenylgruppe bedeutet, nachträglich mit Wasserstoffperoxid zu der entsprechenden Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylverbindung oxidiert wird und/oder Verbindungen der Formel I, in denen R1 eine Mercaptogruppe darstellt, zu den entsprechenden Alky!mercaptoverbindungen alkyliert werden und/oder die
    609845/0995
    Verbindungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt werden.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5a, dadurch gekennzeichnet, daß eine durch eine Carbonsäure der allgemeinen Formel III N-monoacylierte Verbindung der Formel II als Ausgangsstoff verwendet wird.
  7. 7. Verfahren nach den Ansprüchen 5a und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die N-monoacylierte Verbindung der Formel II während der Umsetzung durch die Reduktion der entsprechenden Nitroverbinddung hergestellt wird.
  8. 8. Verfahren nach den Ansprüchen 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
  9. 9. Verfahren nach den Ansprüchen 5a, 6, 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 80 und 25O°C durchgeführt wird.
  10. 10. Verfahren nach den Ansprüchen 5a und 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt wird.
  11. 11. Verfahren gemäß Anspruch 5b und 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Ums et zui
    führt wird.
    die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C durchge-
    609845/0995
DE2516040A 1974-06-10 1975-04-12 Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2516040C2 (de)

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