DE2444755A1

DE2444755A1 - Neue s-triazolo-1,5-benzodiazepin- 4-one

Info

Publication number: DE2444755A1
Application number: DE19742444755
Authority: DE
Inventors: Bharat Vrajlal Kamdar; Robert Bruce Moffett
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1973-09-27
Filing date: 1974-09-19
Publication date: 1975-04-10
Also published as: GB1460477A; FR2245367B1; US4075202A; CH593953A5; FR2245367A1; JPS5059393A

Description

18. Sep. 1974

DR. JUR. Di■a.-CHEM. WALTER BEH ALFRED HOSPPtNER 9AAA7RR DR. JUR. DIPL-CHuM. K-J. WOU» ^Ä * ^H * ' ^

DR. JUR. Hans chk, beil

6M FRANKFURT AM AVUM-MOiIVf

Unsere Nr. 19 440

The Upjοan Company Kalamazoo, Mien·} Y.St.A.

Neue s~Triazolo-1,5~benzodiazepin-4-one

Die vorliegende Erfindung betrifft neue TriazoloK^-ajfi ,5\ benzodiazepine der folgenden Formeln IIIA und IIIB Und Verfanren zu ihrer Herstellung.

Die neuen Verbindungen und das Verfahren zu ihrer Herstellung können wie folgt dargestellt werden:

509815/1247

244A755

NH-NH;

IA

NH-NH-COW

ν IiB I

509815/1247

24

IHA'

NH-NH-C-OC₂H₅

aus . IA

,ν*

nc

4755

HlB

In den obigen Formeln bezeichnen W einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, -CHgCl oder -CH₂OH, R₁ Wasserstoff oder

BOSS 1B/1

den Methylrest und E₂, R₅, R, und It₅ Wasserstoff, Alkylreste gemäß obiger Definition, Halogen, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe oder einen Alkylmercaptorest mit einem Alkylanteil gemäß obiger Definition.

Außerdem kann die Herstellung auch in einziger Stufe ausgehend von einer Verbindung der Formel IA unter Verwendung eines Säurehydrazids oder Carbazats erfolgen, wobei man Verbindungen der Formeln IIIA¹ beziehungsweise IIIB¹ erhält. Wird eine Verbindung HIA mit Wasserstoff in 1-Stellung (R₀ ist » Wasserstoff) angestrebt, so wird eine Verbindung der Formel IA mit Orthoameisensäuretriäthylester umgesetzt.

Ferner führt die Behandlung einer Verbindung der Formel HIA (R₀ ist = Wasserstoff)

!MA

worin R-,

und

die vorstehende Bedeutung besitzen,

mit Chlor- oder Bromsuecinimid zum entsprechenden 1-Chlor- oder 1-Bromderivat der obigen Verbindung der Formel III, welches wie nachstehend beschrieben in andere Derivate der Formel IHA überführt werden kann.

Die Erfindung betrifft allgemein Verbindungen der Formeln IHA und IHB

609815/12U

2UA755

IMA

1MB

worin R_Q Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Hydroxylgruppe, einen Hydroxymethylrest oder einen Rest der Formel -CH₀-N(^, ₁₁ bedeutet, worin R¹¹ und R¹ ' ' Wasserstoff oder einen Alkvlrest gemäß vorstehender Definition

.Rl I

bezeichnen oder zusammen als ~Ν\£ΐ,, den Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholine- oder N-Methylpiperazinorest bilden, R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder

einen Rest der Formel -CH_o-CH_o~CH_o-NC5!It darstellt, worin R·»

•R *'
und R¹ *' sowie -H(_K,·,, die vorstehende Bedeutung besitzen, R-Wasserstoff oder den Methylrest und R₀, R,, R. und R₅ Wasser- · stoff, Alkylreste gemäß vorstehender Definition, Halogen, die Nitro- oder Trifluormethy!gruppe oder Alkylmercaptoreste mit Alkylanteilen gemäß vorstehender Definition darstellen, und deren pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze.

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2M4755

Die stärker bevorzugten Produkte besitzen die Formeln

Ro

ine

MID

worin R_n einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, den

Hydroxymethylrest oder einen Rest der Formel -CHp-N' _R,₍, bezeichnet, wobei R'' und R*^ff Wasserstoff oder einen Alkylrest gemäß obiger Definition bedeuten, R Wasserstoff, Methyl oder einen Rest der Formel -GH₀-CH₀-CH₀-NTp₁,, darstellt, worin

yrjDt I έ έ έ \a

-N^-D₁₁, der vorstehenden Definition entspricht, und R₀ und R. Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten, und deren pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze.

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Die am meisten bevorzugten Produkte besitzen die Formeln;

Ϊ! IE

CH2 " C H2 " CH2

Nßiit

IUF

worin R¹* und R¹'* Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Rp ^un<^ ^-λ Wasserstoff oder Chlor darstellen·

Das erfindungsgemäide Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IA mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat in Methanol oder Äthanol zur entsprechenden Verbindung IIA umsetzt und diese mit einem Säurehalogenid der Formel

X-C-W
worin X Chlor oder Brom bedeutet und

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~^ö~ 2U4755

worin W einen Alkylrest mit 1 bis. 3 Kohlenstoffatomen, -OHpOH oder -GHpGl bezeichnet, behandelt unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel HB, die durch Wärmeeinwirkung zur Verbindung IIIA¹ zyklisiert wird.

Wird eine Verbindung der Formel IHA angestrebt, worin R_Q Wagserstoff bedeutet, so wird die Stufe von HA nach HB im allgemeinen mit Orthoameisensäuretriäthylester durchgeführt·

Die Umsetzung von IA unter Bildung von IHA¹ kann auch in einer Stufe durchgeführt werden, indem man die Verbindung IA mit einem Hydrazid der Formel

W-O-NH-NH₂

worin W die obige Bedeutung besitzt, in einem höher siedenden Alkohol, zum Bespiel n-Butanol, n-Hexanol, n-Octanol oder dergleichen bei einer Temperatur zwischen 115° G und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische umsetzt.

Die Iriazolone IHB' werden im allgemeinen hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel IA mit einem Carbazat der Formel

umsetzt unter Bildung der Verbindung HC; Diese ergibt beim Erhitzen auf 200 bis 250° C die Verbindung der Formel HIB¹·

Weitere, in vorliegender Beschreibung illustrierte konventionelle Verfahren werden zur Herstellung anderer Verbindungen der allgemeinen Formeln HIA und. IHB herangezogen.

Beispiele für niedere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffato-

B 0 9 815/12 4 7

men sind der Methyl-, Äthyl- und Propylrest.

Die neuen Verbindungen der Formeln IIIA und IIIB besitzen T ranquil-izer- und sedierende Wirkung« Diejenigen Verbindungen der Formel IIIA mit einer -CHp-Nf-u,,,-Gruppe gemäß vorstehender Definition besitzen außerdem antidepressive Wirkung.

