DE2444755A1 - Neue s-triazolo-1,5-benzodiazepin- 4-one - Google Patents
Neue s-triazolo-1,5-benzodiazepin- 4-oneInfo
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Description
18. Sep. 1974
DR. JUR. Hans chk, beil
6M FRANKFURT AM AVUM-MOiIVf
Unsere Nr. 19 440
The Upjοan Company
Kalamazoo, Mien·} Y.St.A.
Neue s~Triazolo-1,5~benzodiazepin-4-one
Die vorliegende Erfindung betrifft neue TriazoloK^-ajfi ,5\
benzodiazepine der folgenden Formeln IIIA und IIIB Und Verfanren
zu ihrer Herstellung.
Die neuen Verbindungen und das Verfahren zu ihrer Herstellung können wie folgt dargestellt werden:
509815/1247
244A755
NH-NH;
IA
NH-NH-COW
ν IiB I
509815/1247
24
IHA'
NH-NH-C-OC2H5
aus . IA
,ν*
nc
4755
HlB
In den obigen Formeln bezeichnen W einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, -CHgCl oder -CH2OH, R1 Wasserstoff oder
BOSS 1B/1
den Methylrest und E2, R5, R, und It5 Wasserstoff, Alkylreste
gemäß obiger Definition, Halogen, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe
oder einen Alkylmercaptorest mit einem Alkylanteil gemäß obiger Definition.
Außerdem kann die Herstellung auch in einziger Stufe ausgehend von einer Verbindung der Formel IA unter Verwendung eines Säurehydrazids
oder Carbazats erfolgen, wobei man Verbindungen der Formeln IIIA1 beziehungsweise IIIB1 erhält. Wird eine Verbindung
HIA mit Wasserstoff in 1-Stellung (R0 ist » Wasserstoff)
angestrebt, so wird eine Verbindung der Formel IA mit Orthoameisensäuretriäthylester
umgesetzt.
Ferner führt die Behandlung einer Verbindung der Formel HIA
(R0 ist = Wasserstoff)
!MA
worin R-,
und
die vorstehende Bedeutung besitzen,
mit Chlor- oder Bromsuecinimid zum entsprechenden 1-Chlor- oder
1-Bromderivat der obigen Verbindung der Formel III, welches wie
nachstehend beschrieben in andere Derivate der Formel IHA überführt
werden kann.
Die Erfindung betrifft allgemein Verbindungen der Formeln IHA
und IHB
609815/12U
2UA755
IMA
1MB
worin RQ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
die Hydroxylgruppe, einen Hydroxymethylrest oder einen
Rest der Formel -CH0-N(^, 11 bedeutet, worin R11 und R1 ' ' Wasserstoff
oder einen Alkvlrest gemäß vorstehender Definition
.Rl I
bezeichnen oder zusammen als ~Ν\£ΐ,, den Pyrrolidino-, Piperidino-,
Morpholine- oder N-Methylpiperazinorest bilden, R Wasserstoff,
einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
einen Rest der Formel -CHo-CHo~CHo-NC5!It darstellt, worin R·»
•R *'
und R1 *' sowie -H(K,·,, die vorstehende Bedeutung besitzen, R-Wasserstoff oder den Methylrest und R0, R,, R. und R5 Wasser- · stoff, Alkylreste gemäß vorstehender Definition, Halogen, die Nitro- oder Trifluormethy!gruppe oder Alkylmercaptoreste mit Alkylanteilen gemäß vorstehender Definition darstellen, und deren pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze.
und R1 *' sowie -H(K,·,, die vorstehende Bedeutung besitzen, R-Wasserstoff oder den Methylrest und R0, R,, R. und R5 Wasser- · stoff, Alkylreste gemäß vorstehender Definition, Halogen, die Nitro- oder Trifluormethy!gruppe oder Alkylmercaptoreste mit Alkylanteilen gemäß vorstehender Definition darstellen, und deren pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze.
S0981B/1247
2M4755
Die stärker bevorzugten Produkte besitzen die Formeln
Ro
ine
MID
worin Rn einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, den
Hydroxymethylrest oder einen Rest der Formel -CHp-N' R,(, bezeichnet,
wobei R'' und R*ff Wasserstoff oder einen Alkylrest
gemäß obiger Definition bedeuten, R Wasserstoff, Methyl oder einen Rest der Formel -GH0-CH0-CH0-NTp1,, darstellt, worin
yrjDt I έ έ έ \a
-N^-D11, der vorstehenden Definition entspricht, und R0 und R.
Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten,
und deren pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze.
S09815/1247
Die am meisten bevorzugten Produkte besitzen die Formeln;
Ϊ! IE
CH2 " C H2 " CH2
Nßiit
IUF
worin R1* und R1'* Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen und Rp un<^ ^-λ Wasserstoff oder Chlor darstellen·
Das erfindungsgemäide Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Verbindung der Formel IA mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat in Methanol oder Äthanol zur entsprechenden Verbindung
IIA umsetzt und diese mit einem Säurehalogenid der Formel
X-C-W
worin X Chlor oder Brom bedeutet und
worin X Chlor oder Brom bedeutet und
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~ö~ 2U4755
worin W einen Alkylrest mit 1 bis. 3 Kohlenstoffatomen,
-OHpOH oder -GHpGl bezeichnet, behandelt unter Bildung der entsprechenden
Verbindung der Formel HB, die durch Wärmeeinwirkung zur Verbindung IIIA1 zyklisiert wird.
Wird eine Verbindung der Formel IHA angestrebt, worin RQ Wagserstoff
bedeutet, so wird die Stufe von HA nach HB im allgemeinen
mit Orthoameisensäuretriäthylester durchgeführt·
Die Umsetzung von IA unter Bildung von IHA1 kann auch in einer
Stufe durchgeführt werden, indem man die Verbindung IA mit einem Hydrazid der Formel
W-O-NH-NH2
worin W die obige Bedeutung besitzt, in einem höher siedenden
Alkohol, zum Bespiel n-Butanol, n-Hexanol, n-Octanol oder dergleichen
bei einer Temperatur zwischen 115° G und der Rückflußtemperatur
des Reaktionsgemische umsetzt.
Die Iriazolone IHB' werden im allgemeinen hergestellt, indem
man eine Verbindung der Formel IA mit einem Carbazat der Formel
umsetzt unter Bildung der Verbindung HC; Diese ergibt beim
Erhitzen auf 200 bis 250° C die Verbindung der Formel HIB1·
Weitere, in vorliegender Beschreibung illustrierte konventionelle Verfahren werden zur Herstellung anderer Verbindungen der
allgemeinen Formeln HIA und. IHB herangezogen.
Beispiele für niedere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffato-
B 0 9 815/12 4 7
men sind der Methyl-, Äthyl- und Propylrest.
Die neuen Verbindungen der Formeln IIIA und IIIB besitzen T ranquil-izer-
und sedierende Wirkung« Diejenigen Verbindungen der Formel IIIA mit einer -CHp-Nf-u,,,-Gruppe gemäß vorstehender Definition
besitzen außerdem antidepressive Wirkung.
