DE2447756A1 - PROCESS FOR PRODUCING NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS - Google Patents

PROCESS FOR PRODUCING NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS

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DE2447756A1
DE2447756A1 DE19742447756 DE2447756A DE2447756A1 DE 2447756 A1 DE2447756 A1 DE 2447756A1 DE 19742447756 DE19742447756 DE 19742447756 DE 2447756 A DE2447756 A DE 2447756A DE 2447756 A1 DE2447756 A1 DE 2447756A1
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isoquinoline
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Franz Troxler
Erik Wiskott
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Description

worin R niederes Alkyl oder Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiertes Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, α-Dialkylpropinyl oder ct-Dialkylallyl mit 5-9 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, dessen Hydroxygruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom, woran R gebunden ist, getrennt ist, Phenäthyl, durch Halogen, Alkyl oder Alkcxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenäthyl oder den Adamantylrest bedeutet, R für Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, für in 5-, 6- oder 7-Stellung ständiges Trifluormethyl oder für eine in 4- oder 5- Stellung-ständigen Nitro- oder A-NH-Gruppe steht, in der A Forrayl oder einewherein R is lower alkyl or cycloalkyl with 3-7 carbon atoms, cycloalkyl with 3-7 carbon atoms substituted by alkyl with 1-4 carbon atoms, α-dialkylpropynyl or ct-dialkylallyl with 5-9 carbon atoms, Hydroxyalkyl with 2-7 carbon atoms, the hydroxyl group of which by at least 2 carbon atoms from Nitrogen atom, to which R is bonded, is separated, phenethyl, by halogen, alkyl or alkoxy with 1-4 Carbon atoms substituted phenethyl or the adamantyl radical, R for hydrogen, halogen, Alkyl or alkoxy with 1-4 carbon atoms, for trifluoromethyl in the 5-, 6- or 7-position or for one in the 4- or 5-position nitro or A-NH group stands in the A Forrayl or a

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Alkanoylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen darstellt und R- Wasserstoff oder, wenn R1 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, auch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder, wenn R. Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, auch Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten kann, wobei die 8-Stellung des Isochinolin-Ringes unsubstituiert ist, und einen allfälligen Halogensubstituent in 3- oder 4-Stellung nicht .für Fluor steht, und Ihrer Säureadditionssalze, wie auch die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssaize.Alkanoyl group with 2-4 carbon atoms and R- is hydrogen or, if R 1 is alkyl with 1-4 carbon atoms, also alkyl with 1-4 carbon atoms or, if R. is alkoxy with 1-4 carbon atoms, also alkoxy with 1-4 Can mean carbon atoms, the 8-position of the isoquinoline ring being unsubstituted, and any halogen substituent in the 3- or 4-position not. For fluorine, and their acid addition salts, as well as the compounds of the formula I and their acid addition salts.

.Steht R für den oben definierten Alkyl- oder Hydroxyalkylrest, so ist dieser vorzugsweise verzweigt, insbesondere in α-Stellung zum Stickstoffatom, woran er gebunden ist. Besonders bevorzugte Alkylreste sind Isopropyl, tert.-Butyl, 3-Pentyl und tert.-Pentyl.If R stands for the alkyl or hydroxyalkyl radical defined above, so this is preferably branched, in particular in the α-position to the nitrogen atom to which it is bound is. Particularly preferred alkyl radicals are isopropyl, tert-butyl, 3-pentyl and tert-pentyl.

Steht R für die oben definierte Alkylcycloalkylgruppe, so bedeutet deren Alkyisubstituent insbesondere Methyl. Beispiele interessanter Alkylcycloalkylgruppen sind 1-Methylcyclopropyl und 1-Methylcyclohexyl.If R stands for the alkylcycloalkyl group defined above, so their alkyl substituent is, in particular, methyl. Examples of interesting alkylcycloalkyl groups are 1-methylcyclopropyl and 1-methylcyclohexyl.

Steht R für das oben definierte oc-Dialkylpropinyl oder oc-Dialkylallyl, so sind die darin enthaltenen Alkylgruppen vorzugsweise identisch und bedeuten insbesondere Methyl.R stands for the above-defined oc-dialkylpropinyl or oc-Dialkylallyl are the alkyl groups it contains preferably identical and are in particular methyl.

Steht R für eine durch die oben definierten Reste substituierte Phenäthylgruppe, so ist dieser Phenäthylrest insbesondere mono- oder disubstituiert. Ist er durch Halogen substituiert, so steht das Halogen für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor. Allfällige Alkyl- oder Alkoxysubstituenten des Phenäthylrestes enthalten vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom.If R stands for a phenethyl group substituted by the radicals defined above, this is phenethyl radical in particular mono- or disubstituted. If it is substituted by halogen, the halogen stands for fluorine, Chlorine or bromine, preferably for fluorine or chlorine. Any alkyl or alkoxy substituents on the phenethyl radical preferably contain 1 or 2, in particular 1, carbon atom.

