DE1118218B - Process for the preparation of basic substituted 1,4-benzodioxane derivatives - Google Patents

Process for the preparation of basic substituted 1,4-benzodioxane derivatives

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DE1118218B
DE1118218B DET14559A DET0014559A DE1118218B DE 1118218 B DE1118218 B DE 1118218B DE T14559 A DET14559 A DE T14559A DE T0014559 A DET0014559 A DE T0014559A DE 1118218 B DE1118218 B DE 1118218B
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atom
hal
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benzodioxane
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Dipl-Chem Dr Guenther Schmidt
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring

Description

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 1, 4-Benzodioxanderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 1, 4-Benzodioxanderivaten der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoffatom oder einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R'einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Y ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, n die Zahl 3 oder 4 und m die Zahl 0 oder 1 bedeutet, und deren Salzen.Process for the preparation of basic substituted 1,4-benzodioxane derivatives The invention relates to a process for the preparation of basic substituted 1,4-benzodioxane derivatives of the general formula in which R is a hydrogen atom or a straight or branched hydrocarbon radical having 1 to 4 carbon atoms, R 'is an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms, Y is an oxygen or sulfur atom, n is 3 or 4 and m is 0 or 1, and their salts.

Die Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel werden nach folgenden an sich bekannten Verfahren erhalten : 1. a) Kondensation eines 2-Halogenmethyl-1, 4-benzodioxans der allgemeinen Formel in der X ein Chlor-oder Bromatom bedeutet und R' und m die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit primären Aminen der allgemeinen Formel H, N- (CH-Y-R in der n, Y und R die angegebenen Bedeutungen besitzen, bei Temperaturen oberhalb 70°C. Man arbeitet zweckmäßig mit einem molaren Überschuß an Amin, um den bei der Reaktion gebildeten Chlor-oder Bromwasserstoff abzufangen. Die Kondensation kann in An-oder Abwesenheit von indifferenten Lösungsmitteln erfolgen. Derartige Lösungsmittel sind z. B.The compounds of the general formula given are obtained by the following processes known per se: 1. a) Condensation of a 2-halomethyl-1,4-benzodioxane of the general formula in which X denotes a chlorine or bromine atom and R 'and m have the meanings given, with primary amines of the general formula H, N- (CH-YR in which n, Y and R have the meanings given, at temperatures above 70 ° C. It is advisable to work with a molar excess of amine in order to capture the hydrogen chloride or hydrogen bromide formed in the reaction.The condensation can take place in the presence or absence of inert solvents.

Xylol oder Toluol. Falls Lösungsmittel angewandt werden, erfolgt die Umsetzung zweckmäßig bei der Siedetemperatur des betreffenden Lösungsmittels.Xylene or toluene. If solvents are used, this takes place Reaction is expedient at the boiling point of the solvent in question.

Beim Arbeiten ohne Lösungsmittel wird bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 100 und 200°C, und vorzugsweise im geschlossenen Gefäß gearbeitet. Die Isolierung der hergestellten Verbindungen aus dem Reaktionsgemisch erfolgt am besten nach Alkalisierung der Reaktionsmischung durch Destillation. Dieses Verfahren ist vor allem für diejenigen Fälle geeignet, bei denen die als Reaktionskomponenten verwendeten Aminoäther bzw. Aminothioäther oder Aminoalkohole bzw. Aminothioalkohole leicht zugänglich sind. b) Kondensation eines 2-Aminomethyl-1, 4-benzodioxans der allgemeinen Formel mit Halogenverbindungen der allgemeinen Formel Hal- (CH2) YR in denen R, R', Y, n und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Chlor-, Brom-oder Jodatom darstellt. Dieses Verfahren wird vor allem dann mit Vorteil durchgeführt, wenn die als ReaktionskomponentenverwendetenHalogenverbindungenleicht zugänglich sind. Gegebenenfalls werden die erhaltenen Basen mit Säuren behandelt.When working without a solvent, at an elevated temperature, e.g. B. between 100 and 200 ° C, and preferably worked in a closed vessel. The compounds produced are best isolated from the reaction mixture after the reaction mixture has been made alkaline by distillation. This process is particularly suitable for those cases in which the amino ethers or amino thioethers or amino alcohols or amino thio alcohols used as reaction components are easily accessible. b) condensation of a 2-aminomethyl-1,4-benzodioxane of the general formula with halogen compounds of the general formula Hal- (CH2) YR in which R, R ', Y, n and m have the meanings given above and Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom. This process is carried out to advantage above all when the halogen compounds used as reaction components are easily accessible. If necessary, the bases obtained are treated with acids.