Die sedierende Wirkung der neuen Verbindungen zeigt sich in bekannten Tests, wie zum Beispiel:
Kamintest: Med. Exp. 4, 145 (1961) :
Dieser Test bestimmt die Fähigkeit der Mäuse, sich aufzurichten und einen vertikalen Glaszylinder innerhalb 30 Sekunden zu verlassen.
Bei der wirksamen Dosis ED^0 verlieren 50$ der Mäuse die
Fähigkeit, diesen Test zu bestehen.
Schalentest: Aus Petrischalen (Durchmesser 10 cm, Höhe 5 cm,
teilweise in Holzspäne eingebettet) klettern unbehandelte Mäuse in sehr kurzer Zeit heraus. Verbleiben die Mäuse mehr als
3 Minuten in der Schale, so besteht Hinweis auf Tranquilisierunge Die ED50 entspricht der Dosis der Testverbindung, bei
welcher 50$ 'der Mäuse in der Schale verbleiben.
Für die erfindungsgemäßen Verbindungen vorgesehene pharmazeutische
Zubereitungen sind Formulierungen zur oralen, parenteralen und rektalen Verwendung, zum Beispiel Tabletten, Pulverpäckchen,
Sachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile .injizierbare Formen, Suppositorien, Bougien und dergleichen.
Als Träger oder Umhüllungsmittel können geeignete Verdünnungsmittel oder Träger wie Kohlehydrate (Lactose), Proteine,
Lipide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose
und dergleichen verwendet werden. Zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffs können Wasser und
Öle, zum Beispiel Kokosnußöl, Sesamöl, Safranöl, Baumwollsamenöl,
Erdnußöl und dergleichen verwendet werden» Ferner können Süßstoffe, Farbstoffe und Aromen zugesetzt werden.
509815/1247
Für Säugetiere und Vögel können Futtervorgemische mit Stärke,
Hafermehlι getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl und dergleichen
erzeugt werden.
Als Tranquillizer können die Verbindungen der Formel III in
Dosen von 0,5 bis 30 mg pro kg Körpergewicht und vorzugsweise von 5 bis 25 mg/kg in den beschriebenen oralen oder injizierbaren
Präparaten eingesetzt werden, um Spannungs- und Angazustände
bei Säugetieren oder Vögeln zu erleichtern, wie sie zum Beispiel beim Transport der Tiere auftreten. Bei größeren Tieren von mehr
als 10 kg bewegen sich die Wirkstoffmengen pro kg gegen das untere
Ende des angegebenen Bereichs.
Außer den pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen können auch andere Salze der Verbindungen der Formel III hergestellt
werdön, beispielsweise die Additionssalze mit Fluorkieselsäure, die als Mottenschutzmittel brauchbar sind, oder die Trichloracetäte,
die als Herbicide gegen Johnson-G-ras (Sorghum^halepense),
Bermuda-Gras, (Cynodon dactylon), gelbem und rotem Fuchsschwanz
und Quecken verwendet werden können.
Die erfindungsgemäß vorgesehenen Ausgangsmaterialien besitzen
die Formeln IA und HA, die beide aus Verbindungen der Formel I
worin R1 Wasserstoff oder die Methylgruppe und Rp, Rx» &λ
R1- Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen,
die Nitro- oder Trifluormethylgruppe oder Alkylmercaptoreste
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, durch Erhitzen mit Phosphorpentasulfid synthetisiert werden (siehe Präparat 1).
509815/12^7
Die Verbindungen der Formel I sind in Chemical Abstract 70,
106,576f (1969), der BE-PS 774 872 und der US-PS 3 684 798 beschrieben.
Die Sulfide IA ergeben beim Erhitzen mit Hydrazinhydrat in Methanol,
Äthanol oder 1- oder 2- Propanol die Ausgangsverbindüngen der Formel HA.
Bei der Durchführung des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen
der Formel IIIA wird eine Verbindung der Formel IA mit
Hydrazinhydrat in einem niederen Alkohol, zum Beispiel Methanol, Äthanol oder 1- oder 2- Propanol behandelt. Gemäß einer bevorzugten
Ausführungsform verwendet man das Hydrazinhydrat in 2-bis
6-fachem Überschuß über die stö'chiometrisch benötigte Menge. Bevorzugte Lösungsmittel sind Methanol oder Äthanol· Die Reaktion
kanu isv/ischen 0° C und Rückfluß temperatur des Gemischs
durchgeführt werden, wobei Temperaturen von 20 bis 30° C bevorzugt
werden. Das Gemisch wird 2 bis 24 Stunden gerührt, um Vollständigkeit der Umsetzung sicherzustellen. Das resultierende
Produkt HA wird in konventioneller Weise isoliert, zum Beispiel durch Filtration, Extraktion, Kristallisation und/oder Chromatographieren.
Die so erhaltene Verbindung HA wird dann mit einem Acylchlorid
oder- bromid umgesetzt, wobei man eine Verbindung der Formel HB
erhält. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan oder
dergleichen bei niedrigen Temperaturen von -5 bis 10° C und Reaktionszeiten
von 20 bis 75 Minuten durchgeführt.■ Nach beendeter
Umsetzung wird das Produkt in konventioneller Weise isoliert und gereinigt, zum Beispiel durch Filtration, Extraktion, Kristallisation
und/oder Chromatographieren.
Die Verbindung HB liefertedurch einfaches Erhitzen, vorzugsweise
in einem Lösungsmittel wie Essigsäure, Propionsäure, Xylol, Butanol oder dergleichen, auf Temperaturen von 100 bis
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200° 0 während 1 bis 8 Stunden die entsprechende Verbindung IIIA1, die in konventioneller Weise isoliert und gereinigt wird,
zum Beispiel durch Filtration, Extraktion, Kristallisation und/oder Chromatographieren»
Die drei Stufen zur Herstellung der Verbindung IIIA können auch nacheinander durchgeführt werden, indem man eine Verbindung IA
mit einem Säurehydrazid in einem höher siedenden Alkohol, zum Beispiel n-Butanol, n-Pentanol oder n-0ctanol umsetzt und das
Gemisch 6 bis 48 Stunden bei der entsprechenden Temperatur am
Rückfluß kocht. Wiederum wird das Produkt in konventioneller Weise isoliert und gereinigt, zum Beispiel durch Filtration,
Extraktion, Kristallisation und/oder Chromatographieren«,
Verbindungen der Formel IIIB1 werden erhalten, indem man eine
Verbindung der Formel IA mit einem Garbazat oder eine Verbindung der Formel HA mit einem Alkyloxycarbonylchlorid umsetzt unter
Bildung von Verbindungen der Formel HC. Die VerbindungznIIC ergeben beim Erhitzen auf 200 bis 260° C die Verbindungen der Formel
IIIB1»
Andere substituierte Verbindungen der Formeln HIA und IHB
können aus Verbindungen IIIA1 beziehungsweise IHB1 nach bekannten
Methoden, die in den folgenden Beispielen erläutert werden, hergestellt werden.