Die sedierende Wirkung der neuen Verbindungen zeigt sich in bekannten Tests, wie zum Beispiel:

Kamintest: Med. Exp. 4, 145 (1961) :

Dieser Test bestimmt die Fähigkeit der Mäuse, sich aufzurichten und einen vertikalen Glaszylinder innerhalb 30 Sekunden zu verlassen. Bei der wirksamen Dosis ED^₀ verlieren 50$ der Mäuse die Fähigkeit, diesen Test zu bestehen.

Schalentest: Aus Petrischalen (Durchmesser 10 cm, Höhe 5 cm, teilweise in Holzspäne eingebettet) klettern unbehandelte Mäuse in sehr kurzer Zeit heraus. Verbleiben die Mäuse mehr als 3 Minuten in der Schale, so besteht Hinweis auf Tranquilisierunge Die ED₅₀ entspricht der Dosis der Testverbindung, bei welcher 50$ 'der Mäuse in der Schale verbleiben.

Für die erfindungsgemäßen Verbindungen vorgesehene pharmazeutische Zubereitungen sind Formulierungen zur oralen, parenteralen und rektalen Verwendung, zum Beispiel Tabletten, Pulverpäckchen, Sachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile .injizierbare Formen, Suppositorien, Bougien und dergleichen. Als Träger oder Umhüllungsmittel können geeignete Verdünnungsmittel oder Träger wie Kohlehydrate (Lactose), Proteine, Lipide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und dergleichen verwendet werden. Zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffs können Wasser und Öle, zum Beispiel Kokosnußöl, Sesamöl, Safranöl, Baumwollsamenöl, Erdnußöl und dergleichen verwendet werden» Ferner können Süßstoffe, Farbstoffe und Aromen zugesetzt werden.

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Für Säugetiere und Vögel können Futtervorgemische mit Stärke, Hafermehlι getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl und dergleichen erzeugt werden.

Als Tranquillizer können die Verbindungen der Formel III in Dosen von 0,5 bis 30 mg pro kg Körpergewicht und vorzugsweise von 5 bis 25 mg/kg in den beschriebenen oralen oder injizierbaren Präparaten eingesetzt werden, um Spannungs- und Angazustände bei Säugetieren oder Vögeln zu erleichtern, wie sie zum Beispiel beim Transport der Tiere auftreten. Bei größeren Tieren von mehr als 10 kg bewegen sich die Wirkstoffmengen pro kg gegen das untere Ende des angegebenen Bereichs.

Außer den pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen können auch andere Salze der Verbindungen der Formel III hergestellt werdön, beispielsweise die Additionssalze mit Fluorkieselsäure, die als Mottenschutzmittel brauchbar sind, oder die Trichloracetäte, die als Herbicide gegen Johnson-G-ras (Sorghum^halepense), Bermuda-Gras, (Cynodon dactylon), gelbem und rotem Fuchsschwanz und Quecken verwendet werden können.

Die erfindungsgemäß vorgesehenen Ausgangsmaterialien besitzen die Formeln IA und HA, die beide aus Verbindungen der Formel I

worin R₁ Wasserstoff oder die Methylgruppe und Rp, ^Rx» &λ R₁- Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe oder Alkylmercaptoreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, durch Erhitzen mit Phosphorpentasulfid synthetisiert werden (siehe Präparat 1).

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Die Verbindungen der Formel I sind in Chemical Abstract 70, 106,576f (1969), der BE-PS 774 872 und der US-PS 3 684 798 beschrieben.

Die Sulfide IA ergeben beim Erhitzen mit Hydrazinhydrat in Methanol, Äthanol oder 1- oder 2- Propanol die Ausgangsverbindüngen der Formel HA.

Bei der Durchführung des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIIA wird eine Verbindung der Formel IA mit Hydrazinhydrat in einem niederen Alkohol, zum Beispiel Methanol, Äthanol oder 1- oder 2- Propanol behandelt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man das Hydrazinhydrat in 2-bis 6-fachem Überschuß über die stö'chiometrisch benötigte Menge. Bevorzugte Lösungsmittel sind Methanol oder Äthanol· Die Reaktion kanu isv/ischen 0° C und Rückfluß temperatur des Gemischs durchgeführt werden, wobei Temperaturen von 20 bis 30° C bevorzugt werden. Das Gemisch wird 2 bis 24 Stunden gerührt, um Vollständigkeit der Umsetzung sicherzustellen. Das resultierende Produkt HA wird in konventioneller Weise isoliert, zum Beispiel durch Filtration, Extraktion, Kristallisation und/oder Chromatographieren.

Die so erhaltene Verbindung HA wird dann mit einem Acylchlorid oder- bromid umgesetzt, wobei man eine Verbindung der Formel HB erhält. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan oder dergleichen bei niedrigen Temperaturen von -5 bis 10° C und Reaktionszeiten von 20 bis 75 Minuten durchgeführt.■ Nach beendeter Umsetzung wird das Produkt in konventioneller Weise isoliert und gereinigt, zum Beispiel durch Filtration, Extraktion, Kristallisation und/oder Chromatographieren.

Die Verbindung HB liefertedurch einfaches Erhitzen, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Essigsäure, Propionsäure, Xylol, Butanol oder dergleichen, auf Temperaturen von 100 bis

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200° 0 während 1 bis 8 Stunden die entsprechende Verbindung IIIA¹, die in konventioneller Weise isoliert und gereinigt wird, zum Beispiel durch Filtration, Extraktion, Kristallisation und/oder Chromatographieren»

Die drei Stufen zur Herstellung der Verbindung IIIA können auch nacheinander durchgeführt werden, indem man eine Verbindung IA mit einem Säurehydrazid in einem höher siedenden Alkohol, zum Beispiel n-Butanol, n-Pentanol oder n-0ctanol umsetzt und das Gemisch 6 bis 48 Stunden bei der entsprechenden Temperatur am Rückfluß kocht. Wiederum wird das Produkt in konventioneller Weise isoliert und gereinigt, zum Beispiel durch Filtration, Extraktion, Kristallisation und/oder Chromatographieren«,

Verbindungen der Formel IIIB¹ werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel IA mit einem Garbazat oder eine Verbindung der Formel HA mit einem Alkyloxycarbonylchlorid umsetzt unter Bildung von Verbindungen der Formel HC. Die VerbindungznIIC ergeben beim Erhitzen auf 200 bis 260° C die Verbindungen der Formel IIIB¹»

Andere substituierte Verbindungen der Formeln HIA und IHB können aus Verbindungen IIIA¹ beziehungsweise IHB¹ nach bekannten Methoden, die in den folgenden Beispielen erläutert werden, hergestellt werden.

