DE2702092A1 - CHROMAN DERIVATIVES, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS - Google Patents

CHROMAN DERIVATIVES, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS

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DE2702092A1
DE2702092A1 DE19772702092 DE2702092A DE2702092A1 DE 2702092 A1 DE2702092 A1 DE 2702092A1 DE 19772702092 DE19772702092 DE 19772702092 DE 2702092 A DE2702092 A DE 2702092A DE 2702092 A1 DE2702092 A1 DE 2702092A1
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Description

"Chroman-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate""Chroman derivatives, processes for their preparation and these compounds containing medicinal products "

beanspruchte Prioritäten:claimed priorities:

27. Januar I976 - Grossbritannien - Nr. 0302Ί/76 8. April 1976 - Grossbritannien - Nr. 11239/76January 27, 1976 - Great Britain - No. 0302Ί / 76 April 8, 1976 - Great Britain - No. 11239/76

Die Erfindung betrifft neue Chroman-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate .The invention relates to new chroman derivatives, a process for their preparation and medicinal preparations containing these compounds .

In der BE-PS 829 6ll sind unter anderem Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze beschriebenIn BE-PS 829 6ll, compounds of the formula I are inter alia and their acid addition salts

709830/1029709830/1029

(D(D

in der R ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe substituierter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Rp ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist oder NR1R ein 3- bis 8-gliedriger heterocyclischer Rest ist, der gegebenenfalls mit 1 oder 2 Methylgruppen substituiert ist, R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Alkoxysulfonylaminorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenyl- oder Alkenoxyrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyl-, Amino-, Nitro-, Trifluormethyl-, Carboxyl- oder Nitrilgruppe oder ein Rest der Formel AOR_, ASR-, ASO-R , ANHR-, ANR-CORg, ANR1-SO2Rq oder ANR CO3R8 ist, in denen A ein Alkylenrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen, R7 und R« je ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, R14 ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist oder R, und R^ zusammen einen Rest der Formeln -CH=CH-CH=CH-, -NH-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CO-bilden, R1- und Rg je ein Wasserstoff atom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist.in which R is a hydrogen atom, a hydrocarbon radical optionally substituted with a hydroxyl group and having 1 to 9 carbon atoms or an alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms, Rp is a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms or NR 1 R is a 3- to 8-membered group is a heterocyclic radical which is optionally substituted by 1 or 2 methyl groups, R, a hydrogen or halogen atom, an alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, dialkylamino or alkoxysulfonylamino radical with 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl or alkenoxy radical with 2 to 6 carbon atoms, a hydroxyl, amino, nitro, trifluoromethyl, carboxyl or nitrile group or a radical of the formula AOR_, ASR-, ASO-R, ANHR-, ANR-CORg, ANR 1 -SO 2 Rq or ANR CO 3 R 8 , in which A is an alkylene radical having 1 to H carbon atoms, R 7 and R «are each an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, R 14 is a hydrogen or halogen atom or R, and R ^ together are one Rest of the mold ln -CH = CH-CH = CH-, -NH-CH = CH-, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CO- form, R 1 - and Rg is a hydrogen atom, an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms or a phenyl radical.

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Diese Verbindungen der Formel I haben blutdrucksenkende. Wirkung.These compounds of formula I have antihypertensive agents. Effect.

Es wurden nun neue Verbindungen gefunden, die einen hohen Grad an blutdrucksenkender Wirkung haben.New compounds have now been found which have a high degree of antihypertensive effect.

Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel II und deren SalzeThe invention thus relates to compounds of the formula II and their salts

«11«11

H1, (IDH 1 , (ID

in der Rg ein Methyl- oder Äthylrest, R10 und R je ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest, R12 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenyl- oder Alkenoxyrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Acylaminorest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Trifluormethyl- oder Nitrilgruppe und R1, ein gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierter Kohlenwasserst off rest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen oder ein Rest der Formel OR11, ist, in der R111 ein gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierter Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 18 Kohlenetoff at omen ist, und X eine Bindung zwischen 2 Kohlenstoffatomen, einen Methylen-, Äthylen-, Propylen- oder Äthenylenrest oder Sauerstoff bedeutet.in which R g is a methyl or ethyl radical, R 10 and R are each a hydrogen atom or a methyl radical, R 12 is a hydrogen or halogen atom, an alkyl, alkoxy or alkylthio radical with 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl or alkenoxy radical with 2 to 6 carbon atoms, an acylamino radical having 2 to 7 carbon atoms, a nitro, trifluoromethyl or nitrile group and R 1 , a hydrocarbon radical optionally substituted with a halogen atom and having up to 18 carbon atoms or a radical of the formula OR 11 , in which R 111 is a hydrocarbon radical optionally substituted by a halogen atom and having up to 18 carbon atoms, and X is a bond between 2 carbon atoms, a methylene, ethylene, propylene or ethylene radical or oxygen.