Präparat ^1 8-Chlor~1-phenyl~4--thio-1H-195--benzodiazepin-
Ein Gemisch aus 12 g (0,04 Mol) 8-Chlor-1-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion
und 14 g (0,065 Mol) Phosphorpentasulfid in 100 ml Py.^ridin wird 45 Minuten in Stickstoffatmosphäre
am Rückfluß gekocht. Die dunkle Lösung wird dann im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand wird mit 100 ml Natriumchloridlösung
behandelt und dreimal mit je 200 ml Methylenchlorid extrahierte Die Methylenchloridlösung wird mit V/asser gewaschen
und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und
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im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in einem
Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol gelöst, die Lösung wird heiß filtriert. Beim Abkühlen erhält man 11g eines gelben,
kristallinen Materials vom Schmelzpunkt 263 bis 266° C (Zersetzung), welches ein Gemisch aus 2 Verbindungen darstellt.
2 g dieses Gemische werden durch Säulenchromatographie an SiIikagel
unter Verwendung von 25$ Äthylacetat/Cyclohexan als iSluierungsmittel
getrennt. Dabei erhält man 800 mg Verbindung A und 400 mg Verbindung B. A wird aus einem Gemisch aus Methylenchlorid
und Methanol umkristallisiert, wobei 600 mg 8-Chlor-iphenyl-4-thio-1H~1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion
in Form einer weißen kristallinen Verbindung vom F. 265-267° C erhalten
werden.
Anal ο Ber. für C11-H11ClN0OS:
■ ■ Ti? π £
Ci 59,52; H: 3,66; N: 9,25; CL: 11,72; S: 1Θ,57«>
Gef.: C: 58,81; H: 3,97; N: 9,43; Cl; 11,32; S: 10,72o
Präparat 2 8-Chlor~1-phenyl-4-hydrazino-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2~on
Zu einer Suspension von 12,9 g (0,042 Mol) 8-Chlor-1-phenyl-4~
thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion in 350 ml Methanol werden 9,6 ml (0,198 Mol) Hydrazinhydrat zugetropfto Ein Stickstoff
strom wird durch das Reaktionsgemisch geleitet, um während der Reaktion gebildeten Schwefelwasserstoff zu entfernen. Nach
beendeter Zugabe des Hydrazinhydrats wird die resultierende
Suspension bei Raumtemperatur (22 bis 25° C) über Nacht gerührt, Ein weißer Feststoff wird dann abfiltriert, mit Methanol gewaschen
und getrocknet, wobei man 6 g weißen Feststoff vom F. 91-93° C erhält. Dieses Produkt wird aus Methanol umkristallisiert,
wobei 4 g 8-Chlor-1-phenyl-4~hydrazino-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-on
in Farm eines weißen kristallinen Feststoffs vom F. 102-103° C erhalten werden.
Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei ein orangefarbenes Öl erhalten wird. Dieses wird in Methanol ge-
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löst und ergibt beim Stehen eine zweite Fraktion des gewünschten
Produkts (2,5 g vom F. 91-93° G)0
Anal. Ber. für C1JBL ,ClN .0'1-1/2H0O:
G: 54,97; H: 4,91; N: 17,10; Cl: 10,82.
Gef.* C: 55,02; H: 4,54; N: 17,03; Gl: 10,91.
Präparat 3 8-Chlor-1~(o~chlotphenyl)-4~thio-1H~1,5-benzodiazepin~2,4~(3H,5H)-dion
Nach der Vorschrift von Präparat 1 wird 8-Chlor~1-(o-chlorphe-
nyl)~1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dionr C. A. 70, 106,578E
*i
(1969) mit Phosphorpentasulfid in Pyridin erhitzt, wobei man
die I1 it el verbindung erhält.
Nach der Vorschrift von Präpa/c 1 werden weitere 1-Phenyl-4-thio-1H-1,5-benzodiazepin~2,4-(3H,5H)-dion$
die als Ausgangsmaterialien des vorliegenden Ve rf ahrens,1^e^gTs stellt, zum Beispiel die Verbindungen
8~Brom~1~(o~bromphenyl)-4-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4~
(3H,5H)-dion, 8-Chlor~1-(o-bromphenyl)-4-thio-1H-1,5~benzodiazepin~2,4-(3H,5H)~dion,
8-illuor-.1-(o-bromphenyl)-4-thio-1H-1,5~benzodiazepin-2,4~
(3H,5H)-dion, 7~Trifluormethyl-1-(o~bromphenyl)-4-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion,
8-Ghlor-i-(2-chlor-4~methylphenyl)~4-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,-4-(3H,5H)-dion,
8-Chlor-1-(o-nitrophenyl)-4--thio-1,5~benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion,
8-Ghlor-1-(m-trifluormethylphenyl)-4-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion,
8~Chlor-1-(o-trifluormethylphenyl)-4-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-C3H,5H)-dion,
8-Ghlormethyl-1-phenyl-4-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion,
60981S/1247
-15- 24U755
/-llrifluormethyl-1~phenyl-4-thiG-1E--1, 5~benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion,
8~Trifluormethyl-1~(o~fluorphenyl)-4-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion,
7-Methoxy-1-phenyl-4-thio-1H-1,5-benzodiazepin~2,4-(3H,5H)-
8-Trifluormethyl-1-(o-nitrophenyl)-4-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4~(3H,5H)-dion,
8-Trifluoraethyl~1-(m-nitrophenyl)-4-thio-1H-1,5-benzodia~
zepin-2,4-(3H,5H)-dion,
8-Trifluormethyl-1-(p-nitrophenyl)-4-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion
und dergleichen.
J- 8-Chlor~1~methyl-6-phenyl-4H-s-triazoloi 4»3~a"|-
J_1,5j benzodiazepin-5(6H)-on
Eine Lösung von 3 g (0,01 Mol) 8-Chlor-1~phenyl~4-thio-1H~1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion
und 8~Chior~1~phenyl-iH-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dittiion
und 2 g (0,024 MoI) Acethydrazid in 300 ml n-Butanol wird 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Während
dieses Zeitraums wird Stickstoff durch das Reaktionsgemisch
geleitet. Die Lösung wird im Vakuum zur l'rockene eingeengt
und der Rückstand wird mit,kaltem Wasser behandelt, wobei
man 2,If- g eines gelben Materials erhält. Dieses besteht gemäß
Dünttschichtenchromatogramm (SiO2, 10$ Methanol;90# Chloroform
aus einem Gemisch von 3 Verbindungen und wird an 300 g Silikagel unter Verwendung von 3$ Methanol/97^ Chloroform als Eluierungsmittel
ehromatographierto Die Fraktionen 12 bis 19 von jeweils
100 ml werden vereinigt und eingeengt und ergeben 1,2 g Produkt. Dieses wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wo- ·
bei 800 mg S-Chlor-i-methyl-e-phenyl^H-s-triazoloK^-alf* 1,5]
benzodiazepin-5(6H)-on in Form eines weißen kristallinen Produkts vom F. 297-298° C erhalten werden.