Präparat ^₁ 8-Chlor~1-phenyl~4--thio-1H-1₉5--benzodiazepin-

Ein Gemisch aus 12 g (0,04 Mol) 8-Chlor-1-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion und 14 g (0,065 Mol) Phosphorpentasulfid in 100 ml Py.^ridin wird 45 Minuten in Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gekocht. Die dunkle Lösung wird dann im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand wird mit 100 ml Natriumchloridlösung behandelt und dreimal mit je 200 ml Methylenchlorid extrahierte Die Methylenchloridlösung wird mit V/asser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und

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im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol gelöst, die Lösung wird heiß filtriert. Beim Abkühlen erhält man 11g eines gelben, kristallinen Materials vom Schmelzpunkt 263 bis 266° C (Zersetzung), welches ein Gemisch aus 2 Verbindungen darstellt. 2 g dieses Gemische werden durch Säulenchromatographie an SiIikagel unter Verwendung von 25$ Äthylacetat/Cyclohexan als iSluierungsmittel getrennt. Dabei erhält man 800 mg Verbindung A und 400 mg Verbindung B. A wird aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol umkristallisiert, wobei 600 mg 8-Chlor-iphenyl-4-thio-1H~1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion in Form einer weißen kristallinen Verbindung vom F. 265-267° C erhalten werden.

Anal ο Ber. für C₁₁-H₁₁ClN₀OS:

■ ■ Ti? π £

Ci 59,52; H: 3,66; N: 9,25; CL: 11,72; S: 1Θ,57«> Gef.: C: 58,81; H: 3,97; N: 9,43; Cl; 11,32; S: 10,72o

Präparat 2 8-Chlor~1-phenyl-4-hydrazino-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2~on

Zu einer Suspension von 12,9 g (0,042 Mol) 8-Chlor-1-phenyl-4~ thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion in 350 ml Methanol werden 9,6 ml (0,198 Mol) Hydrazinhydrat zugetropft_o Ein Stickstoff strom wird durch das Reaktionsgemisch geleitet, um während der Reaktion gebildeten Schwefelwasserstoff zu entfernen. Nach beendeter Zugabe des Hydrazinhydrats wird die resultierende Suspension bei Raumtemperatur (22 bis 25° C) über Nacht gerührt, Ein weißer Feststoff wird dann abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 6 g weißen Feststoff vom F. 91-93° C erhält. Dieses Produkt wird aus Methanol umkristallisiert, wobei 4 g 8-Chlor-1-phenyl-4~hydrazino-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-on in Farm eines weißen kristallinen Feststoffs vom F. 102-103° C erhalten werden.

Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei ein orangefarbenes Öl erhalten wird. Dieses wird in Methanol ge-

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löst und ergibt beim Stehen eine zweite Fraktion des gewünschten Produkts (2,5 g vom F. 91-93° G)₀

Anal. Ber. für C₁JBL ,ClN .0'1-1/2H₀O:

G: 54,97; H: 4,91; N: 17,10; Cl: 10,82. Gef.* C: 55,02; H: 4,54; N: 17,03; Gl: 10,91.

Präparat 3 8-Chlor-1~(o~chlotphenyl)-4~thio-1H~1,5-benzodiazepin~2,4~(3H,5H)-dion

Nach der Vorschrift von Präparat 1 wird 8-Chlor~1-(o-chlorphe-

nyl)~1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dionr C. A. 70, 106,578E

*i

(1969) mit Phosphorpentasulfid in Pyridin erhitzt, wobei man die I¹ it el verbindung erhält.

Nach der Vorschrift von Präpa/c 1 werden weitere 1-Phenyl-4-thio-1H-1,5-benzodiazepin~2,4-(3H,5H)-dion$ die als Ausgangsmaterialien des vorliegenden Ve rf ahrens,¹^e^gTs stellt, zum Beispiel die Verbindungen

8~Brom~1~(o~bromphenyl)-4-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4~ (3H,5H)-dion, 8-Chlor~1-(o-bromphenyl)-4-thio-1H-1,5~benzodiazepin~2,4-(3H,5H)~dion, 8-i^lluor-.1-(o-bromphenyl)-4-thio-1H-1,5~benzodiazepin-2,4~ (3H,5H)-dion, 7~Trifluormethyl-1-(o~bromphenyl)-4-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 8-Ghlor-i-(2-chlor-4~methylphenyl)~4-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,-4-(3H,5H)-dion, 8-Chlor-1-(o-nitrophenyl)-4--thio-1,5~benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 8-Ghlor-1-(m-trifluormethylphenyl)-4-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 8~Chlor-1-(o-trifluormethylphenyl)-4-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-C3H,5H)-dion, 8-Ghlormethyl-1-phenyl-4-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion,

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/-l^lrifluormethyl-1~phenyl-4-thiG-1E--1, 5~benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion,

8~Trifluormethyl-1~(o~fluorphenyl)-4-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion,

7-Methoxy-1-phenyl-4-thio-1H-1,5-benzodiazepin~2,4-(3H,5H)-

8-Trifluormethyl-1-(o-nitrophenyl)-4-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4~(3H,5H)-dion,

8-Trifluoraethyl~1-(m-nitrophenyl)-4-thio-1H-1,5-benzodia~ zepin-2,4-(3H,5H)-dion,

8-Trifluormethyl-1-(p-nitrophenyl)-4-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion

und dergleichen.

J_- 8-Chlor~1~methyl-6-phenyl-4H-s-triazoloi 4»3~a"|- J_1,5j benzodiazepin-5(6H)-on

Beispiel

Eine Lösung von 3 g (0,01 Mol) 8-Chlor-1~phenyl~4-thio-1H~1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion und 8~Chior~1~phenyl-iH-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dittiion und 2 g (0,024 MoI) Acethydrazid in 300 ml n-Butanol wird 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Während dieses Zeitraums wird Stickstoff durch das Reaktionsgemisch geleitet. Die Lösung wird im Vakuum zur l'rockene eingeengt und der Rückstand wird mit,kaltem Wasser behandelt, wobei man 2,If- g eines gelben Materials erhält. Dieses besteht gemäß Dünttschichtenchromatogramm (SiO₂, 10$ Methanol;90# Chloroform aus einem Gemisch von 3 Verbindungen und wird an 300 g Silikagel unter Verwendung von 3$ Methanol/97^ Chloroform als Eluierungsmittel ehromatographierto Die Fraktionen 12 bis 19 von jeweils 100 ml werden vereinigt und eingeengt und ergeben 1,2 g Produkt. Dieses wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wo- · bei 800 mg S-Chlor-i-methyl-e-phenyl^H-s-triazoloK^-alf* 1,5] benzodiazepin-5(6H)-on in Form eines weißen kristallinen Produkts vom F. 297-298° C erhalten werden.