509815/1284509815/1284

100-4085100-4085

Steht R für Halogen, so bedeutet dies Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Fluor oder Chlor.If R stands for halogen, this means fluorine, chlorine or bromine, preferably fluorine or chlorine.

Steht R, und/oder R3 für Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, so enthalten diese Reste insbesondere 1 oder 2, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom.If R and / or R 3 stands for alkyl or alkoxy with 1-4 carbon atoms, these radicals contain in particular 1 or 2, preferably 1 carbon atom.

Erf Iiidungsgemäss gelangt man zu den nouen Verbindungen der Formel I und ihren Paureadditionssalzeii, indt~ manAccording to the invention, one arrives at the new connections of formula I and its Paureadditionsalzeii, indt ~ man

a) Verbindungen der Formela) compounds of the formula

II·,II ·,

worin R, und R obige Bedeutung besitzen, und X eise anicmische ATd gangs gruppe bedeuted, mit Verbindung der Formelwherein R, and R have the above meaning, and X is iron Anicmische ATd gang group means with connection of the formula

OH IOH I

ϊΙΟ-Cn -CH-CH -NHRϊΙΟ-Cn -CH-CH -NHR

III,III,

worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt, oderwherein R has the above meaning, converts, or

b) Verbindung-n der Formelb) compound-n of the formula

Z1 ZZ 1 Z

O-CH -CH~O-CH -CH ~

IV,IV,

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worin-R, R1-und-Rp--ob ige -Bedeutung hos? tzen-und gl^CC^ ©ipep^JbydrolytjLsch abspaltbaren Rest bedeutet, hydrolysiertin which -R, R 1 -and -Rp - above meaning hos? dry and gl

und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der Basen oder als Säureadditioiissalze gewinnt.and the compounds of the formula I obtained are obtained in the form of the bases or as acid addition salts.

Aus den freien Bastn lassen sich in bekannter Weise SäureatMitionssalze herstellen und umgekehrt.From the free bastn can be in a known manner Manufacture of acid-edited salts and vice versa.

Die erfindungsgemässen Verfahren können analog zu bekannten Methoden durchgeführt werden.The processes according to the invention can be carried out analogously to known ones Methods are carried out.

X steht beispielsweise für Chlor oder Brom oder für (nieder)Alkylthio wie Methylthio.X stands, for example, for chlorine or bromine or for (lower) alkylthio such as methylthio.

Die nmsetzung gemäss Verfahren a erfolgt z.B. durch Stehenlassen einer Lösung einer Verbindung der Formel II und einer Verbindung der Formel III in einem unter den Reaktionsbedirgungen inerten organischen Lösungsmittel/ beispielsweise einem niederen Alkanol wie Aethanol, un(a in Gegenwart einer, basischen Kondensationsmittel/ beispielsweise einem Alkalinetallalkoholat wie Kalium-tert. butylat. Die Reaktionstemperatur kann bischer, etv/a 0 bis ungefähr 80° variieren, man arbeitet zweckmässig bei Raumtemperatur. Zwecks Beschleunigung der Reaktion kann aerührt werden. Die Reaktionsdauer hängt selbstverständlich auch von dar Reaktionstemperatur ab.The reaction according to process a is carried out, for example, by allowing a solution of a compound of the formula II and a compound of the formula III to stand in an organic solvent which is inert under the reaction conditions / for example a lower alkanol such as ethanol, and in the presence of a basic condensing agent / for example a Alkaline metal alcoholate such as potassium tert-butoxide. The reaction temperature can vary from about 0 to about 80 °, and it is best to work at room temperature. In order to accelerate the reaction, it can be stirred. The reaction time naturally also depends on the reaction temperature.

Oxazolidine sind leicht hydrolysierbar (siehe Chemical Reviews 53 315-317 (1953). In den Verbindungen der Formel IV können Z und Z daher für die Reste eines beliebigen aliphatischen odex aromatischen Aldehyds oder Ketone zl">C = 0, beispielsweise des Propionaldehyds, des Benzaldehyds, des Acetons usw. stehen. Die . Hydrolyse der Verbindungen der Formel IV wird zweckmäßig unter sauren Bedingungen durchgeführt.Oxazolidines are easily hydrolyzable (see Chemical Reviews 53 315-317 (1953). In the compounds of the formula IV, Z and Z can therefore represent the radicals of any aliphatic or aromatic aldehyde or ketone z l "> C = 0, for example propionaldehyde, of benzaldehyde, acetone, etc. The hydrolysis of the compounds of the formula IV is expediently carried out under acidic conditions.

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; 2U7756 * 5" * - ; 2U7756 * 5 "* -

Als geeignete Säuren werden insbesondere verdünnte Säure, beispielsweise zwischen 0,5 bis 3N, vorzugsweise Mineralsäure, beispielsweise IN Chlorwasserstoffsäure oder IN Schwefelsäure eingesetzt.Particularly suitable acids are dilute acids, for example between 0.5 to 3N, preferably mineral acid, for example IN hydrochloric acid or IN sulfuric acid used.