Anal, Ber«, für C1 „. 11.,-..ClIr1Os
—— ι / I p 4
—— ι / I p 4
C: 62,87; H: 4,03; K: 17,28; Cl: 10,91*
Gefo: C: 62,49; H: 4,07; N: 17,54; CIs 11,14«
509815/1247
-16- 24U755
Beispiel 2 8-Chlor~1 Haethy1-6-(o-chloiphenyl)-4H-s-triazolo
I 4,3-a!Γ 1,5|benzodiazepin-5(6H)-on
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 8~Chlor~1~(o~chlorphenyl)
-4*-thio-.1H-1,5~benzodiazepin~2,4-(3H,5H)-dion mit Acethydrazid
in n-Butanol erhitzt, v/obei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 3 8~Chlor-1-methyl-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo
r4»3-air 1,5*1 benzodiazepin-5(6H)-on
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird S-Chlor-i-Co-fluorphenyl)-4-thio-1H-i,5-benzodiazepin-2,4-f3H,5H)-dion
mit Acethydrazid in n-Butanol erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält
.
Beispiel 4 7-Brom-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo|4,3-a"J J
1,5j benzodiazepin-5(6H)~on
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 9~Brom-1-phenyl-4·-1hio-1H-1,5~benzodiazepin-2s4-(3H,5H)-dion
mit Acethydrazid in n-Butanol erhitzt, wobei man die I1 itelverbindung erhält.
Beispiel 5 '8-Nitro-1-methyl~6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo
r4j3-air 1,5]benzodiazepin-5(6H)-on
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 8-Nitro-1-(o-chlorphenyl)-4-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion
mit Acethydrazid in n-Butanol erhitzt, wobei man die l'iteiverbindung erhält
.
Beispiel 6 8-$luor-1-äthyl~6-phenyl-4H-s-triazolor4t2-ä| Γ1f
5|benzodiazepin-5(6H)-on
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 8-Fluor-1-phenyl-4-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5S)-dion
mit Propionsäurehydrazid in n-Butanol erhitzt, wobei man die 'i-'itelverbindung erhält.
Beispiel ? Chloressigsäure~2-(7~chlor-4-oxo-5-phenyi~3H-1,5-benzodiazepin-2-yl)hydrazid
Zu einer eiskalten Mischung aus 4 g (0,0133 Mol) S-Chlor-1,3—
509815/12
dihydro-1~phenyl-4~hydrazino-2H-1, 5~ben2odiazepi.n-2-on in 30 ml
Tetrahydrofuran wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre eine
lösung von 1,5 g (0,0133 Mol) Chloracetylchlorid in 5 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Die resultierende Lösung wird 35 Minuten
unter Rühren bei 0° C und dann eine Stunde bei Raumtemperatur
gehalten. Dann wird die lösung in Eis gegossen, mit Chloroform behandelt und mit 5$ iger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert.
Der sich abscheidende weiße Peststoff wird abfiltriert, mit
Wasser und dann mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 4 g Chloressigsäure-2~(7~chlor-4-oxo-5-<phenyl~3H~1,5-benzodiazepin~2-yl)hydrazid
vom F. 210-215° G erhält.
Beispiel 8 8~Chlor~1~(chlormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazoloj4»3~a
Γ 1,5*1 benzodiazepin~5(6H)~on
Eine Suspension von Chloressigsäure-2-(7-chlor~4-oxo<-5~phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-2-yl)hydrazid
in 20 ml Eisessig wird, in ein vorgängig auf 140° C erhitztes Ölbad eingetaucht. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Stickstoff erhitzt und dann
auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, wobei ein weißer Feststoff ausfällt. Dieser wird abfiltriert, mit Wasser und Äther
gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 1,1 g S-Chlor-1-(chlormethyl)~6-phenyl-4H-s-triazolol
4»3-a|J" 1,5*1 benzodiazepin-5(6H)-on
vom F. 282-285° G (Zersetzung) erhalten werden. Die Analysenprobe wird durch Kristallisieren aus Methanol/Methylenchlorid
erhalten, sie schmilzt bei 306 bis 308° G (Zersetzung).
Anal. Ber. für G17H12Cl2N-O:
G: 56,84; H: 3,37; N: 15,60; Cl: 19,74. Gef.: C: 56,81; H: 3,53; N: 15,62; Cl: 20,3Oo
Beispiel 9 8-Chlor-i-l (dimethylamine)methyIj-6-phenyl-
4H-s-triazolof4, 3-air 1, 5*| benzodiazepine (6H)-on
Zu einer kalten Suspension von 1,07 g 8-Chlor-1-(ehlormethyl) ~6~phenyl~4H-s~triazolo|4,3-air 1,5*! benzodiazepin-5(6H)-on in
30 ml Tetrahydrofuran werden 5 g Dirnethylamin in Methanol und
0,5 g Kaliumiodid unter Stickstoff zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird
509815/12^7
die Lösung im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand, wird
mit 5,1 g Natriumcarbonat behandelt und zweimal mit Chloroform
extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem weißen Öl eingeengt. Dieses ergibt beim Verreiben mit Äthylacetat
980 mg ö-Chlor-1~j(dimethylamino)methyij-6~phenyl~4H-3-triazolo-[4,3-alr
1,5lbenzodiazepin-5(6H)-oK|vom F. 232-234° C. Die Analysenprobe
(aus Athylacetat) schmilzt bei 235 bis 236° C.
Anal. Ber. für C19H18ClN5O:
C: 62,04; H: 4,93} N: 19,05; Cl: 9,64. Gef.: C: 61,79; Hj 4,97; N: 19,84; Cl! 9,50.
Beispiel 10 2~Hydrazino~7--chlor-4, 5-dlhydro~5~(o-chlorphenyl) 3H-1,5-benzodiazepin-4~on
Nach der Vorschrift von Beispiel 6 wird 8-Chlor-1-(o—chlorphenyl)-4-thio-1H-1,b-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)~dion
in n~Propanol mit Hydrazinhydrat erhitzt, wobei man die '-!-'itelverbindung erhält
.
Beispiel 11 Chloressigsäure-2-J7-Chlor-4~oxo-5-(o-chlorphenyl)
--3H-1,5-benzodiazepin-2~yij hydrazid
Nach der Vorschrift von Beispiel 7 wird 4~Hydrazino-8~chlor-4,5~dihydro-1-(o~chlorphenyl)~3H-1,
5-benzod.iazepin-2--on mit Chloracetylchlorid in Tetrahydrofuran umgesetzt, wobei man die
Titelverbindung erhält.
Beispiel 12 8-Chlor~1~(chlormethyl)~6-(o-chlorphenyl)-4H-striazolo!