Die Herstellung der basisch substituierten 1, 4-Benzodioxanderivate der angegebenen allgemeinen Formel, in der R einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R', Y, n sowie m die genannten Bedeutungen haben, und deren Salze wird auch nach folgenden Verfahren durchgeführt : 2. a) Basisch substituierte 1, 4-Benzodioxane der allgemeinen Formel in der R', Y, n und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, werden in an sich bekannter Weise in ihre Alkaliverbindungen, vorzugsweise Natriumverbindungen, übergeführt, beispielsweise durch Erhitzen in einem indifferenten Lösungsmittel, vorzugsweise absolutem Xylol, mit einem Alkaliamid, vorzugsweise Natriumamid. Die erhaltenen Alkaliverbindungen werden mit einer molaren Menge eines Alkylhalogenids der allgemeinen Formel Hal-R, in der Hal ein Chlor-, Jod-oder Bromatom bedeutet, umgesetzt oder b) die basisch substituierten 1, 4-Benzodioxane der unter 2, a) angegebenen allgemeinenFormel, inderYein Sauerstoffatom bedeutet, werden in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden Halogenverbindungen der allgemeinen Formel in der Hal ein Chlor-, Brom-oder Jodatom darstellt, umgesetzt und die erhaltenen Halogenverbindungen mit Alkaliverbindungen der allgemeinen Formel Me-Y-R in der Me ein Alkalimetallatom bedeutet, zur Reaktion gebracht und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Säuren behandelt.The preparation of the basic substituted 1,4-benzodioxane derivatives of the given general formula, in which R represents a straight or branched hydrocarbon radical with 1 to 4 carbon atoms and R ', Y, n and m have the meanings mentioned, and their salts is also according to the following Process carried out: 2. a) Basically substituted 1,4-benzodioxanes of the general formula in which R ', Y, n and m have the meanings given above are converted into their alkali compounds, preferably sodium compounds, in a manner known per se, for example by heating in an inert solvent, preferably absolute xylene, with an alkali amide, preferably sodium amide. The alkali metal compounds obtained are reacted with a molar amount of an alkyl halide of the general formula Hal-R, in which Hal denotes a chlorine, iodine or bromine atom, or b) the basic substituted 1,4-benzodioxanes of the general formula given under 2, a) , in whichY denotes an oxygen atom, are converted in a manner known per se to the corresponding halogen compounds of the general formula in which Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom, reacted and the halogen compounds obtained are reacted with alkali compounds of the general formula Me-YR in which Me is an alkali metal atom and the bases obtained are optionally treated with acids.

Die Halogenierung erfolgt beispielsweise mitThionylhalogenid in einem indifferenten Lösungsmittel, z. B. The halogenation takes place, for example, with thionyl halide in one indifferent solvent, e.g. B.

Chloroform. Die Umsetzung der Halogenverbindung mit der Alkaliverbindung erfolgt zweckmäßig ebenfalls in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in absolutem Alkohol, und bei der Siedehitze des verwendeten Lösungsmittels. Dieses Verfahren ist besonders dann geeignet, wenn man solche basisch substituierte 1, 4-Benzodioxanderivate herstellen will, bei denen Y ein Schwefelatom und R einen Alkylrest darstellt.Chloroform. The reaction of the halogen compound with the alkali compound is also advantageously carried out in an inert solvent, preferably in an absolute one Alcohol, and at the boiling point of the solvent used. This method is particularly suitable when using such basic substituted 1,4-benzodioxane derivatives wants to produce, in which Y is a sulfur atom and R is an alkyl radical.

Die für die Arbeitsweisen 2, a) und 2, b) als Ausgangsmaterial verwendeten basisch substituierten 1, 4-Benzodioxane werden nach den unter 1, a) und 1, b) beschriebenen Verfahren erhalten. Those used as starting material for procedures 2, a) and 2, b) basic substituted 1, 4-Benzodioxanes are described under 1, a) and 1, b) Procedure received.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen kommen in Form ihrer Salze, vorzugsweise der Hydrochloride, zur Anwendung. Sie besitzen schon bei geringer Dosierung eine starke und lang anhaltende sedative (tranquillierende) Wirksamkeit. Sie sind in Form ihrer Salze außerordentlich gut wasserlöslich und bei geringer Toxizität sowohl parenteral als auch peroral wirksam. Der Angriffspunkt dieser Wirkung liegt im Zentralnervensystem, da nicht nur das Erregungsphänomen im Elektroenzephalogramm blockiert wird, sondern auch multi-und monosynaptische Rückenmarksreflexe herabgesetzt werden. Daneben haben die Substanzen eine beträchtliche adrenolytische Wirksamkeit und am narkotisierten Tier eine blutdrucksenkende Wirkung. The compounds prepared according to the invention come in their form Salts, preferably the hydrochloride, are used. You own at less Dosage has a strong and long-lasting sedative (tranquilizing) effect. In the form of their salts, they are extremely soluble in water and less Toxicity effective both parenterally and orally. The point of attack of this effect lies in the central nervous system, as not only the excitation phenomenon in the electroencephalogram is blocked, but also multi-synaptic and monosynaptic spinal cord reflexes are decreased will. In addition, the substances have a considerable adrenolytic activity and an antihypertensive effect on the anesthetized animal.