Die Reaktionstemperatur wird zweckmässig zwischen 0 und etwa 8u° gewählt.The reaction temperature is expediently between 0 and chosen about 8u °.

Diw Rcakt.ionsdauer ist von den Reaktionsbedingungen abhängig.The reaction time depends on the reaction conditions addicted.

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Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I kennen nach bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert und goreinigt v/erden.The compounds of formula I obtained in this way are known to known methods isolated from the reaction mixture and purified.

Die 1-Chlor- oder 1-Brom-Verbindungen der Formel II sind befcannl: /HeIv. Chim. Acta 52 175i>-1762 (1969)7 oder können analog zu bekannten Mei/uoden hergestellt werden.The 1-chloro or 1-bromo compounds of Formula II are befcannl: / HeIv. Chim. Acta 52 175i> -1762 (1969) 7 or can be produced analogously to known methods.

Die 1-(r.leder)Alkylthio-Verbindungen der Pornel II kann man durch Umsetzung der entsprechendem 1-nhlor-Verbindungen mit Thioharnstoff, beispielsweise bei Raumtemperatur in Methanol, und Alkylierung der so erhaltenen i-Mercapto-Vex'bindungen erhalten.The 1- (r.leder) alkylthio compounds of Pornel II can be obtained by reacting the corresponding 1-chloro compounds with thiourea, for example at room temperature in methanol, and alkylating the i-mercapto-Vex 'bonds thus obtained.

Zu den Verbindungen der Formel III karn man gelangen, indem man I,2-Dihya*:oxy<-3-chlorpropan odei Glycidol mit Aminen der FormelThe compounds of the formula III can be obtained by adding I, 2-Dihya *: oxy <-3-chloropropane or glycidol with Amines of the formula

worin R obige Bedeutung besitzt/ umsetzt.wherein R has the above meaning / converts.

Verbindungen der Formel IV erhält man durch Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der FormelCompounds of the formula IV are obtained by reacting the compounds of the formula II with compounds of the formula

I II I

HO-CH-CH CH VI,HO-CH-CH CH VI,

worin R, Z und Z obige Bedeutung besitzen. Die Tlnsetzung v/ird in einem unter den Reaktionsbedingungen iaerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Man arbeitet zweck-wherein R, Z and Z have the above meanings. The connection is in an organic under the reaction conditions Solvent carried out. One works purposefully

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massiv in Gegenwart einer Base. Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raum- und leicht erhöhter Temperatur variieren. Die Reaktion dauert: einige Stunden.massive in the presence of a base. The reaction temperature can vary between room temperature and slightly higher temperature. The reaction takes: a few hours.

Verbindungen der Formel VI erhält man z.B. durch Umsetzung von Verbindungen der ForaiPl TII mit den entsprechenden Aldehyden oder Ketonen.Compounds of the formula VI are obtained, for example, by reaction of connections of the ForaiPl TII with the corresponding Aldehydes or ketones.

Soweit die Herstellung der Ausgangspr^-iukte nich4-beschzieben ist, sind diese bekannt- oder können nach an,sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschr5 ebenen oder analog zu an sich bekannten Verfanren hergestellt v/erden.Insofar as the production of the Ausgangspr ^ -iukte Not -beschzieben 4, these bekannt- or can be prepared by, known methods or analogously to the here beschr 5 flat or analogous to known per se Verfanren prepared v / ground.

Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich in der phar;?a!Lologischen Prüfung durch interessante Effekte r.vs und können dauer als Keilmittel verwendet werden.The compounds of the formula I are distinguished in the pharmaceutical examination by interesting effects r.vs and can be used permanently as a wedge agent.

So zeigen sie am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvornof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung, wobei die=>e antagonistische Wirkung bei Badkonüentrationen von 0,005 bis 2,5 mg/1 auftritt. Beim Infusionsversuch an der narkotisierten Katze führen sie bei Dosex* von 0,02 bis 0,6 mg/kg zu einer Hemmung der durch Isoproterenol bedingter Tachycardie und Blutdrucksenkung.This is how they show on the spontaneously striking, isolated guinea pig vornof an inhibition of the positive-inotropic adrenaline effect, whereby the => e antagonistic effect occurs at bath concentrations of 0.005 to 2.5 mg / l. When trying to infuse an anesthetized cat, they inhibit Dosex * from 0.02 to 0.6 mg / kg tachycardia and hypotension caused by isoproterenol.

Die neuen Substanzen weisen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergischen ß-Rezeptorei» eufi. Sie können daher u.a. zur Prophylaxe uad Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Angina pectoris, zur Behandlung des hyperkirietischeh Herzsyndroms und der aus einer muskulär-hypertrophen subvalvulären Aortenstenose resultierenden Zustände eingesetzt werden.The new substances therefore have a blocking effect on the adrenergic ß-receptors »eufi. You can therefore, among other things, for the prophylaxis and therapy of coronary diseases, especially for the treatment of angina pectoris, for the treatment of hyperkirietic heart syndrome and that of a muscular-hypertrophic subvalvular Aortic stenosis resulting conditions can be used.