4,3-alj 1,5J benzodiazepin-5(6H)-on
Nach der Vorschrift von Beispiel 8 wird 2~|7-C!hlor-4-oxo-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,5-benzodiazepin-2-ylj
hydrazid auf HO bis 150° C erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
-6-(o-chlorbenzodiazepin-
Beispiel 13 8-Chlor-1-|(dimethylamine)methyl
phenyl)-4H-s-triazoloj 4,3-air 1, 5
5(6H)~on
Nach der Vorschrift von Beispiel 9wird 8-Chlor-1-(chlormethyl)·
509815/1247
>5*| benzoaiazepin~5(6H)-on mit Dimethylamin umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
-ν
Beispiel 14 ö-Chlor-iHfdiäthylaminojsethylj-ö-io-chlorphenyl)
-4H-s-triazolo 4,3~εί|Γ 1»5| benzodiazepin-5(6H)~on
Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird 8-Chlor-1-(Chlormethyl)
~6-phenyl-4H-s~triazoloj4f3—al Γ 1,5jbenzodiazepin~5(6H)-on mit
Diäthylamin umgesetzt, wobei"man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 15 8-Chlor-i-J (methylaminoJmethylJ -6-(o-chlorphenyl)
~4H-s-triazolor4,3-air 1,5Jbenzodiazepin-5(6H)-on
Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird 8-Chlor~1-(Chlormethyl)
-6-phenyl-4H-s-triazolor4,3~a|j 1,5Jbenzodiazepin-5(6H)-on mit
Methylamin umgesetzt, wobei man die 'i'itelverbindung erhält.
Beispiel 16 Ö-Ghlor-I-Kaminojmethylj -6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolor4»3-air
1,5*1 benzod.iazepin-5(6H)~on
Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird S-Chlor-I-Cchlormethyl)
-6~phenyl-4H-s~triazoloj4,3-a"|r 1,5J benzodiazepin-5(6H)-On mit
Ammoniak umgesetzt, wobei man die Ti itelverbindung erhält.
Beispiel 17 8-Chlor-1~hydroxymethyl~6~phenyl-4H-s-triazolo
j4»3-gj 1,5] benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 8-Chlor-1-phenyl-4-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion
mit Hydroxyacetylhydrazid in n-Butanol umgesetzt, wobei man die Titelverbindung
erhält.
Arbeitet man nach obiger Vorschrift, jedoch unter Verwendung von οι -Hydroxypropionylhydrazid, so erhält man das 8-Chlor-1-(oc-hydraxyäthyl)~6-phenyl~4H-s~triazolor4,3-dr
1,5j benzodiazepin.
Beispiel 18 8-Ghlor-6-phenyl-4H-s-triazolo^4,3~^r 1 »5j benzodiazepin
2-Hydrazino-7-ch.lor-4,5-dihydro-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-
509815/12A7
24U755
4-on wird mit ürthoameisensäuretriäthylester und konzentrierter Schwefelsäure erhitzt. Das Gemisch wird 20 Minuten gerührt»
wobei man das 8-Ghlor~6~phenyl-4H-s-triazolo 4,3-a 1,5 -benzodiazepin
erhält.
Nach der Vorschrift der vorangehenden Beispiele können andere Verbindungen der Formel IIIA hergestellt werden, zum Beispiel
8-Methoxy~1-propyl-6-phenyl-4H-s-triazolo 4,3-aJI 1,51 benzo-
L JL u.
diazepin,
1 -Äthyl-e-phenyl-^H-s-triazoloK,3~aJΓ 1, 5J benzodiazepin,
1-Methyl~6-(o-metho3iyphenyl)-4H-s~triazoloj 4,3-aj j 1,5*] benzodiazepin,
1-Methyl-6-(m-methoxyphenyl)-4H-s-triazoloj 4,3~ajj 1,5j benzodiazepin,
8-Chlor-1-äthyl~6-(m~chlorphenyl)-4H-s-triazoloJ4,3-aj |^1,
5j benzodiazepin,
8-Chlor-1-methyl-6-(o-methylphenyl)-4H-3-triazolol4t3-aj 1,b
benzodiazepin,
8-Ghlor~1-äthyl»6-(2s4-dimethylphenyl)-4H-s-triazolo-r4,3-ä| -
[1 LJ
1,5j bensodiazepinj
8-]?luor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolol 4j3-air 1,5j benzo-
8-Ghlor«1-propyl-6-(2~methyl-4-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-
[4,3-a 1,5| benzodiazepin9
JL J - Γ ΤΓ
8-Brom-1-methyl-6-pheayl-4H-s-tria2iolo 4»3-a 1»5 benzodiazepin,
8-0hlor-6-(o-äthylphenyl)-4H-s~triazolor4i3-fiJf 1»5] benzodiazepin,
8-Trifluormethyl~1-äthyl-6-phenyl-4H-s-triazoloJ4s 3-aI -
[1
LJ
1,5J bensodiazepin,
1-(Diäthylamino)methyl-8-brom-6-phenyl-4H-s~triazolo[>4f 3-aj Ji,4I
benzodiazepin, 1-(Äthylamino)methyl-8-trifluormethyl-6-phenyl-4H-a-triazolo
j 4,3—al Γ 1,51 benzodiazepin,
509815/1247
i-Aminomethyl-S-trifluomethyl-ö-phenyl-^H-s-triazolo-
1 4»3-a| Γ 1, 5| benzodiazepin,
i-Aminomethyl-S-trifluormethyl-o-o-chlorphenyl^H-s-triazoloj
4,3-al JI , 5*1 benzodiazepin
und dergleichen.
Beispiel 19 3~r7-Chlor-4,5-dihydro-4-oxo-5-phenyl~3H-1,5-benzodiazepin~2-yl|carbazinsäure-äthylester
üine Lösung von 5»5 g (0,02 Mol) rohem 8-Chlor-1-phenyl-4-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion
(siehe Präparat 1) und 5 g (0,06 Mol) Äthylcarbazat in 200 ml n-Butanol wird
24 Stunden am Rückfluß gekocht. Während dieser Zeit wird Stickstoff durch das Reaktionsgemisch geleitet. Dann wird die Lösung
im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei man 6 g eines öligen Materials erhält, welches ein Gemisch aus 4 Verbindungen
darstellt. Dieses Gemisch wird in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen und über wasserfreien Kaliumcarbonat getrocknet.
Nach Filtration und Eineggen erhält man ein gelbes Gummi, welches beim Verreiben mit wasserfreiem Äther 6 g eines gelben
Feststoffs liefert. Dieser ist gemäß Dünschichtenchromatographie weiterhin ein Gemisch aus 4 Verbindungen, das ohne weitere
Reinigung im Beispiel 20 eingesetzt wird.
Beispiel 20 8-0hlor-6-phenyl-1H-s-triazolo[4J3-air 1,5J-benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion
2 g des Gemischs gemäß Beispiel 19 werden in einem Ölbad 30 Minuten
unter Stickstoff auf 240° 0 erhitzt. Das resultierende braune Öl verfestigt sich beim Abkühlen. Der Feststoff wird in
absolutem Äthanol gelöst, indem man auf einem Dampfbad erwärmt und heiß filtriert. Beim Abkühlen werden 900 mg brauner Feststoff
erhalten, welcher gemäü Dünschichtenchromatogramm aus einem Gemisch besteht. Das Gemisch wird saulenchromatographisch
an Silikagel unter Verwendung von 3$ Methanol/97?^ Chloroform
als Eluierungsmittel zerlegt. Dabei erhält man 300 mg"eines,
weißen Feststoffs, welcher aus Äthylacetat und Skellysolve B-Hexanen
umkristallisiert wird und dabei 200 mg 8-Chlor--6-phenyl-
50 98 15/1247
1H-s-triazolo 4,3-ajΓ 1,51 benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion in Form
weißer Kristalle vom"F. 110-112° C liefert.