Es sind zwar schon eine Reihe von Substanzen mit sedativer Wirksamkeit bekannt, von denen das 2-Methyl-2-propyl-1, 3-propandiol-dicarbamat erhebliche Bedeutung erlangt hat. Gegenüber dieser Verbindung zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen, vorzugsweise deren Hydrochloride, durch größere Löslichkeit und geringere Dosen bei etwa gleichem Effekt aus (Dosis bei 2-Methyl-2-propyl-1, 3-propandiol-dicarbamat etwa 400 mg, bei den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen etwa 2 bis 10 mg). There are already a number of substances with a sedative effect known, of which 2-methyl-2-propyl-1, 3-propanediol dicarbamate is of considerable importance has attained. Compared to this compound are the compounds according to the invention, preferably their hydrochloride, due to greater solubility and lower doses with about the same effect (dose for 2-methyl-2-propyl-1,3-propanediol dicarbamate about 400 mg, for the compounds prepared according to the invention about 2 to 10 mg).

Es sind auch bereits ähnlich gebaute Derivate des 2-Aminomethyl-1, 4-benzodioxans bekannt, die entweder am Stickstoffatom durch säureamidgruppenhaltige Alkylreste bzw. aminogruppenhaltige Acylreste (Gazzetta chimica Italiana, Bd. 83 [1953], S. 144 bis 151) oder durch Oxyalkylreste (Gazzetta chimica Italiana, Bd, 87 [1957], S. 1303 bis 1305) substituiert sind. Die erstgenannten Verbindungen sind sympathikolytisch wirksam, die letztgenannten Verbindungen weisen eine tranquillierende Wirkung auf, die aber wesentlich kürzer anhält als diejenige der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, wie aus der nachstehenden Tabelle zu ersehen ist. Hierbei wurde die sedative Wirkung an Mäusen in einer rotierenden Trommel getestet (Young, Lewis, Science, Bd. 105 [1947], S. 368. Auf3erdem vermögen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen darüber hinaus in beachtlicher Weise spastische Plegien zu lösen, wie sie z. B. nach Apoplexie, multipler Sklerose oder anderen neurologischen Erkrankungen bestehen. Bisher sind keine Arzneimittel bekanntgeworden, die eine ähnliche Wirkung in einem klinischverwendbaren Ausmaß besitzen. Wirksame Dosis DLso mglkg, Thera-Wirkungs- Verbmdung DE sO mg/kg, intra-peutische dauer (geprüft in Form des Hydrochlorids) intra-peritoneal Breite (Minuten) peritoneal 0 0-CH,-N-CH,-CH2-CH, 42 165 3, 93 90 0 H (bekannt) \ 0 ,-CH2-N-CH2-CH2-CH2-CH3 20 140 7, 0 90 .. f' . H (bekannt) Wirksame Verbindung Dosis Dols mg/kg, Thera-Wirkungs- (geprüftinFormdesHydrocMorids) DE M mg/kg, intra-peutische dauer intra-peritoneal Breite (Minuten) peritoneal gY0\ C J-CH2-N-CH2-CH2-CH2-O-CH3 20 150 7, 5 120 H , ou J-CH2-N-CHa-CH2-CH2-S-CH3 20 200 10, 0 180 H 0I CH2-N-CH2-CH2-OH 40 520 13, 0 40 O H (bekannt) l CH2-N-CH2-CH2-CH2OH 60 700 11, 7 175 0/I H zu ;-CHa-N-CH2-CH2-CH2-CH3 5 150 3, 0 90 OC2H, H (bekannt) /ou L"J-CH-N-CH.-CH-CH.-O-CHs 11 160 14, 5 210 O Ca H6 H zip (I 0 CH2-N-CH2-CH2-CH2-CH2-S-CH3 11 185 16, 8 120 H Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.There are already similarly constructed derivatives of 2-aminomethyl-1,4-benzodioxane known, which either on the nitrogen atom by acid amide-containing alkyl radicals or amino-containing acyl radicals (Gazzetta chimica Italiana, Vol. 83 [1953], pp. 144 to 151) or by Oxyalkyl radicals (Gazzetta chimica Italiana, Vol, 87 [1957], pp. 1303 to 1305) are substituted. The first-mentioned compounds have a sympatholytic effect, the last-mentioned compounds have a tranquilizing effect which, however, lasts much shorter than that of the compounds prepared according to the invention, as can be seen from the table below. The sedative effect was tested on mice in a rotating drum (Young, Lewis, Science, Vol. 105 [1947], p. 368). B. after apoplexy, multiple sclerosis or other neurological diseases. So far, no drugs have become known which have a similar effect to a clinically useful extent. Effective Dose DLso mglkg, Thera-Effect- Connection DE so mg / kg, intrapeutic duration (tested in the form of the hydrochloride) intra-peritoneal width (minutes) peritoneal 0 0-CH, -N-CH, -CH2-CH, 42 165 3, 93 90 0 H (known) \ 0 , -CH2-N-CH2-CH2-CH2-CH3 20 140 7, 0 90 .. f '. H (known) Effective Compound dose Dols mg / kg, Thera-efficacy (tested in the form of the HydrocMorids) DE M mg / kg, intra-peutic duration intra-peritoneal width (minutes) peritoneal gY0 \ C J-CH2-N-CH2-CH2-CH2-O-CH3 20 150 7, 5 120 H , ou J-CH2-N-CHa-CH2-CH2-S-CH3 20 200 10, 0 180 H 0I CH2-N-CH2-CH2-OH 40 520 13.0 40 O H (known) l CH2-N-CH2-CH2-CH2OH 60 700 11, 7 175 0 / I H to ; -CHa-N-CH2-CH2-CH2-CH3 5 150 3, 0 90 OC2H, H (known) / ou L "J-CH-N-CH.-CH-CH.-O-CHs 11 160 14, 5 210 O Ca H6 H zip (I. 0 CH2-N-CH2-CH2-CH2-CH2-S-CH3 11 185 16, 8 120 H The following examples are intended to explain the invention in more detail.

