DE2160148C2 - Medicines and certain sulphoxides as such - Google Patents

Medicines and certain sulphoxides as such

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DE2160148C2
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Kenneth W. Willerby Hull Yorkshire Bentley
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups

Description

CH3OCH 3 O

(IV)(IV)

in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder eine Methoxygruppe ist und R2 einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die Allyl- oder die/?-Hydroxyäthylgruppe bedeutet.in which R 1 is a hydrogen atom, a methyl or a methoxy group and R 2 is an alkyl radical having 1 to 7 carbon atoms, the allyl or the /? - hydroxyethyl group.

Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel IThe invention relates to medicaments which, by containing a compound of the general Formula I.

(D(D

in der ρ den Wert 1 oder 2 hat, (R)2 Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, R1 ein Wasserstoffatom, ein Alkoxy- oder Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und R2 einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die Allyl- oder die/?-Hydroxyäthylgruppe darstellt, als Wirkstoff, sowie üblichen pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmitteln,Trägerstoffen und bzw. oder Hilfsstoffen gekennzeichnet sind,
so Vorzugsweise enthalten die Arzneimittel der Erfindung Sulfoxide der allgemeinen Formel 11in which ρ has the value 1 or 2, (R) 2 alkoxy radicals having 1 to 3 carbon atoms, R 1 is a hydrogen atom, an alkoxy or alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms and R 2 is an alkyl radical having 1 to 7 carbon atoms, the Allyl or the /? - hydroxyethyl group is identified as an active ingredient, as well as customary pharmacologically acceptable diluents, carriers and / or auxiliaries,
The medicaments of the invention preferably contain sulfoxides of the general formula 11

in der R, R1 und R2 die vorstehenden Bedeutungen haben, als Wirkstoffe.in which R, R 1 and R 2 have the above meanings, as active ingredients.

Die Arzneimittel der Erfindung können vorzugsweise auch Sulfone der allgemeinen Formel IIIThe medicaments of the invention can preferably also contain sulfones of the general formula III

(R)2 ^(R) 2 ^

S— R2 (III)S— R 2 (III)

N HN H

R1 OR 1 O

in der R, R1 und R2 die vorstehenden Bedeutungen haben, als Wirkstoffe enthalten.in which R, R 1 and R 2 have the above meanings, contain as active ingredients.

Die Erfindung betrifft auch neue Sulfoxide der allgemeinen Formel IV CH3OThe invention also relates to new sulfoxides of the general formula IV CH 3 O

5~Ri (IV) 5 ~ Ri (IV)

in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder eine Methoxygruppe ist und R2 einen Alkylrest mit 1 Dis 7 Kohlenstoffatomen, die Allyl- oder die>?-Hydroxyäthylgruppe bedeutetin which R 1 is a hydrogen atom, a methyl or a methoxy group and R 2 is an alkyl radical with 1 Dis 7 carbon atoms, which means the allyl or the>? - hydroxyethyl group

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bis IV sind wertvolle Arzneimittel, da sie eine signifikante Verminderung des Blutdrucks hervorrufen, wenn sie Ratten mit normalem Blutdruck, mit Desoxycorticosteronacetat behandelten Ratten oder »experimentellen Nierenratten« (d. h. Ratten, bei denen durch Abklemmen einer zur Niere führenden Arterie — die zweite Niere wurde entfernt — künstlich ein Zustand hohen Blutdrucks erzeugt worden war) sowie Katzen und Hunden verabfolge werden. Sie können daher zur Behandlung von Hochdruck oder zur Gefäßerweiterung verwendet werden.The compounds of the general formulas I to IV are valuable medicaments because they are significant Induce reduction in blood pressure, if given rats with normal blood pressure, with deoxycorticosterone acetate treated rats or "experimental kidney rats" (i.e. rats in which a artery leading to the kidney - the second kidney has been removed - artificially a high blood pressure condition was produced) as well as cats and dogs. You can therefore be used to treat High pressure or used for vasodilation.

Die Arzneimittel können in üblichen Verabreichungsformen zur oralen oder parenteralen Verabreichung hergestellt werden. Zubereitungsformen zur oralen Verabreichung können z. B. in Form von Tabletten, verpackten Pulvern oder Granulaten, wäßrigen oder öligen Suspensionen, Emulsionen, als Hartgelatine- oder Weichgelatinekapseln oder Sirupe hergestellt werden.The medicaments can be administered in customary forms for oral or parenteral administration getting produced. Forms of preparation for oral administration can be e.g. B. in the form of tablets, packaged Powders or granules, aqueous or oily suspensions, emulsions, as hard gelatine or soft gelatine capsules or syrups.

Arzneimittel zur oralen Verwendung können nach üblichen Methoden hergestellt werden. Diese Arzneimittel können eines oder mehrere Geschmackskorrigentien, Farbstoffe oder Konservierungsmittel enthalten.Medicines for oral use can be prepared by conventional methods. These medicines may contain one or more flavor corrections, colorings or preservatives.