Für R in Formel II geeignet ist der Methylrest, für R10 und R1 The methyl radical is suitable for R in formula II, for R 10 and R 1

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das Wasserstoffatom.the hydrogen atom.

X bedeutet zweckmässigerweise eine Bindung oder eine Methylengruppe .X conveniently denotes a bond or a methylene group .

mitwith

Für R11. geeignet ist ein Kohlenwasserstoffrest/bis zu 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ein Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einem Phenylrest substituiert ist.For R 11 . a hydrocarbon radical with up to 12 carbon atoms is suitable, preferably an alkyl radical with up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by a phenyl radical.

R12 bedeutet zweckmässigerweise eine Nitrogruppe.R 12 conveniently denotes a nitro group.

Besonders geeignete erfindungsgemässe Verbindungen sind Verbindungen der Formel III und IV und deren SalzeParticularly suitable compounds according to the invention are compounds of formula III and IV and their salts

^-0 - CO - R^ -0 - CO - R

CH,
(III) (IV)CH,
(III) (IV)

in denen R12 und R1- wie in Formel.II definiert sind.in which R 12 and R 1 - are as defined in Formula II.

Für R1, in Formeln II; III und IV geeignet sind Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Benzyl-, Phenoxy- oder Benzyloxyreste. Für R1- besonders geeignet sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, tert.-Butyl-, Phenyl-, Methoxy- undFor R 1 , in formulas II ; Suitable for III and IV are alkyl or alkoxy radicals having 1 to 10 carbon atoms, phenyl, benzyl, phenoxy or benzyloxy radicals. For R 1 - particularly suitable are methyl, ethyl, propyl, tert-butyl, phenyl, methoxy and

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Xthoxyreste. Für R15 bevorzugt ist der Methyl- oder Phenylrest. Für R-2 in Formeln II, III und IV bevorzugt ist die 6-Nitrogruppe.Xthoxy residues. The methyl or phenyl radical is preferred for R 15. The 6-nitro group is preferred for R- 2 in formulas II, III and IV.

Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln II, III und IV können in herkömmlicher Weise mit Säuren,wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-ToluQlsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Glukonsäure und anderen pharmakologisch verträglichen organischen,oder anorganischen Säuren, hergestellt werden.Acid addition salts of the compounds of the formulas II, III and IV can be prepared in a conventional manner with acids such as hydrochloric acid and hydrogen bromide acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, p-Toluene sulfonic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, Citric acid, tartaric acid, mandelic acid, lactic acid, gluconic acid and other pharmacologically acceptable organic, or inorganic acids.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in verschiedenen racemischen Formen vorliegen; die racemischen Gemische können oft in die reinen optischen Isomeren in herkömmlicher Weise getrennt werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation unter Verwendung ▼on optisch aktiven Säuren.The compounds according to the invention can exist in various racemic forms; the racemic mixtures can often be separated into the pure optical isomers in a conventional manner, for example by fractional crystallization using optically active acids.

Die Erfindung betrifft ferner ein. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, das dadurch gekennzeichnet*ist, dass ■an eine Verbindung der Formel V oder deren Salz The invention also relates to a. Process for the preparation of the compounds of the formula II, which is characterized * in that ■ a compound of the formula V or its salt

"11"11

m OH m OH

(V)(V)

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in der R_, R10, R11, R12 und X wie in Formel II definiert sind, mit einer Säure der Formel R15CO H, in der R wie in Formel II definiert ist, oder deren reaktivem acylierendem Derivat umsetzt.in which R_, R 10 , R 11 , R 12 and X are as defined in formula II, with an acid of the formula R 15 CO H, in which R is as defined in formula II, or the reactive acylating derivative thereof.

Geeignete reaktive acylierende Derivate sind Säurehalogenide, wie das Säurechlorid, Säureanhydride und Derivate, die durch Umsetzen einer Carbonsäure mit wasserabspaltenden Mitteln, wie einem Carbodiimid, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, entstehen.Suitable reactive acylating derivatives are acid halides, such as the acid chloride, acid anhydrides and derivatives obtained by reacting a carboxylic acid with dehydrating agents such as a carbodiimide, e.g. dicyclohexylcarbodiimide.

