DE2700373A1 - Benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Mohlstraßfc 37
The Upjohn Company D-8000 München BO
The Upjohn Company D-8000 München BO
Kelaina7oo M1 rh V S+ Δ Tel: O8ö 982085-87
KalamaZOO, MlCft., V.St.A. Telex: 0529802 hi.kld
Telegramme' elliptic!
0 7. JAN. 1977
enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen, insbesondere Triazinobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung
sowie diese enthaltende Arzneimittel.
Die neuen Benzodiazepine gemäß der Erfindung und das Verfahren zu ihrer Herstellung lassen sich wie folgt darstellen:
-2-Dr.F/rm
709832/ 1001
Nil-Nil;·
Ri-C-CH-Y ( R
NH-N-C
,Ri
CH
-R
IVo
709832/1001
-3-
Wenn
atom)
2 7 O1O 3 7
-(CH2) A1 (A1 «X und X = ein Chlor- oder Brom-
R3'
-R2
Ar
.R"
HN
R' ·
709832/1001
IVb
-4-
ORIGINAL INSPECTED
- Ix -
R-CH2
worin R = H oder Methyl
R1 einen Rest der Formeln -COOH, -COOR1, worin R· für
einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen steht, oder "(c n H2n^A* worin A für ein
Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Hydroxy- oder Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil;
R, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Trifluormethyl- oder Nitrorest;
-5-
709832/ 1 001
Ar einen Phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Fluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl- oder 2-Pyridylrest;
Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder einen Rest der
Formel -0-SOpR^, worin R^ für einen Alkylrest mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl- oder Tolylrest steht;
R" und R"' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1
bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen
Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, 4-Methylpiperazino- oder 4-(2-Hydroxymethyl)piperazinorest.
Gegenstand der Erfindung sind somit Benzodiazepine der Formel:
IV
worin bedeuten:
R1 einen Rest der Formeln -COOH, -COOR1, worin R1 für
einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlen-
-6-
709832/10 0 1
stoffatomen steht, oder ~(c n H2n^A* worin A für ein
Fluor-, Chlor- oder Bromatom steht oder einen Hydroxy- oder Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil;
R, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder
einen Trifluormethyl- oder Nitroreat;
Ar einen Phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Fluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl- oder 2-Pyridylrest;
Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder einen Rest der
Formel -0-SO2R^, worin R^ für einen Alkylrest mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl- oder Tolylrest steht;
R" und R"1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1
bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen
Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholine-, 4-Methylpip·-
razino- oder 4-(2-Hydroxymethyl)piperazinorest.
Unter die angegebene Formel IV (sowie die folgenden Formeln IVA und IVB) fallen auch die pharmakologisch akzeptablen
Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Benzodiazepine.
Vorteilhafte Benzodiazepine der Formel IV sind solche der Formel:
-7-
709832/10 0 1
worin bedeuten:
/«ο
einen Hydroxyrest oder einen Rest der Formel -N. ,
R ο worin R und R'o für ein Wasserstoffatorn oder einen
Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen stehen;
eine ganze Zahl von 1 bis 3;
ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom oder einen
Trifluormethylrest;
ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom und
ein Wasserstoff- oder Fluoratom, wobei gilt, daß R-im Falle, daß R^ für ein Chloratom steht, kein Fluoratom darstellen darf.
-8-
709832/1001
Besonders vorteilhafte Benzodiazepine der Formel IV sind solche der Formel:
H2A"
IVB
worin bedeuten:
R% und
einen Hydroxy- oder Dirnethylaminorest und
ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom.
Im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung wird eine Verbindung der Formel I mit einem Reagens der Formel II zu
dem entsprechenden in 2-Stellung einen substituierten Hydrazinorest aufweisenden Benzodiazepin der Formel III umgesetzt, worauf das Zwischenprodukt der Formel III durch
Erwärmen zu dem gewünschten Endprodukt der Formel IV cyclisiert wird. Zur Herstellung eines Benzodiazepinderivats
der angegebenen Formel, worin der Rest A für einen Rest
R"
der Formel -NC^ steht, wird eine Verbindung, deren
R"1
-9-
709832/1 001
. Io -
Rest R1 aus einem Rest der Formel -(CnH2n)X mit η gleich
1 bis 3 und X gleich einem Chlor- oder Bromatom besteht, in üblicher bekannter Weise mit einem gewünschten sekundären Amin umgesetzt.
Unter "Alkylresten" mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise Methyl-, Äthyl- oder PropyIreste zu verstehen.
Die erfindungsgemäßen Benzodiazepine der Formel V sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze lassen
sich bei Säugetieren, Menschen und Vögeln als Sedativa, Hypnotika, Antikonvulsiva, Muskelentspannungsmittel und
auch als Antidepressiva zum Einsatz bringen.Darüber hinaus
erhöhen sie als Futtermittelzusatz die Wachstumsgeschwindigkeit und die Futterausnutzung des bzw. durch den Viehbestand(s) oder des bzw. durch das Geflügel(s).
Pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze von Benzodiazepinen der Formel IV sind beispielsweise deren Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate,
Cyclohexansulfamate, Methansulfonate, Maleate, Citrate und
dergleichen. Diese Säureadditionssalze erhält man durch Umsetzen von Benzodiazepinen der Formel IV mit der jeweils
gewünschten pharmakologisch akzeptablen Säure.
Die beruhigende bzw. psychisch dämpfende Wirkung der erfindungsgemäßen Benzodiazepine läßt sich aufgrund der folgenden Tests bei Mäusen ermitteln:
1. Kamintest ("Med. Exp.", Band 4, Seite 145 - 1961):
-10-
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Bel diesem Test wird die Fähigkeit von Mäusen, in
einem senkrecht stehenden Glaszylinder innerhalb von 30 see zurück- und aus diesem herauszuspringen,
ermittelt. Bei der wirksamen Dosis vermögen dies 50% der Mäuse nicht mehr.
2. Schalentest:
In Petri-Schalen eines Durchmessers von 10 cm und
einer Höhe von 5 cm, die teilweise in Holzspäne eingebettet sind, befindliche Mäuse klettern im unbehandelten Zustand innerhalb sehr kurzer Zeit aus den
Petri-Schalen heraus. Wenn die Mäuse mehr als 3 min in den Petri-Schalen verbleiben, deutet dies auf
eine Beruhigung bzw. psychische Dämpfung hin. Die EDcQ entspricht derjenigen Dosis der Testverbindung,
bei der 50% der Mäuse in der Schale verbleiben.
3. Sockeltest:
Eine nicht-behandelte Maus verläßt einen in einem
Mäusekäfig befindlichen Sockel in weniger als 1 min und klettert während dieser Zeit zurück auf den Boden des Standardmäusekäfigs. Eine beruhigte bzw.
psychisch gedämpfte Maus bleibt auf dem Sockel mehr als 1 min sitzen.
4. Nikotinantagonismustest:
Einer Gruppe von 6 Mäusen wird die Testverbindung injiziert. 30 min später werden den Mäusen einschließ-
-11-
709832/1001
lieh einer unbehandelten Kontrollmaus pro kg Körpergewicht 2 mg Nikotinsalicylat injiziert. Die Kontrollmaus zeigt eine ÜberStimulierung, d.h. (1) ununterbrochene Krämpfe, anschließend (2) tonische Streckmuskelkrämpfe bzw. -Zuckungen und (3) Tod. Die EDe0
entspricht derjenigen intraperitoneal verabreichten Dosis, bei der 50% der Mäuse gegen die Zustände (2)
(3) geschützt sind.
5. Antagonismus gegenüber Strychnin (als Sulfat):
Der Test besteht in einer oralen Verabreichung der Testverbindung an Gruppen von 6 Mäusen, worauf 30
min später den behandelten Mäusen intraperitoneal
3 mg/kg Strychninsulfat verabreicht werden. Die nach
4 h überlebenden Mäuse spiegeln die Aktivität der
betreffenden Verbindung als Muskelentspannungsmittel und krampflösendes Mittel. Eine Dosis von 3 mg/
kg Strychninsulfat ist üblicherweise für sämtliche Kontrollmäuse verhängnisvoll. Die EDe0 ist diejenige
Dosis, bei der 50# der Mäuse bei diesem Test überleben.
Die Benzodiazepine gemäß der Erfindung können in üblichen
pharmazeutischen Zubereitungsformen zur oralen, parenteralen und rektalen Verabreichung, beispielsweise in Form
von Tabletten, in bestimmten Pulvermengen, als Oblatenkapseln, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, in sterilen injizierbaren Verabreichungsformen, als Suppositorien,
Bougies und dergleichen, verabreicht werden. Als Träger oder zur Herstellung von Überzügen können geeignete Ver-
-12-
709832/1001
• ί.3.
dünnungsmittel oder Träger, wie Kohlehydrate, z.B. Laktose,
Proteine, Lipide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und dergleichen, verwendet werden. Zur
Zubereitung von Lösungen oder Suspensionen des aktiven Bestandteils eignen sich Wasser oder öle, z.B. Kokosnußöl, Sesamöl, Saffloröl, Baumwollsaatöl, Erdnußöl und dergleichen.
Ferner können auch noch Süßungsmittel, Farbstoffe und Aromastoffe zugesetzt werden.
Für Säugetiere und Vögel können Futtermittelvormischungen mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl,
Hehl und dergleichen zubereitet werden.