Tabletten können neben dem Wirkstoff noch Excipientien enthalten. Hierfür können inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumphosphat, Milchzucker, Rohrzucker oder Traubenzucker verwendet werden. Ferner können diese Tabletten Granulier- und Sprengmittel, wie Stärke oder Alginsäure, Bindemittel, wie Stärke, Gelatine oder Gummiarabicum, sowie Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talcum, enthalten.In addition to the active ingredient, tablets can also contain excipients. Inert diluents, such as calcium phosphate, lactose, cane sugar or glucose can be used. Furthermore can these tablets granulating and disintegrating agents such as starch or alginic acid, binders such as starch, gelatin or Gum arabic and lubricants such as magnesium stearate, stearic acid or talc.

Arzneimittel zur oralen Verabreichung in Form von Hartgelatinekapseln können den Wirkstoff zusammen mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, wie Calciumphosphat, Milchzucker oder Kaolin enthalten. Bei Weichgelatinekapseln kann der Wirkstoff mit einem öligen Verdünnungsmittel, wie Erdnußöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, vermischt werden.Medicines for oral administration in the form of hard gelatin capsules can contain the active ingredient with an inert solid diluent such as calcium phosphate, lactose or kaolin. at Soft gelatin capsules can mix the active ingredient with an oily diluent such as peanut oil or liquid paraffin or olive oil.

Arzneimittel ζ!,τ parenteralen Verabreichung können in Form steriler Injektionspräparate, wie Lösungen oder Suspensionen in Wasser, physiologischer Kochsalzlösung oder 13-Butandiol, hergestellt sein. Diese Präparate können auch Netzmittel oder Suspendiermittel enthalten.Medicines ζ!, Τ parenteral administration can be in the form of sterile injection preparations, such as solutions or suspensions in water, physiological saline solution or 13-butanediol. These preparations may also contain wetting agents or suspending agents.

Zur besseren und genauere« Verabfolgung werden die Arzneimittel vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten verwendet. Zur oralen Verabfolgung enthält die Dosierungseinheit 1 bis 500 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg des Wirkstoffs. Dosierungseinheiten zur oralen Verabfolgung enthalten 1 bis 10 mg Wirkstoff je 1 ml des Präparates.For better and more precise administration, the medicaments are preferably used in the form of dosage units. For oral administration, the dosage unit contains 1 to 500 mg, preferably 10 to 100 mg of the active ingredient. Dosage units for oral administration contain 1 to 10 mg of active ingredient per 1 ml of des Preparation.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis IV können durch Oxydation der entsprechenden Thioäther hergestellt werden. Die Oxydation kann mit Wasserstoffperoxid, N-Halogensuccinimiden, l-Chlt.-benzotriazol oder anderen bekannten Oxydationsmitteln durchgeführt werden.The compounds of the general formulas I to IV can be prepared by oxidation of the corresponding thioethers getting produced. The oxidation can be carried out with hydrogen peroxide, N-halosuccinimides, l-carbon-benzotriazole or other known oxidizing agents.

Zur Herstellung der Sulfoxide (ρ= 1) wird als Oxydationsmittel vorzugsweise Wasserstoffperoxid in Essigsäure, N-Bromsuccinimid oder N-Chlorsuccinimid in Methanol oder 1-Chlorbenzotriazol in Methanol oder Methylenchlorid verwendet. Zur Unterdrückung der Bildung der Sulfone (ρ = 2) wird das Oxydationsmittel vorzugsweise in äquimolarer Menge verwendet und die Oxydationsreaktion bei Temperaturen von 0 bis 200C durchgeführt. Hydrogen peroxide in acetic acid, N-bromosuccinimide or N-chlorosuccinimide in methanol or 1-chlorobenzotriazole in methanol or methylene chloride are preferably used as the oxidizing agent to produce the sulfoxides (ρ = 1). To suppress the formation of sulfones (ρ = 2), the oxidizing agent is preferably used in an equimolar amount and the oxidation reaction is carried out at temperatures from 0 to 20 ° C.

Zur Herstellung der Sulfone wird die Oxydation vorzugsweise in Essigsäure mit einem 2- bis 3fachen Überschuß an Wasserstoffperoxid und Erhitzen des Reaktionsgemisches auf ein Dampfbad durchgeführt.To prepare the sulfones, the oxidation is preferably carried out in acetic acid with a 2 to 3-fold excess carried out on hydrogen peroxide and heating the reaction mixture on a steam bath.

Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Thioäther lassen sich in einfacher Weise aus den entsprechenden Thiophenolen herstellen.The thioethers used as starting compounds can be extracted in a simple manner from the corresponding Making thiophenols.

Die Beispiele erläutern die Herstellung der in den erfindungsgemäßen Mitteln enthaltenen Wirkstoffe bzw. der erfindungsgemäßen Mittel.The examples explain the preparation of the active ingredients or ingredients contained in the agents according to the invention. of the agents according to the invention.