Die erfindungsgemässe Acylierungsreaktion erfolgt unter herkömmlichen Bedingungen, z.B. in einem inerten Lösungsmittel oder in einem überschuss des flüssigen Acylierungsmittels. Geeignete Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chloroform und Pyridin. Die Acylierung erfolgt bei nicht extremen Temperaturen, wie 10 bis 25O°C, z.B. 15 bis 150°C.The acylation reaction according to the invention takes place under conventional conditions, for example in an inert solvent or in an excess of the liquid acylating agent. Suitable Solvents are tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, chloroform and pyridine. The acylation takes place at not extreme temperatures, such as 10 to 25O ° C, e.g. 15 to 150 ° C.

trans-'l-Piperidino-3,Jl-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-benzo- ^b_7-pyran-3-ol und seine Säureadditionssalze, insbesondere die pharmakologisch verträglichen Salze, sind wichtige Zwischenverbindungen bei der Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen. Ausserdem haben auch diese Verbindungen eine besonders günstige blutdrucksenkende Wirkung, d.h. eine gute Wirkung, die mit geringen Nebeneffekten auf das Herz verbunden ist, und können deshalb auch in Arzneipräparaten verwendet werden.trans-'l-Piperidino-3, J l-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-benzo- ^ b_7-pyran-3-ol and its acid addition salts, especially the pharmacologically acceptable salts, are important intermediates the preparation of the compounds according to the invention. In addition, these compounds also have a particularly favorable antihypertensive effect, ie a good effect that is associated with minor side effects on the heart, and can therefore also be used in medicinal preparations.

Die Erfindung betrifft daher ferner Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel II und deren Salze als Wirkstoff in Kombination mit üblichen pharmakologisch ver-The invention therefore also relates to medicinal preparations which contain a compound of the formula II and its salts as an active ingredient in combination with the usual pharmacologically

709830/1029709830/1029

"*" 27Q2Q92"*" 27Q2Q92

träglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind.acceptable carriers and / or diluents are.

Die erfindungsgemässen Arzneipräparate können parenteral oder oral verabreicht werden, wobei im allgemeinen die orale Verabreichung bevorzugt wird. Oft ist es günstig, die erfindungsgemässen Arzneipräparate zusammen mit einem adrenergischen ß-Blocker und/oder Diuretikum zu verabreichen.The pharmaceutical preparations according to the invention can be administered parenterally or orally, with oral administration in general is preferred. It is often advantageous to use the medicinal preparations according to the invention together with an adrenergic β-blocker and / or to administer a diuretic.

Die erfindungsgemässen Arzneipräparate liegen vorzugsweise in Einzeldosen, wie Tabletten oder Kapseln, vor und enthalten im allgemeinen 0,5 bis 250 mg, z.B. 1 bis 100 mg, Wirkstoff. Sie . werden im allgemeinen ein- bis sechsmal täglich verabreicht, so dass die tägliche Dosis für einen 70 kg schweren Patienten 1 bis 250 mg, z.B. 2 bis 100 mg, Wirkstoff beträgt.The medicinal preparations according to the invention are preferably in Single doses, such as tablets or capsules, and generally contain 0.5 to 250 mg, e.g. 1 to 100 mg, of active ingredient. she . are generally administered one to six times a day, making the daily dose for a 70 kg patient 1 to 250 mg, e.g. 2 to 100 mg, of active ingredient.

Die erfindungsgemässen Arzneipräparate werden in herkömmlicher Weise, z.B. wie für bekannte blutdrucksenkende Mittel, wie Reserpin, Of-Methyldopa,Propranolol und Guanethidin, konfektioniert und können weitere Wirkstoffe enthalten, wie zusätzliche blutdrucksenkende Mittel und Diuretika.The pharmaceutical preparations according to the invention are formulated in a conventional manner, for example as for known antihypertensive agents such as reserpine, Of-methyldopa, propranolol and guanethidine, and can contain further active ingredients such as additional antihypertensive agents and diuretics.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. The examples illustrate the invention.

709830/1029709830/1029

BeispiellFor example

trans-4- Piperidino-3, *»-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-benzo-/b__7-pyran-3-yl-acetattrans -4-piperidino-3, * "- dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-benzo / b__7-pyran-3-yl acetate

OAcOAc

100 mg trans-i|-Piperidino-3,i|-dihydro-2,2-diinethyl-6-nitro-2H-benzo^/b_7-pyran-3-ol, 50 mg wasserfreies Natriumacetat und 1 ml Essigsäureanhydrid werden 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird dann in 25 ml Eiswasser gegossen, die Lösung wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht. Der gelbe Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Dieser Rohester (100 mg) wird aus Ligroin (Siedebereich 60 bis 80°C) umkristallisiert, man erhält die gewünschte Verbindung als schwach gelbe Plättchen, Pp. 124 bis 125°C (nach dem Erweichen bei 117°C).100 mg of trans -i | -Piperidino-3, i | -dihydro-2,2-diinethyl-6-nitro-2H-benzo ^ / b_7-pyran-3-ol, 50 mg of anhydrous sodium acetate and 1 ml of acetic anhydride are 2 Heated at reflux for hours. The mixture is then poured into 25 ml of ice water, the solution is made alkaline with a saturated sodium bicarbonate solution. The yellow solid is filtered off, washed with water and dried under reduced pressure. This crude ester (100 mg) is recrystallized from ligroin (boiling range 60 to 80 ° C.), the desired compound is obtained as pale yellow platelets, pp. 124 to 125 ° C. (after softening at 117 ° C.).