Beispiel I 2- (Methoxypropylaminomethyl)-1, 4-benzodioxan a) 220, 8 g (1, 2 Mol) 2-Chlormethyl-1, 4-benzodioxan und 213, 6 g (2, 4 Mol) 3-Methoxypropylamin-(1) werden im Rohr 15 Stunden auf 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Rohrinhalt mit Natronlauge alkalisiert und mit Äther extrahiert. Der getrocknete Atherextrakt wird im Vakuum destilliert. Nach einem Vorlauf von 3-Methoxypropylamin- (l) geht das 2-(Methoxypropylaminomethyl)-1, 4-benzodioxan bei Kp. o, os 134°C mit einer Ausbeute von 80 °/o der Theorie über.Example I 2- (methoxypropylaminomethyl) -1, 4-benzodioxane a) 220.8 g (1.2 mol) of 2-chloromethyl-1,4-benzodioxane and 213.6 g (2.4 mol) of 3-methoxypropylamine- (1) are heated to 130 ° C. in the tube for 15 hours. After cooling, the contents of the pipe are made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with ether. The dried extract of ether is distilled in vacuo. After a forerun of 3-methoxypropylamine- (l), the 2- (methoxypropylaminomethyl) -1, 4-benzodioxane passes over at a boiling point of 0.24 ° C. with a yield of 80% of theory.