Beispiel 1
3,4-Dimethoxyphenylmethylsulfoxidexample 1
3,4-dimethoxyphenylmethyl sulfoxide

a) 28,3g (0,17 Mol) 3,4-Dimethoxythiophenol (vergi. A.A. Levi und S.Smiles, J.Chem.Soc. (1931), S.520) werden zu einer Lösung von 3,83 g (0,17 Mol) Natrium in wasserfreiem Äthanol gegeben. Das Gemisch wird hierauf mit 20,8 g (0,17 Mol) Dimethylsulfat langsam versetzt und anschließend 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 28,6 g 3,4-Dimethoxyphenylmethylsulfid vom Kp. 110°C/106,66 Pa erhalten.a) 28.3g (0.17 mol) 3,4-dimethoxythiophenol (compare A.A. Levi and S.Smiles, J.Chem.Soc. (1931), p.520) are added to a solution of 3.83 g (0.17 mol) of sodium in anhydrous ethanol. The mixture will 20.8 g (0.17 mol) of dimethyl sulfate are then slowly added and the mixture is then refluxed for 2 hours. The solvent is then distilled off under reduced pressure and the residue with chloroform extracted. The combined chloroform extracts are washed with water over magnesium sulfate dried and evaporated. There are 28.6 g of 3,4-dimethoxyphenylmethyl sulfide with a boiling point of 110 ° C / 106.66 Pa obtain.

C9H12O2S;C 9 H 12 O 2 S; C 58,7C 58.7 H 6,6H 6.6 SS. 17,417.4 ber.:ber .: C 58.5C 58.5 H 6.4H 6.4 SS. 17.217.2 eef.:eef .:

J b) Eine Lösung von 18,4 g (0,1 Mol) 3,4-Dimethoxyphenylmethylsulfid in 100 ml Eisessig wird unter KühlungJ b) A solution of 18.4 g (0.1 mol) of 3,4-dimethoxyphenylmethyl sulfide in 100 ml of glacial acetic acid is added with cooling

mit 11,3 ml (0,1 Mol) 30prozentiger Wasserstoffperoxidlösung versetzt. Danach wird das Gemisch 24 Stundenmixed with 11.3 ml (0.1 mol) of 30 percent hydrogen peroxide solution. After that, the mixture is 24 hours

% bei Raumtemperatur stehengelassen und durch langsame Zugabe von eiskalter Natronlauge alkalisch gemacht. % left to stand at room temperature and made alkaline by slowly adding ice-cold sodium hydroxide solution.

d Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewa- 1J 5 sehen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es hinter- d The mixture is extracted with chloroform, the combined chloroform extracts are washed with water, see 1 J 5, evaporated, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to dryness. It behind-

ϊ bleiben 15,1 g kristallines 3,4-DimethoxyphenylmethylsuIfoxid, das nach Umkristallisation aus Diisopropylätherϊ 15.1 g of crystalline 3,4-DimethoxyphenylmethylsuIfoxid remain, which after recrystallization from diisopropyl ether

% bei 82 bis 84° C schmilzt % melts at 82 to 84 ° C

,}, gef.: C 53,9 H 63 S 15,7 ,}, found : C 53.9 H 63 S 15.7

;;; Beispiel 2;;; Example 2

15 3,4-Dimethoxyphenyläthylsulfoxid15 3,4-dimethoxyphenylethyl sulfoxide

a) 8,6 g (0,05 Mol) 3,4-Dimethoxythiophenol, 1,15 g (0,05 Mol) Natrium, 50 ml Äthanol und 7,8 g (0,05 Mol) Äthyljodid werden gemäß Beispiel 1 umgesetzt. Es werden 73 g 3,4-Dimethoxyphenyläthylsulfid vom Kp. 100 bis 108° C/26,66 Pa erhalten.a) 8.6 g (0.05 mol) 3,4-dimethoxythiophenol, 1.15 g (0.05 mol) sodium, 50 ml ethanol and 7.8 g (0.05 mol) Ethyl iodide are reacted according to Example 1. There are 73 g of 3,4-dimethoxyphenylethyl sulfide of bp 100 up to 108 ° C / 26.66 Pa.

C9H12O3S;C 9 H 12 O 3 S; C 54,1C 54.1 HH 6,16.1 SS. 16,016.0 ber.:ber .: C 53,9C 53.9 HH 6363 SS. 15,715.7 gef.:found:

CuHhO2S;CuHhO 2 S; C 60,7C 60.7 HH 7,17.1 SS. 16,216.2 ber.:ber .: C 60,7C 60.7 HH 7,07.0 SS. 15,915.9 gef.:found:

b) 1,98 g 3,4-Dimethoxyphenyläthyisulfid werden gemäß Beispiel 1 oxydiert. Es werden 1,6 g 3,4-Direethoxyphenyläthylsulfoxid erhalten.b) 1.98 g of 3,4-dimethoxyphenylethyl sulfide are oxidized according to Example 1. There are 1.6 g of 3,4-Direethoxyphenyläthylsulfoxid obtain.