6098 15/12866098 15/1286

2U77562U7756

Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet.Because of their antiarrhythmic effects, they are also suitable for the treatment of cardiac arrhythmias.

Für oben genannte Anwendung variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Administration und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit Dosen von ungefähr 0,01 mg bis ungefähr 1,5 mg/kg Körpergewicht erreicht, diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 2-100 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,5 bis 50 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln .For the above-mentioned application, the dose to be used naturally varies depending on the substance used, Type of administration and desired treatment. In general, however, the results with Doses of about 0.01 mg to about 1.5 mg / kg of body weight can be achieved, this dose being reduced if necessary 2 to 4 parts or as a sustained release form can be administered. For larger mammals, the daily dose is at around 2-100 mg. For oral applications, the partial doses contain about 0.5 to 50 mg of the new compounds in addition to solid or liquid carriers or diluents.

Die Verbindungen zeigen ausserdem interessante Stoffwechselwirkungen. So bewirken sie an isolierten Fettzellen des epididymalen Fettgewebes von Ratten (Methode nach M. Rodbell J.biol. ehem. 239 [1964] 375-380) bei einer Konzentration von ca. 0,1 bis 10 mg/1 eine bedeutende Hemmung der durch Isoproterenol stimulierbaren Glycerinfreisetzung und hemmen bei der Ratte die durch Isoprenalin stimulierte Lipolyse (Glycerinausschüttung) und Glycogenolyse (Plasmaglucoseanstieg) mit Dosen von 0,1 bis ca. 1 mg/kg (ID5 -Werte).The compounds also show interesting metabolic effects. For example, on isolated fat cells of the epididymal adipose tissue of rats (method according to M. Rodbell J.biol. Former 239 [1964] 375-380) at a concentration of approx Isoproterenol-stimulable glycerol release and inhibit in the rat the isoprenaline-stimulated lipolysis (glycerol release) and glycogenolysis (plasma glucose increase) with doses of 0.1 to approx. 1 mg / kg (ID 5 values).

Aufgrund ihrer metabolischen Wirkung können diese Substanzen bei Zuständen, die zu einer durch psychischen Stress unerwünschten Mobilisation von Fettsäuren führen, eingesetzt werden.Due to their metabolic effect, these substances can be used in conditions that lead to a psychological Stress can lead to unwanted mobilization of fatty acids.

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Für obengenannte Anwendung variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Administration und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit Dosen von ungefähr 0,02 mg bis ungefähr 5 mg/kg Körpergewicht erreicht. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von ungefähr 1 bis ungefähr 100 mg erfindungsgemässe Substanz. Die Dosis kann in 2-4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,25 bis 50 mg der neuen Verbindungen neben den üblichen Hilfsstoffen.For the above application, the dose to be used naturally varies depending on the substance used, Type of administration and desired treatment. In general, however, the results with Doses of about 0.02 mg to about 5 mg / kg of body weight are achieved. For larger mammals, the Daily dose in the range from approximately 1 to approximately 100 mg of the substance according to the invention. The dose can be in 2-4 parts or as a sustained-release form can be administered. For oral applications, the doses contain about 0.25 to 50 mg of the new compounds in addition to the usual auxiliaries.

Für letztere Anwendung sind insbesondere Verbindungen der Formel I, in denen R für einen in α-Stellung zum Stickstoffatom, woran R gebunden ist, verzweigten Rest steht; besonders interessant sind die Verbindungen der Formel I, in denen R mit einem tertiären Kohlenstoffatom am Stickstoff gebunden ist.Connections are particularly useful for the latter application of the formula I, in which R represents a radical which is branched in the α-position to the nitrogen atom to which R is bonded stands; The compounds of the formula I in which R has a tertiary carbon atom are of particular interest is bound to nitrogen.

Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.The compounds of the formula I or their physiologically acceptable acid addition salts can be used as medicaments be administered alone or in a suitable drug form with pharmacologically inert adjuvants.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.In the following examples illustrating the invention explain in more detail, but are not intended to limit their scope in any way, all temperatures are given in Degrees Celsius and are uncorrected.

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Beispiel 1; lliZ-HYdroxY-S^isoproEYiaminoEr Example 1; lliZ-HYdroxY-S ^ isoproEYiaminoEr

(Verfahren b)(Method b)

1 g l-(3-Isopropyl-2-phenyl-5-oxazolidinylmethoxy)-7-methoxy-isochinolin werden in 10 ml IN Salzsäure 10 Minuten auf 80° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit Aether extrahiert. Die ätherische Phase wird verworfen und die wässrige Phase mit Pottasche alkalisch gemacht, mit Aether extrahiert, die Aetherphase über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein Kristallisat entsteht, das in Methanol mit Maleinsäure versetzt wird. Durch Zugabe von Aether fällt 1-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-7-methoxy-isochinolin als Hydrogenmaleinat aus. Smp. 144-146°1 g of 1- (3-isopropyl-2-phenyl-5-oxazolidinylmethoxy) -7-methoxy-isoquinoline are heated to 80 ° in 10 ml of IN hydrochloric acid for 10 minutes. The reaction mixture is with Aether extracted. The ethereal phase is discarded and the aqueous phase is made alkaline with potash, extracted with ether, the ether phase dried over magnesium sulfate and concentrated, with a crystallizate arises, which is mixed with maleic acid in methanol. The addition of ether precipitates 1- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -7-methoxy-isoquinoline as hydrogen maleate. 144-146 °

Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-(3-Isopropyl-2-phenyl-5-oxazolidinyl-methoxy)-7-methoxyisochinolin erhält man wie folgt:The 1- (3-isopropyl-2-phenyl-5-oxazolidinyl-methoxy) -7-methoxyisoquinoline required as starting material is obtained as follows:

0,3 g Kalium werden in 15 ml absolutem tert.Butanol gelöst und 1,5 g l-Chlor-7-methoxy-isochinolin und 1,7 g 5-Hydroxymethyl-3-isopropyl-2-phenyl-oxazolidin zugegeben. Nachdem die Lösung eine Stunde auf 50° erwärmt wurde, wird zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird mit Wasser digeriert, mit Aether extrahiert, die Aetherphase getrocknet und der Aether abdestilliert. l-(3-Isopropyl-2-phenyl-5-oxazolidinylmethoxy)-7-methoxyisochinolin fällt als OeI an.0.3 g of potassium are dissolved in 15 ml of absolute tert-butanol and 1.5 g of 1-chloro-7-methoxy-isoquinoline and 1.7 g 5-hydroxymethyl-3-isopropyl-2-phenyl-oxazolidine was added. After the solution has been heated to 50 ° for one hour, it is evaporated to dryness. The product will digested with water, extracted with ether, the ether phase dried and the ether distilled off. 1- (3-Isopropyl-2-phenyl-5-oxazolidinylmethoxy) -7-methoxyisoquinoline accrues as OeI.

Das für die Umsetzung benötigte 5-Hydroxymethyl-3-isopropyl-2-phenyl-oxazolidin, Kp_ Λ = 133 bis 134°, er-The required for the reaction 5-hydroxymethyl-3-isopropyl-2-phenyl-oxazolidine, Kp_ Λ = 133 up to 134 °, ER

U , UoU, Uo

hält man durch Kochen von l^-Dihydroxy-S-isopropylaminopropan mit einem Ueberschuss an Benzaldehyd inis kept by boiling l ^ -dihydroxy-S-isopropylaminopropane with an excess of benzaldehyde in

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Benzol am Wasserabscheider.Benzene on the water separator.

l^-Dihydroxy-S-isopropylamino-propan, Kp. 4= 96 bis 98°, erhält man durch Erhitzen von l^-Dihydroxy-S-chlorpropan in einem 15-fachen Ueberschuss von Isopropylamin im Bombenrohr auf 100°, .l ^ -dihydroxy-S-isopropylamino-propane, b.p. 4 = 96 to 98 °, is obtained by heating l ^ -dihydroxy-S-chloropropane in a 15-fold excess of isopropylamine in a sealed tube to 100 °.

Beispiel 2: liI2^Y Example 2: liI2 ^ Y

i (Verfahren b)i (method b)

2,0 g 1-O-Isopropyl-^-phenyl-S-oxazolidinylmethoxy)-isochinolin werden mit 20 ml IN Salzsäure eine Stunde auf 50° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird verworfen und die wässrige Phase mit Pottasche bis zur alkalischen Reaktion versetzt und dann dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Diese drei Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Tetrahydrofuran mit Maleinsäure zum 1-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-isochinolin-hydrogenmaleinat vom Smp. 166 bis 167° umgesetzt.2.0 g of 1-O-isopropyl - ^ - phenyl-S-oxazolidinyl methoxy) -isoquinoline are heated to 50 ° for one hour with 20 ml of IN hydrochloric acid. The reaction mixture is made with methylene chloride extracted. The methylene chloride phase is discarded and the aqueous phase with potash up to mixed alkaline reaction and then three times with methylene chloride extracted. These three extracts are dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is in tetrahydrofuran with maleic acid to 1- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) isoquinoline hydrogen maleate implemented from m.p. 166 to 167 °.

Beispiel 3; ill Example 3; ill

5Sirl}2x.v.lis.2£liiD2ii2 (Verfahren b)5Sirl} 2 x . v .li s .2 £ liiD2ii2 (method b)

3,0 g — l-(3-Isopropyl-3.0 g - l- (3-isopropyl-

2-phenyl-5-oxazolidinylmethoxy)-6-methoxy-isochinolins werden mit 25 ml IN Salzsäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt analog zu Beispiel 1. Man erhält das 1-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-6-methoxy-isochinolin, das bei 95 bis 97° schmilzt.2-phenyl-5-oxazolidinyl methoxy) -6-methoxy-isoquinolines 25 ml of IN hydrochloric acid are added and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The work-up takes place analogous to Example 1. 1- (2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -6-methoxy-isoquinoline is obtained, that melts at 95 to 97 °.