Zur Linderung von Spannungen und Angstzuständen bei Säugetieren, Menschen oder Vögeln, z.B. bei Säugetieren oder Vögeln auf dem Transport, können die Benzodiazepine der Formel IV sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze als Tranquilizer in Dosen von 0,05 bis 2,0, vorzugsweise von 0,1 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht oral verabreicht
oder injiziert werden.
Andere Säureadditionssalze von Benzodiazepinen der Formel IV, z.B. die Fluorsilikate, eignen sich als Mottenvertilgungsmittel. Die Trichloracetate eignen sich als Herbizide
gegen Johnson-Gras, Bermuda-Gras, gelbes und grünes Fuchsschwanzgras und Quackgras.
Die erfindungsgemäß verwendeten Ausgangsverbindungen der Formel I erhält man nach dem von Meguro und Mitarbeitern
in "Tetrahedron Letters", 4039 (1970) beschriebenen Verfahren.
-13-
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• Vf.
Die Reaktionsteilnehmer der Formel II sind weit verbreitet im Handel erhältlich oder lassen sich nach den von Catch
und Mitarbeitern in "J. Chem. Soc", 1948, 278, Yü-hua und
Mitarbeitern in "J. Gen. Chem." (UdSSR), 29, 3263 (1959), von Arbuzov und Mitarbeitern in "J. Gen. Chem." (UdSSR), 32,
36-4 (1962), von Magidson und Mitarbeitern in "J. Gen. Chem."
(UdSSR), 29, 2803 (1959), von Rodinov und Mitarbeitern in "Zhur. Obshahes Khim.", 23, 1830 (1953), von Bergman und
Mitarbeitern in "J. Chem. Soc", 1958, 2259, von Borowitz und Mitarbeitern in "J. Org. Chem.", 34, 2687 (1969) und
Newberger und Mitarbeitern in MJ. Chem. Soc", 1954, 1820,
beschriebenen Verfahren herstellen.
Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung wird die jeweilige Verbindung der Formel I in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst und in Lösung mit einer Verbindung der Formel II umgesetzt. Zu diesem Zweck geeignete
Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dioxan, Glyrne, Diglyme,
Äthanol, Methanol, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen zwischen -20° und +800C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur (20° bis 250C). In jedem Falle sollte bei einer
Temperatur oberhalb des Schmelzpunkts des Lösungsmittels gearbeitet werden. Der Reaktionsteilnehmer der Formel II
wird, bezogen auf das Ausgangsbenzodiazepin der Formel I, in äquimolarer Menge oder in 50#igem Überschuß zur äquimolaren Menge zum Einsatz gebracht. Nach beendeter Umsetzung
wird das Reaktionsprodukt der Formel III in üblicher bekannter Weise, z.B. durch Einengen des Reaktionsgemische,
Extraktion, Wiederauflösen und Filtrieren des Reaktionsprodukts der Formel III, Chromatographieren und Kristallisieren, gewonnen und rein dargestellt.
-14-7 09832/1001
Das Reaktionsprodukt der Formel III wird In einem Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur
zwischen 20° und 2000C, vorzugsweise zwischen 25° und
125°C, cyclisiert. Anstelle des Tetrahydrofurans kann als Lösungsmittel auch Toluol, Benzol, Glyme und Diglyme, verwendet
werden. Das Tetrahydrofuran wird bevorzugt, da sich das unter Rückflußbedingungen (etwa 65°C) gebildete Reaktionsprodukt
der Formel IVa aus dem Reaktionsgemisch als Säureadditionssalz abscheidet und abfiltriert werden kann.
Die Verbindung der Formel IV wird in üblicher Weise durch
Chromatographieren und Kristallisieren gereinigt.
Wenn zur Cyclisierung andere Lösungsmittel (z.B. Äthanol oder
Methanol) verwendet werden, erhält man die Verbindung der Formel IVa durch übliches Einengen oder Umwandeln in die
freie Base und, wie geschildert, Extraktions- und Reinigung smaßnahmen .
Benzodiazepine der Formel IVa erhält man auch durch Erhöhen der Reaktionsgefäßtemperatur bei der Umsetzung in der ersten
Stufe. Auf diese Weise erhält man aus der Verbindung der Formel I ohne Isolierung einer Verbindung der Formel
III die Verbindung der Formel IVa.
Bei der Herstellung eines Benzodiazepine der Formel IVc wird
eine Verbindung der Formel IV , in welcher R1 für einen
Rest der Formel -(CnHon)X mit η = 1 bis 3 und X » ein Chloratom
In üblicher bekannter Weise mit einem sekundären Amin
der Formel -N' umgesetzt
R"»
+ oder Bromatom -15-
709832/1001
• IG.
Andererseits erhält man Benzodiazepine der Formel IVb, worin CnH2nX für CH2Br steht, durch Bromieren von Verbindungen der Formel IVb, worin CnH2nX für CH, steht, mit
beispielsweise N-Bromsuccinimid.
Schließlich erhält man Verbindungen der Formel IVc, worin CnH2n für R-CH-CH2 mit R gleich einem Wasserstoffatom oder
Methylrest steht, durch Mannich-Reaktion, indem man beispielsweise eine Verbindung der Formel IVa mit R1 gleich
einem Methyl- oder Äthylrest mit einer Verbindung der For-
mel CH2=N^ X~ umsetzt. Es können auch andere Mannich-
R"
Reagentien, z.B. CHO+NHc^ -HCl, verwendet werden (vgl.
XR»'
"Organic Reactions", Band I, Seite 303, und Band VII, Seite 99).
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
7-Chlor-2-|[2-chlor-1-(chlormethyl)äthyliden]hydrazinoj-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
Eine Lösung von 4,7 g (O,0165 Mol) 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in 83 ml Tetrahydrofuran wird
unter Stickstoff auf eine Temperatur von 00C gekühlt und
tropfenweise innerhalb von 40 min unter Rühren mit einer
-16-
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• Vh
Lösung von 3,1 g (0,025 Mol) 1,3-Dichlorpropanon-2 in 30 ml
Tetrahydrofuran versetzt. Dann wird das Ganze sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 3,5 h wird das Reaktionsgemisch
auf SiO2 unter Verwendung eines aus 10% Methanol
und 90% Chloroform bestehenden Entwicklers dünnschichtchromatographiert.
Das Dünnschichtchromatogramm zeigt einen Flecken, der sich weit schneller bewegt als das Ausgangsmaterial.
Nun wird das Reaktionsgemisch im Vakuum unterhalb Raumtemperatur nahezu zur Trockene eingedampft, worauf der
Verdampfungsrückstand in 180 ml Methylenchlorid gelöst, filtriert, auf 90 ml eingeengt und schließlich mit Methanol
auf 180 ml verdünnt wird. Nach dem Abkühlen im Kühlschrank werden die hierbei ausgefallenen Kristalle abgetrennt, mit
Methanol gewaschen und getrocknet, wobei 2,10 g eines nahezu weißen Feststoffs erhalten werden. Beim Einengen des
Filtrats auf unter 20%, Zugabe von weiterem Methanol bis zu einem Volumen von etwa 100 ml und Stehenlassen im Kühlschrank
erhält man nochmals 2,47 g Reaktionsprodukt mit identischem IR-Spektrum. Die Gesamtausbeute an 7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(chlormethyl)äthyliden]hydrazinoj-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
beträgt 4,57 g (64,5%).
Eine Elementaranalyse der Verbindung C^gH1(-Cl,Ni ergibt
folgende Werte:
berechnet: C 54,91 H 3,84 Cl 27,01 N 14,23 gefunden: C 54,66 H 3,90 Cl 27,07 N 14,33.
7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(chlormethyl)äthylidenjhydrazino]-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
-17-
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Eine Lösung von 3,19 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2-hydrazino-3H-1,4-benzodiazepin in 150 ml Tetrahydrofuran
wird unter Stickstoff auf eine Temperatur von O0C gekühlt
und tropfenweise unter Rühren mit 1,4 g (0,011 Mol) 1,3-Dichlorpropanon in 15 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 30-minUtigem Rühren bei einer Temperatur von 00C und 1,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch
auf SiO2 unter Verwendung eines aus 1096 Methanol und 90#
Chloroform bestehenden Entwicklers dünnschichtchromatographiert. Das DUnnschichtchromatogramm zeigt im wesentlichen
einen Flecken mit einem Rf-Wert von 7,4 (erwarteter Rf-Wert
für das gewünschte Reaktionsprodukt). Das Ausgangsmaterial besitzt einen Rf-¥ert von 2,4. Nun wird die Lösung im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb 25°C eingeengt, wobei
eine hellbraune gummiartige Masse erhalten wird. Diese verfestigt sich beim Verreiben mit Äther, wobei man 7-Chlor-2-i[2-chlor-1-(chlormethyl)äthyliden]hydrazinof-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin erhält.