Anal, Ber«, für C₁ „. 11.,-..ClIr₁Os
—— ι / I p 4

C: 62,87; H: 4,03; K: 17,28; Cl: 10,91* Gef_o: C: 62,49; H: 4,07; N: 17,54; CIs 11,14«

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Beispiel 2 8-Chlor~1 Haethy1-6-(o-chloiphenyl)-4H-s-triazolo I 4,3-a!Γ 1,5|benzodiazepin-5(6H)-on

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 8~Chlor~1~(o~chlorphenyl) -4*-thio-.1H-1,5~benzodiazepin~2,4-(3H,5H)-dion mit Acethydrazid in n-Butanol erhitzt, v/obei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 3 8~Chlor-1-methyl-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo r4»3-air 1,5*1 benzodiazepin-5(6H)-on

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird S-Chlor-i-Co-fluorphenyl)-4-thio-1H-i,5-benzodiazepin-2,4-f3H,5H)-dion mit Acethydrazid in n-Butanol erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält .

Beispiel 4 7-Brom-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo|4,3-a"J J 1,5j benzodiazepin-5(6H)~on

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 9~Brom-1-phenyl-4·-1hio-1H-1,5~benzodiazepin-2_s4-(3H,5H)-dion mit Acethydrazid in n-Butanol erhitzt, wobei man die I¹ itelverbindung erhält.

Beispiel 5 '8-Nitro-1-methyl~6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo r4j3-air 1,5]benzodiazepin-5(6H)-on

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 8-Nitro-1-(o-chlorphenyl)-4-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion mit Acethydrazid in n-Butanol erhitzt, wobei man die l'iteiverbindung erhält .

Beispiel 6 8-$luor-1-äthyl~6-phenyl-4H-s-triazolor4t2-ä| Γ1f 5|benzodiazepin-5(6H)-on

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 8-Fluor-1-phenyl-4-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5S)-dion mit Propionsäurehydrazid in n-Butanol erhitzt, wobei man die 'i-'itelverbindung erhält.

Beispiel ? Chloressigsäure~2-(7~chlor-4-oxo-5-phenyi~3H-1,5-benzodiazepin-2-yl)hydrazid

Zu einer eiskalten Mischung aus 4 g (0,0133 Mol) S-Chlor-1,3—

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dihydro-1~phenyl-4~hydrazino-2H-1, 5~ben2odiazepi.n-2-on in 30 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre eine lösung von 1,5 g (0,0133 Mol) Chloracetylchlorid in 5 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Die resultierende Lösung wird 35 Minuten unter Rühren bei 0° C und dann eine Stunde bei Raumtemperatur gehalten. Dann wird die lösung in Eis gegossen, mit Chloroform behandelt und mit 5$ iger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Der sich abscheidende weiße Peststoff wird abfiltriert, mit Wasser und dann mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 4 g Chloressigsäure-2~(7~chlor-4-oxo-5-^<phenyl~3H~1,5-benzodiazepin~2-yl)hydrazid vom F. 210-215° G erhält.

Beispiel 8 8~Chlor~1~(chlormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazoloj4»3~a Γ 1,5*1 benzodiazepin~5(6H)~on

Eine Suspension von Chloressigsäure-2-(7-chlor~4-oxo<-5~phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-2-yl)hydrazid in 20 ml Eisessig wird, in ein vorgängig auf 140° C erhitztes Ölbad eingetaucht. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Stickstoff erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, wobei ein weißer Feststoff ausfällt. Dieser wird abfiltriert, mit Wasser und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 1,1 g S-Chlor-1-(chlormethyl)~6-phenyl-4H-s-triazolol 4»3-a|J" 1,5*1 benzodiazepin-5(6H)-on vom F. 282-285° G (Zersetzung) erhalten werden. Die Analysenprobe wird durch Kristallisieren aus Methanol/Methylenchlorid erhalten, sie schmilzt bei 306 bis 308° G (Zersetzung).

Anal. Ber. für G₁₇H₁₂Cl₂N-O:

G: 56,84; H: 3,37; N: 15,60; Cl: 19,74. Gef.: C: 56,81; H: 3,53; N: 15,62; Cl: 20,3Oo

Beispiel 9 8-Chlor-i-l (dimethylamine)methyIj-6-phenyl-

4H-s-triazolof4, 3-air 1, 5*| benzodiazepine (6H)-on

Zu einer kalten Suspension von 1,07 g 8-Chlor-1-(ehlormethyl) ~6~phenyl~4H-s~triazolo|4,3-air 1,5*! benzodiazepin-5(6H)-on in 30 ml Tetrahydrofuran werden 5 g Dirnethylamin in Methanol und 0,5 g Kaliumiodid unter Stickstoff zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird

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die Lösung im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand, wird mit 5,1 g Natriumcarbonat behandelt und zweimal mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem weißen Öl eingeengt. Dieses ergibt beim Verreiben mit Äthylacetat 980 mg ö-Chlor-1~j(dimethylamino)methyij-6~phenyl~4H-3-triazolo-[4,3-alr 1,5lbenzodiazepin-5(6H)-oK|vom F. 232-234° C. Die Analysenprobe (aus Athylacetat) schmilzt bei 235 bis 236° C.

Anal. Ber. für C₁₉H₁₈ClN₅O:

C: 62,04; H: 4,93} N: 19,05; Cl: 9,64. Gef.: C: 61,79; Hj 4,97; N: 19,84; Cl! 9,50.

Beispiel 10 2~Hydrazino~7--chlor-4, 5-dlhydro~5~(o-chlorphenyl) 3H-1,5-benzodiazepin-4~on

Nach der Vorschrift von Beispiel 6 wird 8-Chlor-1-(o—chlorphenyl)-4-thio-1H-1,b-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)~dion in n~Propanol mit Hydrazinhydrat erhitzt, wobei man die '-!-'itelverbindung erhält .

Beispiel 11 Chloressigsäure-2-J7-Chlor-4~oxo-5-(o-chlorphenyl) --3H-1,5-benzodiazepin-2~yij hydrazid

Nach der Vorschrift von Beispiel 7 wird 4~Hydrazino-8~chlor-4,5~dihydro-1-(o~chlorphenyl)~3H-1, 5-benzod.iazepin-2--on mit Chloracetylchlorid in Tetrahydrofuran umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 12 8-Chlor~1~(chlormethyl)~6-(o-chlorphenyl)-4H-striazolo! 4,3-alj 1,5J benzodiazepin-5(6H)-on

Nach der Vorschrift von Beispiel 8 wird 2~|7-C!hlor-4-oxo-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,5-benzodiazepin-2-ylj hydrazid auf HO bis 150° C erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

-6-(o-chlorbenzodiazepin-

Beispiel 13 8-Chlor-1-|(dimethylamine)methyl phenyl)-4H-s-triazoloj 4,3-air 1, 5 5(6H)~on

Nach der Vorschrift von Beispiel 9wird 8-Chlor-1-(chlormethyl)·

509815/1247

>5*| benzoaiazepin~5(6H)-on mit Dimethylamin umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

-ν

Beispiel 14 ö-Chlor-iHfdiäthylaminojsethylj-ö-io-chlorphenyl) -4H-s-triazolo 4,3~εί|Γ 1»5| benzodiazepin-5(6H)~on

Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird 8-Chlor-1-(Chlormethyl) ~6-phenyl-4H-s~triazoloj4f3—al Γ 1,5jbenzodiazepin~5(6H)-on mit Diäthylamin umgesetzt, wobei"man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 15 8-Chlor-i-J (methylaminoJmethylJ -6-(o-chlorphenyl) ~4H-s-triazolor4,3-air 1,5Jbenzodiazepin-5(6H)-on

Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird 8-Chlor~1-(Chlormethyl) -6-phenyl-4H-s-triazolor4,3~a|j 1,5Jbenzodiazepin-5(6H)-on mit Methylamin umgesetzt, wobei man die 'i'itelverbindung erhält.

