DE2659217A1

DE2659217A1 - Prostaglandin-analoga

Info

Publication number: DE2659217A1
Application number: DE19762659217
Authority: DE
Inventors: Norman Allan Nelson
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1976-01-08
Filing date: 1976-12-28
Publication date: 1977-07-21
Also published as: US4100198A; US4076750A; US4066701A; FR2337713A1; AU502586B2; US4066700A; US4097537A; BE850202A; US4073805A; AU2068276A; US4093659A; US4088691A; US4088690A; US4076753A; US4088692A; US4067907A; FR2337713B1; JPS5289648A; US4075247A; US4076752A

Description

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Unsere Nr. 20 799

The Upjohn Company
Kalamazoö, Mich., V.St.

Prostaglandin-Analoga

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Analoga einiger bekannter Prostaglandine, die sich von diesen dahingehend unterscheiden, daß anstelle der Carboxylgruppe am C-I eine primäre Alkoholgruppe vorliegt.

Zu den bekannten Prostaglandinen gehören die PGE-Verbindungen, z.B. Prostaglandin E^ (PGE₁) und Prostaglandin E₂ (PGE₂). Zu den bekannten Prostaglandinen gehören ferner die PGP_a-Verbindungen, z.B. Prostaglandin Ρ^_α (PGF₁₍₁) und Pro-

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staglandin F₂₀. (^&E^oi^· ^{Zu den} be^anten Prostaglandinen gehören auch die PGA-Verbindungen, z.B. Prostaglandin A-j (PGA₁) und Prostaglandin A₂ (PGA₂)·

Jedes dieser genannten bekannten Prostaglandine (PG*s) ist ein Derivat der Proatansäure, die folgende Formel und Bezifferung hat:

COOH

Vergleiche z-.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Die systematische Bezeichnung für Prostansäure lautet 7-/*"(2ß-Octyl-cyclopent-iOf-yl/heptan= säure·

Die genannten Prostaglandine besitzen folgende Formeln:

•OH

COOH

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HO

COOH

OH

COOH

In den obigen Formeln sowie in später gezeigten Formeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien zum Cyclopentanring Sub= stituenten in «^-Konfiguration, das heißt unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungslinien zum Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, das heißt oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Wellenlinien (r^ ) bezeichnen Substituenten in o( - oder ß-Konfiguration oder Bindung in einem Gemisch aus c<~ und ß-Konfiguration.

Die seitenkettenständige Hydroxylgruppe am C-15 liegt in den obigen Formeln in S-Konfiguration vor· Zur Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine wird auf Nature 212, 33 (1966)

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* 2S59217

verwiesen· Ausdrücke wie G-13» C-14, C—15 beziehen sich auf das Kohlenstoffatom im Prostaglandin-Analogon, da3 sich in einer Stellung entsprechend ddm Kohlenstoffatom mit gleicher Bezifferung in der Prostansäure befindet*

Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere Äsymme= triezentren und können in razemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von zwei änantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, das heißt rechts- oder linksdrehend. Die gezeigten Formeln geben jeweils die spezielle optisch aktive Form des betreffenden Prostaglandins wieder, die man aus bestimmten Säugetiergeweben, z.B. Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma, oder durch Car= bonyl·· und/oder Ooppelbindungsreduktion eines derartigen Pro= staglandins erhält (siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit.). Die Spiegelbilder sämtlicher Formeln geben das andere Enan— tiomer des betreffenden Prostaglandins wieder. Die razemische Form eines Prostaglandins enthält die gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle, und zur korrekten Darstellung des entsprechenden razemischen Prostaglandins benötigt man eine der obigen Formeln und deren Spiegelbild* Bei der späteren Verwendung der Bezeichnung Prostaglandin oder "PG" ist darunter die optisch aktive Form des betreffenden Prostaglandins mit gleicher absoluter Konfiguration wie PGE₁ aus Säugetiergewebe zu verstehen. Soll auf die razemische Form eines dieser Prostaglandine Bezug genommen werden, so wird dem Prostaglan= dinnamen das Wort "razemisch" oder die Bezeichnung "dl"voran— gestellt.

Unter einem "prostaglandinartigen" (PG-artigen) Produkt wird ein Cyclopentanderivat verstanden, das für mindestens einen der pharmakologischen Zwecke der Prostaglandine brauchbar ist.

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Unter einem prostaglandinartigen Zwischenprodukt wird ein
Cyclopentanderivat verstanden, daß zur Herstellung eines
prostaglandinartigen Produkts brauchbar ist.

Die in vorliegender Beschreibung gezeigten Formeln, die ein prostaglandinartiges Produkt oder ein Zwischenprodukt zur
Herstellung eines prostaglandinartigen Produkts wiedergeben, zeigen jeweils das Stereoisomere des prostaglandinartigen
Produkts mit gleicher relativer Stereochemischer Konfiguration wie ein entsprechendes Prostaglandin aus Säugetiergeweben, oder das Stereoisomer des Zwischenprodukts, das zur Herstellung des genannten Stereoisomeren des prostaglandinartigen Produkts geeignet ist.

Unter einem "Prostaglandin-Analogon" wird dasjenige Stereo* isomere eines prostaglandinartigen Produkts verstanden, das gleiche relative stereochemische Konfiguration wie ein entsprechendes Prostaglandin aus Säugetiergeweben besitzt, oder ein Gemisch aus diesem Stereoisomer und seinem Enantiomeren. Wird eine Formel verwendet zur Wiedergabe einer prostaglandinartigen Verbindung, so bezieht sich das Wort Prostaglandin-Analogon auf die Verbindung dieser Formel oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren.

Die verschiedenen vorstehend bezeichneten Prostaglandine, ihre Ester, Acylate und pharmakologisch zulässigen Salze sind äußerst wirksam hinsichtlich der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund sind diese Verbindungen für pharmakologische Zwecke geeignet, siehe z.B.
Bergstrom et al., Phamacol. Eev. 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis,

Bei den PGE-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Eeak-

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tionen:

(a) die' Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen z.B. an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen),

(b) lipolytische Aktivität (nachgewiesen am Antagonismus gegen die durch Epinephrin induzierte Freisetzung von GIy= cerin aus isolierten Rattenfettpolstern),

(c) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(d) äie Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(e) das Abschwellen der Nasenräume,

(f) die Verminderung der Blutplättchenhaftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen am Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (z.B. Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z.B. ATP, ADP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung,

(g) der Einfluß auf die Fortpflanzungsorgan von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Zer-Tikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus, und

(h) die Beschleunigung des Wachstums von Epidermiszellen und Keratin bei Tieren.

Bei den PGP^ -Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen z.B. an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von Wühlmäusen),

(b) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Ver-

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abreichung von. Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(c) das Abschwellen der Nasenräuuie,

(d) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplattehen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (z.B. Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen
(z.B. ADP, ATP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung und

(e) der Einfluß auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Zer= vikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus.

Bei den PGA-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von Wühlmäusen),

(b) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(c) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(d) das Abschwellen der Nasenräume und

(e) die Erhöhung des Blutflußes in der Niere.

Wegen dieser biologischen Reaktionen dienen die bekannten
Prostaglandine zur Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung oder
Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter phy= Biologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten powie Laboratoriumstieren wie z.B. Mäusen, Ratten, Kaninchen

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und Affen.

Die vorstehend als wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur tezeicta.neten Verbindungen sind auch hochaktii/ bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocinmitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschließlieh ihrer Derivate und Analoga. Diese Verbindungen sind daher beispielsweise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, z.B. zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Ileus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterusblutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstoßung der Plazenta wie auch während des Wochenbetts. Pur die letzteren Zwecke wird das Prostaglandin durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 ug/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres abhängt.

Wie erwähnt, sind die PGE-Verbindungen wirksame Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren. Aus diesem Grund eignet sich diese Verbindung in der experimentellen Medizin zu Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren wie Kaninchen und Hatten und beim Menschen, die zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten dienen, welche mit abnormaler Lipidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, z.B. Diabetea-mellitus, Gefäßkrankheiten und Hyperthyroidismus.

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Die Prostaglandine, von denen vorstehend erwähnt wird, daß sie bei'Säugetieren einschließlich Menschen und Nutztieren wie Hunden und Schweinen übermäßige Magensekretion vermindern, vermindern oder vermeiden auf diesem Weg die Bildung von Magen/Darmgeschwüren und beschleunigen die Heilung bereits vorhandener Geschwüre im Magen/Darmtrakt. Pur diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa 0,1 bis etwa 500 ug/kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,1 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandinsynthe= ■sase-Inhibitoren resultieren, und sie werden zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandins mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor gegeben. In der US-PS 3 781 429 ist offenbart, daß die ulzerogene Wirkung von bestimmten, nicht aus Steroiden bestehenden Entzündungshemmern bei Hatten durch gleichzeitige urale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und Α-Reihe einschließlich PGE₁, PGE₂, PGE₅, 13,H-Dihydro-PGE₁ und der entsprechenden 11-Deoxy-PGE- und· PGA-Verbindungen inhibiert wird. Die Prostaglandine sind beispielsweise brauchbar zur Verminderung der unerwünschten Effekte auf Magen und Darm, die aus der systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon oder Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der US-PS 3 781 429 als keine Steroide darstellende Entzündungshemmer

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genannt. Sie sind gleichzeitig als Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren bekannt.

Der entzündungshemmende' Synthetase-Inhibitor, z.B. Indometha= ein, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in bekannter Weise verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierungsschema zur dystemischen Verabreichung.

Das Prostaglandin wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor entweder auf gleichem oder verschiedenem Weg verabreicht. Wird beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kann auch das Prostaglandin oral oder aber rektal in Form von Suppositorien oder bei Frauen in Form von Vaginalsuppositorien oder einer Vaginalvorrichtung zur langsamen Abgabe (siehe z.B. die US-PS 3 545 439) gegeben werden. Wird hingegen die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht, so wird das Prostaglandin ebenfalls rektal gegeben. Auch orale oder im Fall von Frauen vaginale Verabreichung ist möglich. Ist der Verabreiehungsweg von entzündungshemmender Substanz und Prosta= glandin derselbe, so vereinigt man zweckmäßig beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform.