2- {[2-Chlor-1-(chlormethyl)äthyliden jhydrazlnoj-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 2-Hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1,3-Dichlorpropanon zu 2-{[2-Chlor-1-(chlormethyl)äthyliden]hydrazino}-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
7-Chlor-2-{[2-brom-1-(brommethyl)äthyliden jhydrazino^-5-(o-£luorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
-18-
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In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Tetra·
hydrofuran unter Stickstoff mit 1,3-Dibrompropanon zu 7-Chlor-2-{[2-brom-1-(brommethyl)äthylidenJhydrazfnoJ-S-(ofluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
7-Brom-2-4, [2-brom-1-(chlormethyl)äthyliden jhydrazino]-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
In dei}im Beispiel 1 geschilderten Weise IaBt sich 7-Brom-2-hydrazino-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit i-Brojn-3-chlorpropanon zu 7-Brom-2-^£2-brom-1-(chlormethyl)äthylidenJhydrazino}-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(hydroxymethyl)äthyliden Jhydrazinoi -5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Cnlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1-Chlor-3-hydroxypropanon zu
7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(hydroxymethyl)äthyliden jhydrazinoj -5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
7-Chlor-2-{_[2-chlor-1-(hydroxymethyl )äthyliden]hydrazinoi-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
-19-
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In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1-Chlor-3-hydroxypropanon
zu 7-Chlor-2-{[2-chlor-1 -(hydroxymethyl)äthyliden]hydrazino|-
5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
2—$[2-Brom-1 - (hydroxymethyl) äthyliden ]hydrazino3-5- (o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 2-Hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1-Brom-3-hydroxypropanon zu 2-■£ [2-Brom-1 - (hydroxymethyl) äthyliden Jhydrazinoj-5- (o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
7-Chlor-2-i[2-chlor-1 - (hydroxymethyl)äthyliden Jhydrazinoi-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1-Chlor-3-hydroxypropanon
zu 7-Chlor-2-|[2-chlor-1 - (hydroxymethyl)äthyliden jhydrazino|-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
7-Brom-2-ji [2-chlor-1 - (hydroxymethyl)äthyliden jhydrazinoj-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
-20-
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In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Brom-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1-Chlor-3-hydroxypropanon zu
7-Brom-2-{[2-chlor-1-(hydroxymethyl)äthyliden]hydrazino} -5
phenyl-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
7-Chlor-2-\[2-brom-1-(trifluormethyl)äthyliden Jhydrazino} -5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor
2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1,1,1-Trifluor-3-brompropanon zu
7-Chlor-2- ■££ 2-brom-1-(trifluormethyl)äthyliden JhydrazinoJ -5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
7-Nitro-2-£[2-chlor-1-(hydroxymethyl)äthyliden]hydrazinoj -5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Nitro 2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1-Chlor-3-hydroxypropanon zu
7-Nitro-2-{[2-chlor-1-(hydroxymethyl)äthyliden]hydrazino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
7-(Trifluormethyl)-2-{[2-brom-1-(hydroxymethyl)äthyliden]-hydrazino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
-21-
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In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-(Trifluormethyl)-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in
Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit i-Brom-3-hydroxypropanon zu 7-(Trifluoraethyl)-2-{[2-brom-1-(hydroxymethyl)äthylidenJhydrazino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)äthylidenJ-hydrazino^-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit i-Brom^-hydroxy^-methyl^-pentanon zu 7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)äthylidenJhydrazino^-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen·
7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(3-chlorpropyl)äthyliden Jhydrazino}-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1,5-Dichlor-2-pentanon zu
7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(3-chlorpropyl)äthylidenJhydrazino^ -5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
7-Fluor-2-{[2-brom-1-(äthoxymethyl)äthyliden Jhydrazino}-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
-22-
709832/ 1001
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Fluor-2-hydrazino-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit i-Chlor-3-äthoxypropanon
zu 7-Fluor-2-4.[2-brom-1 - (äthoxymethyl)äthyliden jhydrazino j -5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
7-Nitro-2-f[2-brom-1-(2-carbäthoxyäthyl)äthylidenJhydrazinoj-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Nitro-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit Äthyl-5-chlor-4-oxopentanoat zu
7-Nitro-2-{[ 2-brom-1-(2-carbäthoxyäthyl)äthyliden>ydrazino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(fluormethyl)äthyliden]hydrazino}-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1-Chlor-3-fluorpropanon zu
7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(fluormethyl)äthyliden]hydrazinoj-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
7-Chlor-2-{[2-hydroxy-1-(3-carbomethoxypropyl)äthyliden]-hydraζino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin, Methansulfonester:
-23-
709832/10 0 1
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit S-Carbomethoxy^-oxopentylmethansulfonat
zu 7-Chlor-2--[[2-hydroxy-1-(3-carbomethoxypropyl)-äthyliden]hydrazinoj-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin,
Methansulf onatester umsetzen.
7-Fluor-2-{{2-chlor-1-(hydroxymethyl)propyliden]hydrazino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Fluor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 3-Chlor-1-hydroxy-2-butanon zu 7-Fluor-2-^[2-chlor-1 - (hydroxymethyl )propyliden Jhydrazino^-
5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
7-(Trifluormethyl)-2-i[2-chlor-1-(chloräthyl)äthyliden]-hydrazino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-(^rI-fluormethyl)-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1,4-Dichlor-2-butanon zu 7-(Trifluormethyl)-2-{[2-chlor-1 - (chloräthyl )äthyliden ]-hydrazinoj-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
umsetzen.
7-Chlor-2-{ [2-chlor-1 - (4-hydroxy butyl) äthyliden Jhydrazino) 5-(2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
-24-709832/1001
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in
Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1-Chlor-6-hydroxy-2-hexanon zu 7-Chlor-2-i[2-chlor-1-(4-hydroxybutyl)äthyliden]-hydrazinoJ-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen .
7-Chlor-2-{[2-chlor-i-(2-chloräthyl)äthylidenjhydrazino} -5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran
unter Stickstoff mit 1,4-Dichlor-2-butanon zu 7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(2-chloräthyl)äthyliden]hydrazinq}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
9-Chlor-2- (chlormethyl) -1, S-dihydro^-phenyl-as-triazino-[4,3-a Jl ^Jbenzodiazepin-Hydrochlorid:
Eine Lösung von 5,7 g (0,02 Mol) 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in 100 ml Tetrahydrofuran wird
unter Stickstoff auf eine Temperatur von O0C gekühlt und
tropfenweise innerhalb von 15 min mit einer Lösung von 2,8 g (0,022 Mol) 1,3-Dichlorpropanon-2 in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt. Dann wird das Ganze sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und bei Raumtemperatur 14 Tage lang
stehen gelassen. Nach dem Einengen auf 100 ml werden 4,66 g
-25-
709832/ 1001
eines lohfarbenen Feststoffs abfiltriert. Der Feststoff
wird aus Methanol unter Behandlung mit aktivierter Holzkohle umkristallisiert, wobei in 44#iger Ausbeute 3,3 g
9-Chlor-2-(chlormethyl)-1,S-dihydro^-phenyl-as-triazino-[4,3-a][i,4jbenzodiazepin-Hydrochlorid
eines Fp. von 215° bis 26O°C (unter Zersetzung und Schwarzwerden von
218°C an) erhalten werden.
Eine Elementaranalyse der Verbindung CigH^ClpN^-HCl ergibt
folgende Werte:
berechnet: C 54,91 H 3,84 Cl 27,01 N 14,23 gefunden: C 54,61 H 3,92 Cl 27,13 N 14,17.
Eine Lösung von 0,394 g (0,001 Mol) 7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(chlormethyl)äthylidenJhydrazino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in 20 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur 7 Tage lang gerührt. Der hierbei ausgefallene
Niederschlag wird abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet, wobei 0,08 g (20,3%) eines lohfarbenen
Feststoffs erhalten wird. Das IR-Spektrum entspricht
dem IR-Spektrum der untersuchten Probe 9-Chlor-2-(chlormethyl)-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4J-benzodiazepin-Hydrochlorid.
9-Chlor-2-(chlormethyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-astriazino[4,3-a][i,4Jbenzodiazepin-Hydrochlorid:
Eine Lösung von 7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(chlormethyl)äthylidenJhydrazino£-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,
das
-26-
709832/1001
wie im Beispiel 2 aus 3,19 g (OtO1 Mol) 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl )-2-hydrazino-3H-1,4-benzodiazepin in situ hergestellt worden war, wird unter Stickstoffatmosphäre 3 h
lang bei RUckflußtemperatur gerührt. Während dieser 3 h
wird so viel Lösungsmittel verdampfen gelassen, daß ein Lösungskonzentrat von 75 ml erhalten wird. Nachdem dieses
über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen worden war, wird das hierbei ausgefallene kristalline Hydrochlorid abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und schließlich
getrocknet, wobei in 36#iger Ausbeute 1,54 g eines lohfarbenen Feststoffs erhalten werden. Dieser wird in Methanol
gelöst, beim Siedepunkt des Methanols mit aktivierter Holzkohle behandelt, filtriert, auf 27 ml eingeengt und abgekühlt, wobei 0,65 g 9-Chlor-2-(chlormethyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][1,4jbenzodiazepin-Hydrochlorid mit einem Fp. von 230° bis 2400C (unter Zersetzung)
erhalten werden.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C18H1,Cl,N^*HCl ergibt
folgende Werte:
berechnet: C 50,50 H 3,36 Cl 33,12 N 13,09 gefunden: C 50,57 H 3,24 Cl 33,05 N 13,04.
Das Chlorwasserstoffsäure-Additionssalz läßt sich in Wasser bis zum Neutralpunkt mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung behandeln, worauf die freie Base mit Methylenchlorid extrahiert werden kann. Beim Einengen der Methylenchloridlösung erhält man 9-Chlor-2-(chlormethyl)-1t5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazeph.