Das Hydrochlorid wird aus der Base durch Behandlung mit ätherischer Salzsäure hergestellt. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 182 bis 184'C. b) 18, 4 g (0, 1 Mol) 2-Chlormethyl-1, 4-benzodioxan und 17, 8 g (0, 2 Mol) 3-Methoxypropylamin-(1) werden in 50 ccm absolutem Xylol 17 Stunden unter Rückiluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Erkalten mit verdünnter Salzsäure extrahiert, die saure Lösung mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird im Vakuum destilliert. Die Ausbeute an 2- (Methoxypropylaminomethyl)-1, 4-benzodioxan beträgt 45% der Theorie.-Nach diesenArbeitsweisen werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt : n Y R m R' Summenformel Siedepunkt bzw. Schmelzpunkt Ausbeute Bemerkung 4 O H 0 - C13H19NO3 Kp.10 238 bis 242°C 12, 5% 3 O CH3 1 CH3 C14H21NO4 Kp. lo 226 bis 228°C 28, 5% Isomerengemisch der 5-Methoxy-und 8-Methoxyverbindung 3 O CH3 1 C2H5 C15H23 NO4 Kp.18 230 bis 235°C 51,0% Isomerengemisch der Hydrochlorid F. 187°C 5-Äthoxy- und 8-Äthoxyverbindung 4 S CH3 0 - C34H21NO2S Kp.10 234 bis 236°C 37, 5% Hydrochlorid F. 207 bis 209° C 3 0 CH3 0 - C15H23NO3 Kp.12 200 bis 202°C 39, 0% Hydrochlorid CH F. 199 bis 201°C CH3 3 O H 1 CH3 C13H19NO4 Kp.0,2 184 bis 188°C 72, 0% Isomerengemisch der 5-Methoxy-und 8-Methoxyverbindung 3 O H 1 C2H5 C14H21NO4 Kp.0,008 174 bis 176°C 56,0% Isomerengemisch der 5-Äthoxy- und 8-Äthoxyverbindung 3 O CH3 1 CH3 C14H21No4 Kp.10 208°C 56, 0 °/o 5-Methoxyverbindung 3 O CH3 1 CH3 C14H21NO4 Kp.10 215°C 66, 5% 8-Methoxyverbindung Hydrochlorid F. 188 bis 190°C 3 O CH3 1 C2H5 C15H23NO4 Kp.0,8 182 bis 184°C 61, 0% 5-Äthoxybverbindung Hydrochlorid F. 165 bis 168°C 3 0 CH3 1 C2H5 C15H23NO4 Kp. 12 224 bis 227°C 69, 5°/0 8-Athoxyverbindung Hydrochlorid F. 151 bis 155°C 4 O H 1 CH3 C14H21NO4 Kp.0,01 172 bis 172 bis 176°C 60, 5% Isomerengemisch der 5-Methoxy-und 8-Methoxyverbindung 3 O H 1 CH3 CigHigNO4 Kp. o, 02 179 bis 182°C 70% 5-Methoxyverbindung F. 87 bis 88°C 3 O H 1 CH3 C13H19NO4 Kp.0,02 177 bis 180°C 43% 8-Methoxyverbindung F ; 47 bis 49° C (aus Wasser umkristallisiert mit 2 Mol Kristallwasser) ; Hydro- chlorid F. 135° C 3 O H 1 C2H5 C14H21NO4 Kp.0,02 168 bis 172°C 74% 5-Äthoxyverbindung F. 45 bis 48°C 3 O H 1 C2H5 C14H21NO4 Kp.0,02 170 bis 175°C 84% 8-Äthoxyverbindung Beispiel 2 2- (Butoxypropylaminomethyl)-1, 4-benzodioxan 11, 2 g (0, 05 Mol) 2- (Oxypropylaminomethyl)-1, 4-benzodioxan (Kp. o, 5 183 bis 185°C) werden in 50 ccm absolutem Xylol gelöst und mit 2, 1 g Natriumamid (10°/a Überschuß) versetzt. Man erhitzt nun unter Rückffuß, bis die Ammoniakentwicklung nach etwa 1, 5 Stunden beendet ist, und tropft dann 6, 8 g (0, 05 Mol) n-Butylbromid in die Reaktionsmischung ein. Es wird weitere 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen extrahiert man mit verdünnter Salzsäure, alkalisiert die saure wäßrige Phase mit Natronlauge und extrahiert mit Äther. Der getrocknete Ätherextrakt wird im Vakuum destilliert, und man erhält das 2-(Butoxypropylaminomethyl)-1, 4-benzodioxan vom Kp.10 212 bis 214°C. Die Ausbeute beträgt 78, 5% der Theorie.The hydrochloride is made from the base by treating it with essential hydrochloric acid. After recrystallization from ethyl acetate, it melts at 182 to 184 ° C. b) 18.4 g (0.1 mol) of 2-chloromethyl-1,4-benzodioxane and 17.8 g (0.2 mol) of 3-methoxypropylamine- (1) are refluxed for 17 hours in 50 cc of absolute xylene . After cooling, the reaction mixture is extracted with dilute hydrochloric acid, the acidic solution is made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ether extract is distilled in vacuo. The yield of 2- (methoxypropylaminomethyl) -1, 4-benzodioxane is 45% of theory. The following compounds are also prepared using these procedures: n YR m R 'Molecular formula Boiling point or melting point Yield Comment 4 OH 0 - C13H19NO3 bp 10 238 to 242 ° C 12.5% 3 O CH3 1 CH3 C14H21NO4 bp. Lo 226 to 228 ° C 28.5% isomer mixture of 5-methoxy and 8-methoxy compound 3 O CH3 1 C2H5 C15H23 NO4 bp 18 230 to 235 ° C 51.0% mixture of isomers of Hydrochloride F. 187 ° C 5-ethoxy and 8-ethoxy compound 4 S CH3 0 - C34H21NO2S bp 10 234 to 236 ° C 37.5% Hydrochloride Mp 207-209 ° C 3 0 CH3 0 - C15H23NO3 bp 12 200 to 202 ° C 39.0% Hydrochloride CH m.p. 199 to 201 ° C CH3 3 OH 1 CH3 C13H19NO4 bp 0.2 184 to 188 ° C 72.0% isomer mixture of 5-methoxy and 8-methoxy compound 3 OH 1 C2H5 C14H21NO4 bp 0.008 174 to 176 ° C 56.0% mixture of isomers of 5-ethoxy and 8-ethoxy compound 3 O CH3 1 CH3 C14H21No4 bp 10 208 ° C 56.0 ° / o 5-methoxy compound 3 O CH3 1 CH3 C14H21NO4 bp 10 215 ° C 66.5% 8-methoxy compound Hydrochloride 188-190 ° C 3 O CH3 1 C2H5 C15H23NO4 b.p. 0.8 182 to 184 ° C 61.0% 5-ethoxyb compound Hydrochloride M.p. 165 to 168 ° C 3 0 CH3 1 C2H5 C15H23NO4 bp 12 224 to 227 ° C 69.5 ° / 0 8-ethoxy compound Hydrochloride Mp 151-155 ° C 4 OH 1 CH3 C14H21NO4 bp 0.01 172 to 172 to 176 ° C 60.5% isomer mixture of 5-methoxy and 8-methoxy compound 3 OH 1 CH3 CigHigNO4 bp. 02 179 to 182 ° C 70% 5-methoxy compound M.p. 87 to 88 ° C 3 OH 1 CH3 C13H19NO4 bp 0.02 177 to 180 ° C 43% 8-methoxy compound F; 47 to 49 ° C (from water recrystallized with 2 moles Crystal water); Hydro chloride m.p. 135 ° C 3 OH 1 C2H5 C14H21NO4 bp 0.02 168 to 172 ° C 74% 5-ethoxy compound M.p. 45 to 48 ° C 3 OH 1 C2H5 C14H21NO4 bp 0.02 170 to 175 ° C 84% 8-ethoxy compound Example 2 2- (butoxypropylaminomethyl) -1, 4-benzodioxane 11.2 g (0.05 mol) of 2- (oxypropylaminomethyl) -1, 4-benzodioxane (boiling point 0.5183 to 185 ° C.) are dissolved in 50 cc of absolute xylene and mixed with 2.1 g of sodium amide (10 ° / a excess) added. The mixture is then heated under reflux until the evolution of ammonia has ended after about 1.5 hours, and then 6.8 g (0.05 mol) of n-butyl bromide are added dropwise to the reaction mixture. It is refluxed for a further 15 minutes. After cooling, the mixture is extracted with dilute hydrochloric acid, the acidic aqueous phase is made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with ether. The dried ether extract is distilled in vacuo, and 2- (butoxypropylaminomethyl) -1,4-benzodioxane with a boiling point of 212 to 214 ° C. is obtained. The yield is 78.5% of theory.