CI0HI4O3S;CI0HI4O3S; C 56,1C 56.1 HH 6,66.6 ber.:ber .: C 56,0C 56.0 HH 6,46.4 gef.:found:

C9Hi2O2S:C 9 Hi 2 O 2 S: C 58,7C 58.7 HH 6.66.6 SS. 17,417.4 ber.:ber .: C 59,0C 59.0 HH 6,56.5 SS. 17,517.5 gef.:found:

b) 2,3 g 2,5-Dimethoxyphenylmethylsulfid werden gemäß Beispiel 1 oxydiert. Ausbeute 1,8 g 2,5-Dimethoxyphenylmethylsulfoxid vom F. 70 bis 72° C.b) 2.3 g of 2,5-dimethoxyphenylmethyl sulfide are oxidized according to Example 1. Yield 1.8 g of 2,5-dimethoxyphenylmethyl sulfoxide from 70 to 72 ° C.

Beispiel 3Example 3

2,5-DimethoxyphenylmethyIsulfoxid 35 2,5 dimethoxyphenyl methyl sulfoxide 35

a) 2,8 g (0,017MoI) 2,5-Dimethoxythiophenol (vergl. Suter und Hansen, J. Am. Chem. Soc, Bd. 54 (1932), S. 4102) werden zu einer Lösung von 0,4 g (0,017 Mol) Natrium in wasserfreiem Äthanol gegeben. Das Gemisch wird langsam mit 2,1 g (0,017 Mol) Dimethylsulfat versetzt und anschließend 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 2,8 g 2,5-Dimethoxyphenylme<::ylsulfid vom Kp. 92 bis 96°C/40 Pa.a) 2.8 g (0.017 mol) of 2,5-dimethoxythiophenol (see Suter and Hansen, J. Am. Chem. Soc, Vol. 54 (1932), p. 4102) become a solution of 0.4 g (0.017 mol) sodium in anhydrous ethanol. 2.1 g (0.017 mol) of dimethyl sulfate are slowly added to the mixture and the mixture is then refluxed for 2 hours. The solvent is then distilled off under reduced pressure and the residue is extracted with chloroform. The combined chloroform extracts are washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. Yield 2.8 g of 2,5-Dimethoxyphenylme <: yl sulphide, bp 92 to 96 ° C / 40 Pa..

6,1 g(0,03 Mol)3,4-Dimethoxypheny',methylsulfid (siehe Beispiel Ib) und 11,3 ml (0,1 Mol) 30prozentige Wasserstoffperoxidlösung in 100 ml Eisessig werden 2 Stunden auf dem Damp'.bad erhitzt. Danach wird das Gemisch auf 300 g Eis gegossen, die gebildete weiße Fällung abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 5,7 g 3,4-Dimethoxyphenylmethylsulfon vom F. 115 bis 11TC.6.1 g (0.03 mol) of 3,4-dimethoxypheny ', methyl sulfide (see Example Ib) and 11.3 ml (0.1 mol) of 30 percent hydrogen peroxide solution in 100 ml of glacial acetic acid are heated on the steam bath for 2 hours . The mixture is then poured onto 300 g of ice, the white precipitate formed is filtered off, washed thoroughly with water and recrystallized from ethanol. Yield 5.7 g of 3,4-dimethoxyphenylmethylsulfone with a melting point of 115 to 11 ° C.

C9H12O4S;C 9 H 12 O 4 S;

ber.: C 50,0 H 5,6 S 14,8 65 gef.: C 49,3 H 5,8 S 14,7calc .: C 50.0 H 5.6 S 14.8 65 found: C 49.3 H 5.8 S 14.7

In der nachstehendem Tabelle sind weitere Beispiele für erfindungsgemäß verwendete Wirkstoffe angegeben. Die Sulfoxide (p = 1) werden gemäß Beispiel 1 und die Sulfone (p = 2) werden gemäß Beispiel 4 hergestellt.The table below gives further examples of active ingredients used according to the invention. The sulfoxides (p = 1) are produced according to Example 1 and the sulfones (p = 2) are produced according to Example 4.

C9H12O3:
ber.:
gef.:C 9 H 12 O 3 :
ber .:
found: C 54,1
C 53,5C 54.1
C 53.5 H
HH
H 6,1
6,06.1
6.0 S
SS.
S. 16,0
16,516.0
16.5 3,4-3.4- Beispiel 4Example 4 DimethoxyphenylmethylsulfonDimethoxyphenylmethyl sulfone