-27-
709832/ 1001
3*-
Beisplel 26
2- (Chlormethyl )-1,5-dihydro-7- (o-chlorphenyl )-as-triazino-[4,3-a][i,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid:
In der im Beispiel 24 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 2-£[2-Chlor-1-(chlormethyl)äthyliden]hydrazinoj-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran
2- (Chlormethyl )-115-dihydro-7- (o-chlorphenyl )-as-triazino-[4,3-a][i,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base
erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
9-Chlor-2-(brommethyl)-1,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-astriazino|_4,3-a][i ,4]benzodiazepin und sein Hydrobromid:
In der im Beispiel 25 geschilderten Weise erhält man beim Erhitzen von 7-Chlor-2-{X2-brom-1-(brommethyl)äthyliden]-hydrazino)-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran auf Rückflußtemperatur 9-Chlor-2-(brommethyl)-1 t5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i ,4]benzodiazepin als Hydrobromid. Die freie Base erhält man in der
im Beispiel 25 geschilderten Weise.
9-Brom-2-(Chlormethyl)-1,5-dihydro-7-(2-pyridyl)-as-triazino[4,3-a][i,4Jbenzodiazepin und sein Hydrobromid:
In der im Beispiel 24 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-Brom-2-{[2-brom-1-(chlormethyl)äthyliden Jhydra-
-28-
709832/1001
JS.
zino}-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran
9-Brom-2-(chlormethyl)-1,5-dihydro-7-(2-pyridyl)-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin
als Hydrobromid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
9-Chlor-2-(hydroxymethyl)-1,i-dihydro-T-phenyl-as-triazino-[4,3-a][1,4]benzodiazepin
und sein Hydrochlorid:
In der im Beispiel 24 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(hydroxymethyl)äthyliden]-hydrazino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in Tetrahydrofuran 9-Chlor-2-(hydroxymethyl)-1,S-dihydro-T-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin
als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
9-Chlor-2-(hydroxymethyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-astriazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin
und sein Hydrochlorid:
In der im Beispiel 25 geschilderten Weise erhält man beim Erwärmen von 7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(hydroxymethyl)äthylidenjhydrazino^-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
in Tetrahydrofuran auf Rückflußtemperatur 9-Chlor-2-(hydroxymethyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin
als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
-29-
70983 2/1001
2-(Hydroxymethyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino
[4,3-a][i,4Jbenzodiazepin und sein Hydrobromid:
In der im Beispiel 25 geschilderten Weise erhält man beim Erhitzen von 2-{[2-Brom-1-(hydroxymethyl)äthyliden]hydrazino}-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
in Tetrahydrofuran auf Rückflußtemperatur 2-(Hydroxymethyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][1,4jbenzodiazepin
als Hydrobromid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
9-Chlor-2-(hydroxymethyl)-1,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-astriazino
[4, 3-a] [1 ,4 ]benzodiazepin und sein Hydrochlorid:
In der im Beispiel 25 geschilderten Weise erhält man beim Erhitzen von 7-Chlor-2-£[2-chlor-1-(hydroxymethyl)äthylidenJ-hydrazino^-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
in Tetrahydrofuran auf RUckflußtemperatur 9-Chlor-2-(hydroxymethyl)-1,5-dihydro-7-(
o-f luorphenyl)-as-triazino [4,3-a ][1 ^Jbenzodiazepin
als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
9-Brom-2-(hydroxymethyl )-1 ,S-dihydro^-phenyl-as-triazino-[4,3aJ[1,4Jbenzodiazepin und sein Hydrochlorid:
-30-
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In der im Beispiel 24 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-Brom-2-{[2-chlor-1-(hydroxymethyl)äthyliden]-hydrazino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in Tetrahydrofuran 9-Brom-2-(hydroxymethyl)-1,S-dihydro-T-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin
als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
9-Chlor-2-(trifluormethyl)-1,S-dihydro^-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4Jbenzodiazepin
und sein Hydrobromid:
In der im Beispiel 25 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in Tetrahydrofuran mit 3-Brom-1,1,1-trifluorpropanon
und Erhitzen auf Rückflußtemperatur 9-Chlor-2-(trifluormethyl)-!
,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin
als Hydrobromid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
9-Nitro-2-(hydroxymethyl)-1,S-dihydro-y-phenyl-as-triazino-[4,3-a][i,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid:
In der im Beispiel 25 geschilderten Weise erhält man beim Erhitzen von 7-Nitro-2-{[2-chlor-1-(hydroxymethyl)äthyliden]hydrazino3-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Benzol auf
Rückflußtemperatur 9-Nitro-2-(hydroxymethyl)-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin als Hydrochlorid.
Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
-31-
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•η.
9- (Trif luormethyl) -2- (hydroxymethyl) -1,5-dihydro-7-phenylas-tria2ino[4t3-aJ[i,4Jben2odia2epin
und sein Hydrobromid:
In der im Beispiel 24 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-(Trifluormethyl)-2-.[[2-brom-1-(hydroxymethyl)-äthyliden]hydrazino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodia2epin
in Glyme 9- ( Trif luormethyl) -2- (hydroxymethyl) -1,5 -dihydro -7-phenyl as-tria2ino[4,3-a][it4jben2odia2epin
als Hydrobromid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
9-Chlor-2-(2-hydroxyäthyl)-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin
und sein Hydrochlorid:
In der im Beispiel 24 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(2-hydroxyäthyl)äthyliden]-hydra2inoj-5-phenyl-3H-1,4-ben2Odia2epin
in Diglyme 9-Chlor-2-(2-hydroxyäthyl)-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3«i][i
,4]-benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
9-Chlor-2-(3-chlorpropyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-ajfi,4Jbenzodiazepin
und sein Hydrochlorid:
In der im Beispiel 24 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(3-chlorpropyl)äthyliden]-
-32-
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hydrazino)-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in Methanol
9-Chlor-2-(3-chlorpropyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin
als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten
Weise.
9-Fluor-2-(methoxymethyl)-1,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-astriazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin
und sein Hydrobromid:
In der im Beispiel 24 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-Fluor-2—i,[2-brom-1-(äthoxymethyl)äthyliden]hydrazino}-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
in Toluol 9-Fluor-2-(methoxymethyl)-1,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-astriazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin
als Hydrobromid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
9-Nitro-2-(2-carboäthoxyäthyl)-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin
und sein Hydrochlorid:
In der im Beispiel 25.geschilderten Weise läßt sich beim
Umsetzen von 7-Nitro-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Glyme bei einer Temperatur von 00C mit Äthyl-5-chlorl
gvulinat und anschließendem Erhitzen auf Rückflußtemperatur 9-Nitro-2-(2-carboäthoxyäthyl)-1t5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin
als Hydrochlorid herstellen. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
-33-
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Η .
9-Chlor-2-(fluormethyl) -1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-astriazino[4,3-a][1,4jbenzodiazepin
und sein Hydrochlorid:
In der im Beispiel 24 geschilderten *eise erhält man beim
Rühren von 7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(fluormethyl)äthylidenJ-hydrazino}-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
in Dioxan 9-Chlor-2-(fluormethyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-astriazino[4,3-a
J[1,4Jbenzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten
Weise.
9-Chlor-2-(3-carbomethoxypropyl)-1,5-dihydro-7-phenyl-astriazino[4,3-a][i,4jbenzodiazepin
und sein Methansulfonat:
In der im Beispiel 25 geschilderten Weise erhält man beim Erhitzen von 7-Chlor-2-{[2-hydroxy-1-(3-carbomethoxvpropyl)-äthylidenjhydrazinoJ-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepinmethansulfonat
in Tetrahydrofuran 9-Chlor-2-(3-carbomethoxypropyl)-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-aJ[1,4jbenzodiazepin
als Methansulfonat (Salz). Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
9-Fluor-2-(hydroxymethyl)-1-methyl-1,5-dihydro-7-phenyl-astriazino[4,3-aj[1,4jbenzodiazepin
und sein Hydrochlorid:
-34-
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In der im Beispiel 24 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-Fluor-2-^[2-chlor-1-(hydroxymethyl)propyliden]-hydrazino^-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran
9-Fluor-2-(hydroxymethyl)-1-methyl-1,5-dihydro-7-phenyl-astriazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die
freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
9-(Trifluormethyl)-2-(2-chloräthyl)-1,5-dihydro-7-phenyl-astriazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid:
In der im Beispiel 24 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-(Trifluormethyl)-2-{[2-chlor-1-(2-chloräthyl)-äthyliden]hydrazino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran 9-(Trifluormethyl)-2-(2-chloräthyl)-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4Jbenzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25
geschilderten Weise.
9-Chlor-2~(3-hydroxypropyl)-1,5-dihydro-7-(2,6-difluorphenyl)-as-triazino[4,3-aj[i,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid:
In der im Beispiel 25 geschilderten Weise erhält man beim Erhitzen von 7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(3-hydroxypropyl)äthyliden jhydrazino}-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
in Tetrahydrofuran auf Rückflußtemperatur 9-Chlor-2-(3-hydroxypropyl)-1,5-dihydro-7-(2,6-difluorphenyl)-as-triazi-
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no[4,3-a][i,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie
Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
9-Chlor-2-(2-chloräthyl)-1,S-dihydro^-phenyl-as-triazino-[4,3-a][i,4]benzodiazepin
und sein Hydrochlorid:
In der im Beispiel 24 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-Chlor-2-{[2-chlor-1-(2-chloräthyl)äthyliden]-hydrazino£-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in Tetrahydrofuran 9-Cnlor-2-(2-chloräthyl)-1,S-dihydro-T-phenyl-as-triazino-[4,3-a][i,4]benzodiazepin
als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.