Das Dosierungsschema für das Prostaglandin hängt in diesem Fall von verschiedenen Faktoren einschließlich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Säugetieres, dem Dosierungsschema des entzündungshemmenden Synthes tase-Inhibitors, der Empfindlichkeit des Säugetiers auf den Synthetase-Inhibitor bezüglich der Magen/Darmwirkung und dem zu verabreichenden Prostaglandin ab. So empfindet z.B. nicht jeder Patient, der eine entzündungshemmende Substanz benö-

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tigt, die gleichenunangenehmen gastrointestinalen Effekte. Diese ändern sich häufig in Art und Ausmaß. Es liegt im Erfahrungsbereich des Arztes oder Tierarztes festzustellen, ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gastrointestinale Effekte beim Mensch oder Tier erzeugt und die wirksame Menge des Prostaglandins zu verschreiben, mit der diese Effekte im wesentlichen eliminiert werden können.

Die als zur Behandlung von Asthma geeignet bezeichneten Pro= staglandine eignen sich beispielsweise als Bronchiendilatoren oder Inhibitoren von Mediatoren wie z.B. SRS-A und Hista= min, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekäurpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectase, Pneumonie und Emphysem. Für diese Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in· Notsituationen bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Schnupfen in Form von Pulvern. Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht werden ein- bis vier-mal täglich angewandt., wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für obige Zwecke können diese Prostaglandine mit Vorteil mit anderen Anti= asthmatika kombiniert werden, beispielsweise mit Sympatho» mimetica (Isoproterenol, Phenylephrin, Epinephrin und dergleichen), Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Gorticosteroiden (ACTH und Prednisolon). Bezüglich der Verwendung dieser Verbindungen siehe die US-PS 3 644 638«

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Die vorstehend als Mittel zum Abschwellen der Nase bezeichneten Prostaglandine können zu diesem Zweck in Dosen von etwa 10 ug bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt werden.

Die als brauchbar zur Inhibierung der Blutplättohen-Aggregation bezeichneten Prostaglandine vermindern die Haftfähigkeit der Plättchen und beseitigen oder verhüten Thromben bei Säugetieren einschließlich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung postoperativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefäßpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipämie sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zu Grunde liegende Ä'tiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipiet= Mmie zusammenhängt. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in NotSituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von etwa 0,005 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei de genaue Menge wiederum von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen außerkörperlichen Zirkulierung und Perfusion iso= lierter Kröperteile, z.B. von Gliedern und Organen verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abge-

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getrennt und. konserviert oder zur Transplantation vorbereitet sind oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulierungen neigen aggregierte Blut= plättchen zur Blockierung der Blutgefäße und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird, bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. Für den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder zwei oder sämtlichen dieser Stadien in einer stetigen Gesamtdosis von etwa 0,001 bis 10 mg/1 zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumstiere wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation.

Die vorstehend als Ersatz für Oxytocin bei der Einleitung der Wehen geeignet bezeichneten Prostaglandine werden bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an verwendet. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös in einer Dosis von 0,01 bis 50 ug/kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, das heißt der Ausstoßung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haten, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben. Au£h|orale Verabreichung ist möglich,J"Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Steuerung des Empfängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren und Menschen. Unter menstruierenden weiblichen Säuge-

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tieren werden solche verstanden, die bereits die zur Menstruation erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, daß die regelmäßige Menstruation aufgehört hat. Zu obigem Zweck wird das Prostaglandin systemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht.

Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren für gynäkologische und geburtshelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung der Wehen und beim klinischen Abort wird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch diese Verbindungen verursachte Zervikalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch Prostaglandine hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie z.B. bei D und C (Zervikalerweiterung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervikalzerrungen oder Infektionen verursachen kann. Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei dänen eine Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist. Für diese Zwecke werden die Prostaglandine lokal oder systemisch verabreicht.

Das Prostaglandin wird beispielsweise oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an eine erwachsene Frau_;

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mit 1 bis 5 Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. Auch kann da3 Prostaglandin intramuskulär oder subkutan in Dosen

von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben werden. Die genauen Mengen hängen von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar bei Nutztieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei. zur Schlachtung vorgesehenen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittlung der Brunst und zur Regulierung oder Synchronisierung der Brunst. Zu den Nutztieren gehören Pferde, Rinder, Schafe und Schweine. Die Regulierung oder Synchronisierung der Bmznst ermöglicht eine wirksamere Beeinflußung von Empfängnis und Wehen, ferner ermöglicht sie dem Herdenbesitzer, daß alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären. Dies führt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als bei natürlichem Ablauf. Das Prostaglandin wird injiziert oder im Futter verabreicht in Dosen von 0,1 bis 100 mg/Tier/Tag und kann mit anderen Mitteln wie Steroiden kombiniert werden. Die Dosierungsschemen hängen von der behandelten Tierart ab. So erhalten beispielsweise Stuten die Prostaglandine 5 bis 8 Tage nach der Ovulation und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird in regelmäßigen Abständen innerhalb einer Dreiwochen-Periode behandelt, damit sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.

Die PGA-Verbindungen, ihre Derivate und Salze erhöhen den Blutfluß in der Säugetierniere, sodaß Volumen und Elektrolyt= gehalt des Urins zunehmen. Aus diesem Grund sind die PGA-Verbindungen brauchbar in Fällen von Nieren-Disfunktion, insbesondere bei Blockierung der Nieren-Gefäßschicht. So sind z.B. PGA-Verbindungen brauchbar zur Erleichterung und Behebung von Ödemen, die beispielsweise au3 massiven Oberflächenverbrennungen resultieren,und zur Behandlung von Schocks. Zu diesem

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Zweck. werden die PGA-Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in einer Dosis von 10 bis 1000 ug/kg Körpergewicht, oder intravenös infundiert in einer Dosis von 0,1 bis 20 »g/kg Körpergewicht pro Minute, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Spätere Dosen werden intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infundiert, wobei Mengen von 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag angewandt werden.

Die vorstehend als Beschleuniger des Wachstums von Epidermiszellen und Keratin bezeichneten Verbindungen sind brauchbar bei Tieren und beim Menschen, Nutztieren, Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren. Die Verbindungen beschleunigen die Heilung der Haut, die z.B. durch Verbrennung, Wunden, Abschürfungen oder chirurgischen Eingriff verletzt wurde. Die Verbindungen sind auch brauchbar zur Beschleunigung der Haftung und des Wachstums von Hautstücken, insbesondere kleinen, tiefen, (Davis)-Einsätzen, die hautfreie Flächen durch Wachstum nach außen bedecken sollen, und zur Verzögerung der Abstoßung von Transplantaten (homografts).

Für obige Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch an oder nahe der Stelle, an welcher Zellwachstum und Keratinbildung gewünscht werden, verabreicht, zweckmäßig als Aerosol-Flüssigkeit oder Pulverspray, als isotonische wässrige Lösung im Fall feuchter Umschläge oder als Lotion, Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln. In einigen Fällen, beispielsweise bei merklichem Flüssigkeitsverlust im Fall umfangreicher Verbrennungen oder Hautverlusten¹ aus anderen Gründen empfiehlt sich die systemische Verabreichung, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, gesondert oder in Kombination mit üblichen Infusionen von Blut, Plasma oder Blutersatz. Wei-

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tere Verabreichungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Injektion nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, buccale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von Faktoren wie der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Ein nasser Umschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/oder dritten Grades von 5 bis 25 cm Fläche arbeitet zweckmäßig mit einer isotpnischen wässrigen Lösung, welche 1 bis 500 ug/ml der Prostaglandinverbindung enthält. Insbesondere bei topischer Verwendung sind diese Prostaglandine nützlich in Kombination mit Antibiotika wie z.B. Genta=* mycin, Neomycin, Polymixin, Bacitracin, SpectiL-nomvcin und · Oxytetracyclin, mit anderen antibakteriellen Mitteln wie Mafenid-Hydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon und mit Corticoidsteroiden wie z.B. Hydrocor= tison, Prednisolon, Methylprednisolon und Fluprednisolon, wobei diese Mittel in der Kombination in den bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentrationen angewandt werden.

Verschiedene 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-prostaglandin-Analoga sind bekannt. Von Pike, J. E., et al., Journal of Organic Chemistry 34:3552 (1969) wurde das 2-Decarboxy-2-hydroxy= methyl-PGS.. beschrieben. Crabbe, et al., Intra-Science Che= mical Report 6:55 (1972) offenbarten 2-Decarboxy-2-hydroxy= methyl-PGEp und"PGF₉^ . Von Fried, J. et al., Annals of the

C.

2d(

New York Academy of Sciences 180:38 (1971) wurde das 2-Deearboxy-2-hydroxymethyl-13,14-didehydro-(15RS)-PGF_1o. beschrieben und schließlich von Pike, et al., Nobel Symposium 2:161 (1967) das 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGF._Jo. ·

Folgende Veröffentlichungen beschreiben weitere 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-prostaglandin-Analoga: DOS 2 437 388 (Derwent

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Farmdoc CPI Nr. 43108W); BE-PS 817513 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 0743'2W); DOS 2 404 653 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 57272V); DOS 2 360 893 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 45723V); NL-PS 7 206 361 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 76383T); NL-PS 7 209 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 05789U); NL-PS 7 209 738 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 05780U); NL-PS 7 306 030 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 71295U); NL_PS 7 313 322. (Derwent Farmdoc CPI Nr. 284HV); BE-PS 815,372 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 84521V); und BE-PS 815 742 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 81796V), siehe auch die US-PS 3 852 377, die PGF-Ietraole betrifft, und die BE-PS 722 031 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 37 298).