Anal. Ber« für C1^H1
C: 58,82; H: 3,39; N: 17,14; 01: 10,85. Gef.: C: 58,71; H: 4,69} N: 17,11; 01: 11,07.
Beispiel 21 2-Methyl-8-chlor-6-phenyl-1H-s-triazolof 4,3-äl -
LJ
M, 5j benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion und dessen
Hydrochlorid
Eine Lösung von 8-Chlor~6-phenyl-1H-s-triazoloJ4,3—al j 1,51 benzodiazepin-1
,5-(2H,6H)-dion in trockenem Dimethylformamid wird
in Stickstoffatmosphäre zunächst mit Natriumhydrid (58$ ige Suspension
in Mineralöl) und dann mit Methyljodid in Äther behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur und Dhromatographieren
erhält man das 8-Chlor-2-methyl-6-phenyl-1H-triazolo! 4,3-al M,5Jbenzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion-Diese
Verbindung kann mit ätherischem Chlorwasserstoff in ihr Hydrochloridsalz, das
Γ 1Γ *!
8-Chlor-2-methyl~6-phenyl-1H-s-triazolo 4,3-a 1,5 benzodiazepin-1,5(2H,6H)-dion-hydrochlorid
überführt werden»
Das 8-Chlor-2-methyl-6-phenyl-1H-s-triazolol4,3-a| Γ 1,5] -benzodiazepin-1
,5-(2H,6H)-dion wird ferner erhalten, wenn man 8~Chlor-6-phenyl—1H-s-triazolo J 4,3—al j i,5j benzodiazepin-1,5-«
(2H,6H)-dion in Methylenchlorid und Methanol mit Diazomethan
bei 0 bis 5° C umsetzt.
Beispiel 22 ö-Chlor-2-äthyl-6-phenyl-1H-s-triazolo|4,3-a| L1
* ^L benzodiaz;ePin~1» 5-(2H, 6H)dion
Nach der Vorschrift von Beispiel 21 wird 8-Chlor-6-phenyl-1H-s-triazolo|4,3-ajr
1,5| benzodiazepin-1, 5-(2H, 6H)-dion mit Natriumhydrid
und dann mit Athylbromid umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
50981 5/1247
Beispiel 23 8-Chlor~2- (dimethylamine) pro py3J -ö~phenyl~1E-
——— L » ρ -» J
s~triazolor4j3-an 1, 5 benzodiazepin-1,5-(2H,.6H)-dion
Nach der Vorschrift von Beispiel 21 wird S-Chlor-6-phenyl-IH-atriazolol4,3-ajr
1,5jbenzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion mit Kaliumhydrid
und dann mit Dimethylaminopropylchlorid behandelt, wobei
man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 24 ö-Chlor-2-J_(diäthylamino)propyJ -6-phenyl-IH-s- '
triazolol 4,3-aj 1,5i benzodiazepin-1,5-(2H,6li)-dion
Nach Vorschrift von Beispiel 21 wird 8-Chlor-6-phenyl~1H-striazolor4,3-a||
1,5]benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion mit Natriumhydrid
und dann mit (Diäthylamino)-propylbipomid behandelt, wobei
man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 25 3-i7-Chlor-4,5-dihydro~4-oxo-5~(o~chlorphenyl)-
3H-1,5-benzodiazepin-2-ylj carbazinsäureäthylester
Nach der Vorschrift von Beispiel 19 wird 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion
in n-Butanol mit Äthylcarbazat am Rückfluß gekocht, wobei man die !Eitelverbindung
erhält.
Beispiel 26 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1H-s-triazoloJ4,3-a| [i,
5] benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion
Nach der Vorschrift von Beispiel 20 wird 3-[7-Chlor-4,5-dihydro-4~oxo-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,5-benzodiazepin-2-yll
carbazinsäureester auf etwa 250° G erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält
.
Beispiel 27 ö-Chlor-2-j (dimethylamine)propyIJ-6-(o-chlorphenyl)«
1H-s-triazolo[ 4,3-älfi, 5I benzodiazepin-1,5-(2H, 6H)-
U JU J
dion
Nach der Vorschrift von Beispiel 21 wird 8-Ghlor-6-(o-chlorphenyl)-1H-s-triazolor4»3-a|ri,4J
benzodiazepin-1,5~(2H,6H)-dion mit Natriumhydrid und dann mit (Dimethylamino)-propylbromid umgesetzt,
wobei man die Titelverbindung erhält.
509815/1247
-24- 24U755
Beispiel 28 8~Chlor~2~| dipropylamino)propyl| -6-(o-chlorphenyl)-1H-s-triazolo[4,3-ä[r
1,5] benzodiazepin-1,5-(2H, 6H)-dion
Nach der Vorschrift von Beispiel 21 wird 8~Chlor~6-(ö-chlorphenyl)-1H~s-triazolol
4,3-aHi,5l benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion
mit Natriumhydrid und dann mit (Dimethylamine)-propylohlorid umgesetzt,
wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 29 3-[7-Fluor-4,5-dihydro-4-oxo-5-(chlorphenyl)-3H-1,5-benzodiazepin-2-ylJ
carbazinsäureäthylester
Nach der Vorschrift von Beispiel 19 wird T-JPluor-S-Co-chlorphenyl)-2-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion
in n-Butanol mit Äthylcarbazat am Rückfluß gekocht, wobei man die Tit
elve rbi nd ung e rhait.
Beispiel 30 S-Fluor-S-Co-chlorphenylJ-IH-s-triazolo-f^, 3-a] Π,9
benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion
Nach der Vorschrift von Beispiel 20 wird 3-j 7-illuor-4,5-dlhydro-4-oxo-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,5-benzodiazepin-2-yl|
-carbazinsäureester auf etwa 250° G erhitzt, wobei man die Titelverbindung
erhält.