5098157128450981571284

Analog zu den Beispielen 1 bis 3 erhält man durch Ringöffnung der entsprechenden 1-(5-Oxazolidinylmethoxy)isochinoline folgende Verbindungen der Formel I: Analogously to Examples 1 to 3, the following compounds of the formula I are obtained by ring opening of the corresponding 1- (5-oxazolidinylmethoxy) isoquinolines:

10 1510 15

Beisp.Ex. RR. Ri R i R2 R 2 Smp.M.p. 44th CH(CHg)2 CH (CHg) 2 5-CH,05-CH, 0 HH (Hydrogenmaleinat) 153-160°(Hydrogen maleate) 153-160 ° 55 CH(CHg)2 CH (CHg) 2 3-CHg3-CHg HH (Hydrogenmaleinat) 150-151°(Hydrogen maleate) 150-151 ° 66th CH(CHg)2 CH (CHg) 2 7-CHg7-CHg HH (Hydrogenmaleinat) 164-168°(Hydrogen maleate) 164-168 ° 77th CH(CHg)2 CH (CHg) 2 4-CHg4-CHg HH (Hydrogenmaleinat) 139-140°(Hydrogen maleate) 139-140 ° 88th -α-α HH HH (Hydrogenmaleinat) 178-180°(Hydrogen maleate) 178-180 ° 99 CiCHgjgCiCHgjg HH HH ',Hydrogenmaleinat) 180°', Hydrogen maleate) 180 ° 1010 AdamantylAdamantyl HH HH (Hydrogenmaleinat) 166-167°(Hydrogen maleate) 166-167 ° 1111 CH2-CH(CH,)2 CH 2 -CH (CH,) 2 HH HH (Hydrogenmaleinat) 178-180°(Hydrogen maleate) 178-180 ° 1212th CH2-C(CHg)3 CH 2 -C (CHg) 3 HH HH (Hydrogenmaleinat) 115-117°(Hydrogen maleate) 115-117 ° 13 .13th CH2CH2-QCH 2 CH 2 -Q HH HH (Hydrochloric:) 121-123°(Hydrochloric :) 121-123 ° 1414th CH(CHg)2 CH (CHg) 2 6-CH3O6-CH 3 O 7-CHgO7-CHgO (Base) 98-100°(Base) 98-100 ° 1515th c(C£3)3 c (C £ 3 ) 3 4-CH3O4-CH 3 O HH (Base) · 134-136°(Base) x 134-136 ° 1616 CK(CHg)2 CK (CHg) 2 7-Cl7-Cl HH (Hydrogenmaleinat) 160-163°(Hydrogen maleate) 160-163 °

coco

cncn

Cn CJ5Cn CJ5

1010

Beisp.Ex. RR. Ri R i R2 R 2 I
Smp.I.
M.p. 1717th CH(CHg)2 CH (CHg) 2 7-CH(CHg)2 7-CH (CHg) 2 HH (Hydrogenmaleinat) 141-143°(Hydrogen maleate) 141-143 ° 1818th • CH(CHg)2 • CH (CHg) 2 7-CFg7-CFg EE. (Hycrogenmaleinat) 171-1/3J (Hydrogen maleate) 171-1 / 3 J. 1919th HH H ■H ■ (Bis[Base]fumarat)(Bis [base] fumarate) 2020th C(CHg)2-C=CHC (CHg) 2 -C = CH HH IIII (3is[B&«?c]fumar; t) 176-177°(3is [B & «? C] fumar; t) 176-177 ° 2121 CH(CHg)2 CH (CHg) 2 5-NO2 .5-NO 2 . HH (Hydrogenmaleinat) 155-157°
V(Hydrogen maleate) 155-157 °
V 2222nd CH(CHg)2 OCHgCH (CHg) 2 OCHg 5-NHCOCHg5-NHCOCHg HH (Base) 153-55°(Base) 153-55 ° 2323 CH2CH2-^~VoCHgCH 2 CH 2 - ^ ~ VoCHg HH HH (Bis[Base]fumarat) 168-69°(Bis [base] fumarate) 168-69 ° 2424 C(CHg)2C2H5 C (CHg) 2 C 2 H 5 HH HH (Hydrogenmaleinat) 151-53°(Hydrogen maleate) 151-53 ° 2525th C(CHg)2CH=CK2 C (CHg) 2 CH = CK 2 HH HH 2626th C(CHg)2CH2OHC (CHg) 2 CH 2 OH HH HH (Bis[Base] naphthalin-
1,5-disUlfonats) 168-171(Bis [base] naphthalene-
1,5-disUlfonats) 168-171 2727 C(CHg)3 C (CHg) 3 7-Cl7-Cl HH (Hydrogenmaleinat) 200-202°(Hydrogen maleate) 200-202 ° 2828 C(CHg)3 C (CHg) 3 7-CHgO7-CHgO HH (Hydrogenmaleinat) 190-192°(Hydrogen maleate) 190-192 °