9-Chlor-2-carbäthoxy-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a]-[1,4Jbenzodiazepin-Hydrobromid:
Eine Lösung von 2,85 g (0,01 Mol) 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in 75 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff mit 2,0 ml (0,0257 Mol) Äthylbrompyruvat
versetzt. Hierbei wird die Lösung dunkel. Bald nach beendeter Zugabe fällt ein Feststoff aus. Nach 5-tägigem Stehenlassen
wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet, wobei 2,07 g
eines lohfarbenen Feststoffs mit einem Fp. von 205° bis 215°C (unter Zersetzung) erhalten werden. Der erhaltene
Feststoff wird in 250 ml Äthanol gelöst, beim Siedepunkt des Äthanols mit aktivierter Holzkohle behandelt, dann ab-
-36-
7 0 9 8 3 2/1001
filtriert und schließlich bis zum Kristallisationsbeginn eingeengt (bei etwa 180 ml). Nach dem Stehenlassen über
Nacht werden die Kristalle abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei in 20,3#iger Ausbeute 0,95 g
9-Chlor-2-carbäthoxy-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a
[1,4]benzodiazepin-Hydrobromid mit einem Fp. von 216° bis
223°C (unter Zersetzung und Dunkelwerden von 2050C an)
erhalten wird.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C20H18BrClN^O2 ergibt
folgende Werte:
berechnet: C 52,02 H 3,93 Br 17,31 Cl 7,68 N 12,13 gefunden: C 51,93 H 4,14 Br 17,53 Cl 7,07
(aus der Differenz des Gesamthalogens) N 12,19.
9-Chlor-2-carboxy-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]-benzodiazepin-Hydrochlorid:
In der im Beispiel 47 geschilderten Weise erhält man beim Verrühren von 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
mit Chlorbrenztraubensäure in Tetrahydrofuran 9-Chlor-2-carboxy-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]-benzodiazepin
als Hydrochlorid.
9-Chlor-2-[(dimethylamino)methylJ-1,5-dihydro-7-phenyl-astriazino(4,3-a][1,4jbenzodiazepin:
-37-
7 0 9 8 3 2 / 1 Ci Γι 1
Eine Lösung von 1,87 g (0,005 Mol) 9-Chlor-2-(chlormethyl)-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin-Hydrochlorid
in 250 ml Methanol und 40 ml Wasser wird unter Stickstoff und Rühren mit 10 ml (0,5 Mol) 20#igen wäßrigen
Dimethylamine versetzt. Nach 5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung im Vakuum bei einer Temperatur
unterhalb von 37°C eingeengt. Der Verdampfungsrückstand wird in Methylenchlorid gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit
verdünntem wäßrigen Natriumhydroxid, zweimal mit Wasser und dann mit einer Natriumchloridlösung gewaschen wird. Nach
dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Filtrieren wird die Methylenchloridlösung im Vakuum zur Trockene
eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 25 ml 2-Propanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung filtriert, auf
20 ml eingeengt und schließlich abgekühlt wird. Hierbei erhält man in 59#iger Ausbeute 0,93 g 9-Chlor-2-[(dimethylamino)methyl]-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin
eines Fp. von 169° bis 1900C (unter Zersetzung
und Dunkelwerden von 1500C an).
Eine Elementaranalyse der Verbindung C2oH 2oclN5 ergibt folgende
Werte:
berechnet: C 65,66 H 5,51 Cl 9,69 N 19,14 gefunden: C 65,57 H 5,65 Cl 9,70 N 18,83.
9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-2-[(dimethylamino)methyl]-1,5-dihydro-as-triazino[4,3-a][1,4jbenzodiazepin:
-38-
709832/10 0 1
Eine Lösung von 0,856 g (0,002 Mol) 9-Chlor-2-(chlormethyl)-7-(o-chlorphenyl)-1,5-dihydro-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin-Hydrochlorid in 100 ml Methanol wird unter Stickstoff und Rühren langsam mit 4 ml (0,02 Mol) 2,5#igen wäßrigen Dimethylamine versetzt. Nach 6-stündigem Rühren bei
Raumtemperatur und Stehenlassen bei einer Temperatur von 3°C über Nacht wird die Lösung im Vakuum bei einer Temperatur
unterhalb von 350C eingedampft. Hierbei erhält man eine
hellbraune gummiartige Masse. Die erhaltene gummiartige Masse wird in Methylenchlorid gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit Wasser und einer Natriumchloridlösung gewaschen,
dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird. Nach dem Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels wird der
Verdampfungsrückstand mit Äther verrieben. Dann werden die Feststoffe abfiltriert und getrocknet, wobei 0,6 g eines
lohfarbenen Feststoffs erhalten werden. Der erhaltene Feststoff wird in 700 ml siedenden Äthers gelöst, worauf die
erhaltene Lösung filtriert und auf 50 ml eingeengt wird. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei in
50#iger Ausbeute 0,4 g gelbes kristallines 9-Chlor-7-(ochlorphenyl)-2-[(dimethylamino)methyl]-1,5-dihydro-astriazino[4,3-a][i»4]benzodiazepin eines Fp. von 170° bis
1740C (unter Zersetzung) erhalten wird.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C20H19C12N5 erSit>"t
folgende Werte:
berechnet: C 60,01 H 4,78 Cl 17,71 N 17,50 gefunden: C 59,97 H 4,70 Cl 17,33 N 16,63.
-39-
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so
« ν Λ ·
2-(Methylaminomethyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-astriazino[4,3-a][if4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 49 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 2-(Chlormethyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i,4Jbenzodiazepin
mit wäßrigem Methylamin 2-(Methylaminomethyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-aJ[1,4]benzodiazepin.
9-Chlor-2-(aminomethyl)-1,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-astriazino[4,3-a][1,4Jbenzodiazepin:
In der im Beispiel 49 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-Chlor-2-(brommethyl)-1>5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-aj[1,4Jbenzodiazepin
mit wäßrigem Ammoniak 9-Chlor-2-(aminomethyl)-1,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][1,4
jbenzodiazepin.
9-Brom-2-[(dimethylamine)methyl]-1,5-dihydro-7-(2-pyridyl )-as-triazino[4,3-a][1,4jbenzodiazepin:
In der im Beispiel 49 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-Brom-2-(chlormethyl)-1,5-dihydro-7-(2-pyridyl) ·
as-triazino[4,3-a][1,4jbenzodiazepin mit wäßrigem Oimethylamin
9-Brom-2-[(dimethylamino)methyl]-1,5-dihydro-7-(2-pyridyl
) -as-triazino [4 > 3-a][1,4Jbenzodiazepin.
-40-
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S/f,
9-Chlor-2-[(diäthylamino)methyl]-1,S
triazino[4,3-a][1,4Jbenzodiazepin:
In der im Beispiel 49 geschilderten Weise erhält man beim' Umsetzen von 9-Chlor-2-(chlorinethyl)-1,5-dihydro-7-phenylas-triazino[4,3-a][i,4jbenzodiazepin mit Diäthylamin 9-Chlor-2-[(diäthylamino)methyl]-1,5-dihydro-7-phenyl-astriazino[4 f 3-a j[1,4jbenzodiazepin.
9-Chlor-2-[(methylamino)methylJ-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl )-as-triazino[4,3-aj[i,4 jbenzodiazepin:
In der im Beispiel 49 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-Chlor-2-(Ghlormethyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl )-as-triazino[4,3-a j[1,4Jbenzodiazepin mit wäßrigem
Monomethylamin 9-Chlor-2-[(methylamino)methylj-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a J[1,4 Jbenzodiazepin.
9-Chlor-2-[ 2-( dimethylamine )äthyl J-1 ,S-dihydro^-phenyl-aetriazino[4,3-aJ[1,4Jbenzodiazepin:
In der im Beispiel 49 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-Chlor-2-(2-bromäthyl)-1t5-dihydro-7-phenylas-triazino[4,3-aJ[1,4Jbenzodiazepin mit wäßrigem Dimethylamln 9-Chlor-2-[2-(dimethylamino)äthylJ-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a J[1,4 Jbenzodiazepin.
-41-
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9-Chlor-2-(pyrrolidinomethyl)-1,S-dihydro^-phenyl-as-triazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 49 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-Chlor-2-(chlormethy3)-1, S-dihydro-y-phenylas-triazino^^-a J[1,4jbenzodiazepin mit Pyrrolidin 9-Chlor-2-(pyrrolidinomethyl)-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino-,4]benzodiazepin.
9-(Trifluormethyl)-2-(piperidinomethyl)-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a j[1,4 Jbenzodiazepin:
In der im Beispiel 49 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-(Trifluormethyl)-2-(brommethyl)-1,5-dihydro
7-phenyl-as-triazino[4,3-aJC1,4jbenzodiazepin mit Piperidin 9-(Trifluormethyl)-2-(piperidinomethyl)-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][1,4jbenzodiazepin.