TabelleTabel

Beispielexample Substituent am BenzolringSubstituent on the benzene ring 33 44th 55 66th R2 f R 2 f 68-7068-70 SummenformelMolecular formula % ber.% ber. HH SS. % gef.% found HH SS. toto 14.114.1 22 MeOMeO MeOMeO —- CC. 7.17.1 14.114.1 CC. 7.07.0 13,613.6 13.9 £ξ13.9 £ ξ 5")5 ") MeOMeO MeOMeO n-Pr 1n-Pr 1 C11Hi6O3SC 11 Hi 6 O 3 S. 57.957.9 7.17.1 14.114.1 57.757.7 6.96.9 14.114.1 14.0 ö 14.0 ö 66th MeOMeO MeOMeO i-Pr 1i-Pr 1 __ C11Hi6O3SC 11 Hi 6 O 3 S. 57.957.9 7.57.5 57.957.9 7.67.6 16.2 H-*16.2 H- * 77th MeOMeO MeOMeO n-Bu 1n-Bu 1 125-6125-6 C12H18O3SC 12 H 18 O 3 S 59.559.5 7.57.5 59.559.5 7.47.4 157 & 157 & 88th MeOMeO MeOMeO i-Bui-Bu -- C12H18O3SC 12 H 18 O 3 S 59.559.5 6.26.2 58.958.9 6.36.3 16.0 °°16.0 °° 99 MeOMeO MeOMeO CH2CH-CH2 1CH 2 CH-CH 2 1 -- CnHi4O3SCnHi 4 O 3 S 58.558.5 6.16.1 13.913.9 58.558.5 6.16.1 13.813.8 12.012.0 1010 MeOMeO CH2CH2OH 1CH 2 CH 2 OH 1 Ci0H14O4SCi 0 H 14 O 4 S 52.252.2 6.16.1 51.851.8 6.06.0 12.012.0 1111th MeOMeO MeOMeO MeMe -- C9H12O3SC 9 H 12 O 3 S 54.154.1 7.17.1 53.753.7 7.37.3 11.411.4 1212th MeOMeO MeOMeO n-Prn-Pr -- C11Hi6O3SC 11 Hi 6 O 3 S. 57.957.9 7.17.1 57.957.9 6.96.9 14.914.9 1313th MeOMeO MeOMeO i-Pri-Pr —- C11H16O3SC 11 H 16 O 3 S 57.9 .57.9. 7.57.5 13.313.3 57.757.7 7.27.2 12.812.8 12.512.5 1414th MeOMeO MeOMeO n-Bun-Bu 108-110108-110 C12H18O3SC 12 H 18 O 3 S 59.559.5 7.57.5 59.359.3 7.27.2 14.114.1 1515th MeOMeO MeOMeO i-Bui-Bu 74-674-6 C12H18O3SC 12 H 18 O 3 S 59.559.5 6.26.2 59.359.3 6.36.3 12.612.6 1616 MeOMeO MeOMeO CH2CH-CH2 CH 2 CH-CH 2 61-261-2 C11H14O3SC 11 H 14 O 3 S 58.558.5 6.16.1 13.913.9 58.858.8 6.16.1 14.614.6 1717th MeOMeO MeOMeO MeOMeO MeOMeO CH2CH2OHCH 2 CH 2 OH —- C10H14O4SC 10 H 14 O 4 S 52.252.2 6.16.1 13.913.9 52.452.4 6.16.1 15.215.2 1818th EtOEtO EtOEtO MeMe 97-897-8 C10H14O4SC 10 H 14 O 4 S 52.252.2 7.17.1 14.114.1 52.252.2 6.96.9 15.115.1 1919th MeOMeO MeMe 74-674-6 C11H16O3SC 11 H 16 O 3 S 57.957.9 6.16.1 16.016.0 57.657.6 6.06.0 15.015.0 2020th MeOMeO MeOMeO MeMe C9H12O3SC 9 H 12 O 3 S 54.154.1 6.16.1 16.016.0 54.154.1 6.26.2 2121 MeOMeO MeOMeO MeOMeO MeMe C9H12O3SC 9 H 12 O 3 S 54.154.1 6.16.1 16.016.0 53.653.6 6.26.2 2222nd EtOEtO EtOEtO MeMe C9H12O3SC 9 H 12 O 3 S 54.154.1 7.97.9 12.512.5 54.354.3 8.28.2 2323 MeOMeO MeOMeO n-Prn-Pr 92-392-3 Ci3H20O3SCi 3 H 20 O 3 S 61.061.0 7.97.9 12.512.5 60.760.7 8.08.0 2424 MeOMeO MeOMeO n-Amn-Am 117-9117-9 Ci3H20O3SCi 3 H 20 O 3 S 61.061.0 8.58.5 11.311.3 60.660.6 8.58.5 2525th MeOMeO MeOMeO MeMe n-C?H15 nC? H 15 2 141-1422 141-142 C15H24O3SC 15 H 24 O 3 S 63.463.4 6.66.6 15.015.0 63.463.4 6.56.5 2626th MeOMeO MeOMeO MeOMeO MeMe 2 193-42 193-4 Ci0Hi4O3SCi 0 Hi 4 O 3 S 56.156.1 6.16.1 13.913.9 56.056.0 6.26.2 2727 MeOMeO MeOMeO MeMe MeMe 2 77-82 77-8 Ci0H14O4SCi 0 H 14 O 4 S 52.252.2 6.16.1 13.913.9 51.751.7 6.26.2 2828 MeOMeO MeOMeO MeOMeO Me :Me: 2 104-62 104-6 C]0H14O4SC] 0 H 14 O 4 S 52.252.2 5.75.7 13.013.0 52.052.0 5.65.6 2929 MeOMeO MeMe 2 84-52 84-5 C10H14O5SC 10 H 14 O 5 S 48.848.8 5.65.6 14.914.9 48.648.6 5.75.7 3030th MeOMeO MeOMeO MeMe 2 115-62 115-6 C9H12O4SC 9 H 12 O 4 S 50.050.0 5.65.6 14.914.9 49.749.7 5.65.6 3131 MeOMeO MeOMeO MeMe C9H12O4SC 9 H 12 O 4 S 50.050.0 5.65.6 14.914.9 49.749.7 5.55.5 3232 MeOMeO MeOMeO MeOMeO MeMe C9Hi2O4SC 9 Hi 2 O 4 S 50.050.0 5.65.6 14.914.9 49.849.8 5.65.6 3333 MeMe C9Hi2O4SC 9 Hi 2 O 4 S 50.050.0 49.949.9