100-4085100-4085

ιι CMCM
Pipi WW. VlVl WW. WW. CMCM WW. COCO Pipi OO CJCJ WW.
OO αα s·s OO VOVO coco r-lr-l WW. T-T- II. PdPd Ρ«Ρ « CJCJ coco coco ■¥>■ ¥> ****** COCO II. CJCJ PUPU
UU COCO mm inin coco UU '"To I W'"To I W coco aa UU CJCJ «rl«Rl coco ►rj I►rj I ,Al, Al φφ coco ωω 'To'To CJ 'CJ ' IVIV CMCM coco
88th .Ύ.Ύ coco cdCD CJCJ CMCM CJCJ CJCJ "To"To (Q(Q OO εε II. CJCJ αα WW. II. OO CJCJ CJCJ WW. άά O r-lO r-l CDCD CO COCO CO •rl• rl O)O) cncn OlOil coco WW. «« CMCM coco mm vOvO COCO WW. OO
inin OO II.
OOOO ΙΛΙΛ CMCM OO s—' s - ' OO toto

509 815/1284509 815/1284

- yr- 100-4085- yr- 100-4085

Beispiel 38; 1-[2-Hydroxy-3(2-methyl-3-butin-2-yl- Example 38; 1- [2-Hydroxy-3 (2-methyl-3-butyn-2-yl-

amino)-propoxy]isochinolin (Verfahren a)amino) -propoxy] isoquinoline (method a)

0»86gKaliua werden in 40 ml tert.Butylalkohol gelöst und 3.3 g 1- ;2-Methyl-3-butinylamino) -2,3-aihydroxypropanol und dann 3,6 g 1-Chlorisochinolin zugegeben. Nach einem Trg Rühren wird noch ein weiterer Tag auf 50° erwärmt. Die Reaktionslösung wird r.nter Vakuvn eingeengt. Der Rückstand wxrd *nit IN Chlorwasserstoff säure und Aether aufgenommen, die wässrige Phase mit 2N Sodalösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat vnd Einengen erhält man ein OeI7 das mit Fumarsäure in Methylenchlorid und Aether das Bis-fumarat der Titfelverbindung vom Smp. 176-177° ergibt.0 »86 g of potassium are dissolved in 40 ml of tert-butyl alcohol and 3.3 g of 1-; 2-methyl-3-butynylamino) -2, 3-aihydroxypropanol and then 3.6 g of 1-chloroisoquinoline are added. After a little bit of stirring, the mixture is heated to 50 ° for another day. The reaction solution is concentrated in vacuo. The residue is taken up with IN hydrochloric acid and ether, the aqueous phase is neutralized with 2N soda solution and extracted with methylene chloride. After drying over magnesium sulfate and concentration, an oil 7 is obtained which, with fumaric acid in methylene chloride and ether, gives the bis-fumarate of the titanium compound with a melting point of 176-177 °.

Das benötigte 1-(2-Methyl-3-butinylamino)-2,3-dihydroxypropanol wird durch Umsetzung von Glycidol mit äquimolaren Mengen :i-Amino-2-methyl-3-butin in Aethanol erhalten. The 1- (2-methyl-3-butynylamino) -2,3-dihydroxypropanol required is obtained by reacting glycidol with equimolar amounts: i-amino-2-methyl-3-butyne in ethanol.

Analog zu Beispiel 38 erhält man die in den Beispielen 1 bis 24 sowie 26 Die 37 beschriebenen Verbindungen der Formel I durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel II mit der entsprechenden Verbindung der Formel III unter Verwendung vor. Verfahren a.Those in the examples are obtained analogously to example 38 1 to 24 and 26 The 37 described compounds of the Formula I by reacting the corresponding compound of formula II with the corresponding compound of Formula III using above. Procedure a.

9 815/1284 BAD9 815/1284 BATH

Claims (7)