9-Fluor-2-[(4-methylpiperazino)methyl j-1 ,S-dihydro^-Co-
-a J[1,4jbenzodiazepin:
In der im Beispiel 49 geschilderten *eise erhält man beim
Umsetzen von 9-Fluor-2-(chlormethyl)-1t5-dihydro-7-(ofluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i,4Jbenzodiazepin mit 4-Methylpiperazin 9-Fluor-2-[(4-methyitperazino)methyl]-1,5
dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-aJ[1^jbenzodiazepin.
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hydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 49 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-Chlor-2-(chlormethyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin mit 4-(2-Hydroxyäthyl)piperazin 9-Chlor-2--£[4- (2-hydroxyäthyl)piperazino]-methyl^-i ,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4, 3-a][i ,4]-benzodiazepin.
9-(Trifluormethyl)-2-[(methyläthylamino)methyl]-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a]C1,4 jbenzodiazepin:
In der im Beispiel 49 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-(Trifluormethyl)-2-(chlormethyl)-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][it4]benzodiazepin mit Methyläthylamin 9-(Trifluormethyl)-2-[(methyläthylamino)methyl]-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][1,4Jbenzodiazepin.
9-Nitro-2-[(methylpropylamino)methyl]-1,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 49 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-Nitro-2-(brommethyl)-1,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin mit Methylpro-
-43-
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pylamin 9-Nitro-2-[(methylpropylamino)methyl]-1,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin.
9-Chlor-2-[(2-dimethylamino)äthyl]-1,5-dihydro-7-phenyl-astriazino[4,3-a][1,4Jbenzodiazepin:
A) 9-Chlor-1 ,S-dihydro^-methyl-y-phenyl-as-triazino-[4,3-a][1,4
jbenzodiazepin:
Eine Lösung von 2,85 g (0,01 Mol) 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in 75 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf eine Temperatur von 00C gekühlt und innerhalb
von 10 min unter Rühren mit 1 ml (1,15 g, 0,0124 Mol) Chlorpropanon versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei
einer Temperatur von 0°C darf sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, worauf es noch 2 h lang weitergerührt
wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur im Vakuum eingedampft. Der Verdampfungsrückstand
wird in 150 ml warmen Äthylacetats gelöst, worauf die erhaltene Lösung heiß filtriert, auf 50 ml eingeengt und
schließlich abgekühlt wird. Hierbei erhält man in 79#iger Ausbeute 2,93 g 7-Chlor-2-{[(2-chlor-1-methyl)äthylidenjhydrazino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
eines Fp. von 210° bis 227°C (unter Zersetzung und Dunkelwerden von 16O°C an).
Eine Elementaranalyse der Verbindung c-i8Iii6C12N4 ereil)'t
folgende Werte:
berechnet: C 60,18 H 4,49 Cl 19,74 N 15,60 gefunden: C 59,92 H 4,53 Cl 19,39 N 15,49.
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Eine Lösung von 0,72 g (0,002 Mol) des bei (A) erhaltenen Hydrazone in 25 ml Toluol wird unter Rühren und unter
Stickstoff 4 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Stehenlassen über Nacht werden die hierbei ausgefallenen
Kristalle abfiltriert, mit Toluol und Äther gewaschen und getrocknet, wobei 0,32 g eines braunen Feststoffs
erhalten wird. Der erhaltene Feststoff wird in 20 ml Methanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung beim Siedepunkt des
Methanols mit entfärbender Holzkohle behandelt, dann filtriert, hierauf auf einem Dampfbad mittels eines Stickstoffstroms
auf etwa 5 ml eingeengt und schließlich mit 2-Propanol verdünnt wird. Dann wird bis zum Kristallisationsbeginn weiter eingeengt. Nach dem Abkühlen wird der hierbei
ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit 2-Propanol und Äther gewaschen und schließlich getrocknet, wobei in
28#iger Ausbeute 0,2 g 9-Chlor-1,5-dihydro-2-methyl-7-phenyl-as-triazino[4,3-a
] [1,4Jbenzodiazepin-Hydrochlorid eines Fp. von 235° bis 245°C (unter Zersetzung und Dunkelwerden
von 2130C an) erhalten wird.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C^gH^gClpN^ ergibt
folgende Werte:
berechnet: C 60,18 H 4,49 Cl 19,74 N 15,60 gefunden: C 60,08 H 4,53 Cl 19,58 N 15,82.
Das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Hydrochlorid wird mit einer verdünnten wäßrigen Natriumhydroxidlösung gemischt,
worauf die erhaltene Mischung mit Chloroform extrahiert wird. Der erhaltene Chloroformextrakt wird über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum einge-
-45-
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dampft, wobei 0,6 g eines braunen kristallinen Feststoffs erhalten wird. Dieser wird in Chloroform gelöst, worauf
die erhaltene Lösung mit entfärbender Holzkohle behandelt, filtriert, eingeengt und mit Äther verdünnt wird. Nach 3-stUndigem
Stehenlassen wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei in
22#iger Ausbeute 0,35 g 9-Chlor-1,S-dihydro^-methyl-?-
phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin erhalten wird.
Ein Schmelzesolvat zeigte die Anwesenheit von Kristallchloroform (0,0471 Mol/Mol), bezogen auf die Chloranalyse.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C18H1GClN^'0,0471CHCl,
ergibt folgende Werte:
berechnet: C 66,01 H 4,62 Cl 12,32 N 17,06 gefunden: C 65,94 H 4,67 Cl 12,32 N 17,41.
Eine Lösung von 0,154 g (0,0015 Mol) Tetramethyldiaminomethan in Dimethylformamid wird unter Stickstoff in einem
Eisbad gekühlt und langsam unter Rühren mit 0,1 ml Acetylchlorid versetzt. Der erhaltenen Aufschlämmung von Dimethyl
(methylen)ammoniumchlorid kann 0,01 Mol 9-Chlor-1,5-dihydro-2-methyl-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin
zugesetzt werden. Dann kann das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur solange gerührt werden, bis ein Dünnschichtchromatogranm
auf SiO2 unter Verwendung eines aus 1096 Methanol und 9096 Chloroform bestehenden Entwicklers
das Ende der Umsetzung anzeigt. Das Reaktionsprodukt läßt sich als Hydrochlorid durch Verdünnen (des Reaktionsgemische)
mit Äther und Filtrieren isolieren. Andererseits kann das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Natriumcarbonat
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■Λ-
alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert werden. Beim Chromatographieren der freien Base erhält man 9-Chlor-2-[(2-dimethylamino)äthylJ-1,5-dihydro-7-phenyl-astriazino[4,3-a][1,4 jbenzodiazepin.
9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-2-[(2-dimethylamino)äthyl]-1,5-dihydro-as-triazino[4,3-a][1,4Jbenzodiazepin:
A) 9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-1,5-dihydro-2-methyl-astriazino[4,3-a][i,4 jbenzodiazepin-Hydrochlorid:
Eine Mischling aus 3,19 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl )-2-hydrazino-3H-1,4-benzodiazepin und 100 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf eine Temperatur von O0C
gekühlt und langsam unter Rühren mit 1 ml Chlorpropanon versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. 30 min später wird die Lösung
bei Raumtemperatur im Vakuum eingedampft, wobei eine hellbraune gummiartige Masse erhalten wird. Diese wird in absolutem Äther gelöst. Nach dem Filtrieren der erhaltenen Lösung wird das Filtrat auf einem Dampfbad auf ein geringes
Volumen eingeengt und mit Pentan versetzt. Nach dem Abkühlen in einem Kühlschrank werden die hierbei ausgefallenen
Kristalle abfiltriert, mit Äther und Pentan gewaschen und getrocknet, wobei in 97%iger Ausbeute 3,82 g 7-Chlor-24[(2-chlor-1-methyl)äthyliden]hydrazino}-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin eines Fp. von 202° bis 2170C (unter Zersetzung und Dunkelwerden von 120°C an) erhalten werden. Zur
Analyse wird eine Probe aus Isopropanol umkristallisiert. Sie liefert dieselben IR- und Fp.-Werte.
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Eine Elementaranalyse der Verbindung cieH15Cl3N4 er8iDt fo1*
gende Werte:
berechnet: C 54,91 H 3,84 Cl 27,01 N 14,23
gefunden: C 54,62 H 4,13 Cl 27,35 N 14,23.
Eine Lösung von 3,15 g (0,008 Mol) des in Stufe (A) erhaltenen Hydrazone in 50 ml Toluol wird unter Stickstoff 2,5 h
lang bei RUckflußtemperatur gerührt und dann 3 Tage lang
stehengelassen. Der hierbei ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, wobei 1,78 g brauner Kristalle erhalten werden. Diese werden in 60 ml Methanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung beim Siedepunkt des Methanols mit handelsüblicher entfärbender Holzkohle behandelt, filtriert und
auf 15 ml eingeengt wird. Beim Verdünnen beim Siedepunkt
auf 50 ml mit absolutem Äther und Abkühlen erhält man in 38,856iger Ausbeute 1,22 g 9-Chlor-7-(o-chlorphenyl-1,5-dihydro-2-methyl-as-triazino[4,3-a][1,4jbenzodiazepin-Hydrochlorid eines Fp. von 250° bis 260°C (unter Zersetzung
von 225°C an).
Eine Elementaranalyse der Verbindung C-)8H14C12N4 βΓβ*0*
folgende Werte:
berechnet: C 54,91 H 3,84 Cl 27,01 N 14,23 gefunden: C 54,75 H 4,09 Cl 26,94 N 14,33.