Diese Verbindung wird sechs durch Cortexonacetat hypertensiven Ratten oral verabreicht.This compound is hypertensive six through cortexone acetate Orally administered to rats.

709830/1029709830/1029

Dosis Senkung des systolischen Blutdrucks (?) (mg/kg Körpergewicht) nach Verabreichung (Std.) Dose lowering of systolic blood pressure (?) (Mg / kg body weight) after administration (hours)

1 2 ή 61 2 ή 6

3 11 21 12 73 11 21 12 7

10 27 40 32 2210 27 40 32 22

Beispiel 2Example 2

t rans-1l-Piperidino-3, M-dihy dro-2,2-dimethy l-6-n.itro-2H-benzo- </F_7-pyran-3-yl-benzoatt rans- 1 l-piperidino-3, M-dihydroergotamine dro-2,2-dimethy l-6-n.itro-2H-benzo </ F_7-pyran-3-yl-benzoate

1,1* g trans-i»-Piperidino-3,1»-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-bensBO-/F_7-pyran-3-ol, 0,^5 g Benzoesäure und 0,76 g Dicyclohexylcarbodiimid werden 6,5 Tage in 20 ml Dichlormethan gerührt. Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende braune öl mit Äther behandelt, der Rückstand wird abfiltriert. Nach dem Waschen des Produkts mit Natriumbicarbonat- lösung und Wasser wird das Lösungsmittel abgedampft und das Produkt wird getrocknet. Man erhält 1,08 g eines braunen Feststoffs. Die vereinigten Produkte aus 2 Versuchen (1,60 g) werden über 80 g Kieselgel mit Äther/Ligroin als Eluiermittel chromato- graphiert. Beim Eluieren mit Ligroin/Xther im Verhältnis 13:71.1 * g of trans- i »-piperidino-3, 1 » -dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-bensBO- / F-7-pyran-3-ol, 0.15 g of benzoic acid and 0 76 g of dicyclohexylcarbodiimide are stirred in 20 ml of dichloromethane for 6.5 days. After filtering and removing the solvent, the remaining brown oil is treated with ether and the residue is filtered off. After washing the product with sodium bicarbonate solution and water, the solvent is evaporated and the product is dried. 1.08 g of a brown solid are obtained. The combined products from 2 experiments (1.60 g) are chromatographed over 80 g of silica gel with ether / ligroin as the eluent. When eluting with ligroin / Xther in a ratio of 13: 7

709830/1029709830/1029

erhält man 0,66 g des Benzoats als gelben Feststoff, Pp. 162 bis 165°C; aus Ligroin (Siedebereich 60 bis 80°C).0.66 g of the benzoate is obtained as a yellow solid, mp 162 ° to 165 ° C .; from ligroin (boiling range 60 to 80 ° C).

Diese Verbindung wird spontan hypertensiven Ratten,in Gruppen von je drei Tieren, oral verabreicht.This compound appears spontaneously in hypertensive rats, in groups of three animals each, administered orally.

Dosis Senkung des systolischen Blutdrucks (%) Systolic Blood Pressure Lowering Dose (%)

(mg/kg Körpergewicht) nach Verabreichung (Std.)(mg / kg body weight) after administration (hours)

1 2 1» 6 1 26 21 11 101 2 1 »6 1 26 21 11 10

3 42 44 26 IM3 42 44 26 IM

Beispiel 3Example 3

trans^-Hperidino^^-dihydro^^-dimethyl-T-nitro^H- -^b-7-pyran-3-o1trans ^ -Hperidino ^^ - dihydro ^^ - dimethyl-T-nitro ^ H- - ^ b - 7-pyran-3-o1

42 g 2,2-Dimethyl-6-nitro-2H-benzoWK__7-pyran, das durch Ringschluss von 3-(p-Nitrophenoxy)-3-methylbutin hergestellt wurde, werden in 40 ml Äthanol gelöst und mit 10,5 ml konzentrierter Salzsäure und 114 g elektrolytischem Eisenpulver portionsweise unter Rühren versetzt. Die Reaktion ist exotherm. Nach 1 Stunde42 g of 2,2-dimethyl-6-nitro-2H-benzoWK__7-pyran, which was prepared by ring closure of 3- (p-nitrophenoxy) -3-methylbutyne , are dissolved in 40 ml of ethanol and mixed with 10.5 ml of concentrated hydrochloric acid and 114 g of electrolytic iron powder are added in portions with stirring. The reaction is exothermic. After 1 hour

mit
Rühren wird das Gemisch/Dampf destilliert,die vereinigten Destillate werden mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit überschüssigem Essigsäure-anhydrid versetzt, das Lösungsmittel wird abgedampft. Man erhält ein braunes gummiartiges Produkt, das aus wässrigem Xthanol umkristallisiert wird. Man erhält 19,2 g 6-Acetamido-2,2-dimethyl-2H-benzo-/b_7-pyran als with
Stirring, the mixture / steam is distilled, the combined distillates are extracted with ether. Excess acetic anhydride is added to the ether phase and the solvent is evaporated off. A brown, gummy product is obtained which is recrystallized from aqueous ethanol. This gives 19.2 g of 6-acetamido-2,2-dimethyl-2H-benzo- / b_7-pyran as

7 0 9 8 3 0/10 297 0 9 8 3 0/10 29

weissliche Plättchen, Pp. 118 bis 125°C.whitish platelets, pp. 118 to 125 ° C.