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Prostaglandin-Ana= loga, deren Ester und pharmakologisch zulässigen Salze. Sie betrifft außerdem die niederen Alkanoate dieser Analoga.

Ferner betrifft die Erfindung neue Verfahren zur Herstellung dieser Analoga.

Die Erfindung betrifft insbesondere

(a) ein Prostaglandin-Analogon der Formel

CH₂-Ii-CH₂OH

Y-C-C-R₇

Il U

Mi Li

HO

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HO

cc·

oder

wobei R Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe ist, Y trans-CH=CH-;

rib OH oder

OH,

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wobei Rc Wasserstoff oder Methyl ist,

oder ein Gemisch aus

.C

R3 K4,t

wobei R, und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R, und R. nur dann Methyl ist, wenn der andere Wasserstoff oder Methyl bedeutet, Z.. einen der Reste

ei S-CH= CH-CH₂-(CH₂J₉-GF₂-, CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂ )_g-CH₂-,

-CH₂-O-(CHs)₉-CH₂-,

oder

., CH₂-(CH₂)_g-,

worin g die Zahl T₁ 2 oder 3 bedeutet, und R^ -(CH₂)_m-CHy

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Λ»

worin m eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet, darstellen; (b) ein. Prostaglandin-Analogon der Formel

CC I! H Mi L

HO

i,

HO

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49

26592T

oder

wobei Rg Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe ist, Y trans-CH=CH-;

OH

R₅ T)H,

wobei Rf- Wasserstoff oder Methyl ist, L.

R3 R₄J

oder ein Gemisch aus

R3 f^

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wobei R-2 und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R^ und R. nur dann Methyl bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Methyl ist, Z., einen der Reste

CiS-CH=CH-CH₂-(CHa)-CF₂-,
CiS-CH₂-CH=CH-(CHa)₉-CH₂-,
-(CHa)₃-(CHa)₉-CF₂-,
-CH₂-O-(CHa)₉-CH₂-,

_oder

CH₂-(CH₂)_g-,

worin g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, und R₇ den Rest

worin Z^ die Methylen- oder Oxagruppe, s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 und T Chlor, Fluor, Trifluormethyl, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind, unter der wei teren Maßgabe, daß Z^ nur dann die Oxagruppe bedeutet, wenn

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R, und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, darstellen, oder (c) ein Prostaglandin-Analogon der Formel

OH

m J J

Y-C-C-R₇

Il Il

M₁ L₁

HO

cc-

HO

oder

709829/1066

wobei Eq Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe ist, Y trans-CH=CH-;

R₅ OH

• R₅ OH, wobei Rf- Wasserstoff oder Methyl ist,

R3 R/

oder ein Gemisch aus

ff-^

O Q Γ\3 r\4

R₃\,

wobei R, und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste K, und R. nur dann Methyl bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Methyl ist,

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fCHp Z₁ einen, der Reste cis-CH=CBJ-{CH^) -CHg- oder -(CH₂J₃-(CH₂) CHp~, worin g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, und R₇ den Rest -(CHp) -Cu.,, worin m eine'Zahl von 1 bis 5 bedeutet, darstellen, unter der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R·,, R. und Rj- Methyl oder mindestens einer der Reste R, und R. Fluor bedeuten.

Im Rahmen der erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga sind durch obige Formeln wiedergegeben:

(a) 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGE-artige Verbindung^¹ falls der Cyclopentananteil der Rest

HO

(b) 2-Decarboxy-2~hydroxymethyl-PGFQj -artige Verbindung⁹,¹¹ falls der Cyclopentananteil der Rest

HQ

<X

ist; HO

(c) 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGD-artige Verbindung⁹,¹¹ falls der Cyclopentananteil der Rest

HO

0 ^isti

709829/1066

(d) 2-Decarboxy-2-hydroxymetnyl-9-deüxy-PGD-artige Verbindungf^falls der Cyclopentananteil der Rest

ist;

(e) 2-Decarboxy-2-llydroxymetlayl-9-deoxy-9,10-didehydro-PG-D-artige Verbindungf^alls der Cyclopentananteil der Rest

(f) 2-Decarboxy~2-hydroxymetiiyl-11-deoxy-PGE-artige Verbindungf^alls der Cyclopentananteil der Rest

ist;

(g) 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-deoxy-PG-i^l _C7 -artige Verbindung f¹falls der Cyclopentananteil der Rest

ist und

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(h) 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGA-artige Verbindung,¹¹ falls der Cyclopentananteil der Rest

ist,

Die vorliegend beschriebenen Prostaglandin-Analoga, bei welchen Z₁ den Rest CiS-CHaOH-OH₂-(OH₂) -C(Rg)₂-, worin R₂ Wasserstoff oder Fluor ist, bedeutet, werden als "PG₂"-Verbindungen bezeichnet# Bedeutet R₂ Fluor, so werden die Verbindungen zusätzlich als "2,2-DifluorU-PG-Verbindungen gekennzeichnet. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3» so handelt es sich um "2a-homo"- oder "2a,2b-dihomo"-Verbindungen, da in diesem Fall die Carboxyl-terminierte Seitenkette anstelle von 7 Kohlenstoffatomen in PGE. 8 bezw. 9 Kohlenstoffatome aufweist. Diese zusätzlichen Kohlenstoffatome denkt man sich zwischen C-2 und C-3 eingeschoben. Sie werden daher mit C-2a und C~2b bezeichnet, wobei man von der C-2-Stellung zur ß-3-Stellung zählt.

Bedeutet Z₁ den Rest -(CH₂),-(CH₂) -C(R₂)₂~, wobei g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so werden die Verbindungen als "PG₁"-Verbindungen umschrieben. Bedeutet g dig Zahl 2 oder 3, so handelt es sich wiederum um "2a-homo"- und "2a,2b-dihomo"-Verbindungen, ferner um "2,2-Difluor"-Verbin~- düngen, wenn R₂ Fluor bedeutet.

Stellt Z₁ den Rest -CH₂-O-(CH₂) -CH₂- dar, so handelt es sich um "5-0Xa-PG₁-Verbindungen. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3, so sind wiederum "2a-homo"- oder "2a,2b-dihomo"-Verbindungen gemeint.

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Bedeutet Z₁ den Rest CiS-CH₉-CH=CH-(CH₉) -CH₉-, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so werden die entsprechenden Verbindungen als ^ücis-4»5-Didehydro-PG.. "-Verbindungen umschrieben. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3, so handelt es sich wiederum um "2a~homo"- oder "2a,2b-dihomo"-Verbindungen.

Bedeutet R₇ den Rest -(CHp)-CH-, worin m die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so handelt es sich um "19»20-dinor"-, "20-nor"-, "20-Methyl"-, oder "20-Äthyl-Verbindungen, wenn m die Zanl 1, 2, 4 bezw. 5 beträgt.

Bedeutet R₇ den Rest

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so handelt es sich um "17-Phenyl-18,19>20-trino^'-Verbindungen, wenn s die Zahl 0 ist. Bedeutet s die Zahl 1, 2 oder 3, so liegen "17-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor"-Verbindungen vor.

Bedeutet R₇ den Rest

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, wobei weder R, noch R. Methyl darstellen, so handelt es sich um "16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor"-Verbindungen, falls s die Zahl 0 ist. Bedeutet s die Zahl 1, 2 oder 3, so liegen "i6-(substituiertes Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor"-Verbin-

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düngen vor. Bedeutet einer der Reste R, oder R. Methv.1 oder sind beide Reste R, und R. Methyl, so liegen "16-Phenoxy- oder i6-(substituiertes Phenoxy)-18,19,20-trinor"- oder "16-Methyl-I6~phenoxybezw. i6-:(substituiertes Phenoxy)-18,19-20-*trinor"-Verbindungen vor.

Ist mindestens einer der Reste R-, und R. kein Wasserstoff, dann handelt es sieb, (mit Ausnahme der vorstehend diskutierten 16-Phenoxyverbindungen) um die 16-Methylderivate (einer der Reste R, oder R. ist Methyl), die 16,16-Dimethylderivate (R-z und R. bedeuten beide Methyl), die 16-Fluorderivate (einer der Reste R^ oder R. bedeutet Fluor), und die 16,16-Difluor= derivate (R, und R. bedeuten beide Fluor). Sind R^ und R. verschieden, so besitzt das betreffende Prostaglandin-Analogon ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16. Somit sind zwei epimere Konfigurationen möglich, nämlich "(16S)" und (16R)". Die Erfindung betrifft auch die G-16-epimeren Gemische"(16RS)".

Bedeutet R,- die Methylgruppe, so handelt es sich um 15-Methylverbindungen.

Bezüglich einer allgemeinen Beschreibung der vorliegend verwendeten Nomenklatur wird auf N. A. Nelson, J. of Med. Chem. 17, 911 (1974) verwiesen.

PG-artige Verbindungen der vorliegend wiedergegebenen Formeln, die eine Hydroxylgruppe am C-15 in ß-Konfiguration aufweisen, besitzen entgegengesetzte relative stereochemische Konfiguration am G-15 wie PGE., sie werden daher als "15-epi"-Verbindungen bezeichnet. Liegt die °i~Hydroxykonfiguration vor, so wird bei der Benennung der Verbindung diese Stereochemie nicht speziell erwähnt.

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3* 26592Ί7

Beispiele für Reste der Formel

worin T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, sind der Phenyl-, (ο-, m- oder p-)Tolyl-, (o-, m- oder p~)-Äthylphenyl-, 2-Äthyl-p-tolyl-, 4-Äthyl-otolyl-, 5-Äthyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-)Propylphenyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)Tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4-äthylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)-Trimethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3»5~)Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)Chlorphenyl-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propylphenyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlor= phenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluor= phenyl-, ο-, m- oder p-(Trifluormethyl)phenyl-, (ο-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (o-, m- oder p-)Äthoxyphenyl-, (4- oder 5-)-Chlor-2-methoxyphenyl- und 2,4-Dichlor(5- oder 6-)methylphenyl= rest.