Das aus der Base mit ätherischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 146 bis 148°C. The hydrochloride produced from the base with ethereal hydrochloric acid melts at 146 to 148 ° C.

Nach dieser Arbeitsweise werden die folgenden Verbindungen hergestellt : n Y R m R' Summenformel Siedepunkt Ausbeute Bemerkung 3 O C2H5 0 - C14H21NO3 Kp.10 210 bis 213°C 55% - 4 O CH3 1 CH3 C15H23NO4 Kp.0,1 186°C 50% Isomerengemisch der Hydrochlorid 5-Methoxy- und F. 175°C 8-Methoxyverbindung-- Beispiel 3 2-(Methylmercaptopropylaminomethyl)-1,4-benzodioxan 11, 2 g 2- (Oxypropylaminomethyl)-1, 4-benzodioxan werden in 75 ccm Chloroform gelöst, mit einer Lösung von 3,7 ccm Thionylchlorid in 25 ccm Chloroform versetzt, und das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Äther verrieben, wobei das 2- (Chlorpropylaminometkyl) w1, 4-benzodioxan-hydrochlorid kristallin ausfällt. Nach der Umkristallisation aus Essigester schmilzt die Verbindung bei 164 bis 166°C. Die Ausbeute beträgt 72 °/o der Theorie.Following this procedure, the following connections are made: n YR m R 'Molecular formula Boiling point Yield Remark 3 O C2H5 0 - C14H21NO3 bp 10 210 to 213 ° C 55% - 4 O CH3 1 CH3 C15H23NO4 bp 0.1 186 ° C 50% mixture of isomers of 5-methoxy and hydrochloride M.p. 175 ° C 8-methoxy compound - Example 3 2- (methyl mercaptopropylaminomethyl) -1,4-benzodioxane 11.2 g of 2- (oxypropylaminomethyl) -1, 4-benzodioxane are dissolved in 75 cc of chloroform, a solution of 3.7 cc of thionyl chloride in 25 cc of chloroform is added, and the mixture is refluxed for 1 hour. After the solvent has been distilled off, the residue is triturated with ether, the 2- (chloropropylaminomethyl) w1,4-benzodioxane hydrochloride precipitating in crystalline form. After recrystallization from ethyl acetate, the compound melts at 164 to 166 ° C. The yield is 72% of theory.