Die freie Base läßt sich aus dem Hydrochlorid durch Alkalischmachen mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung, Extrahieren mit Chloroform und Eindampfen des Extrakts gewinnen .
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In der im Beispiel 63 geschilderten Weise läßt sich eine Aufschlämmung von Dimethyl(methylen)ammoniumchlorid in Dimethylformamid
mit 9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-1,5-dihydro-2-methyl-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin
behandeln und bei Raumtemperatur rühren, wobei man 9-Chlor-7-(ochlorphenyl)-2-[(2-dimethylamlno)äthyl]-1,5-dihydro-astriazino[4,3-a][1,4
jbenzodiazepin erhält.
9-Chlor-2-(brommethyl) -1,S-dihydro^-phenyl-as-triazino-[4,3-a][1,4
Jbenzodiazepin:
Eine Mischung aus 0,001 Mol 9-Chlor-1,5-dihydro-2-methyl-7-phenyl-as-triazino[4,3-a](i,4]benzodiazepin
und 0,0011 Mol N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff läßt sich unter Stickstoff solange bei Rückflußtemperatur rühren,
bis das Dünnschichtchromatogramm das Ende der Umsetzung anzeigt. Das hierbei erhaltene Reaktionsprodukt läßt sich
durch Neutralisieren mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, Extraktion mit Methylenchlorid und Chromatographieren
auf Silikagel isolieren. Es besteht aus 9-Chlor-2-(brommethyl )-1 »E>-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i ,4]benzodiazepin.
9-Chlor-2-(brommethyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-astriazino[4,3-a][1,4jbenzodiazepin:
In der im Beispiel 65 geschilderten Weise läßt sich 9-Chlor-1,5-dihydro-2-methyl-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a]-
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[i,4]benzodiazepin mit N-Bromsuccinimid und Tetrachlorkohlenstoff
mischen und unter Rückflußtemperatur rühren, wobei man 9-Chlor-2-(brommethyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl
)-as-triazino[4,3-a][i ,4]benzodiazepin erhält.
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lassen sich auch andere 2[(2-Halogen-1-substituierte Äthyliden)hydrazino]-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine
herstellen. Beispiele hierfür sind:
7-Chlor-2—^[2-chlor-1-carboxyäthyliden]hydrazino|-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin;
e-Fluor-2- £[2-chlor-1 - ( chlorine thyl )äthyliden ]hydrazino$-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
7-Nitro-2-£[2-chlor-1-(chlormethyl)äthyliden]hydrazinoj-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
7-Nitro-2-^[2-brom-1-(hydroxymethyl)äthyliden]hydrazino$-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
6-Nitro-2—[12-brom-1 - (hydroxymethyl )äthyliden ]hydrazino];-5- (o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
9-Trifluormethyl-2-{[2-brom-(hydroxymethyl)äthylidenjhydra zino}-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
7-Trifluormethyl-2-y 2-chlor-1-(chloräthyl)äthyliden]hydra zino]f-5- (o-chlorphenyl )-3H-1,4-benzodiazepin;
7-Fluor-2-£[2-chlor-1-(chlormethyl)äthyliden]hydrazinoj-5- (2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
8-Fluor-2-{£2-chlor-1-(carboxyäthyl)äthyliden]hydrazino£-5- (o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
9-Fluor-2-£ [ 2-brom-1 - (carboxypropyl) äthyliden jhydrazino j;-5- phenyl-3H-1,4-benzodiazepin;
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7-Brom-2-{[2-chlor-i-(2-hydroxy-2-methylpropyl)äthyliden]-hydrazino
^;-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin;
8-Brom-2-i[2-brom-1-(hydroxymethylpropyliden)Jhydrazino}-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
2-{ [2-Chlor-1-(3-carbomethoxypropyl)äthyliden Jhydrazino}-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
2-£[2-Brom-1-(hydroxymethyl)äthylidenJhydrazinoj-5-(ochlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
2-{[2-Chlor-1-carbo:xyäthyliden Jhydrazino j-5-(o-chlorphenyl)·
3H-1,4-benzodiazepin;
7-Fluor-2-^2-chlor-1-carboxyäthyliden Jhydrazinoj-5-(ochlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
und dergleichen.
In der im Beispiel 24 geschilderten Weise lassen sich auch noch andere 2-substituierte 1 ,S-Dihydro^-phenyl-as-triazinol^^-aJCi^Jbenzodiazepine
herstellen. Beispiele hierfür sind:
10-Fluor-2-chlormethyl-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-astriazino[4,3-a][1,4
Jbenzodiazepin j
9-Nitro-2-chlormethyl-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-astriazino[4,3-a][1,4jbenzodiazepin;
9-Nitro-2-hydroxymethyl-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-astriazino[4,3-a
J[1,4jbenzodiazepin;
8-Nitro-2-hydroxymethyl-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-astriazino[4,3-a
J[1,4Jbenzodiazepin;
11-Trifluormethyl-2-hydroxymethyl-i,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl
)-as-triazino [4 , 3-a J[1,4 Jbenzodiazepin;
9-Trifluormethyl-2-chloräthyl-i,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl
)-as-triazino[4,3-a J[1,4Jbenzodiazepin;
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9-Fluor-2-chlormethyl-1,5-dihydro-7-(2,6-difluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
IO-Fluor-2-carboxyäthyl-i,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-astriazino
[4,3-a] [1.4 jbenzodiazepin;
11-Fluor-2-carboxypropyl-i,S-dihydro^-phenyl-as-triazino[4t3-aJ[1,4Jbenzodiazepin;
9-Brom-2-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1,5-dihydro-7-phenylas-triazino[4,3-a][1,4jbenzodiazepin;
1O-Brom-2-(2-hydroxyethyl)-1,5-dihydro-7-(2,6-difluorphenyl
)-as-triazino [4,3-a][1,4Jbenzodiazepin;
2-(3-Carbomethoxypropyl)-1,5-dihydro-7-(ο-chiοrpheny1)-astriazino
[4,3-a][1,4Jbenzodiazepin;
2-Hydroxymethyl-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino-[4,3-a][1,4jbenzodiazepin;
2-Carboxy-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-aJ
[1,4 jbenzodiazepin;
8-Fluor-2-carboxy-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i,4Jbenzodiazepin;
und dergleichen.
und dergleichen.
In der im Beispiel 49 geschilderten Weise lassen sich aus den vorhergenannten 2-Chloralkyl-1 ,S-dihydro^-phenyl-astriazino[4,3-aj[i,4]benzodiazepinen
und einem sekundären Amin auch noch andere 2-Aminoalkyl-1,5-dihydro-7-phenylas-triazino[4,3-aJ[1
,4Jbenzodiazepine herstellen. Beispiele hierfür sind:
10-Fluor-2-[(dimethylamino)methylJ-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl
)-as-triazino[4,3-a J[1,4 jbenzodiazepin;
10-Fluor-2-[(diäthylamino)methylJ-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl
)-as-triazino[4,3-a J[1,4Jbenzodiazepin;
-52-
708832/1001
10-Fluor-2-[(pyrrolidinomethyl)-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl
) -as-triazino [4,3-aJ [ 1,4]benzodiazepin;
10-Fluor-2-[(4-methylpiperazino)methylJ-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin;
9-Nitro-2-[(dimethylamino)methyl]-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl
)-as-triazino[4,3-a][1,4Jbenzodiazepin;
9-Nitro-2-4.4- [ (2-hydroxyäthyl)piperazino Jmethyl}-1,5-dihydro-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][1,4Jbenzodiazepin;
9-Nitro-2-[(piperidino)methylJ-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl
)-as-triazino[4,3-a][1,4 jbenzodiazepin;
9-Nitro-2-[(morpholino)methyl]-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl
)-as-triazino[4,3-a][1,4 Jbenzodiazepin;
9-Trifluormethyl-2-[2-(diäthylamino)äthylJ-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a
J[1,4Jbenzodiazepin;
9-Trifluormethyl-2-[2-(morpholino)äthylJ-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a
J[1,4Jbenzodiazepin;
9-Trifluormethyl-2-[2-(piperidino)äthyl}i,5-dihydro-7-(ochlorphenyl)-as-triazino[4,3-a
J[1,4 Jbenzodiazepin;
9-Tri£luormethyl-2-[2-(dipropylamino)äthylJ-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a
J[1,4jbenzodiazepin;
9-Fluor-2-[2-(diisopropylamino)methylJ-1,5-dihydro-7-(2,6-difluorphenyl)-as-triazino[4,3-a
J[1,4 Jbenzodiazepin; 2-[(Diäthylamino)methylJ-1,5-dihydro-7-(2,6-difluorphenyl)-as-triazino[4,3-a
J[1,4Jbenzodiazepin;
2-\ [4-(2-Hydroxyäthyl)piperazino Jmethyl$-1,5-dihydro-7-(2,6-difluorphenyl)-a
s-triazino[4,3-aJ[i,4 Jbenzodiazepin;
2-[(4-Methylpiperazino)methylJ-1,5-dihydro-7-(2,6-difluorphenyl)-as-triazino[4,3-a
J[1,4Jbenzodiazepin;
und dergleichen.