Die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga entsprechen den vorstehend beschriebenen Prostaglandinen insofern, als sie prostaglandinartige Yfirkung entwickeln.

Insbesondere die erfindungsgemäßen PGE- und 11-Deoxy-PG-E-artigen Verbindungen entsprechen den vorstehend beschriebenen

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PGrB-Verbindungen insofern, als sie für die den PGE-Verbindungen zugeschriebenen Zwecke brauchbar sind und in gleicher Weise wie diese eingesetzt werden können.

Die erfindungsgemaßen PGity - und 11-DeOXy-PGF₀/-artigen Verbindungen entsprechen den vorstehend beschriebenen PGIty Verbindungen insofern, als sie für die gleichen Zwecke wie die PGrJPo^ -Verbindungen brauchbar sind und in gleicher Weise angewendet werden können.

Die erfindungsgemaßen PGD-, 9-Deoxy-PGD- und 9,10-Didehydro-9-deoxy~PGD~artigen Verbindungen entsprechen den vorstehend beschriebenen PGE- und PGFq*-Verbindungen insofern, als sie für die den PGE- oder PGity -Verbindungen zugeschriebenen Zwecke brauchbar sind und in gleicher Weise eingesetzt werden.

Die erfindungsgemaßen PGA-artigen Verbindungen entsprechen den vorstehend beschriebenen PGA-Verbindungen insofern, als sie für die vorstehend beschriebenen Zwecke brauchbar sind und in gleicher Weise verwendet werden können.

Die vorstehend beschriebenen Prostaglandine verursachen sämtlich mehrere biologische Reaktionen, auch bei niedrigen Dosen. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Prosta= glandine außerdem eine unbequem kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemaßen neuen Prostaglandin-Analoga wesentlich selektiver in ihrer Wirkung und sie besitzen eine wesentlich längere Wirkungsdauer. Jedes dieser neuen Prostaglandin-Analoga ist daher überraschenderweise für mindestens einen der obigen genannten pharmakologischen Zwecke brauchbarer als die erwähnten bekannten Prostaglandine, da es ein anderes und engeres Spektrum der biologischen Wirkung besitzt als das bekannte Prostaglandin und daher in sei-

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HO 2653217

ner Wirkung spezifischer 13t und geringere und weniger unerwünschte Nebeneffekte erzeugt als das zum gleichen Zweck verwendete Prostaglandin. .Ferner verwendet man häufig wegen der längeren Wirkungsdauer weniger und kleinere Dosen des neuen Prostaglandin-Analogen zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga, insbesondere der nachstehenden bevorzugten PG-Analoga besteht im Vergleich zu den entsprechenden Prostaglandinen darin, daß die neuen Analoga mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können in Fällen, in denen das Prostaglandin nur bei intravenöser, intramuskulärer oder subkutaner Injektion oder Infusion erfolgreich ist. Die zusätzlich möglichen Verabreichungswege sind von Vorteil, da sie die Aufrechterhaltung gleichmäßiger Spiegel dieser Verbindung im Körper durch weniger oder kleinere Dosen erleichtern und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglichen.

Die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga können daher für verschiedene Zwecke auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intra= vaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung. Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion verwendet man sterile Lösungen oder Suspensionen einer Wirkverbindung in wässrigem oder nicht-wässrigem Medium. Zur oralen oder sublingualen Verabreichung verwendet man Tabe^Ltten, Kap= sein, flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen, die die üblichen pharmazeutischen Träger enthalten. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden Suppositorien in bekannter Weise eingesetzt. Als Gewebeimplantate verwendet man eine sterile Tablette oder Silikonkautschukkapsel oder

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einen anderen Gegenstand, der den Wirkstoff enthält oder mit diesem imprägniert ist.

Die chemische Struktur der erfindungsgemäßen neuen 11-Deoxy~ 2-decarboxy-2-hydroxymethyl-PGE-artigen Verbindungen macht diese weniger empfindlich gegen Dehydratisierung und Umlagerungen als das entsprechende Prostaglandin, und diese Verbindungen zeigen daher eine überraschende Beständigkeit und Lagerfähigkeit.

Zur Erzielung einer optimalen Kombination von biologischer Reaktion, Selektivität, Wirkkraft und. Wirkungsdauer werden bestimmte Verbindungen im Rahmen der Erfindung bevorzugt.

Vorzugsweise enthält die Carboxyl-terminierte Seitenkette 7 oder 9 Kohlenstoffatome (oder Kohlenstoff-plus Sauerstoffatome), und besonders bevorzugt 7 Kohlenstoffatome, das heißt sie besitzt die natürliche Kettenlänge der Prostaglandine.

Bedeutet R„ einen Rest -(CH₂) -CH,, so ist m vorzugsweise die Zahl 3· In Verbindungen, in denen R~ einen Rest

-CH.

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bedeutet, ist s vorzugsweise die Zahl O oder 1, während T Chlor, F.luor oder den Trifluorniethylrest bedeutet.

In Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste R^ und R. Methyl oder Fluor darstellt, bedeutet Rj- vorzugsweise Wasserstoff. Bei Verbindungen, in denen R₅ die Methylgruppe ist, bedeuten vorzugsweise R, und R. beide Wasserstoff. In Verbindungen, in denen R₇ einen der Reste

(T)₅

(T), -CH₂-

darstellt, sind R-z und R. vorzugsweise Wasserstoff.

Ferner liegt vorzugsweise die 15-Hydroxylgruppe nicht in 15-epi-Konfiguration vor, das heißt die Hydroxylgruppe ist vorzugsweise in ©(-Konfiguration, wenn man die Formeln der neuen PG-Analogen wie vorliegend zeichnet.

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, die zwei oder mehreren der obigen Bevorzugungen entsprechen. Die Bevorzugungen gelten für jede vorliegend offenbarte allgemeine Formel der neuen Prostaglandin-Analoga. Die genannten Bevorzugungen beschreiben somit bevorzugte Verbindungen im Rahmen jeder Formel eines Prostaglandin-Analogen gemäß vorliegender Beschreibung.

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Die verschiedenen Prostaglandin-Cyclopentanringstrukturen, die vorliegend verwendet"werden, sind jeweils repräsentativ für eine "Stammstruktur¹¹, die zur Benennung und Kategorisierung auch der neuen Prostaglandin-Analoga dient. Gibt eine Formel eine Gattung von PG-Analogen mit.einer einzigen Cyclopentan-Ringstruktur an, so gilt jede entsprechende Gattung von PG-Analogen miu einer der restlichen, vorliegend beschriebenen Cyclopentan-Ringstrukturen ebenfalls als eine gleichermaßen bevorzugte Gattung. Pur jede Gattung von PGFc> artigen Produkten gemäß einer angegebenen Formel beispielsweise gelten daher die entsprechenden Gattungen von PGD-, PGE- und 11-DeOXy-PGFcY-Produkten als. gleichermaßen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung wie die genannten PGFc< Produkte.

Wird schließlich eine Untergruppe von PG-Analogen mit bestimmter Gyclopentanringatruktur beschrieben, so stellen ebenfalls die entsprechenden "Untergruppen von PG-Analogen mit den restlichen Cyclopentanringstrukturen gleichermaßen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung dar.

Die folgenden Schemata beschreiben Verfahren, nach welchen die erfindungsgemäßen Prostaglandin-Analoga hergestellt werden.

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R'.e

¹¹⁶ ιΊ π

O L₁

M₅ L₁

*'. ^γΤ\Γ ^χχιν

M₅ L₁

709829/ΙΟββ

Schema A (Fortsetzung)

Il | Me Li

OH

<x

Rib

M₆ Li

Ris

CH₂ OR₂₆

Y-C-C-R₇

Ii Il

Me Li

HO

<X

Y-C-C-R

II Il

M₅ Li

XXV

XXVI XXVII

XXVI I I

'09829/1066

Schema A (Fortsetzung)

R'a

"C C"Ry

Ii Il

M₅ Li

R₁

U Il

Me Li

OH ^g

Y-C-C-R₇

M₆ L₁

XXXV

9829/1066

XXVI XXIX

XXXl XXX

ti

Schema A (Fortsetzung)

2653217

XXXI
HO

Y-C-C-R₇ Me Li (CH₂ )₂-n-(CH₂)_g-C (Rs)₂-COORi

XXXII I

HQ₁

)4-(CH₂)_g-C(R₂)₂-C00Ri

'-C-C-R₇

Ri₈ Il l| . XXXIV

Me Li

HO

CC

Ri

-CH₂CH₂OH

Y-C-C-R₇ Il II

M₆ Li

XXXV

HO

-(CH₂J₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₂-COORi

-C —C-R₇

Ri₈ Jl Il

M₆ Li

-CH₂-Z₂-COORi

, -Y-C-C-R₇ Rx₈ Il Il Me Li XXXVI

XXXIX

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Schema A (-Fortsetzung)

2658217

XXJV, XXVl,
XXXV11 i

CH₂-Z₂-CODRi

R₁₈ 11 I'

Mis

-C-C-R₇

I] Il

Hi U

XXXV111

XXXlX

'CH₂-Z₂-COORι

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H9

Schema_B

CH(OR₅₅)(OR₅₆)

CH(OR₅₅)(OR_5e) LXI

LXI LXII

ReeO

cc

Γ.

CH(OR₅₅)(OR₅₆) LXIV

ReaO

CH₂^ > ORi CHO LXV

Reap

cc;

LXVI

CH=CR₅₃-C-R₇

709829/1066

so

Schema B (Fortsetzung)

-CH₂-^_n > OH

CH=CR₅₃-C-R₇ Li. LXVI I

ReeO

O-(CH₂)_g-COORi

CR

LXVI

C L₁

ReeO

CH₂

O-(CH₂)_g-COORi

CH-CR₅₃-C-R₇

S S Il

OH OH Li

CH₂

0-(CH₂) -COORi

,H

C-C-R₇ 5 Li

LXIX LXX

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Schema B

HO

Mi Li

^L3Dt)1«

709829/106S

Schema C

26592Ί7

CH(OR₅₅)(OR₅₃) LXXV

Z₃-(CHa)-COORe₉

CH(OR₅₅)(OR₅₆)

LXXV!