4, 8 g (0, 02 Mol) 2-(Chlorpropylaminmethyl)-1, 4-benzodioxan (aus dessen Hydrochlorid vom F. 164 bis 166°C durch Lauge in Freiheit gesetzt) und 1,4 g (0,02 Mol) Natriummethylmercaptid werden in 100 ccm absolutem Äthanol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen filtnert man vom abgeschiedenen Natriumchlorid ab und dampft die Lösung ein. Der Rückstand wird in absolutem Ather gelöst und im Vakuum destilliert. Kp.0,1 165 bis 168°C. 4.8 g (0.02 mol) 2- (chloropropylaminomethyl) -1, 4-benzodioxane (from its hydrochloride from the mp 164 to 166 ° C set free by alkali) and 1.4 g (0.02 mol) of sodium methyl mercaptide are dissolved in 100 cc of absolute ethanol for 2 hours heated to reflux. After cooling, the precipitated sodium chloride is filtered off and evaporates the solution. The residue is dissolved in absolute ether and im Vacuum distilled. Bp 0.1 165 to 168 ° C.

Die Ausbeute beträgt 79% der Theorie.The yield is 79% of theory.

Das aus der Base mit ätherischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 192 bis 195°C. The hydrochloride produced from the base with ethereal hydrochloric acid melts at 192 to 195 ° C.

Nach dieser Arbeitsweise werden die folgenden Verbindungen hergestellt : n Y R m R' Summenformel Siedepunkt Ausbeute Bemerkung 3 S C2H5 0 - C14H21NO2S Kp.0,4 159 bis 160°C 69% - 3 S C4H9 0 - C16H25NO2S Kp.0,4 187 bis 189°C 74% - 3 S CH3 1 CH3 Cl4H2lNO3S Kp.0,05 195 bis 197°C 70,5% Isomerengemisch der Hydrochlorid 5-Methoxy-und F. 176 bis 177°C 8-Methoxyverbindung 3 S CH3 1 CH3 C14H21NO3S Kp.0,03 180 bis 184°C 56% 5-Methoxyverbindung Hydrochlorid F. 178 bis 180°C 3 S CH3 1 CH3 Cl4H2lNo3S Kp.0,02 179 bis 182°C 56% 8-Methoxyverbindung Hydrochlorid F. 167 bis 169° C 3 S CH3 I C2H5 C15H23NO3S Kp.0,01 175 bis 180°C 50% 8-Äthoxyverbindung Beispiel 4 2- (Methoxybutylaminomethyl)-1, 4-benzodioxan 16, 5 g (0, 1 Mol) 2-Aminomethyl-1, 4-benzodioxan und 6, 1 g (0, 05 Mol) 4-Methoxybutylchlorid- werden im Rohr 15 Stunden auf 150°C erhitzt. Das beim Erkalten erstarrte Reaktionsgemisch wird mit Natronlauge alkalisch gemacht. Es scheidet sich ein Ö1 ab.Following this procedure, the following connections are made: n YR m R 'Molecular formula Boiling point Yield Remark 3 S C2H5 0 - C14H21NO2S bp 0.4 159 to 160 ° C 69% - 3 S C4H9 0 - C16H25NO2S bp 0.4 187 to 189 ° C 74% - 3 S CH3 1 CH3 Cl4H2lNO3S bp 0.05 195 to 197 ° C 70.5% mixture of isomers of 5-methoxy and hydrochloride M.p. 176-177 ° C 8-methoxy compound 3 S CH3 1 CH3 C14H21NO3S bp 0.03 180-184 ° C 56% 5-methoxy compound Hydrochloride M.p. 178 to 180 ° C 3 S CH3 1 CH3 Cl4H2lNo3S bp 0.02 179 to 182 ° C 56% 8-methoxy compound Hydrochloride M.p. 167-169 ° C 3 S CH3 I C2H5 C15H23NO3S bp 0.01 175 to 180 ° C 50% 8-ethoxy compound Example 4 2- (methoxybutylaminomethyl) -1, 4-benzodioxane 16.5 g (0.1 mol) of 2-aminomethyl-1,4-benzodioxane and 6.1 g (0.05 mol) of 4-methoxybutyl chloride are heated to 150 ° C. in the tube for 15 hours. The reaction mixture, which solidifies on cooling, is made alkaline with sodium hydroxide solution. An oil separates out.