Γ
Beispiel 51 3-j7-Nitro-4»5-dihydro-4-oxo-5-(o-ohlorphenyl)-
Beispiel 51 3-j7-Nitro-4»5-dihydro-4-oxo-5-(o-ohlorphenyl)-
3H-1 jS-beEzodiazepin^-ylj carbazinsäureäthylester
Nach der Vorschrift von Beispiel 19 wird 7-Nitro-5-(o-chlorphenyl)-2-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3Hj5H)-dion
in n-Bu~ tanol mit Ithylcarbazat am Rückfluß gekocht, wobei man die Titelverbindung
erhält.
f·
Beispiel 32 8-Nitro-6-(o-chlorphenyl)-1H-s-triazolo[4,3-d [is5]
benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion
Nach der Vorschrift von Beispiel 20 wird 3-[7-Nitro-4,5-dihydro-4-oxo-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,!3-benzodiazepin-2-ylj-carbazinsäureester
auf etwa 250° erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
509815/1247
Beispiel 33 3~r7-Trifluo:methyl~4, 5-3ihyäro-4-c::o-5--(o-chlor·-
phenyl)-3H-1,5-benzodiazepin-2-yl| carbazinsäureäthylester
Nach der Vorschrift von Beispiel 19 wird 7~Trifluörmethyl~5·-
(o~chlorphenyl)-2~thio-1H--1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion
in n-Butanol mit Äthylcarbazat am Rückfluß gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 34 8-Trifluormethyl-6-(o~chlorphenyl)--1H-triazolo
[4,3-air 1,5] benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion
Nach der Vorschrift von Beispiel 20 wird 3-[7-Trifluormethyl-4t5-dihydro-4-oxo-5-(o-chlorphenyl)-3H-*1,5-benzodiazepin-2-y]J
carbazinsäureester auf etwa 250° G erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 35 3~[4,5-Dihydro-4-oxo-5~(2,3-dimethylphenyl}-3H-1,5-benzodiazepin-2-ylJ
carbazinsäureäthylester
Nach der Vorschrift von Beispiel 19 wird S-(2,3-Dimethylphenyl)-2-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-3H,5H)-dion
in n-Butanol mit' Äthylcarbazat am Rückfluß gekocht, wobei man die Titelverbindung
erhält.
Beispiel 36 6-(2,3-Dimethylphenyl)-1H-s-triazolor4,3-ä]r 1,5*1
benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion
Nach der Vorschrift von Beispiel 20 wird 3-1 4,5-Dihydro-4-oxo~
5~(2,3-dimethylphenyl)-3H-1,5-benzodiazepin-2-yll carbazinsäureester
auf etwa 250° C erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 37 8~Nitro~i4(dimethylamino)methylT -ö-(o-chlorphenyl)·
4H-s-triazolol 4,3-aJ I 1,5 benzodiazepin-5(6H)~on
Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird 8-Nitro-1-(chlorinethyl)-6~phenyl-4H-s-triazolor4,3-a|r
1,5J benzodiazepin-5(6H)~on mit Dimethylamin umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
50981 5/1 247
24U755
Beispiel 38 8-Trifluomethyl-2-methyl-6-(o-chlorphenyl J-IH-striazoloJ^^-ajr
1,51 benzodiazepin-1,5~(2H,6H)-dion
Nach der Vorschrift von Beispiel 21 wird S-Trifluormethyl-e-(o-chlorphenyl)-1H-s-triazolor4j3~ajr
1, 5j benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion mit Natriumhydrid und dann mit Methylchlorid umgesetzt,
wobei man die Titelverbindung erhält.
Nach der Vorschrift der vorstehenden Beispiele 19 bis 38 können andere Verbindungen der Formel IIIB hergestellt werden, zum
Beispiel:
8-Methoxy-6-phenyl-1H-s-triazoloJ4,3-a 1»5| benzodiazepines-^, 6H) -dion,
7-Chlor-6-(2-methyl-4-chlorphenyl)-1H-s-triazolor4>3-a|r 1,5]
benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion,
8-Brom-6-phenyl~1H-s-triazolo 4> 3-£U Γ1»5l benzodiazepin-1 1 5-(2H,6H)-dion,
S-Ghlor-ö-Co-fluorphenylJ-IH-s-triazolol 4>3-a| 1,5 benzodiazepin-1 ,5-(2H,6H)-dion,
8-Ghlor-6-(o-äthylphenyl)-1H-s-triazolo|4,3-air 1,51 benzodiazepin-1
,5-(2H,6H)-dion,
g-Chlor-ö-phenyl-IH-s-triazolo 4,3-al 1j5j benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion,
8-Chlor-6-(o-methoxyphenyl)-1H-s-triazoloJ4»3-ajj 1,5j benzodiazepin-1
,5-(2H,6H)-dion,
S-Ghlor-ö-Cm-chlorphenylJ-IH-s-triazoloK^-aj J 1, 5 1 benzodiazepin-1-5,(2H,6H)-dion,
T-Chlor-S-phenyl-IH-s-triazoloj 4»3-ajr 1, 5 1 benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion,
8-Ghlor-4-methyl-6-(o-methylphenyl)-1H-s-triazolo j 4»3—a] [If^
benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion,
8-Fluor-2-r(diäthylamino)propylJ-e-Co-chlorphenylJ-IH-s-triazolo[4,3-aj
Γΐ,5Ϊ benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion,
9-Trifluormethyl-2-methyl-6-phenyl-1H-s-triazoloΓ4» 3-al Γ 1, 5]
benzodiazepin-1,5-(2H,6HJ-dion,
8-Trifluormethyl-2-äthyl-6-phenyl-1H-s-triazolo[4,3-a][ 1,5] benzodiazepin-1^5-(2H,6H)-dion,
509815/1247
24U755
8-Chlor-2-F(dimethylamine)propy11 ~6-(o-fluorphenyl)-1H-striazolo
4,3-aIj1, 5|benzodiazepin-1,5-(2H,6H)~dion,
2-j (Dipropylamino)propylJ -6-phenyl-IH-s-triazolo 4,3-alj 1,5J
benzodiazepin-1,5-(2H,6H)~dion,
2-Isopropyl-6-(m-methoxyphenyl)-1H-s-triazolo [4,3-alF 1,5"I-benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion,
8~Fluor-2-propyl-6-phenyl-1H~s-triazolo| 4» 3—aJ| 1,5] benzo«
diazepin-1,5-(2H,6H)-dion,
8-Trifluormethyl-2- (dimethylamino)propylj-6-phenyl-IH-striazolo[4,3-Jf1,5
benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion, 8-Brom-2- (dimethylamino)propylj -6-plienyl-IH-s-triazolor4,3~a|
Γΐ,5ΐ benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion,
L- J L rJ η
8-Gialor-2-l (diäthylaminojpropylj ~6-(o-fluorphenyl)-1H-striazolo!
4»3-a|| 1,5]benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion,
8-Chlor~2-j_ (diäthylamino)propy^ -6-(2,4-dimethylphenyl)-[l
[J benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion
und dergleichen.