ι ,'CH₂

-(CH₂)_g-COOR_e9

CH(OR₅₅)(OR₅₆) LXXVI!I

R₆₆O

CH₂-¹^J-¹Z₃-(CH₂) -COOR₇₀

CH(OR₅₅)(OR₅₆) LXXIX

R₆₅Q

Z₃-(CHs)-COOR₇₀

CHO

LXXX

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Schema ü (Fortsetzung) 26592Ί7

R₆₅C;

CH₂

-COOR

LXXX

CH=CR₅₃-C-R₇ Li

,'CH₂

Z₃-(CH₂)_g-C00Ri

CH=CR₅₃-C-R₇ Il Lx LXXXI

, -CH₂ -^^> Z₃ -(CH₂ ) - COORi

CrF¹ CR₅₃-C-R₇ LXXXI I I

V^Y-P-C-R
Π

-(CH₂)_g-COORi

LXXXIV

Mi Li

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Schema D

Z₃-(CHa)₉-COORi

XCI

HO H' ^C-C-R₇

II II

M₉ L₁

HO

VN:ho

CH₂"¹^J*-Z₃-(CH₂) -COORi

XCM

HO

.-CH₂

>c

Z₃-(CH₂)-COORi

.H

(T). XCIII

C—C-O

Il Il

O Li

CC

Z₃-(CH₂)q-COORi

-Y-C—C-0

M Il

Mi Li

XCIV

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Schema E

-CH₂-Zi-COORi

V ,'Wig t-1 ViU

HO . Π ti

Mi Li

^CH₂-Zi-COORi

Mi Li

hq

•fi

C-K₇ M₈ Li

-COORi

HO

i₈Li

' HO

CC

CH₂-Zi-COORi "R₇

(Gi)₃-Sl-O "' fi fi

Mi₈ Li

-COORi

(Gi)₃-St-O

Il Il Mi₈Li

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Cl CM CII CIV CV

CVI

Schema £ (i'Orsetzung)

HO

CH₂-Zi-COORi

Li

-Z₁-COOR₁

•C C-R-

Il Ιί

Mi₈ Li

,-CH₂-Zi-COORi

Y-C-C-R₇

Il Il

Mi Li

,'CH₂-Zi-COOR₁

Y-C-C-R₇

Il H

Mi Li

,'CH₂-Z₁-COORi

~T^Rt

.8 Ll

Y-C C-R₇

Il I!

Mi₈ Li

CXIV

70982

CVIl CVI I I CIX

CX CXI

CXI I

S?

Schema E (lTortsetzung)

J.

'CH₂-Z-I-COORi

£C1

Il Il

Mi L₁

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CXl I I

V^Y-C C-R₇

HO Il Il

I M₁₈ L₁

^.'CH₂-Z₁-COOR₁ / ] CXIV

/T^Y-C C-R₇

O Il Π

ι Mi₈ L₁ CXV

Schema P

CH₂-Zi-COORi Y-C-C-R₇

■ Il Il Mi Li

CXX

CH₂-Zi-CH₂OH Y-C-C-R₇

Il Il

Mi Li

CXXI I

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S3

Schema G

OH

,

M₆ Li C=C

VYCCRt

Ri β Il I"

M₆ Li

' (CHa)₃- (CH₂)g-C(R₂)₂-CH₂ORi₀

γ-c-C-R₇

M₆ Li

CH₂-I₆-CHaORiO

•Y-C— C-R₇ Ri₈ Il Il

Mi

CH₂-Ie-CH₂OH

Y" C~ C-

Il Il

Mi Li

CH₂-Z₆-CH₂OH

'Y-C-C-R₇

H H ·

M₁ Li

709829/1066

CXXX

CXXXIl CXXXIV CXXXV CXXXVl

Schema H

V^ Y-C-C-R₇

HO ■ 1 I

α"UM₂ - L χ - LH₂ Ul -Y-C C-R₇ '

HO Il Il

•II Il

Miß

,-CH₂-Ii-CH₂OH

Y-C-C-R₇ H Π
Mi Li

-'CH₂-Zi-CH₂OH

Y-C-C-R H

C-R₇

H Mi Li

^-CH₂-Zi-CH₂OH

Y-C-C-R₇ Il Il Mi Li

CXXXVII

CXXXVIII

CXXXIX

CXL

CXLl

709829/1066

In diesen Schemata besitzen Rg> R7» Rgi M.., L₁, Y, Z₁, Z, und g die vorstehend angegebene Bedeutung.Jj hat ebenfalls die bereits angegebene Bedeutung. Das Symbol η bezeichnet die Zahl 1 oder 2. M,- bedeutet

H OH, oder ein Gemisch aus

CH₃ Öl·

CH bedeutet

C ^

oder entsprechende Epimerengemische, wobei R_in eine Schutz-

10

gruppe bezeichnet und R,- die angegebene Bedeutung besitzt,

H ^DRi_n

Mg bedeutet

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wobei R.JQ eine Schutzgruppe bedeutet. M₁Q bezeichnet II,

OH.

Μ..« bedeutet

U ORio,

CH₃

wobei R₁₀ eine Schutzgruppe ist. R..,- bedeutet Wasserstoff oder einen Rest -ORq, wobei Rq eine Acyl-Schutzgruppe ist. R₁Q bedeutet Wasserstoff oder einen Rest -OR₁₀, wobei R₁₀ eine Schutzgruppe ist. R_o<- bedeutet einen Hydrocarbylrest, worunterlrein Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkylrest und dergleichen zu verstehen ist. Beispiele für derartige Hydrocarbyl= reste sind der 2-Methylbutyl-, Isopentyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Tridecyl-, Octadecyl-, Benzyl-, Phenäthyl-, p-Methylphenäthyl-, 1-Methyl-3-phenylpropyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- und p-Methylphenylrest.

G₁ bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

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Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Fluoratome, Chloratome oder Alkyl= reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, unter der Maßgabe, daß im Rest -Si-(G..)., die einzelnen Substituenten G.· gleich oder verschieden sein können. Vorzugsweise ist öircjubstituent G.. der tert.-Butylrest, während die restlicher?^we:LSubstituenten Methylreste sind.

R₁ bedeutet Wasserstoff, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Phenylrest. Rq bedeutet eine Acyl-Schutzgruppe. Zu Acyl-Schutzgruppen Rq gehören:

(a) der Benzoylrest,

(b) durch 1 bis .5 Alkylreste mit' 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder die Ni= trogruppe substituierte Benzoylreste, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Substituenten von Alkyl verschieden sind und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten 10 nicht überschreitet, mit der weiteren Maßgabe, daß die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

(c) durch Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Benzoylreste,

(d) der Naphthoylrest,

(e) durch 1 bis- 9 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe substituierte Naphthoylreste, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Substituenten an einem der anneliierten aromatischen Ringe von Alkyl verschieden sind und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten an jedem der aromatischen Ringe 10 nicht überschreitet, mit der weiteren Maßgabe, daß die einzelnen Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder

(f) Alkanoylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.

70 9 8 29/1066

Zur Herstellung dieser Acylderivate einer hydroxylgruppenhaltigen Verbindung v/erden an sich bekannte Methoden verwendet. Beispielsweise wird eine aromatische Säure der Formel EqOH* worin Eq die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt (z.B. Benzoesäure), mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie Schwefelsäure, Zinkchlorid oder p-Toluolsulfonsäure umgesetzt, oder man verwendet ein Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (E_q)p0 (z.B. Benzoesäureanhydrid).

Vorzugsweise verläuft jedoch das vorstehend beschriebene Verfahren unter Verwendung des entsprechenden Aeylhalogenids der Formel EgHaI,worin Hai Chlor, Brom oder Jod bezeichnet. Beispielsweise kann man Benzoylchlorid mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Chlorwasserstoff-Fängers, z.B. eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin oder dergleichen umsetzen. Die "Umsetzung kann unter verschiedenen Bedingungen erfolgen, wobei man an sich bekannte Methoden anwendet. Im allgemeinen werden milde Bedingungen angewandt, das heißt 0 bis 60⁰C und Umsetzung der Eeaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium (z.B. überschüssiges Pyridin oder ein inertes Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform). Das Acylierungsmittel wird entweder in stöchiometrischer Menge oder in erheblichem stöchiometrischem Überschuß eingesetzt.

Als Säuren (EgOH), Anhydride ((Eg)₂O) oder Acylchloride (B^Cl) sind Verbindungen mit folgenden Eesten Eg verfügbar: Benzoyl; substituiertes Benzoyl, z.B.(2-, 3- oder 4-)Methylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-Ä'thylbenzoyl, (2-, 3- oder4-)-Isopropylben= zoyl, (2-, 3- oder 4-)-tert-Butylbenzoyl, 2,4-Dimethylbenzoyl, 3,5-Dimethylbenzoyl, 2-Isopropyltoluyl, 2,4,6-Trimethylbenzoyl, Pentamethylbenzoyl, οι -Phenyl-(2-, 3- oder 4-)-toluyl, (2-, 3-

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oder 4-)-Phenäthylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-Nitrobenzoyl, (2,4-, 2,5- oder 2,3-)-Dinitrobenzoyl, 2,3-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 4_t5-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl, 3-Mtro~2-phenäthylbenzoyl, 2-Fitro-6-phenäthylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoyl; monoveresterte Phthaloyl-, Iso= phthaloyl- oder Terephthaloylreste; 1- oder 2-Naphthoyl; sub= stituiertes Naphthoyl, z.B. (2-,. 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)~ Methyl-1-naphthoyl, (2- oder 4-)Äthy1-1-naphthoyl, 2-Isopropyl-1-naphthoyl, 4>5-Dimethyl-1-naphthoyl, 6-Isopropyl-4-methyl-1-naphthoyl, 8-Benzyl-1-naphthoyl, (3-, 4-, 5- oder 8-)-Nitro-1-naphthoyl, 415-Dinitro-1-naphthoyl, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8-)Methyl-1-naphthoyl, 4-Äthyl-2-naphthoyl und (5- oder 8-)Nitro-2-naphthoyl und der Acetylrest.