Beispiel 16 Ö-Ghlor-I-Kaminojmethylj -6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolor4»3-air 1,5*1 benzod.iazepin-5(6H)~on

Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird S-Chlor-I-Cchlormethyl) -6~phenyl-4H-s~triazoloj4,3-a"|r 1,5J benzodiazepin-5(6H)-On mit Ammoniak umgesetzt, wobei man die Ti itelverbindung erhält.

Beispiel 17 8-Chlor-1~hydroxymethyl~6~phenyl-4H-s-triazolo j4»3-gj 1,5] benzodiazepin

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 8-Chlor-1-phenyl-4-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion mit Hydroxyacetylhydrazid in n-Butanol umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Arbeitet man nach obiger Vorschrift, jedoch unter Verwendung von οι -Hydroxypropionylhydrazid, so erhält man das 8-Chlor-1-(oc-hydraxyäthyl)~6-phenyl~4H-s~triazolor4,3-dr 1,5j benzodiazepin.

Beispiel 18 8-Ghlor-6-phenyl-4H-s-triazolo^4,3~^r 1 »5j benzodiazepin

2-Hydrazino-7-ch.lor-4,5-dihydro-5-phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-

509815/12A7

24U755

4-on wird mit ürthoameisensäuretriäthylester und konzentrierter Schwefelsäure erhitzt. Das Gemisch wird 20 Minuten gerührt» wobei man das 8-Ghlor~6~phenyl-4H-s-triazolo 4,3-a 1,5 -benzodiazepin erhält.

Nach der Vorschrift der vorangehenden Beispiele können andere Verbindungen der Formel IIIA hergestellt werden, zum Beispiel

8-Methoxy~1-propyl-6-phenyl-4H-s-triazolo 4,3-aJI 1,51 benzo-

L JL u.

diazepin,

1 -Äthyl-e-phenyl-^H-s-triazoloK,3~aJΓ 1, 5J benzodiazepin, 1-Methyl~6-(o-metho3iyphenyl)-4H-s~triazoloj 4,3-aj j 1,5*] benzodiazepin,

1-Methyl-6-(m-methoxyphenyl)-4H-s-triazoloj 4,3~ajj 1,5j benzodi_azepin,

8-Chlor-1-äthyl~6-(m~chlorphenyl)-4H-s-triazoloJ4,3-aj |^1, 5j benzodiazepin,

8-Chlor-1-methyl-6-(o-methylphenyl)-4H-3-triazolol4t3-aj 1,b benzodiazepin,

8-Ghlor~1-äthyl»6-(2_s4-dimethylphenyl)-4H-s-triazolo-r4,3-ä| -

[1 LJ

1,5j bensodiazepinj

8-]?luor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolol 4j3-air 1,5j benzo-

8-Ghlor«1-propyl-6-(2~methyl-4-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-

[4,3-a 1,5| benzodiazepin₉ JL J - Γ ΤΓ

8-Brom-1-methyl-6-pheayl-4H-s-tria2iolo 4»3-a 1»5 benzodiazepin,

8-0hlor-6-(o-äthylphenyl)-4H-s~triazolor4i3-fiJf 1»5] benzodiazepin,

8-Trifluormethyl~1-äthyl-6-phenyl-4H-s-triazoloJ4s 3-aI -

[1 LJ

1,5J bensodiazepin,

1-(Diäthylamino)methyl-8-brom-6-phenyl-4H-s~triazolo[_>4f 3-aj Ji,4I benzodiazepin, 1-(Äthylamino)methyl-8-trifluormethyl-6-phenyl-4H-a-triazolo j 4,3—al Γ 1,51 benzodiazepin,

509815/1247

i-Aminomethyl-S-trifluomethyl-ö-phenyl-^H-s-triazolo-

1 4»3-a| Γ 1, 5| benzodiazepin,

i-Aminomethyl-S-trifluormethyl-o-o-chlorphenyl^H-s-triazoloj 4,3-al JI , 5*1 benzodiazepin

und dergleichen.

Beispiel 19 3~r7-Chlor-4,5-dihydro-4-oxo-5-phenyl~3H-1,5-benzodiazepin~2-yl|carbazinsäure-äthylester

üine Lösung von 5»5 g (0,02 Mol) rohem 8-Chlor-1-phenyl-4-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion (siehe Präparat 1) und 5 g (0,06 Mol) Äthylcarbazat in 200 ml n-Butanol wird 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Während dieser Zeit wird Stickstoff durch das Reaktionsgemisch geleitet. Dann wird die Lösung im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei man 6 g eines öligen Materials erhält, welches ein Gemisch aus 4 Verbindungen darstellt. Dieses Gemisch wird in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen und über wasserfreien Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Filtration und Eineggen erhält man ein gelbes Gummi, welches beim Verreiben mit wasserfreiem Äther 6 g eines gelben Feststoffs liefert. Dieser ist gemäß Dünschichtenchromatographie weiterhin ein Gemisch aus 4 Verbindungen, das ohne weitere Reinigung im Beispiel 20 eingesetzt wird.

Beispiel 20 8-0hlor-6-phenyl-1H-s-triazolo[4_J3-air 1,5J-benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion

2 g des Gemischs gemäß Beispiel 19 werden in einem Ölbad 30 Minuten unter Stickstoff auf 240° 0 erhitzt. Das resultierende braune Öl verfestigt sich beim Abkühlen. Der Feststoff wird in absolutem Äthanol gelöst, indem man auf einem Dampfbad erwärmt und heiß filtriert. Beim Abkühlen werden 900 mg brauner Feststoff erhalten, welcher gemäü Dünschichtenchromatogramm aus einem Gemisch besteht. Das Gemisch wird saulenchromatographisch an Silikagel unter Verwendung von 3$ Methanol/97?^ Chloroform als Eluierungsmittel zerlegt. Dabei erhält man 300 mg"eines, weißen Feststoffs, welcher aus Äthylacetat und Skellysolve B-Hexanen umkristallisiert wird und dabei 200 mg 8-Chlor--6-phenyl-

50 98 15/1247

1H-s-triazolo 4,3-ajΓ 1,51 benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion in Form weißer Kristalle vom"F. 110-112° C liefert.