Anmerkungen:Remarks:

Me - CH3; Et - C2H5; Pr - C3H7IBu-C4H9JAm - C3Hn ")Die Verbindung des Beispiels 5 ist ein öl mit dem NMR-Spektrum in CDCI3: δ · Me - CH 3 ; Et - C 2 H 5 ; Pr - C 3 H 7 IBu-C 4 H 9 JAm - C 3 Hn ") The compound of Example 5 is an oil with the NMR spectrum in CDCI 3 : δ ·

2,70(s,3H); 3,89 (s, 3H); 3,92 (s, 3H) und 6.9-7,4 (m, 3H).2.70 (s, 3H); 3.89 (s. 3H); 3.92 (s, 3H) and 6.9-7.4 (m, 3H).

Nachstehend wird die Herstellung von Arzneimitteln erläutert. Die Teile beziehen sich auf das Gewicht.The manufacture of pharmaceuticals is explained below. The parts are based on weight.

Beispiel AExample A.

Ein Gemisch aus 1 Teil 3.4-Dimethoxyphenyimethyisulfoxid, 5 Teilen Milchzucker und 5 Teilen Stärke wird mit 1 Prozent Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt. Vorzugsweise ist die Tablettengröße derart, daß jede Tablette 10 oder 25 mg Wirkstoff enthält. Ähnliche Tabletten mit 50 mg Wirkstoff werden aus eiiitrm Gemisch aus 2 Teilen des Sulfoxids, 5 Teilen Milchzucker und 5 Teilen Stärke und 1 Prozent Magnesiumstearat hergestellt.A mixture of 1 part 3,4-Dimethoxyphenyimethylisulfoxid, 5 parts lactose and 5 parts starch is mixed with 1 percent magnesium stearate and compressed into tablets. Preferably the tablet size is such that each tablet contains 10 or 25 mg of active ingredient. Similar tablets with 50 mg of active ingredient are made A mixture of 2 parts of the sulfoxide, 5 parts of lactose and 5 parts of starch and 1 percent magnesium stearate manufactured.

Beispiel BExample B.

Ein Gemisch aus 1 Teil 3,4-Dimethoxyphenylmethylsulfoxid und 9 Teilen einer Tablettengrundlage aus Stärke unter Zusatz von I Prozent Magnesiumstearat wird zu Tabletten verpreßt. Vorzugsweise ist die Tablettengröße derart, daß sie 10 oder 25 mg Arzneistoff enthalten. Ähnliche Tabletten mit 50 mg Arzneistoff werden aus einem Gemisch aus 2 Teilen des Sulfoxids, 9 Teilen Stärke und 1 Prozent Magnesiumstearat hergestellt.A mixture of 1 part 3,4-dimethoxyphenylmethyl sulfoxide and 9 parts of a starch tablet base with the addition of 1 percent magnesium stearate, tablets are compressed. Preferably the tablet size is such that they contain 10 or 25 mg of drug. Similar tablets with 50 mg of drug are made from one Mixture made from 2 parts of the sulfoxide, 9 parts starch and 1 percent magnesium stearate.

Beispiel CExample C

Es werden Kapseln mit unterschiedlichem Gehalt an 3,4-Dimethoxyphenylmethylsulfoxid und folgenden Bestandteilen hergestellt:There are capsules with different levels of 3,4-dimethoxyphenylmethyl sulfoxide and the following Components manufactured:

Die vorgenannten Bestandteile können vor dem Vermischen gesiebt und danach in Hartgelatinekapseln abgefüllt werden.The aforementioned ingredients can be sieved before mixing and then put into hard gelatin capsules be bottled.