Man kann daher Benzoylchlorid, 4-Nitrobenzoylchlorid, 3>5-Nitrobenzoylchlorid oder dergleichen, das heißt Verbindungen der Formel RgGl mit entsprechendem Rest Rq verwenden. Steht das Acylchlorid nicht zur Verfügung, so wird es aus der betreffenden Säure mit Phosphorpentachlorid in bekannter Weise hergestellt. Vorzugsweise sollte das Reagens RqOH, (Rq^O oder RqCI keine hindernden Substituenten, z.B. den tert.-Butylrest an beiden der Carbonylgruppe benachbarten Ring-Kohlenstoff atomen enthalten.

Die Acylschutzgruppe R_Q kann durch Deacylierung entfernt werden. Für diesen Zweck verwendet man mit Erfolg Alkalimetall= carbonate bei Raumtemperatur. Beispielsweise empfiehlt sich die Verwendung von Kaliumcarbonat in Methanol bei etwa 25 G.

Schutzgruppen R-_o sind solche, die den Wasserstoff einer Hy= droxylgruppe ersetzen und von den zur jeweiligen Umsetzung verwendeten Reagentien weder angegriffen werden noch gegenüber diesen so reaktionsfähig sind wie eine Hydroxylgruppe, und die anschließend zur Herstellung der prostaglandinartigen Verbindungen durch Wasserstoff wieder ersetzt werden.

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Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, z.B. der Tetrahydro= pyranylrest und substituierte Tetrahydropyranylreste, vergleiche E. J. Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research, 12, Organic Synthesis, S. 51-79 (1969). Als geeignet erwiesen sich unter anderen

(a) der Tetrahydropyranylrest,

(b) der Tetrahydrofuranylrest und·

(c) Reste der Formel

-C(OR₁₁)(R₁₂)-CH(R₁₃

worin R₁₁ einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 bis 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R^ und R₁^ Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder eiaen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder zusammen einen der Reste -(CH₂) - oder -(θΗρ) 0-(CH₀) . worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und. c die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,unter der Maßgabe, daß b 4· c 2, 3 oder 4 ist, wobei ferner R₁₂ und R₁^ gleich oder verschieden sein können, und R₁ . Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen.

Ist die Schutzgruppe R₁₀ der Tetrahydropyranylrest, so erhält man das Tetrahydropyranylätherderivat der Hydroxylgruppe eines PG-artigen Zwischenprodukts durch Umsetzung der hydro= xylgruppenhaltigen Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluolsulfonsäure oder

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Pyriäinhydroehlorid. Das Dihydropyran wird in großem stöchio metrischem Überschuß, vorzugsweise" der 4— bis 10—fachen stöchiometrisehen Menge, eingesetzt. Die Umsetzung ist gewöhnlich bei 20 bis 50 G nach weniger als einer Stunde beendet.

Besteht die Schutzgruppe aus dem Tetrahydrofuranylrest, so verwendet man anstelle des 2,3-Dihydropyran 2,3-Dihydrofuran

Entspricht die Schutzgruppe der Formel

worin R₁₁^R₁₂, ^i 3 ^unä ^i4 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so besteht das entsprechende Reagens aus einem Vinyläther, z.B. Isobutylvinyläther oder einem Vinyläther der Formel

C(OR₁₁)(R₁₂J=C(R₁₃)(R₁₄),

worin ^₁-p -^i 2» ^S13 ^¹¹'^ ^S14 ^^'^e ^⁰¹"⁸*⁶*¹⁶¹¹^ angegebene Bedeutung besitzen, oder einer ungesättigten zyklischen oder hetero= zyklischen Verbindung, z.B. i-Cyclohexen-i-yl-methylather oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, vergleiche C, B- Reese, et al., Journal of the Chemical Society 89, 3366 (1967)« Me Reaktionsbedingungen für diese Vinyläther und ungesättigten Verbindungen sind ähnlich wie beim Dihydropyran.

Die Sehutzgruppen R₁₀ werden durch mild saure Hydrolyse entfernt. Beispielsweise erfolgt durch Umsetzung mit (1) Salzsäure in Methanol, (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Ietrahydrofuran oder (3) wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure in Tetrahydrofuran bei iCemperaturen unter-

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halb 55⁰C Hydrolyse der Schutzgruppen

R₂g bedeutet einen Hydrocarbylrest, z.B. einen Alkyl-, Cyclo= alkyl-, Aralkylrest oder dergleichen. Bevorzugt ist Rpg ^ein Alkylrest, insbesondere ein niederer Alkylrest (z.B. Methyl oder Äthyl). R₅.. bedeutet einen Rest R^₀-SO₂, worin R™ einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkylrest, den Phenylrest oder einen durch Alkyl oder Halogen^ubstituierten Phenylrest darstellt. R,-, bedeutet Wasserstoff oder die Methylgruppe. R^c und R^g sind Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gleich oder verschieden sein können, oder bedeuten zusammen einen Rest der Formel

-c-

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-c-

-c
I

worin Rr-r,, Rr-_a, Rr-_n, R/-_A» R^ und R^₀J <3ie gleich oder ver-

yf t)o i>y bU οι b<i

schieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste Η,-γ bis Rg₂ Phenyl

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bedeutet und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R_: bis Rg₂ 2 bis 10 beträgt; h bedeutet die Zahl 0 oder 1.

Rg, ist ein Carboxyacylrest der Formel

^E64^G~^J

worin Rg₄ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Alkyl- oder Aralkylrest durch 0 bis 3 Fluor-,

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Chlor-, Brom- oder Jodatome substituiert sein kann. Rgg bedeutet Wasserstoff oder eine Schutzgruppe Rgc· Für die Zwecke der Erfindung geeignete Schutzgruppen Rg^- sind sämtliche Schutzgruppen R₁₀ und zusätzliche Reste der Formel -Si(G₁),, worin G₁ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyc= loalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt. Bei Verwendung von Silyl-Schutzgruppeη Rgc werden bekannte Methoden zur Herstellung der erforderlichen Reagentien und entsprechende Reaktionsbedingungen zum Ersatz von Hydroxyl-Wasserstoff durch diese Silyl-Schutzgruppen und ebenfalls zur Hydrolyse der Silyl-Schutzgruppen angewandt. Rgg bedeutet Wasserstoff, einen Carboxyacylrest Rg, oder eine Acyl-Schutzgruppe Rq. Rgq bedeutet Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Silylrest der Formel -Si(G₁I,, worin G₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

Die Stufen gemäß Schema A sind allgemein bekannt und verwenden bekannte Reagentien und Ausgangsmaterialien.

Die Verbindung der Formel XXI gemäß Schema A ist bekannt. Sie steht in optisch aktiver oder razemischer Forme zur Verfügung. Die Verbindung XXI in razemischer FcrmJcann nach bekannten Methoden in die optisch aktive Verbindung überführt werden»

Die Verbindung der Formel XXII wird aus der Verbindung XXI durch eine Wittig-Alkylierung hergestellt. Man verwendet bekannte oder nach bekannten Methoden hergestellte Reagentien. Das trans-Enonlacton wird stereospezifisch erhalten, ver-

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gleiche D. H. Wadsworth, et al., Journal of Organic Chemistry 30, 680 <1965).

Bei der Herstellung der Verbindung der Formel XXII verwendet man zur Wittig-Reaktion bestimmte Phosphonate der allgemeinen Formel

0 O L₁

,Il Il II¹

worin L- und R- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, während R₁₅ einen Alkylrest mit 1 bis .8 Kohlenstoffatomen darstellt.

Diese Phosphonate werden nach bekannten Methoden hergestellt, vergleiche Wadsworth, et al., loc. cit.

Zweckmäßig wird der entsprechende aliphatische Säureester mit dem mit n-Butyllithium erhaltenen Anion des Methylphosphonsäuredimethylesters kondensiert. Man verwendet Säuren der allgemeinen Formel _T

Il

HOOC-C-R₇

in Form ihrer niederen Alkylester, vorzugsweise des Methyloder Äthylesters. Die Methylester werden beispielsweise leicht durch Umsetzung der betreffenden Säuren mit Diazomethan erhalten.

Bedeutet R₇ einen Rest der Formel

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worin I und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, während iL und R. aus dem Rest X.. aus Wasserstoff bestehen, dann sind die betreffenden Phenoxy- oder substituierten Phenoxyessigsäuren bekannt oder leicht zugänglich. Zu den bekannten Säuren gehören diejenigen mit folgenden Resten R₇J Phenoxy-, (ο-, m- oder p-)Tolyloxy-, (o-, m- oder p~)-Äthylphenoxy-, 4-lthyl-o-tolyloxy-, (o-, m- oder p-)Propylphen= oxy-, (ο-, m- oder p-)-t-Butylphenoxy-, (o-, m- oder p-)-Fluorphenoxy-, 4-Fluor~2,5~xylyloxy-, (0-, m- oder p-)-Chlorphenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5>Di= chlorphenoxy-, (o-, m- oder p-)Trifluormethylphenoxy- und (o-, m- oder p-)Methoxyphenoxyrest.

Weiterhin sind zahlreiche 2-Phanoxy- oder (substituiert-Phen= oxy)—Propionsäuren leicht zugänglich, sie eig-nen sich daher zur Herstellung von Säuren obiger Formel, bei denen einer der Reste R, und R. aus 1.. Methyl bedeutet und R₇ ein Phenoxy- oder substituierter Phenoxyrest ist· Zu diesen 2-Phenoxy- oder 2-(substituiert-Phenoxy)-^ropionsäuren gehören Säuren mit folgenden Resten R₇: p-Fluorphenoxy-, (0-, m- oder p-)-Chlorphenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5)-Dichlorphenoxy-, (4- oder 6)-Chlor-o-tolyloxy-, Phenoxy-, (ο-, m- oder p-)Tolyloxy, 3,5-Xylyloxy-.und m-Triflucr= methylphenoxyrest.