8,48 g dieses Acetamidobenzo-/b_7-pyrans in 1JO ml Eisessig werden bei O bis 1O°C in einem Eis/Salzbad gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 11,8 ml rauchender Salpetersäure (d = 1,5) in 16 ml Eisessig versetzt. Nach der Zugabe wird das Gemisch weitere 45 Minuten gerührt, die Temperatur steigt auf Raumtemperatur an. Die Lösung wird in zerstossenes Eis gegossen, der Niederschlag wird abfiltriert und mit .Wasser gewaschen. Man erhält. 8,40 g 6-Acetamido-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-benzo-/b 7-pyran als orangegelben Peststoff. Eine kleine Probe wird aus Xthanol umkristallisiert, man erhält gelbe Nadeln, Fp. 127 bis 128°C.8.48 g of this acetamidobenzo- / b_7-pyran in 1 JO ml of glacial acetic acid are stirred at 0 to 10 ° C in an ice / salt bath and added dropwise with a solution of 1 1.8 ml of fuming nitric acid (d = 1.5) in 16 ml glacial acetic acid added. After the addition, the mixture is stirred for a further 45 minutes, the temperature rises to room temperature. The solution is poured into crushed ice, the precipitate is filtered off and washed with .Wasser. You get. 8.40 g of 6-acetamido-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-benzo- / b 7-pyran as an orange-yellow pest. A small sample is recrystallized from ethanol; yellow needles are obtained, melting point 127 to 128 ° C.

8,10 g diese Nitro-acetamidobenzo-^F_7-pyrans werden in 90 ml 5n Salzsäure suspendiert und 2,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach etwa 30 Minuten hat sich das.Produkt aufgelöst, es bleibt8.10 g of this nitro-acetamidobenzo- ^ F_7-pyrans are in 90 ml Suspended 5N hydrochloric acid and refluxed for 2.5 hours. After about 30 minutes the product has dissolved and it remains jedoch ein schwarzer Rückstand an den Wänden des Gefässes zurück.however, a black residue remains on the walls of the vessel.

die Nach dem Abkühlen wird/rote Lösung in Wasser gegossen, manthe After cooling / red solution is poured into water, man erhält ein Gemisch von Kristallen und eines gummiartigen Produkts. Da das gummiartige Produkt an den Gefässwänden festklebt, ist eine Trennung des kristallinen Produkts (3*68 g), Fp. 134 bis 1360C, von dem gummiartigen Produkt (2,93 g) möglich. Das NMR-Spektrum zeigt, dass die Produkte gleich sind. Eine kleine Probe.des kristallinen Produkts wird aus Xthanol umkristallisiert, man erhält 6-Amino-2,2rdimethyl-7-nitro-2H-benzo-/b"_7-pyran als rote Nadeln, Pp. 137 bis 138°C.receives a mixture of crystals and a rubbery product. Since the rubber-like product sticks to the vessel walls, the crystalline product (3 * 68 g), melting point 134 to 136 ° C., can be separated from the rubber-like product (2.93 g). The NMR spectrum shows that the products are the same. A small sample of the crystalline product is recrystallized from ethanol, giving 6-amino-2,2rdimethyl-7-nitro-2H-benzo- / b "_7-pyran as red needles, mp 137-138 ° C.

709830/1029709830/1029

- tr -- tr -

3,68 β des kristallinen Aminonitrobenzo-Ab_7-pyrans werden in 75 ml Wasser und 30 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Erwärmen gelöst, dann in einem Eisbad auf 00C abgekühlt und tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 1,27 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird nach der Zugabe eine weitere Stunde gerührt, mit 75 ml 50prozentiger wässriger hypophpsphoriger Säure versetzt und über Nacht bei O0C stehengelassen. Dann erwärmt man die Lösung auf Raumtemperatur, wobei Gas freigesetzt wird und sich ein gelber Peststoff bildet. Nach 2 Tagen wird der Peststoff mit Äther extrahiert, man erhält 1,30 g eines braunen gummiartigen Produkts.3.68 β of the crystalline aminonitrobenzo-Ab_7-pyran are dissolved in 75 ml of water and 30 ml of concentrated sulfuric acid with heating, then cooled to 0 ° C. in an ice bath and added dropwise with stirring with a solution of 1.27 g of sodium nitrite in 5 ml Water added. After the addition, the mixture is stirred for a further hour, 75 ml of 50 percent aqueous hypophosphorous acid are added and the mixture is left to stand at 0 ° C. overnight. The solution is then warmed to room temperature, releasing gas and forming a yellow pest. After 2 days, the pesticide is extracted with ether, 1.30 g of a brown, gummy product are obtained.