Die Verbindungen der vorangehenden Beispiele und Aufzählungen, das heißt Verbindungen der lormeln IHA, IfltlB, IIIC, HIE und
Uli1 werden in Säureadditionssalze überführt, indem man siemut
sto chiometrisch berechneten Mengen der jeweiligen Säuren in
Wasser oder Äthanol, oder insbesondere bei den Halogenwasser-·
stoffen in Äther, umsetzt. Auf diese Weise werden die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Acetate,
Propionate, Lactate, Tartrate, Citrate, Maleate, Malate,
Pamoate, Benzolsulfonate, p-Soluolsulfonate, Methansulfonate,
Cyclohexansulfamate, Salicylate und dergleichen der obigen 2,4-Dihydro-6-phenyl~1H-3-triazolor4,3~aJ M»4^ -benzodiazepin-1-on€und
3-(5-Phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-2-yl)carbazinsäurealkylester
erhaltene
509815/12Λ7
Claims (1)
- Patentansprüches-Triazolo-1,5-benzodiazepin-4~on der PormelnIUAi f IBworin HQ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Hydroxylgruppe, einen Mydroxymethylrest oder einen Rest der Formel -CH2-K^II, darstellt, worin R" und R"' Wasserstoff oder Alkyl gemäß obiger Definition bedeuten oder zusammen als -N^tJt 11 ©inen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholine- oder !-Methylpiperazinorest bilden, R Wasserstoff oder einen Alkylrest gemäß Torstehender Definition oder einen Rest der Formel -CH0-CH0-CH0-N^S'!, darstellt, worin R", R'11 bezw.yj)l I C C C ^Xl-NCjj,,, die vorstehende Bedeutung besitzen, R- Wasserstoff oder den Methylrest und R0, R^, R. und R1- Wasserstoff, Alkyl gemäß vorstehender Definition, Halogen, die Nitro— oder fluormethylgruppe oder einen Alkylmercaptorest, worin50981 5/1 1klder Alkylanteil der vorstehenden Definition entspricht, darstellen, und deren pharmakologisch zulässige··. Säureadditionssalze.2ο Verbindung nach Anspruch 1 der Formel IIIAR,H(Aworin RQ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, die Hydroxylgruppe oder den Hydroxymethylrest oder einen Rest der Formel -CH2-N^, lt darstellt, worin R" und R1 « Wasserstoff oder Alkyl gemäß vorstehender Definition bedeuten oder zusammen als -IL R,,, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N-Methylpiperazinorest bilden, R.. Wasserstoff oder einen Methylrest und. R2, R,, R» und R,- Wasserstoff, Alkyl gemäß vorstehender Definition, Halogen, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe oder einen Alkylmercaptorest, dessen Kohlenstoffanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, darstellen, und deren pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze.3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel IHB1MBι ς/ 1247«30-24U755worin R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel-CH2-CH2-CH2-N^,,, darstellt, worin R1 · und R» · · Wasserstoff oder Alkyl gemäß vorstehender Definition bedeuten oder zusammen als -N^g1,, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N-Methylpiperazinerest bilden, R1 Wasserstoff oder Methyl und R2, R,, R, und R, wasserstoff, Alkyl gemäß vorstehender Definition, Halogen, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe oder
einen Alkylmercaptorest, dessen Kohlenstoffanteil
1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, darstellen, und deren pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze·4. Verbindung der Formeln IHC oder HIDH(C HtD509815/124724U755-worin Rn einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethylrest oder einen Rest der Formel -CUp-N^-o, , t darstellt, worin R1· und R'·f Wasserstoff oder Alkyl gemäß vorstellender Definition bedeuten, R Wasserstoff, den Methylrest oder einen/pt t
Rest der Formel -CH0-GH0-CH0-IJCS1Ii darstellt, worin R11, R"1/Dt I C c c \ιλ.und -NC -η, , , die vorstehende atigegebene Bedeutung besitzen, und R0 und R. Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe bedeuten.5. Verbindung nach Anspruch 4 der Formel IIICRomcworin Rn einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder/TJl Ieinen Rest der Formel -CHp-N. j,,,, darstellt, worin R'.1 und R1 ·f Wasserstoff oder Alkyl gemäß vorstehender Definition bedeuten, und Rp und R- Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe darstellen.6. Verbindung nach Anspruch 4 der Formel IIIDMID0 9 815/124724U755worin R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen odereinen Rest der Formel -CH9-CH5-CH9-Nf„,,,darstellt, worin R11 und R'·' Wasserstoff oder Alkyl gemäß vorstehender Definition bedeuten oder zusammen als -Ni
Morpholino·Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe darstellen.*\Rt!» einen Pyrrolidino-, Piperidino-, oder N-Methylpiperazinorest bilden, und Rp und R1.7. Verbindung nach Anspruch 1 der Formeln IIIE oder IHFH2-CH2-CH2IMFworin R1' und R1'' Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 und R^ Wasserstoff oder Chlor bedeuten.509815/12478. Verbindung nach Anspruch 7 der Formel UlliNIEworin R1' und R1*· Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R0 und R. Y/asserstoff oder Chlor darstellen.έ 49. Verbindung nach Anspruch 7 der Formel IIIFH2-CH2-CH2-N. ^NIfIFworin R1· und R1·f Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Rp und R. Wasserstoff oder Chlor darstellen«10. S-Chlor-i-methyl-ö-phenyl-AH-s-triazoloI 4i3-a| j 1,5jbenzodiazepin-5(6H)-on.11. e-Chlor-i-methyl-ö-Co-chlorphenylJ-AH-s-triazoloJ 4>3-al |,5j benzodiazepin-5(6H)-on.C /10/. 724U75512. 8-Chlor-1~!(dimethylamine)methyIj-ö-phen^l-^H-s-triazolo 4,3-al Γ 1, 5*] benzodiazepin-5(6H)~on8~Chlor-1~
s-triazolo(dimeth$lamino)methylj-6-(o-chlorphenyl)--4H-4,3-aj Γΐ,5j benzodiazepin-5(6H)-on.14. 8-Ghlor-6-phenyl-1H-s-triazoloi4»3-a I 1, 5|benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion.15. e-Chlor-ö-Co-chlorphenylJ-IH-s-triazolol 4f3-ajf 1,5Jbenzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion.16. 8-Chlor-2-j (dimethylamino)propyl -6-phenyl~iH-s~triazolodn-1,5-(2H,6H)-dion.17. 8-0hlor-2-j (dimethylamino)propyil -6-(o-chlorphenyl)-1H-striazolo|4,3-al Γ 1, 5| benzodiazepin-Ί , 5-(2H, 6H)-dion.18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IIIA*(KAworin VV einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, den.Hydroxymethylrest oder einen Rest der Formel ~βΗρ~^\Ε· 'f darstellt, worin R11 und R1'1 Wasserstoff oder Alkyl gemäß vorstehender Definition bedeuten,R1 Wasserstoff oder Methyl und R2, K,, R. und R,- Wasserstoff, Alkyl gemäß vorstehender Definition, Halogen, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe oder einen Alkylmercaptorest dar-stellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
Po rmelworin R.., Rp» ^3» ra un<* ^5 clie vorstehende Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der FormelR1-CH2-CONH-NH2umsetzt, worin R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen darstellt.19« Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Pormel IIIBf1KB'509815/1247244A755worin R^ Wasserstoff oder Methyl und Rp, R,, R. und R,- Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe, oder einen Alkylmercaptorest, dessen Alkylanteil der obigen Definition entspricht, darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IAtAworin"unddie obige Bedeutung besitzen, miteinem Alkylcarbazat umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel IIA5 0 9 8 15/1247worin R-j, R2> R·*» R. und R,- die obige Bedeutung besitzen und R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und die Verbindung HA erhitzt unter Bildung des Produkts IHB1.Für: The Upjohn CompanyKalamazoo, Mich., V.St.A.Dr.EXlhr.Beil
Rechtsanwalt509815/1247
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