Schließlich stehen zahlreiche 2-Methyl-2-phenoxy- und (2- -subs1;ituiert-Phenoxy)-propionsäuren zur Verfügung, die sich zur Herstellung obiger Säuren eignen, bei welchen R, und R. yon L- beide aus Methyl bestehen, während R₇ der Phenoxy- oder ein substituierter Phenoxyrest ist. Zu diesen 2-Methyl-2-phenoxy- oder (2-substituiert-Phenoxy)-propionsäuren gehören solche mit folgenden Resten R₇: Phenoxy-, (ο-, m- oder p-)-

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Chlorphenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)M= chlorphehoxyrest.

Weitere phenoxysubstituierte Säuren sind leicht nach bekannten Methoden herstellbar, z.B. durch Williamson-Synthese von Äthern unter Verwendung einer o(-halogensubstituierten aliphatischen Säure oder deren Ester mit Natriumphenylat oder einem substituierten Natriumphenylat. Das (T) -substituierte Natriunphenolat wird beispielsweise mit der iK-chlorsubsti= tuierten aliphatischen Säuren oder deren Alkylester unter Erhitzten umgesetzt, wobei man die Säure der obigen allgemeinen Formel erhält, die in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen wird.

Ferner sind phenylsubstituierte Säuren der obigen Formel zugänglich, bei welchen Ry den Bejizylrest oder einen substituierten Benzylrest darstellt.

Bedeuten R·* und R. aus dem Rest L.. beide Wasserstoff, so sind folgende Phenyl- oder substituierte Phenylpropionsäuren verfügbar: (o-, m- oder p-)Chlorphenyl-, p-Fluorphenyl-, m-Trifluormethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Methylphenyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (2,4-, 2,5- oder 3,4-)Dichlor= phenyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,4-)DimethyIphenyl- und (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dimethoxyphenylpropionsäure.

Ist einer der Substituenten R-^ und R. des Rests L. eine Me= thyjj-gruppe, so sind die 2-Methyl-3-phenyl- oder (substi= tuiert-Phenyl)-propionsäuren mit folgenden Resten verfügbar: Phenyl, o-Chlorphenyl, (o-, oder p-)Methylphenyl, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl, (2,4- oder 3,4-)Difluorphenyl, 2,3-Dimethylphenyl und (2,3-, 3,4- oder 4,5-)Dimethoxyphenyl.

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Bedeuten beide Reste R, und R. Methylgruppen, so sind zum Beispiel die 2,2-Dimethyl-3-phenyl~ oder (substituiert Phenyl)· propionsäuren mit folgenden Resten verfügbar: Phenyl- und p-Methylphenylrest.

Bedeutet einer der Substituenten R* und R. Fluor, so ist beispielsweise die 2~Fluor-3-phenylpropionsäure verfügbar,

Phenylsubstituierte Säuren (Ry bedeutet Benzyl) sind nach bekannten Methoden herstellbar, beispielsweise indem man ein Gemisch aus der betreffenden methyl- oder fluorsubstituierten Essigsäure, einem sekundären Amin (z.B. Diisopropylamin), n-Butyllithium und einem organischen Verdünnungsmittel (z.B· Tetrahydrofuran) mit dem entsprechend substituierten Benzyl= Chlorid umsetzt. Eine obige Säure wird daher nach folgender Reaktion erhalten:

(T

CH₂Cl.

CH₂-C-COOH

Diese Reaktion verläuft glatt, gewöhnlich bei 0 C. Das Produkt wird in konventioneller Yiieise aufgearbeitet.

Zahlreiche Säuren der obigen Formel, worin Ry einen n-Alkylrest bedeutet, sind verfügbar. Bedeuten R, und R. aus L^

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Wasserstoff, so gibt es beispielsweise die Buttersäure, Pen= tansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octansäure. Ist einer der Reste R, oder R. aus L.. ein Methylrest, so stehen die 2-Methylderivate folgender Alkancarbonsäuren zur Verfügung: Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octansäure.

Sind beide Reste R-* und R. gemäß L. Fluoratome, so gibt es die entsprechenden 2,2-9ifluorsubstituierten Derivate folgender Säuren: Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octansäure.

Die Säuren der obigen Formel, worin R~ einen Alkylrest und R, und R. Fluor bedeuten, werden zweckmäßig aus den 2-Oxo= derivaten der Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octansäure hergestellt. Die Umwandlung der 2-Oxosäuren in die 2,2-Difluorsäuren erfolgt nach bekannten Methoden unter Verwendung bekannter Fluorjerungsmittel für Ketone. Diese Fluorierung wird beispielsweise erfolgreich mit MoFg«BF, ausgeführt .

Die Verbindung der Formel XXIII wird aus dem bicyclischen 3~ Oxolacton XXII durch Umwandlung der 3-Oxogruppe in den Rest M^ hergestellt.

Das 3-Oxolacton wird dabei in das betreffende 3öf- oder 3ß-Hydroxylacton überführt, injdem M,-

H "OH

H OH,

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bedeutet,:und zwar durch Reduktion der 3-Oxogruppe und anschließende Trennung der 3o(- und 3ß-Hydroxy-Epimeren. Zu dieser Reduktion werden bekannte Reduktionsmittel für ketonische Garbonylgruppen angewandt, die weder Ester- und Säuregruppen, noch Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen (falls dies unerwünscht ist) reduzieren. Beispiele für geeignete Reagentien sind die Metallborhydride, insbesondere Natrium», Kalium- und Zinkborhydrid, Lithium (tri-tert-butoxy)-alumi= niumhydrid, die Metalltrialkylborhydride, z.B. Natriumtri= methoxyborhydrid, Lithiumborhydrid und dergleichen. Muß eine Reduktion der Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindung nicht vermieden werden, so kann man auch Borane, z.B. Disiamylboran (Bis-3-methyl-2~butyl-boran) verwenden.

Zur Herstellung von C-15 epimeijreinen Prostaglandinen wird die 15-epi-Yerbindung in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch abgesondert· Z.B. kann man mit Erfolg eine Silikagel= Chromatographie anwenden. Das 3-Oxolacton wird ferner in das betreffende (3RS)-3-Methyl-lacton, worin M₁- ein Gemisch aus

dfu

OH
und

CH₃ OH,

bedeutet, überführt durch Umsetzung mit einem G-rignard-Reageris der Formel GHUMgHaI, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bezeichnet. Der Grignard-Komplex wird dann hydrolysiert, beispielsweise in bekannter Weise mit gesättigter wässriger Ammonium= Chloridlösung. Eine weitere Methode zur Umwandlung der 3-Oxoverbindung in eine 3(RS)-3-Methyl-Verbindung besteht in der Umsetzung mit Trimethylaluminium.

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Das bevorzugte Verfahren zur Trennung dieser (3RS)-3-Methyl-Epimeren "besteht in der Trennung der C-15~£pimeren Methyl= ester durch Silikagelchromatographie oder Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie .

Die Verbindung der Formel XXIV wird aus der Verbindung XXIII durch Deacylierung in vorstehend beschriebener Weise hergestellt. Aus der Verbindung der Formel XXIV erhält man dann die Verbindung XXV durch Ersatz freier Hydroxylgruppen durch Schutzgruppen R₁₀' ^{wobei man wie} vorstehend beschrieben vorgeht. Die Verbindung der Formel XXVI wird aus der Verbindung XXV durch Reduktion des Lactons zum Lactol gebildet. Dabei werden bekannte Methoden angewandt, beispielsweise arbeitet man mit Diisobutylaluminiumhydrid bei -60 bis -80⁰C.

Die Verbindung der Formel XXVI ergibt durch Kondensation den Enoläther XXVII. Hierzu eignet sich ein Hydrocarbyloxy- und vorzugsweise ein Alkoxymethylentriphenylphosphoran, vergleiche levine, Journal of the American Chemical Society 80, 6150 (1958). Das Reagens wird zweckmäßig aus dem betreffenden quaternären Phosphoniumhalogenid in einer Base, z.B. in Butyllithium oder Phenyllithium, bei niedrigeren Temperaturen, vorzugsweise unterhalb -10⁰C, hergestellt. Das Lactol* XXVI wird mit dem Reagens vermischt und die Kondensation verläuft glatt im Temperaturbereich von -30 bis +3O⁰C. Bei höheren Temperaturen ist das Reagens unbeständig, während bei niedrigeren Temperaturen die Geschwindigkeit der Kondensation unerwünscht langsam wird. Beispiele für zu obigem Zweck bevorzugte Alkoxymethylentriphenylphosphorane sind Methoxy-, Ä'thoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, s-Butoxy- und t-Butoxy-methyln;riphenylphosphoran . Zu den Hydrocarbyl= oxymethylentriphenylphosphoranen, die die Alkoxymethylentri=

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phenylphosphorane ersetzen können und daher zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel XXVII, worin Rog einen Hy= drocarbylrest bedeutet, geeignet 3ind, gehören die Alkoxy-, Aralkoxy-, Cycloalkoxy- und Aryloxymethylentriphenylphosphorane, Beispiele für derartige Hydrocarbyloxytriphenylphosphorane sind 2-Methyl-butyloxy-, Isopentyloxy-, Heptyloxy-, Octyloxy-, Nonyloxy-, Tridecyloxy-, Octadecyloxy-, Benzyloxy-, Phenäthyl= oxy-, p-Methylphengtihyloxy-, i-Methyl-3-phenylpropyloxy-, Cyclo= hexyloxy-, Phenoxy-, p-Methylphenoxy- und Phenoxymethylentri= phenylphosphoran ; vergleiche auch Organic Reactions, Bd. 14» S. 346-348, John Wiley and Sons, New York, New York, (1965). Die Enol-Zwischenprodukte der Formel XXVII werden dann zu den Lactonen der Formel XXVIII hydrolysiert. Diese Hydrolyse erfolgt unter sauren Bedingungen, z»B. mit Perchlorsäure oder Essigsäure. Ein geeignetes Verdünnungsmittel für dieses Reaktionsgemisch ist Tetrahydrofuran, die Reaktionstemperaturen liegen bei 10 bis 10O⁰C. Die zur Hydrolyse benötigte Zeit hängt zum Teil von der Kydrolysentemperatur ab. Bei Verwendung von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran bei etwa 60⁰C reichen einige Stunden aus, um die Hydrolyse zu bewirken.