Man extrahiert mit Äther und destilliert die Ätherextrakte im Vakuum. Das 2- (Methoxybutylaminomethyl)-1, 4-benzodioxan siedet bei Kp.10 208 bis 212°C.It is extracted with ether and the ether extracts are distilled in vacuo. The 2- (methoxybutylaminomethyl) -1, 4-benzodioxane boils at a boiling point of 10 208 to 212 ° C.

Die Ausbeute beträgt 16 % der Theorie.The yield is 16% of theory.

Das aus der Base mit ätherischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 190 bis 193° C. The hydrochloride produced from the base with ethereal hydrochloric acid after recrystallization from ethyl acetate melts at 190 to 193 ° C.

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 1, 4-Benzodioxanderivaten der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoffatom oder einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R'einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Y ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, n die Zahl 3 oder 4 und m die Zahl 0 oder 1 bedeutet, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder a) 2-Halogenmethyl-1, 4-benzodioxane der allgemeinen Formel in der X ein Chlor-oder Bromatom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit primären Aminen der allgemeinen Formel H2N- (CH2) nYR bei Temperaturen oberhalb 70°C umsetzt oder b) 2-Aminomethyl-1, 4-benzodioxane der allgemeinen Formel in an sich bekannter Weise mit Halogenverbindungen der allgemeinen Formel Hal- (CHn-Y-R in der Hal ein Chlor-, Brom-oder Jodatom bedeutet, zur Reaktion bringt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Säuren behandelt.PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of basic substituted 1,4-benzodioxane derivatives of the general formula in which R is a hydrogen atom or a straight or branched hydrocarbon radical having 1 to 4 carbon atoms, R 'is an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms, Y is an oxygen or sulfur atom, n is 3 or 4 and m is 0 or 1, and their salts, characterized in that either a) 2-halomethyl-1,4-benzodioxanes of the general formula in which X denotes a chlorine or bromine atom, reacts in a manner known per se with primary amines of the general formula H2N- (CH2) nYR at temperatures above 70 ° C. or b) 2-aminomethyl-1,4-benzodioxanes of the general formula in a manner known per se with halogen compounds of the general formula Hal- (CHn-YR in which Hal denotes a chlorine, bromine or iodine atom, reacts and optionally treats the bases obtained with acids. 2. Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 1, 4-Benzodioxanderivaten der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, in der R einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R', Y, n sowie m die genannte Bedeutung haben, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder a) basisch substituierte 1, 4-Benzodioxane der allgemeinen Formel in an sich bekannter Weise in ihre Alkaliverbindungen überführt und 1 Mol dieser Alkaliverbindungen mit 1 Mol eines Alkylhalogenids der allgemeinen Formel Hal-R in der Hal ein Chlor-, Brom-oder Jodatom bedeutet, umsetzt oder b) basisch substituierte 1, 4-Benzodioxane der unter a) angegebenen allgemeinen Formel, in der Y ein Sauerstoffatom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Halogenierungsmitteln behandelt und die erhaltenen Halogenverbindungen der allgemeinen Formel in der Hal ein Chlor-, Brom-oder Jodatom bedeutet, mit Alkaliverbindungen der allgemeinen Formel Me-Y-R in der Me ein Alkalimetallatom bedeutet, zur Reaktion bringt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Säuren behandelt.2. A process for the preparation of basic substituted 1,4-benzodioxane derivatives of the general formula given in claim 1, in which R is a straight or branched hydrocarbon radical having 1 to 4 carbon atoms and R ', Y, n and m have the meanings mentioned, and their salts, characterized in that either a) basic substituted 1,4-benzodioxanes of the general formula converted in a manner known per se into their alkali compounds and 1 mol of these alkali compounds with 1 mol of an alkyl halide of the general formula Hal-R in which Hal is a chlorine, bromine or iodine atom, or b) basic substituted 1,4-benzodioxanes under a) given general formula, in which Y denotes an oxygen atom, treated in a manner known per se with halogenating agents and the halogen compounds of the general formula obtained in which Hal denotes a chlorine, bromine or iodine atom, with alkali compounds of the general formula Me-YR in which Me denotes an alkali metal atom, reacts and optionally treats the bases obtained with acids.
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