Anal. Ber« für C₁^H₁

C: 58,82; H: 3,39; N: 17,14; 01: 10,85. Gef.: C: 58,71; H: 4,69} N: 17,11; 01: 11,07.

Beispiel 21 2-Methyl-8-chlor-6-phenyl-1H-s-triazolof 4,3-äl -

LJ

M, 5j benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion und dessen Hydrochlorid

Eine Lösung von 8-Chlor~6-phenyl-1H-s-triazoloJ4,3—al j 1,51 benzodiazepin-1 ,5-(2H,6H)-dion in trockenem Dimethylformamid wird in Stickstoffatmosphäre zunächst mit Natriumhydrid (58$ ige Suspension in Mineralöl) und dann mit Methyljodid in Äther behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur und Dhromatographieren erhält man das 8-Chlor-2-methyl-6-phenyl-1H-triazolo! 4,3-al M,5Jbenzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion-Diese Verbindung kann mit ätherischem Chlorwasserstoff in ihr Hydrochloridsalz, das

Γ 1Γ *!

8-Chlor-2-methyl~6-phenyl-1H-s-triazolo 4,3-a 1,5 benzodiazepin-1,5(2H,6H)-dion-hydrochlorid überführt werden»

Das 8-Chlor-2-methyl-6-phenyl-1H-s-triazolol4,3-a| Γ 1,5] -benzodiazepin-1 ,5-(2H,6H)-dion wird ferner erhalten, wenn man 8~Chlor-6-phenyl—1H-s-triazolo J 4,3—al j i,5j benzodiazepin-1,5-« (2H,6H)-dion in Methylenchlorid und Methanol mit Diazomethan bei 0 bis 5° C umsetzt.

Beispiel 22 ö-Chlor-2-äthyl-6-phenyl-1H-s-triazolo|4,3-a| L¹ * ^L ^benzodiaz;ePⁱⁿ~1» 5-(2H, 6H)dion

Nach der Vorschrift von Beispiel 21 wird 8-Chlor-6-phenyl-1H-s-triazolo|4,3-ajr 1,5| benzodiazepin-1, 5-(2H, 6H)-dion mit Natriumhydrid und dann mit Athylbromid umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

50981 5/1247

Beispiel 23 8-Chlor~2- (dimethylamine) pro py3J -ö~phenyl~1E-

——— L » ρ -» J

s~triazolor4j3-an 1, 5 benzodiazepin-1,5-(2H,.6H)-dion

Nach der Vorschrift von Beispiel 21 wird S-Chlor-6-phenyl-IH-atriazolol4,3-ajr 1,5jbenzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion mit Kaliumhydrid und dann mit Dimethylaminopropylchlorid behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 24 ö-Chlor-2-J_(diäthylamino)propyJ -6-phenyl-IH-s- ' triazolol 4,3-aj 1,5i benzodiazepin-1,5-(2H,6li)-dion

Nach Vorschrift von Beispiel 21 wird 8-Chlor-6-phenyl~1H-striazolor4,3-a|| 1,5]benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion mit Natriumhydrid und dann mit (Diäthylamino)-propylbipomid behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 25 3-i7-Chlor-4,5-dihydro~4-oxo-5~(o~chlorphenyl)-

3H-1,5-benzodiazepin-2-ylj carbazinsäureäthylester

Nach der Vorschrift von Beispiel 19 wird 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion in n-Butanol mit Äthylcarbazat am Rückfluß gekocht, wobei man die !Eitelverbindung erhält.

Beispiel 26 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1H-s-triazoloJ4,3-a| [i, 5] benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion

Nach der Vorschrift von Beispiel 20 wird 3-[7-Chlor-4,5-dihydro-4~oxo-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,5-benzodiazepin-2-yll carbazinsäureester auf etwa 250° G erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält .

Beispiel 27 ö-Chlor-2-j (dimethylamine)propyIJ-6-(o-chlorphenyl)« 1H-s-triazolo[ 4,3-älfi, 5I benzodiazepin-1,5-(2H, 6H)-

U JU J

dion

Nach der Vorschrift von Beispiel 21 wird 8-Ghlor-6-(o-chlorphenyl)-1H-s-triazolor4»3-a|ri,4J benzodiazepin-1,5~(2H,6H)-dion mit Natriumhydrid und dann mit (Dimethylamino)-propylbromid umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

509815/1247

-24- 24U755

Beispiel 28 8~Chlor~2~| dipropylamino)propyl| -6-(o-chlorphenyl)-1H-s-triazolo[4,3-ä[r 1,5] benzodiazepin-1,5-(2H, 6H)-dion

Nach der Vorschrift von Beispiel 21 wird 8~Chlor~6-(ö-chlorphenyl)-1H~s-triazolol 4,3-aHi,5l benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion mit Natriumhydrid und dann mit (Dimethylamine)-propylohlorid umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 29 3-[7-Fluor-4,5-dihydro-4-oxo-5-(chlorphenyl)-3H-1,5-benzodiazepin-2-ylJ carbazinsäureäthylester

Nach der Vorschrift von Beispiel 19 wird T-JPluor-S-Co-chlorphenyl)-2-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion in n-Butanol mit Äthylcarbazat am Rückfluß gekocht, wobei man die Tit elve rbi nd ung e rhait.

Beispiel 30 S-Fluor-S-Co-chlorphenylJ-IH-s-triazolo-f^, 3-a] Π,9 benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion

Nach der Vorschrift von Beispiel 20 wird 3-j 7-i^lluor-4,5-dlhydro-4-oxo-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,5-benzodiazepin-2-yl| -carbazinsäureester auf etwa 250° G erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Γ
Beispiel 51 3-j7-Nitro-4»5-dihydro-4-oxo-5-(o-ohlorphenyl)-

3H-1 jS-beEzodiazepin^-ylj carbazinsäureäthylester

Nach der Vorschrift von Beispiel 19 wird 7-Nitro-5-(o-chlorphenyl)-2-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3Hj5H)-dion in n-Bu~ tanol mit Ithylcarbazat am Rückfluß gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält.

f·

Beispiel 32 8-Nitro-6-(o-chlorphenyl)-1H-s-triazolo[4,3-d [i_s5] benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion

Nach der Vorschrift von Beispiel 20 wird 3-[7-Nitro-4,5-dihydro-4-oxo-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,!3-benzodiazepin-2-ylj-carbazinsäureester auf etwa 250° erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

509815/1247

Beispiel 33 3~r7-Trifluo:methyl~4, 5-3ihyäro-4-c::o-5--(o-chlor·- phenyl)-3H-1,5-benzodiazepin-2-yl| carbazinsäureäthylester

Nach der Vorschrift von Beispiel 19 wird 7~Trifluörmethyl~5·- (o~chlorphenyl)-2~thio-1H--1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion in n-Butanol mit Äthylcarbazat am Rückfluß gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 34 8-Trifluormethyl-6-(o~chlorphenyl)--1H-triazolo [4,3-air 1,5] benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion

Nach der Vorschrift von Beispiel 20 wird 3-[7-Trifluormethyl-4t5-dihydro-4-oxo-5-(o-chlorphenyl)-3H-*1,5-benzodiazepin-2-y]J carbazinsäureester auf etwa 250° G erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 35 3~[4,5-Dihydro-4-oxo-5~(2,3-dimethylphenyl}-3H-1,5-benzodiazepin-2-ylJ carbazinsäureäthylester

Nach der Vorschrift von Beispiel 19 wird S-(2,3-Dimethylphenyl)-2-thio-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-3H,5H)-dion in n-Butanol mit' Äthylcarbazat am Rückfluß gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 36 6-(2,3-Dimethylphenyl)-1H-s-triazolor4,3-ä]r 1,5*1 benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion

Nach der Vorschrift von Beispiel 20 wird 3-1 4,5-Dihydro-4-oxo~ 5~(2,3-dimethylphenyl)-3H-1,5-benzodiazepin-2-yll carbazinsäureester auf etwa 250° C erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 37 8~Nitro~i4(dimethylamino)methylT -ö-(o-chlorphenyl)· 4H-s-triazolol 4,3-aJ I 1,5 benzodiazepin-5(6H)~on

Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird 8-Nitro-1-(chlorinethyl)-6~phenyl-4H-s-triazolor4,3-a|r 1,5J benzodiazepin-5(6H)~on mit Dimethylamin umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

50981 5/1 247

24U755

Beispiel 38 8-Trifluomethyl-2-methyl-6-(o-chlorphenyl J-IH-striazoloJ^^-ajr 1,51 benzodiazepin-1,5~(2H,6H)-dion

Nach der Vorschrift von Beispiel 21 wird S-Trifluormethyl-e-(o-chlorphenyl)-1H-s-triazolor4j3~ajr 1, 5j benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion mit Natriumhydrid und dann mit Methylchlorid umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Nach der Vorschrift der vorstehenden Beispiele 19 bis 38 können andere Verbindungen der Formel IIIB hergestellt werden, zum Beispiel:

8-Methoxy-6-phenyl-1H-s-triazoloJ4,3-a 1»5| benzodiazepines-^, 6H) -dion,

7-Chlor-6-(2-methyl-4-chlorphenyl)-1H-s-triazolor4_>3-a|r 1,5] benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion,

8-Brom-6-phenyl~1H-s-triazolo 4> 3-£U Γ1»5l benzodiazepin-1 ₁ 5-(2H,6H)-dion,

S-Ghlor-ö-Co-fluorphenylJ-IH-s-triazolol 4>3-a| 1,5 benzodiazepin-1 ,5-(2H,6H)-dion,

8-Ghlor-6-(o-äthylphenyl)-1H-s-triazolo|4,3-air 1,51 benzodiazepin-1 ,5-(2H,6H)-dion,

g-Chlor-ö-phenyl-IH-s-triazolo 4,3-al 1j5j benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion,

8-Chlor-6-(o-methoxyphenyl)-1H-s-triazoloJ4»3-ajj 1,5j benzodiazepin-1 ,5-(2H,6H)-dion,

S-Ghlor-ö-Cm-chlorphenylJ-IH-s-triazoloK^-aj J 1, 5 1 benzodiazepin-1-5,(2H,6H)-dion,

T-Chlor-S-phenyl-IH-s-triazoloj 4»3-ajr 1, 5 1 benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion,

8-Ghlor-4-methyl-6-(o-methylphenyl)-1H-s-triazolo j 4»3—a] [If^ benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion,

8-Fluor-2-r(diäthylamino)propylJ-e-Co-chlorphenylJ-IH-s-triazolo[4,3-aj Γΐ,5Ϊ benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion, 9-Trifluormethyl-2-methyl-6-phenyl-1H-s-triazoloΓ4» 3-al Γ 1, 5] benzodiazepin-1,5-(2H,6HJ-dion,

8-Trifluormethyl-2-äthyl-6-phenyl-1H-s-triazolo[4,3-a][ 1,5] benzodiazepin-1^5-(2H,6H)-dion,

509815/1247

24U755

8-Chlor-2-F(dimethylamine)propy11 ~6-(o-fluorphenyl)-1H-striazolo 4,3-aIj1, 5|benzodiazepin-1,5-(2H,6H)~dion, 2-j (Dipropylamino)propylJ -6-phenyl-IH-s-triazolo 4,3-alj 1,5J benzodiazepin-1,5-(2H,6H)~dion,

2-Isopropyl-6-(m-methoxyphenyl)-1H-s-triazolo [4,3-alF 1,5"I-benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion,

8~Fluor-2-propyl-6-phenyl-1H~s-triazolo| 4» 3—aJ| 1,5] benzo« diazepin-1,5-(2H,6H)-dion,

8-Trifluormethyl-2- (dimethylamino)propylj-6-phenyl-IH-striazolo[4,3-Jf1,5 benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion, 8-Brom-2- (dimethylamino)propylj -6-plienyl-IH-s-triazolor4,3~a| Γΐ,5ΐ benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion,

L- J L rJ η

8-Gialor-2-l (diäthylaminojpropylj ~6-(o-fluorphenyl)-1H-striazolo! 4»3-a|| 1,5]benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion, 8-Chlor~2-j_ (diäthylamino)propy^ -6-(2,4-dimethylphenyl)-[l [J benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion

und dergleichen.

Die Verbindungen der vorangehenden Beispiele und Aufzählungen, das heißt Verbindungen der lormeln IHA, IfltlB, IIIC, HIE und Uli¹ werden in Säureadditionssalze überführt, indem man siemut sto chiometrisch berechneten Mengen der jeweiligen Säuren in Wasser oder Äthanol, oder insbesondere bei den Halogenwasser-· stoffen in Äther, umsetzt. Auf diese Weise werden die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Propionate, Lactate, Tartrate, Citrate, Maleate, Malate, Pamoate, Benzolsulfonate, p-Soluolsulfonate, Methansulfonate, Cyclohexansulfamate, Salicylate und dergleichen der obigen 2,4-Dihydro-6-phenyl~1H-3-triazolor4,3~aJ M»4^ -benzodiazepin-1-on€und 3-(5-Phenyl-3H-1,5-benzodiazepin-2-yl)carbazinsäurealkylester erhaltene

509815/12Λ7

Claims

Patentansprüche

s-Triazolo-1,5-benzodiazepin-4~on der Pormeln

IUA

i f IB

worin H_Q Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Hydroxylgruppe, einen Mydroxymethylrest oder einen Rest der Formel -CH₂-K^II, darstellt, worin R" und R"' Wasserstoff oder Alkyl gemäß obiger Definition bedeuten oder zusammen als -N^tJt 11 ©inen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholine- oder !-Methylpiperazinorest bilden, R Wasserstoff oder einen Alkylrest gemäß Torstehender Definition oder einen Rest der Formel -CH₀-CH₀-CH₀-N^S'!, darstellt, worin R", R'¹¹ bezw.

yj)l I C C C ^Xl

-NCjj,,, die vorstehende Bedeutung besitzen, R- Wasserstoff oder den Methylrest und R₀, R^, R. und R₁- Wasserstoff, Alkyl gemäß vorstehender Definition, Halogen, die Nitro— oder fluormethylgruppe oder einen Alkylmercaptorest, worin

50981 5/1 1kl

der Alkylanteil der vorstehenden Definition entspricht, darstellen, und deren pharmakologisch zulässige··. Säureadditionssalze.