- I» - 100-4085- I » - 100-4085 Pa ten t ans prüche ϊPat t ans prüche ϊ .1* Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel.1 * Process for the creation of new connections of the formula OH I OH I 0- CH2-CH-Ch2-NHR0-CH 2 -CH-Ch 2 -NHR worin P niederes Alkyl oder Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiertes Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, cc-Dialkylpropinyl o*der ct-Dialkylallyl mit 5-9 I'.ohlenstoffatomen; Hydroxyalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, dessen HyJlroxygruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom, woran R gebenden ist, getrennt ist, Phenäthyl, durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenäthyl oder den Adamantylrest bedeutet, R. für Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, £ür in 5-, 6- oder 7 Stellung ständiges Trifluormethyl, oder für eine in 4- oder 5 -Stellung ständigen Nitro- oder A-NH-Gruppe steht, in der_A_JELormyl odt_r sine Alkanoyxgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen darstellt und K Was-Bersten"f oder, wenn R1 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, auch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder, wenn R^ Alkoxy ait 1-4' Konlenstoffatomen bedeutet, auch Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten kann, wobei die 8-Stellung des Isochinolin-Ringes unsubstituiert ist, ' und einen allfälligen Halogensubstituent in 3- oder 4-Stellung nicht für Fluor steht/ und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass manwherein P is lower alkyl or cycloalkyl having 3-7 carbon atoms, cycloalkyl having 3-7 carbon atoms substituted by alkyl having 1-4 carbon atoms, cc-dialkylpropynyl o * the ct-dialkylallyl having 5-9 carbon atoms; Hydroxyalkyl with 2-7 carbon atoms, whose hydroxy group is separated by at least 2 carbon atoms from the nitrogen atom to which R is given, phenethyl, phenethyl substituted by halogen, alkyl or alkoxy with 1-4 carbon atoms or the adamantyl radical, R. for hydrogen, halogen , Alkyl or alkoxy with 1-4 carbon atoms, trifluoromethyl in the 5-, 6- or 7-position, or a nitro or A-NH group in the 4- or 5-position, in der_A_JELormyl or its alkanox group with 2-4 carbon atoms and K Was-Bersten "f or, when R 1 denotes alkyl with 1-4 carbon atoms, also alkyl with 1-4 carbon atoms or, when R ^ denotes alkoxy with 1-4 'carbon atoms, also alkoxy with 1-4 carbon atoms, where the 8-position of the isoquinoline ring is unsubstituted, 'and any halogen substituent in the 3- or 4-position does not represent fluorine / and their acid addition salts, characterized , that he 509815/1284509815/1284 BADORJQfNALBADORJQfNAL a) Verbindungen der Formela) compounds of the formula 100-4085100-4085 II,II, worin R1 und R0 obige Bedeutung besitzen, und X 1 λ -where R 1 and R 0 have the above meaning, and X 1 λ - eine anionische Abgangsgruppe bedeutet, mit Verbindungen der Formelmeans an anionic leaving group with compounds the formula OHOH HO-CH-CH-CH2-MURHO-CH-CH-CH 2 -MUR in,in, worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt, oderwherein R has the above meaning, converts, or b) Verbindungen der Formelb) compounds of the formula IV,IV, worin R, R, und R obige Bedeutung besitzen,where R, R, and R have the above meaning, XJtfCT einen hydrolytisch abspaltbaren Rest ,. .hydrolysiert . _ ; XJtfCT is a hydrolytically cleavable residue ,. .hydrolyzed. _; und die erhaltenen Verbindungen der Formel- I in Form —der -Basen- oder- al-s-Säureaddi-ti^n^sa-la-e -gewinnt-; and the compounds of formula I obtained in the form —The -base- or- al-s-acid addi-ti ^ n ^ sa-la-e -gains-; 509815/1284509815/1284 BAD ORJGIiNAi-BAD ORJGIiNAi- 100-4085100-4085 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadur.ch gekennzeichnet, dass man 1-^-Hydroxy-S-isopropylaminoprcpoxy)-isochinolin herstellt.2. The method according to claim 1, characterized by dadur.ch, that one 1 - ^ - Hydroxy-S-isopropylaminoprcpoxy) -isoquinoline manufactures. 3. Verfahren nach Anspruch lf dadurch gekennzeirhnet, dass man 1- (2-iTydroxy-3-tert.butyia™iinopropcxy)-isochir.olxii herstellt.3. The method according to claim l f characterized in that 1- (2-i T ydroxy-3-tert.butyia ™ i inopropcxy) -isochir.olxii is produced. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-l- (3-isoprof.ylamino-2-h\-Jroxypropoxy;isochinolin herstellt.4. The method according to claim 1, characterized in that that 7-chloro-1- (3-isoprof.ylamino-2-h-hydroxypropoxy; isoquinoline manufactures. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-l-(3-tert.butylamino-2-hydroxypropoxy)isochinolin herstellt.5. The method according to claim 1, characterized in that 7-chloro-l- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) isoquinoline is prepared. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass i..an 1-(2-Hydroxy-3-( 2-methyl-2-butin-2-yl amino)-propoxy)isochinolin herstellt.6. The method according to claim 1, characterized in that i..an 1- (2-hydroxy-3- (2-methyl-2-butyn-2-yl amino) -propoxy) isoquinoline. 509815/1284509815/1284 BAD ORIGINALBATH ORIGINAL ίΟΟ-4085 Deutschland-WestίΟΟ-4085 West Germany 7. Verbindungen der Formel I, worin R, R- und R_ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und ihre Säureadditionssalze.7. Compounds of the formula I in which R, R- and R_ are the Have the meaning given in claim 1, and their Acid addition salts. b. "Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung 6er Formel i, worin R,. R-. und R^ .angegebene Bedeutung besitzen, oder Säureadditionssalze davon enthält.b. "Remedy characterized in that it is a Compound 6er formula i, wherein R ,. R-. and R ^. specified Have meaning, or contains acid addition salts thereof. 509815/123-4 BAD509815 / 123-4 BAD
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