Das gummiartige Aminonitrobenzo-/b_7-pyran wird entsprechend behandelt, es wird jedoch nach dem Lösen in Schwefelsäure heiss filtriert, um das schwarze polymerisierte Material zu entfernen. Man erhält 0,93 g eines braunen gummiartigen Produkts.The rubbery aminonitrobenzo- / b_7-pyran is accordingly treated, but after dissolving it in sulfuric acid, it is filtered hot to remove the black polymerized material. 0.93 g of a brown, rubbery product is obtained.

Diese gummiartigen Produkte mit' gleichen NMR-Spektren und Dttnnschichtchromatogrammen werden vereinigt und aus Ligroin (Siedebereich 60 bis 800C) umkristallisiert. Man erhält 1,63 g 2,2-Dimethyl-7-nitro-2H-benzo-/b_7-pyran als gelbes kristallines Produkt.These rubber-like products with 'the same NMR spectra and Dttnnschichtchromatogrammen are combined and recrystallized from ligroin (boiling range 60 to 80 0 C). 1.63 g of 2,2-dimethyl-7-nitro-2H-benzo- / b-7-pyran are obtained as a yellow crystalline product.

Da die Diazonium-Zersetzung anscheinend nicht beendet ist, werden PhasenSince the diazonium decomposition is apparently not completed phases

die wässrigen / aus diesen Reaktionen vereinigt und während 3 Tagen kontinuierlich mit Äthylacetat extrahiert. Nach 3 Tagen hat die Gasentwicklung aufgehört, man erhält 2,96 g eines gummiartigen Produkts, das beim Umkristallisieren 2,Ί7 g eines the aqueous / from these reactions combined and extracted continuously with ethyl acetate for 3 days. After 3 days , the evolution of gas has ceased, and 2.96 g of a rubbery product are obtained which, on recrystallization, give 2.8 g of a product

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kristallinen Peststoffs gibt. Dieses Produkt wird mit dem suerst erhaltenen Produkt vereinigt.crystalline pestilence. This product comes with the first obtained product combined.

Die NMR-Spektren und DUnnschichtchromatogramme dieses Materials entsprechen '" denen einer authentischen Probe, die als Nebenprodukt beim Ringschluss des entsprechenden m-Nitropropargylfithere entsteht.The NMR spectra and thin-layer chromatograms of this material correspond '"to those of an authentic sample that are called By-product is formed during the ring closure of the corresponding m-nitropropargyl ether.

Durch Sublimation erhält man*reines 2,2-Dimethyl-7-nitro-2H-benzo-/F_7-pyran, Pp. 83 bis 850C.Pp by sublimation 83 * is obtained pure 2,2-dimethyl-7-nitro-2H-benzo- / F_7-pyran. To 85 0 C.

4,10 g dieses 7-Nitrobenzo-/b_7-pyrans in 40 ml Dimethylsulfoxid werden mit 0,7 ml Wasser, dann auf einmal mit 7,12 g frisch umkristallisiertem N-Bromsuccinimid unter starkem Rühren versetzt, Die Reaktionstemperatur steigt auf etwa 500C, das Gemisch wird in Eiswasser abgekühlt und weitere 25 Minuten bei Raumtemperatur4.10 g of this 7-Nitrobenzo- / b_7-pyran in 40 ml of dimethyl sulfoxide are added 0.7 ml of water, then with 7.12 g at a time freshly recrystallized N-bromosuccinimide under vigorous stirring, the reaction temperature rises to approximately 50 0 C, the mixture is cooled in ice water and a further 25 minutes at room temperature gerührt. Dann wird es in etwa 200 ml Wasser gegossen und dreimaltouched. Then it is poured into about 200 ml of water and three times

etwa mit je/100 ml Xthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakteapproximately extracted with / 100 ml of ethyl acetate each time. The combined extracts

werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,are washed with water and saturated sodium chloride solution,

über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 5,93 g trans-3-Brom-3,1t-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-benzo-/F_7-pyran-1l-ol als braunes gummiartiges Produkt.dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. This gives 5.93 g of trans-3-bromo-3, 1 t-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-benzo- / F_7-pyran-1 l-ol as a brown gummy product.

Eine kleine Probe wird aus Ligroin (Siedebereich.60 bis 8O0C) umkristallisiert, man erhält Kristalle, Pp. 105 bis 106°C.A small sample is recrystallized from ligroin (Siedebereich.60 to 8O 0 C), crystals are obtained, Pp. 105 to 106 ° C.