Beispiel DExample D

Es werden Ampullen hergestellt, die 5 mi einer isotonischen Lösung von 1 g 3,4-Dimethoxyphenylmethylsulfoxid und 0,735 g Natriumchlorid in 100 ml destilliertem Wasser enthalten. Die Lösung wird 35 Minuten bei 0,7 atü dampfsterilisiert.Ampoules are produced which contain 5 ml of an isotonic solution of 1 g of 3,4-dimethoxyphenylmethyl sulfoxide and 0.735 g of sodium chloride in 100 ml of distilled water. The solution will last for 35 minutes 0.7 atmospheres steam sterilized.

B e i s ρ i e 1 EB e i s ρ i e 1 E

Das in den vorstehenden Beispielen A bis D verwendete 3,4-Dimethoxyphenylmethylsulfoxid kann durch 2,4-Dimethoxyphenylmethylsulfoxid, 3,4-Dimethoxyphenyläthylsulfoxid, 2i5-DimethoxyphenylmethyIsulfoxid, 3,4-Dimethoxyphenylmethylsulfon, 2,5-Dimethoxyphenylmethyisulfon, 3,4-Dimethoxyphenylpropylsulfoxid. 3,4,6-Trimethoxyphenylmethylsulfoxid oder 3,5-Dimethoxyphenylmethylsulfoxid ersetzt werden.The 3,4-dimethoxyphenylmethyl sulfoxide used in Examples A through D above can be by 2,4-Dimethoxyphenylmethylsulfoxid, 3,4-Dimethoxyphenyläthylsulfoxid, 2i5-DimethoxyphenylmethyIsulfoxid, 3,4-dimethoxyphenylmethylsulfone, 2,5-dimethoxyphenylmethylsulfone, 3,4-dimethoxyphenylpropylsulfoxide. 3,4,6-Trimethoxyphenylmethylsulfoxid or 3,5-Dimethoxyphenylmethylsulfoxid be replaced.

Die Prüfung der blutdrucksenkenden Wirkung wurde narh bekannten pharmakologischen Untersuchungsmethoden unter Verwendung von Ratten mit normalen Blutdruck, mit Desoxycorticosteron-acetat behandelten Ratten oder experimentellen Nierenratten nach der von ri C. Stanton und J. B. White, Archs. Int. Pharmacodyn.Therap, Bd. 154, (1966), Nr. 2, S. 351 und J. R. Weeks und J. A. Jones, Proc. Exper. Biol&Med„ Bd. 104 (1960), Nr. 4, S. 646 beschriebenen Methode bestimmtThe blood pressure-lowering effect was tested using known pharmacological test methods using rats with normal blood pressure, rats treated with deoxycorticosterone acetate or experimental kidney rats according to the method described by C. Stanton and JB White, Archs. Int. Pharmacodyn. Therap, Vol. 154, (1966), No. 2, p. 351 and JR Weeks and JA Jones, Proc. Exper. Biol & Med "Vol. 104 (1960), No. 4, p. 646 determined

In den nachstehenden Tabellen sind Versuchsergebnisse zusammengestellt Die Verbindungen werden intraperitoneal in einer Dosis von 100 mg/kg an mit Desoxycorticosteron-acetat behandelte Ratten mit Hochdruck verabfolgt Die Zahlen geben die maximale prozentuale Erniedrigung des Blutdruckes an.Experimental results are compiled in the tables below. The compounds are administered intraperitoneally at a dose of 100 mg / kg in rats treated with deoxycorticosterone acetate under high pressure administered The numbers indicate the maximum percentage decrease in blood pressure.

Sulfoxiu,Sulfoxiu, Magnesiumstearat.Magnesium stearate. Calciumphosphat,Calcium phosphate, Lactose,Lactose, mgmg mgmg mgmg mgmg 1010 22 __ 190190 2525th 22 —- 175175 5050 33 —- 150150 100100 33 —- 100100 1010 2020th 170170 2525th __ 2020th 155155 5050 2020th 130130 100100 2020th 8080

Tabelle ITable I.

Testverbindung prozentuale Abnahme des Blutdruckes des BeispielsTest compound percentage decrease in blood pressure of the example

11 6565 22 5050 33 4646 44th 5959 55 3030th 2222nd 5050 2727 5151 Diazoxid(zumDiazoxide (for 4242 Vergleich)Comparison)

1010

In Tabelle II sind die Ergebnisse von Versuchen zusammengestellt, bei denen die Arzneistoffe oral an Gruppen von mit Desoxycorticosteron-acetat behandelten Ratten in einer Dosis von 20,50 und 100 mg/kg verabfolgt wurden. Für jede Dosis wurde eine Gruppe von 6 Ratten verwendet.Table II summarizes the results of experiments in which the drugs were administered orally to groups administered by deoxycorticosterone acetate treated rats at a dose of 20.50 and 100 mg / kg became. A group of 6 rats was used for each dose.