-53-
709832/1001
Die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze von
Benzodiazepinen der Formel IV lassen sich in üblicher bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen eines Benzodiazepine
der Formel IV mit einer bestimmten pharmakologisch akzeptablen Säure, herstellen und isolieren. Geeignete Säuren
sind beispielsweise Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure,
Milchsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Methansulf onsäure, Benzolsulfonsäure, Cyclohexanamidosulfonsäure,
Toluolsulfonsäure und dergleichen. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel,
beispielsweise einem Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Äthanol, Methanol und/oder Äthylacetat. Die Salze erhält
man durch Kristallisieren, Ausfällen oder Verdampfen des Lösungsmittels. Die in der geschilderten Weise erhaltenen
Salze besitzen die gleiche Wirksamkeit wie die Jeweilige freie Base.
7 0 9 8 3 2/1001
Claims (7)
- Henkel, Kern, Feiler £* HantelPaThe Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.PatentansprücheMi.iiiiiuil.'..· 3/0 8000 Mund.f.n 80Ic-I ü&-:i/lJo20Üb-f»/ lr;l;.x Or..?V»30? ImM(I 1t.'k:tji;.niimc: ellipsoidU 7. JAN. !G<7, ΛI Benzodiazepine der Formel:IVworin bedeuten:R und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;R1 einen Rest -COOH, -COOR1, worin R1 für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen steht, oder -(CHg)nA, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt und A für ein Fluor-, Chlor- oder709832/1001ORIGINAL INSPECTEDBromatom oder einen Tr i fluorine thyl-, Hydroxy- oder Alkoxyreet mit 1 bin einschließlich 1 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder für einen Rest der For-mel -NiT , in welchem R" und R"1 jeweils ein Was-Tl"1serstoffatom oder einen Alkylreet mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, 4-Methylpiperazino- oder A-(2-Hydroxyäthyl)piperazinorest steht ;R, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Trifluormethyl- oder Nitrorest undAr einen Phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Fluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl- oder 2-Pyridylrest,sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
- 2. Benzodiazepine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel:709832/ 1001entsprechen, worin bedeuten: * 2700373A1 einen Hydroxyrest oder einen Rest der Formel -Nn^ ,worin R0 und R'o für ein Wasserstoffatorn oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen stehen;η eine ganze Zahl von 1 bis 3;R· ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom oder einen Trifluormethylrest;R^ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom undRc ein Wasserstoff- oder Fluoratom, wobei gilt, daß Rc im Falle, daß R^ für ein Chloratom steht, kein Fluoratom darstellen darf,sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
- 3. Benzodiazepine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel:IV B709832/ 100127QÜ373entsprechen, worin bedeuten:A" einen Hydroxy- oder Dimethylaminorest undR% und R^ jeweils ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom,sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
- 4. Benzodiazepin nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin A" für einen Hydroxyrest steht, R^ ein Wasserstoffatom darstellt und R" ein Chloratom bedeutet, nämlich 9-Chlor-2-(hydroxymethyl)-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a J-(1,4 Jbenzodiazepin.
- 5. Benzodiazepin nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin A" für einen Hydroxyrest steht und RM, und R^ Chloratome bedeuten, nämlich 9-Chlor-2-hydroxymethyl-1,5-dihydro-7-(ochlorphenyl)-as-triazino(4,3-a J[1,4 Jbenzodiazepin.
- 6. Benzodiazepin nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin A" für einen Hydroxyrest steht und R", und R^ Wasserstoffatome darstellen, nämlich 2-Hydroxymethyl-1,5-dihydro-7-phenylas-triazino[4,3-a J[1,4Jbenzodiazepin.
- 7. Benzodiazepin nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin A" für einen Dimethylaminorest steht, Rw, ei» Chloratom bedeutet und R^ ein Wasserstoffatom darstellt, nämlich 9-Chlor-2-[(dimethylamino)methylJ-1,5-dihydro-7-phenylas-triazino(4,3-aJ[1,4Jbenzodiazepin.709832/10 0 1CX)PY8. Benzodiazepin nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin A" für einen Dimethylaminorest steht und R", und R. Chloratome darstellen, nämlich 9-Chlor-2-[(dimethylamine)methyl]-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][1,4 J-benzodiazepin.9. Benzodiazepin nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin A" für einen Dimethylaminorest steht, R", ein Wasserstoffatom bedeutet und R^ ein Chloratom darstellt, nämlich 2-[(Dimethylamino)methyl]-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-astriazino L 4,3-a][1,4Jbenzodiazepin.10. Benzodiazepin nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin A" für einen Dimethylaminorest steht, R", ein Chloratom bedeutet und R/ ein Fluoratom darstellt, nämlich 9-Chlor-2-[(dimethylamine)methyl]-1,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-astriazino [4,3-a J[1,4Jbenzodiazepin.11. Benzodiazepin nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin A" für einen Hydroxyrest steht, R", ein Chloratom bedeutet und R^ ein Fluoratom darstellt, nämlich 9-Chlor-2-hydroxymethyl-1,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3a J[1,4 J-benzodiazepin.12. Benzodiazepin nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin A" für ein Chloratom steht, R", ein Chloratom bedeutet und R^ ein Wasserstoffatom darstellt, nämlich 9-Chlor-2-chlormethyl-1,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-aJ[i,4j-benzodiazepin.709832/ 1001COPY13· Benzodiazepin nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,e«* der «npepebenen Form*1! entspricht., worin A" für ein Chloratom steht, R, ein Chloratom bedeutet und R", ein Wasserstoffatom darstellt, nämlich 2-Chlormethyl-i,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin.14. Benzodiazepin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin bedeuten:Ar einen Pyridylrest;R1 einen Hydroxymethylrest;R und R2 Jeweils ein Wasserstoffatom und R, ein Bromatom,nämlich 9-Brom-2-hydroxymethyl-1,5-dihydro-7-(2-pyridyl)-as-triazino[4,3-a][1,4 Jbenzodiazepin.15. Benzodiazepin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin bedeuten:Ar einen Pyridylrest;
R und R~ Jeweils ein Wasserstoffatom; R1 einen Dimethylaminomethylrest und R, ein Bromatom in 9-Stellung,,nämlich 9-Brom-2-[(dimethylamine)methyl]-1,5-dihydro-7-(2-pyridyl)-as-triazino[4,3-a][1,4Jbenzodiazepin.16. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der Formel:709832/ 1001
ORIGINAL INSPECTED* ΚΙ,-R2IVaworin bedeuten:R und Rp ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest-R^1 einen Rest der Formeln -COOH, -COOR', worin R1 für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen steht, oder -(CHg)nA1, worin A' ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellt, und η einer ganzen Zahl von 1 bis 3 entspricht;R, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Trifluormethyl- oder Nitrorest undAr einen Phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Fluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl- oder 2-Pyridylrest,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:NH-NH2709832/ 1001worin R2, R^ und Ar die angegebene Bedeutung besitzen, bi einer Temperatur zwischen -20° und +000C in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel:IlR'i-C-CH-Y Ilworin R1^ und R die angegebene Bedeutung besitzen und Y für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder einen Rest -0-SO2R^, worin R1^ für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Tolylrest steht, steht, zu einer Verbindung der Formel:worin Ar, R, R' , Rp, R, und Y die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und daß man das erhaltene Zwischenprodukt bei einer Temperatur von 10° bis 6O0C zu einem Benzodiazepin der Formel IV cyclisieren läßt.17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man von 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-4H-1,4-benzodiazepin ausgeht.18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man von 7-Chlor-2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-bemzodiazepin ausgeht.709832/ 1 00119. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß msn von 7-Chlor-2-hvdrazino-5-(2-pvridyl)-3H-1,4-benzodiazepin ausgeht.20. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der Formel II 1,3-Dichlorpropan verwendet .21. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der Formel II 1-Chlor-3-hydroxypropanon verwendet.22. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der Formel:Vcworin bedeuten:R und Rp ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;Rw und R"' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest
mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen oder
zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen,709832/1001einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, 4-Methylpiperazino- oder 4-(2-Hydroxy8thyl)piperazinoreat;η eine ganze Zahl von 1 bis 3;R, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Trifluormethyl- oder Nitrorest undAr einen Phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Fluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl- oder 2-Pyridylrest,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:TVbworin R1, R2, R-*, η und Ar die angegebene Bedeutung besitzen und X für ein Chlor- oder Bromatom steht, mit einem sekundären Amin zu einem Benzodiazepin der Formel IVc umsetzt.23· Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man von 9-Chlor-2-chlormethyl-1,S-dihydro-T-phenyl-astriazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin (Verbindung der Formel./a# ausgeht.
JZb)2k. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man von 9-Chlor-2-chlormethyl-1,5-dihydro-7-(o-chlorphe-709832/ 1001nyl)-as-triazino[4,3-a][i,4jbenzodiazepin (Verbindung der Formel^tf$ ausgeht.25. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man von 9-Chlor-2-chlormethyl-1,5-dihydro-7-(2-pyridyl)-as-triazino[4,3-a][i,4Jbenzodiazepin (Verbindung der Formel fcVip ausgeht.JX i>)26. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man als sekundäres Amin ein Dlalkylamin mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil verwendet.27. Verfahren nach Anspruch 23» dadurch gekennzeichnet, daß man als sekundäres Amin Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 4-Methylpiperazin oder 4-(2-Hydroxyäthyl)piperazin verwendet .28. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es gegebenenfalls neben üblichen Streck- oder Verdünnungsmitteln mindestens ein Benzodiazepin nach einem der Ansprüche 1 bis 15 enthält.709832/ 1 001
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