5,93 g des rohen Bromhydrins werden mit 1,5 g Natriumhydroxid-Plättchen in 10 ml Wasser und 100 ml Dioxan 3 Stunden bei Raum-5.93 g of the crude bromohydrin are mixed with 1.5 g of sodium hydroxide platelets in 10 ml of water and 100 ml of dioxane for 3 hours at room temperature.

709830/1029709830/1029

temperatur gerührt. Das Gemisch wird in 400 ml Wasser gegossen und viermal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden dreimal mit je 100 ml Wasser und einmal mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Trockenmittels und des Lösungsmittels erhält man 4,10 g 3,4-Epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-benzo-/b_7-pyran als schwach braunes gummiartiges Produkt, das sich beim Stehen verfestigt. Eine kleine Probe wird aus Ligroin (Siedebereich 60 bis 80°c) umkristallisiert, man erhält schwach gelbe Nadeln, Pp. 85 bis 86°C.temperature stirred. The mixture is poured into 400 ml of water and extracted four times with 100 ml of ethyl acetate each time. the Organic extracts are washed three times with 100 ml of water each time and once with 200 ml of saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. After removing the desiccant and the solvent, one obtains 4.10 g of 3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-benzo- / b_7-pyran as a pale brown, gummy product, which solidified when standing. A small sample is recrystallized from ligroin (boiling range 60 to 80 ° C), one obtains weak yellow needles, pp. 85 to 86 ° C.

3,10 g des rohen Epoxide werden mit 1,40 ml Piperidin in 120 ml Äthanol 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 4,27 g eines gummiartigen Produkts, das in Äthylacetat gelöst wird. Diese Lösung wird gut mit Wasser gewaschen, um das Piperidin zu entfernen, und dann erschöpfend mit 5n Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert..Diese Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2,96 g eineβ gummiartigen Produkts, wovon 2 g in einem Gemisch von Äthanol und Äther gelöst und mit 0,43 ml Methansulfonsäure versetzt werden. Man erhält einen gelben kristallinen Niederschlag von trans^-Piperidino^^-dihydro^^-diraethyW-nitro^H-benzo-/b_7-pyran-3-ol-methansulfonat, Pp. 234 bis 237°C3.10 g of the crude epoxide are mixed with 1.40 ml of piperidine in 120 ml Ethanol heated to reflux for 5 hours. After removing the solvent, 4.27 g of a rubbery product are obtained, which is dissolved in ethyl acetate. This solution is washed well with water to remove the piperidine and then exhausted extracted with 5N hydrochloric acid. The acidic extracts are made alkaline and extracted with ethyl acetate. These extracts are dried over sodium sulfate and evaporated. 2.96 g are obtained a rubbery product of which 2 g in a mixture of Dissolve ethanol and ether and add 0.43 ml of methanesulfonic acid. A yellow crystalline precipitate is obtained von trans ^ -Piperidino ^^ - dihydro ^^ - diraethyW-nitro ^ H-benzo- / b_7-pyran-3-ol-methanesulfonate, pp. 234 to 237 ° C

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Beispiel ΊExample Ί

1i'ans-i|-I1iperidino-3,1<-dihydro-2,2-dimethyl-7-ni^gp-2H-benzo-/F__7-pyran-3-yl-acetat1i'ans-i | -I 1 iperidino-3, 1 <-dihydro-2,2-dimethyl-7-ni ^ gp-2H-benzo / F__7-pyran-3-yl acetate

OAcOAc

Diese Verbindung erhält man gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1, wobei jedoch Pyridin anstelle von Natriumacetat als Katalysator verwendet wird. Nach dem Umkristallisieren aus Ligroin (Siedebereich 60 bis 800C) erhält man orangegelbe Kristalle, Pp. 139 bis 0 This compound is obtained according to the procedure of Example 1, except that pyridine is used as the catalyst instead of sodium acetate. After recrystallization from ligroin (boiling range 60 to 80 ° C.), orange-yellow crystals, pp. 139 to 0, are obtained

Diese Verbindung wird sechs spontan hypertensiven Ratten oral verabreicht.This compound is administered orally to six spontaneously hypertensive rats.

Dosis Senkung des systolischen Blutdrucks (J) (mg/kg Körpergewicht) nach Verabreichung (Std.) Dose reduction in systolic blood pressure (J) (mg / kg body weight) after administration (hours)

1 2 i» 6 30 JlI 3*» 22 211 2 i »6 30 JlI 3 *» 22 21

709830/1029709830/1029

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

Claims (1)