TabellenTables

Testverbindung des Beispiels prozentuale Abnahme des BlutdruckesTest compound of the example percentage decrease in blood pressure

20 50 100 mg/kg20 50 100 mg / kg

2525th

3030th 3636 5353 2121 3434 5050 55 1414th 2121 3333 4141 5050 1616 2828 4242 1818th 1818th 2626th 2424 2828 4444 2525th 3333 4343

1
2
31
2
3

11 19 2611th 19th 26th

Diazoxid (zum Vergleich) 15*) 33 41Diazoxide (for comparison) 15 *) 33 41

*) Dosis: 25 mg/kg*) Dose: 25 mg / kg

Für den Menschen beträgt die Tagesdosis zur Behandlung von Hochdruck etwa 200 bis 500 mg Arzneistoff.For humans, the daily dose for treating hypertension is around 200 to 500 mg of drug.

Es konnte gezeigt werden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis IV gegenüber Diazoxid eine längere gefäßerweiternde Wirkung aufweisen, die sich an den glatten Muskelfasern der Blutgefäße des peripheren Kreislaufs zeigt. Die Arzneistoffe haben keine Wirkung auf das autonome Nervensystem. Die Tatsache, daß die gefäßerweiternde Aktivität peripher angreift, geht aus folgenden Befunden hervor:It could be shown that the compounds of the general formulas I to IV compared to diazoxide have prolonged vasodilatory effects, affecting the smooth muscle fibers of the peripheral blood vessels Circulatory shows. The drugs have no effect on the autonomic nervous system. The fact that the vasodilator activity attacks peripherally is evident from the following findings:

1. Die Arzneistoffe haben bei der Spinalkatze und decapitierten Ratte eine blutdrucksenkende Wirkung.1. The drugs have an antihypertensive effect on the spinal cat and decapitated rat.

2. Die Arzneistoffe zeigen Aktivität gegen die gefäßverengende Wirkung von Noradrenalin und Vasopressin bei verschiedenen isolierten durchströmten Blutgefäßpräparaten, ζ. B. dem Kaninchenohr und den Mesenterialgefäßen der Ratte.2. The drugs show activity against the vasoconstricting effects of norepinephrine and vasopressin with various isolated perfused blood vessel preparations, ζ. B. the rabbit ear and the mesenteric vessels the rat.

Weiter haben die Arzneistoffe eine antagonistische Wirkung gegenüber den Preßoreffekten von. Noradrenalin, Tyramin und Angiotensin bei der anästhesierten Katze und beim Hund in Dosen von 3 bis 10 mg/kg. Die Kontraktion der Nickhaut wird ebenfalls antagonisiert.Furthermore, the drugs have an antagonistic effect on the pressor effects of. Norepinephrine, Tyramine and angiotensin in the anesthetized cat and dog in doses of 3 to 10 mg / kg. the Contraction of the nictitating membrane is also antagonized.

5555 eoeo

Claims (4)

Patentansprüche:Patent claims: 1. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formell 1. Medicinal product, characterized in that it contains a compound of the general formula (D(D in der ρ den Wert 1 oder 2 hat, (R)2 Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, R1 ein Wasserstoffatom, ein Alkoxy- oder Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und R2 einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die Allyl- oder die /2-Hydroxyäthylgruppe darstellt, als Wirkstoff, sowie üblichen pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmitteln, Trägerstoffen und bzw. oder Hilfsstoffen.in which ρ has the value 1 or 2, (R) 2 alkoxy radicals having 1 to 3 carbon atoms, R 1 is a hydrogen atom, an alkoxy or alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms and R 2 is an alkyl radical having 1 to 7 carbon atoms, the Allyl or the / 2-hydroxyethyl group represents, as an active ingredient, as well as customary pharmacologically acceptable diluents, carriers and / or auxiliaries. 2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 3,4-Dimethoxyphenylmethylsulfoxid, 3,4-Dimethoxyphenyl-n-propylsulfoxid, 3,4-Dimethoxyphenyläthylsulfoxid, 2^5-Dimethoxyphenylmethylsulfoxid, 3,5-DimethoxyphenyImethylsulfoxid, 3,4-Diäthoxyphenylmethylsulfoxid oder 3,4.6-Trimethoxypi<'=yiylmethylsulfoxid enthält.2. Medicament according to claim 1, characterized in that there are 3,4-dimethoxyphenylmethylsulfoxide, 3,4-dimethoxyphenyl-n-propylsulfoxide, 3,4-dimethoxyphenylethylsulfoxide, 2 ^ 5-dimethoxyphenylmethylsulfoxide, 3,5-dimethoxyphenylmethylsulfoxide, 3,4- Diethoxyphenylmethylsulfoxid or 3,4,6-Trimethoxypi <' = yiylmethylsulfoxid contains. 3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es ö-Methyl-S^-dimethoxyphenylmethyl-3. Medicament according to claim 1, characterized in that it is ö-methyl-S ^ -dimethoxyphenylmethyl- sulfoxid enthält.
contains sulfoxide.
 4. Sulfoxide der allgemeinen Formel IV4. Sulphoxides of the general formula IV
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