2ο Verbindung nach Anspruch 1 der Formel IIIA

R,

H(A

worin R_Q Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, die Hydroxylgruppe oder den Hydroxymethylrest oder einen Rest der Formel -CH₂-N^, _lt darstellt, worin R" und R¹ « Wasserstoff oder Alkyl gemäß vorstehender Definition bedeuten oder zusammen als -IL _R,,, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N-Methylpiperazinorest bilden, R.. Wasserstoff oder einen Methylrest und. R₂, R,, R» und R,- Wasserstoff, Alkyl gemäß vorstehender Definition, Halogen, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe oder einen Alkylmercaptorest, dessen Kohlenstoffanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, darstellen, und deren pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze.

3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel IHB

1MB

ι ς/ 1247

«30-

24U755

worin R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel

-CH₂-CH₂-CH₂-N^,,, darstellt, worin R¹ · und R» · · Wasserstoff oder Alkyl gemäß vorstehender Definition bedeuten oder zusammen als -N^g₁,, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N-Methylpiperazinerest bilden, R₁ Wasserstoff oder Methyl und R₂, R,, R, und R, wasserstoff, Alkyl gemäß vorstehender Definition, Halogen, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe oder
einen Alkylmercaptorest, dessen Kohlenstoffanteil
1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, darstellen, und deren pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze·

4. Verbindung der Formeln IHC oder HID

H(C HtD

509815/1247

24U755-

worin R_n einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethylrest oder einen Rest der Formel -CUp-N^-o, , _t darstellt, worin R¹· und R'·^f Wasserstoff oder Alkyl gemäß vorstellender Definition bedeuten, R Wasserstoff, den Methylrest oder einen

/pt t
Rest der Formel -CH₀-GH₀-CH₀-IJCS₁Ii darstellt, worin R¹¹, R"¹

/Dt I C c c \ιλ.

und -NC -η, , , die vorstehende atigegebene Bedeutung besitzen, und R₀ und R. Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe bedeuten.

5. Verbindung nach Anspruch 4 der Formel IIIC

Ro

mc

worin R_n einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder

/TJl I

einen Rest der Formel -CHp-N. j,,,, darstellt, worin R'.1 und R¹ ·^f Wasserstoff oder Alkyl gemäß vorstehender Definition bedeuten, und Rp und R- Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe darstellen.

6. Verbindung nach Anspruch 4 der Formel IIID

MID

0 9 815/1247

24U755

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder

einen Rest der Formel -CH₉-CH₅-CH₉-Nf„,,,

darstellt, worin R¹¹ und R'·' Wasserstoff oder Alkyl gemäß vorstehender Definition bedeuten oder zusammen als -Ni
Morpholino·

Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe darstellen.

*\_Rt!» einen Pyrrolidino-, Piperidino-, oder N-Methylpiperazinorest bilden, und Rp und R₁.

7. Verbindung nach Anspruch 1 der Formeln IIIE oder IHF

H₂-CH₂-CH₂

IMF

worin R¹' und R¹'' Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 und R^ Wasserstoff oder Chlor bedeuten.

509815/1247

8. Verbindung nach Anspruch 7 der Formel Ulli

NIE

worin R¹' und R¹*· Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R₀ und R. Y/asserstoff oder Chlor darstellen.

έ 4

9. Verbindung nach Anspruch 7 der Formel IIIF

H₂-CH₂-CH₂-N

. ^N

IfIF

worin R¹· und R¹·^f Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Rp und R. Wasserstoff oder Chlor darstellen«

10. S-Chlor-i-methyl-ö-phenyl-AH-s-triazoloI 4i3-a| j 1,5jbenzodiazepin-5(6H)-on.

11. e-Chlor-i-methyl-ö-Co-chlorphenylJ-AH-s-triazoloJ 4>3-al |,5j benzodiazepin-5(6H)-on.

C /10/. 7

24U755

12. 8-Chlor-1~!(dimethylamine)methyIj-ö-phen^l-^H-s-triazolo 4,3-al Γ 1, 5*] benzodiazepin-5(6H)

~on

8~Chlor-1~
s-triazolo

(dimeth$lamino)methylj-6-(o-chlorphenyl)--4H-4,3-aj Γΐ,5j benzodiazepin-5(6H)-on.

14. 8-Ghlor-6-phenyl-1H-s-triazoloi4»3-a I 1, 5|benzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion.

15. e-Chlor-ö-Co-chlorphenylJ-IH-s-triazolol 4f3-ajf 1,5Jbenzodiazepin-1,5-(2H,6H)-dion.

16. 8-Chlor-2-j (dimethylamino)propyl -6-phenyl~iH-s~triazolo

dn-1,5-(2H,6H)-dion.

17. 8-0hlor-2-j (dimethylamino)propyil -6-(o-chlorphenyl)-1H-striazolo|4,3-al Γ 1, 5| benzodiazepin-Ί , 5-(2H, 6H)-dion.

18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IIIA*

(KA

worin VV einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, den.

Hydroxymethylrest oder einen Rest der Formel ~^βΗρ~^\Ε· '^f darstellt, worin R¹¹ und R¹'¹ Wasserstoff oder Alkyl gemäß vorstehender Definition bedeuten,R₁ Wasserstoff oder Methyl und R₂, K,, R. und R,- Wasserstoff, Alkyl gemäß vorstehender Definition, Halogen, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe oder einen Alkylmercaptorest dar-

stellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
Po rmel

worin R.., Rp» ^3» ^ra ^un<* ^5 clie vorstehende Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel

R¹-CH₂-CONH-NH₂

umsetzt, worin R¹ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen darstellt.

19« Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Pormel IIIB^f

1KB'

509815/1247

244A755

worin R^ Wasserstoff oder Methyl und Rp, R,, R. und R,- Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe, oder einen Alkylmercaptorest, dessen Alkylanteil der obigen Definition entspricht, darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IA

tA

worin

"und

die obige Bedeutung besitzen, mit

einem Alkylcarbazat umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel IIA

5 0 9 8 15/1247

worin R-j, R₂> R·*» R. und R,- die obige Bedeutung besitzen und R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und die Verbindung HA erhitzt unter Bildung des Produkts IHB¹.

Für: The Upjohn Company

Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Dr.EXlhr.Beil
Rechtsanwalt

509815/1247