PatentansprücheClaims Verbindungen der Formel II und deren SalzeCompounds of the formula II and their salts in der R 'ein Methyl- oder Äthylrest, R10 und R11 je ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest, R12 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenyl- oder Alkenoxyrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Acylaminorest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Trifluormethyl- oder Nitrilgruppe und R1- ein gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierter Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen oder ein Rest der Formel OR1Jj ist, in der R11. ein gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierter Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ist, und X eine Bindung zwischen 2 Kohlenstoffatomen, einen Methylen-, Äthylen-, Propylen- oder Äthenylenrest oder Sauerstoff bedeutet. in which R 'is a methyl or ethyl radical, R 10 and R 11 are each a hydrogen atom or a methyl radical, R 12 is a hydrogen or halogen atom, an alkyl, alkoxy or alkylthio radical having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl or alkenoxy radical 2 to 6 carbon atoms, an acylamino radical having 2 to 7 carbon atoms, a nitro, trifluoromethyl or nitrile group and R 1 - a hydrocarbon radical optionally substituted by a halogen atom with up to 18 carbon atoms or a radical of the formula OR 1 Jj , in which R 11 . is a hydrocarbon radical optionally substituted by a halogen atom and having up to 18 carbon atoms, and X is a bond between 2 carbon atoms, a methylene, ethylene, propylene or ethenylene radical or oxygen. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, Formel II, in der R- die Methylgruppe, R10 und R11 je das Wasserstoffatom bedeuten.2. Compounds according to claim 1, formula II, in which R- denotes the methyl group, R 10 and R 11 each denote the hydrogen atom. 709830/1029 OWGlNAt INSPECTED709830/1029 OWGlNAt INSPECTED 3. Verbindungen nach Anspruch 1, der Formeln III und IV und deren Salze3. Compounds according to claim 1, the formulas III and IV and their salts (IV)(IV) in denen R12 und R1- nach Anspruch 1 definiert sind.in which R 12 and R 1 - are defined according to claim 1. Ί. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R12 eine Nitrogruppe ist.Ί. Compounds according to Claims 1 to 3, characterized in that R 12 is a nitro group. 5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, dass R12 eine 6-Nitrogruppe ist.5. Compounds according to claim 1 to 3 »characterized in that R 12 is a 6-nitro group. 6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R1, und R11. Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen sind.6. Compounds according to claim 1 to 5, characterized in that R 1 and R 11 . Are hydrocarbon radicals with up to 12 carbon atoms. 7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1, ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl-, Benzyl-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist.7. Compounds according to claim 1 to 6, characterized in that R 1 is an alkyl or alkoxy radical having 1 to 10 carbon atoms, a phenyl, benzyl, phenoxy or benzyloxy radical. 8. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet,* dass R1, ein Methyl- oder Phenylrest ist.8. Compounds according to claim 1 to 7, characterized in that * that R 1 is a methyl or phenyl radical. 709830/1029709830/1029 9. trans-i»-Piperidino-3,1»-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-benzo-/b_7-pyran~3~yl~acetat. 9. trans-1 "-piperidino-3, 1" -dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-benzo- / b-7-pyran-3-yl-acetate. 10. trans-i|-Piperidino-3,1»-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-benzo-/F_7-pyran-3-yl-benzoat. 10. trans-i | piperidino-3, 1 "-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-benzo- / F_7-pyran-3-yl-benzoate. 11. trans-i|-Piperidino-3,1»-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-benzo-/F_7-pyran-3-yl-acetat. 11. trans-i | piperidino-3, 1 "-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-benzo- / F_7-pyran-3-yl acetate. 12. trans-i»-Piperidino-3,1»-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-benzo-/b_7-pyran-3-ol und seine pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze. 12. trans-1 »-Piperidino-3, 1» -dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-benzo- / b-7-pyran-3-ol and its pharmacologically acceptable acid addition salts. 13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der ■ rmel V oder deren Salz13. Process for the preparation of the compounds according to claim 1 to 12, characterized in that a compound of ■ sleeve V or its salt (V)(V) H9* R1O» R"l» Rl2 und X nach AnsPruch ! definiert sind, i-.ilt einer Säure der Formel R.^CO-H, in der R1, nach Anspruch 1 definiert ist, oder deren reaktivem acylierendem. Derivat umsetzt. H 9 * 1O R "R" l "R l2 and X odor after Ans P! Defined, i-.ilt an acid of formula R ^ CO-H in which R 1 is defined according to claim 1, or their reactive acylating derivative. 1Ί. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man1Ί. The method according to claim 13, characterized in that one 709830/1029709830/1029 als reaktives acylierendes Derivat ein Säurehalogenid, Säureanhydrid oder ein durch Umsetzen einer Carbonsäure mit einem Carbodiimid entstandenes Derivat verwendet.as a reactive acylating derivative an acid halide, acid anhydride or a derivative formed by reacting a carboxylic acid with a carbodiimide is used. 15. Arzneipräparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 12 als Wirkstoff in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/ oder Verdünnungsmitteln.15. Medicinal preparation, characterized by a content of a compound according to claim 1 to 12 as an active ingredient in combination with customary pharmacologically acceptable carriers and / or diluents. 709830/1029709830/1029
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