Die Verbindung der Formel XXIX wird sodann aus der Verbindung XXVIII durch Oxidation des Lactols zum Lacton gewonnen. Die Umwandlung erfolgt beispielsweise mit Silberoxid als Oxidationsmittel, gefolgt von einer Behandlung mit Pyridinhydro= Chlorid, und unter Umwandlung freier Hydroxylgruppen in Schutzgruppen R₁₀ nach den vorliegend beschriebenen Verfahren, wobei man eine Verbindung der Formel XXX erhält.

Dann wird die Verbindung der Formel XXXI oder XXXII (worin η die Zahl 2 bedeutet) aus der Verbindung der Formel XXX durch Reduktion des Lactons zum Lactol hergestellt. Z.B. kann man

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Diisobutylaluminiumhydrid verwenden, wie bei der Reduktion von Lactonen zu Lactolen beschrieben. Die Lactole der Formel XXXH werden auch durch Formel XXVI wiedergegeben, wenn η die Zahl 1 bedeutet.

Die Verbindung der Formel XXXIII wird aus der Verbindung XXXII durch eine Wittig-Alkylierung hergestellt, wobei man das betreffende (CO-Carboxyalkyl)triphenylphosphoniumbromid verwendet. Die Reaktion läuft in allgemein bekannter Weise ab, wobei man zunächst das betreffende (ω-Carboxyalkyl)~triphenylphos= phoniumbromid mit Natriumdimethylsulfinylcarbanid bei Raumtemperatur vermischt und dann das Lactol XXXII zu diesem Gemisch zugibt. Dann wird der Wasserstoff der Carboxylgruppe der so entstandenen Verbindung auf nachstehend beschriebene Weise in einen Rest R^ überführt. Man erhält somit die eis-4i5-Didehydro-11-deoxy-PGF_1o^ -, 1I-Deoxy-PGF^- -, cis-4,5-Didehydro-PG-F-j^ - oder PG-^₂Oi -artige Verbindung.

Die Verbindung der Formel XXXIV erhält man sodann durch katalytische Hydrierung aus der Verbindung XXXIII. Man verwendet bekannte Methoden zur Umwandlung von Έΐίρ-Άτϊίββη Verbindungen in PG-j-artigen Verbindungen, das heißt Metallkata= lysatoren (z.B. Palladium) auf einem geeigneten Träger (z.B. Kohle) bei etwa O⁰C in Wasserstoffatmosphäre, vergleiche B. Samuelsson, Journal of Biological Chemistry, 239» 491 (1974).

Das Lactol der Formel XXXII wird . in das 5-Oxa-PGF^ -artige Zwischenprodukt der Formel XXXVIüberführt, indem man zunächst das lactol reduziert, z.B. mit wässrig-methanolischem oder äthanolischem Natriumborhydrid. Alternativ und vorzugsweise wird die Verbindung der Formel XXXV in einstufiger Reduktion aus dem Lactol XXV erhalten, beispielsweise mit Li= thiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid bei einer Temperatur von O bis 35⁰C. Zur Herstellung der Verbindung der

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Formel XXXVI wird eine Williamson-Synthese angewandt. Beispielsweise kondensiert man die Verbindung XXXV mit einem Halogenalkancarbonsäureester der Formel

HaI-(CH₂Jg-CH₂-COOR₁,

worin Hai Chlor, Brom oder Jod bezeichnet und g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Gewöhnlich erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer Base wie n-Butyllithium, Phenyllithium, Trimethyllithium, Natriumhydrid oder Kalium-t-butylat.

Alternativ und vorzugsweise verwendet .man einen 4-Brom-alkan= carbonsäureorthoester. Derartige"Reagentien sind im Handel erhältlich oder werden nach bekannten Methoden hergestellt, beispielsweise aus dem betreffenden Halogennitril über das Iminoester-hydrohalogenid, wie nachstehend illustriert.

Die Kondensation wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dirnethylsulfoxid oder bei Verwendung einer Organolithiumverbindung vorzugsweise in limethylformamid oder Hexamethylphosphoramid durchgeführt. Sie verläuft glatt bei -20 bis 50⁰C, wird jedoch vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Nach der Kondensation wird die Verbindung der Formel XXXVI nach bekannten Methoden gewonnen, z.B. durch Hydrolyse in kalter verdünnter Mineralsäure.

Die Verbindung der Formel XXXVII wird aus der Verbindung XXXIII, XXXIV oder XXXVI durch Oxidation der 9-Hydroxylgruppe zur 9-Oxogruppe erhalten. Man verwendet bekannte Oxidationsmethoden zur Umwandlung von PGF-artigen Verbindungen in die betreffenden PGE-artigen Verbindungen, z.B. zweckmäßig Jones-Reagens oder Collins-Reagens.

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Sodann wird die Verbindung der Formel XXXVIII aus der Verbindung XXXVII durch Reduktion der ringständigen Carbonyl= gruppe hergestellt. Diese Reduktion erfolgt nach bekannten Methoden zur Reduktion ringständiger Garbonylgruppen bekannter Prostansäurederivate, siehe z.B. Bergstrom, et al., Arkiv. Kemi. 19,563 (1963), Acta. Chem. Scand. 16, 969 (1962) und GB-PS 1 097 533· Man verwendet Reduktionsmittel, die weder mit Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen oder Estergruppen reagieren, z.B. Lithium (tri-tert-butoxy)-aluminiumhydrid, die Metallborhydride (insbesondere Natrium-, Kalium- oder Zinkborhydrid) oder die Metalltrialkoxyborhydride (z„B. Natriumtrimethoxyborhydrid). Das PGF„-Zwischenprodukt wird dann aus dem Gemisch aus C^- und ß-Hydroxy-Reaktionsprodukten nach bekannten Methoden zur Trennung analoger Paare isomerer Prostansäurederivate abgesondert, vergleiche z.B. Bergstrom, et al., loc. cit., Granstrom et al., Journal of Biological Chemistry 240, 457 (1965), und Green et al., Journal of Lipid Research 5, 117 (1974). Man verwendet zu diesem Zweck die Silikagelchromatographie oder Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie.

Die Verbindung der Formel XXXIX wird dann aus der Verbindung XXXVIII, XXXVII, XXXVI, XXXIV oder XXXIII hergestellt. Die Herstellung erfolgt, indem man zunächst das C-15-Epimerengemisch trennt und dann Schutzgruppen R^q hydrolysiert. Dabei werden Saure Bedingungen wie vorstehend beschrieben ange~ wandt.

Die Verbindung der Formel XXXIX, worin M-„ einen Carbonylsauerstoff und Rg die Hydroxylgruppe bedeuten, wird unter sauren Bedingungen dehydratisiert unter Bildung der Verbindung XL. Man verwendet bekannte Methoden zur Umwandlung von PGE-Verbindungeη in PGA-Verbindungen, z.B. mit Vorteil

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Essigsäure bei Raumtemperatur.

In obigen Verfahren wird bei der Herstellung von C-15-tertiären Alkoholen (Hr bedeutet Methyl) eine Schutzgruppe zur Herstellung von 11~Deoxy~PG-Verbindungen nicht benötigt« Die Einführung und Hydrolyse von Schutzgruppen wird daher bei der Herstellung von 11-Deoxy~PG-artigen Verbindungen vorzugsweise weggelassen.

Bestimmte (3RS)~3-Methyllactone gemäß Schema A können durch Silikagelchromatographie in die (3S)- und (3R)~Epimeren zerlegt werden* Falls eine derartige Trennung möglich ist, wird sie bevorzugt. Sie wird somit in den entsprechenden Fällen ausgeführt, wobei dann NU

OH oder

CH₃ 'OH

und Mg

CH3 ^ORio

CH₃ ORio

bedeuten, wobei R₁₀ eine Schutzgruppe ist. Das Trennungsver fahren wird bei PG-artigen Zwischenprodukten somit unterlassen, wenn man die Lactontrennung ausgeführt hat.

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Soll eine cis-4,5-Didehydro-PXJP^ . - oder cis-4,5-Didehydro-1 i-deoxy-PGF-j^ -artige Verbindung nach dem Verfahren von Schema A hergestellt werden, so kann man die Wittig-Alky= lierungsstufe von XXXII nach XXXIII mit dem Lactol XXVIII anstelle des Lactols XXXII anwenden, wobei man Oxidation, Verätherung und Reduktion gemäß Schema A (Stufen XXIX bis XXXI) vermeidet.

Die Schemata B, C und D liefern Verfahren zur Herstellung von 3-0xa-3,7-inter-ni-phenylen-4,5,6-triijor- oder 3,7-inter-m-Rhenylen-4,5,6-trinor-PG-artigen Zwischenprodukten. In Verbindung mit Schemata B und C bedeutet R₇ vorzugsweise einen Rest

oder

-CH₂

wobei m, T, und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Schema D liefert ein Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer neuer Verbindungen, bei welchen R^ vorzugsweise den Rest

bedeutet, wobei T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Die Schemata B.bis D liefern somit Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten, die zur Bildung sämtlicher inter-m-Phenylen-PG-artiger Zwischenprodukte geeignet sind.

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A*

Sowohl die endo- v/ie exo-Forrn des Bicyclohexens LXI gemäß Schema B' sind verfügbar oder nach bekannten Methoden herstellbar, sowohl in rasemischer wie enantiomer reiner Form, vergleiche die US-PS 3 711 515- Sowohl das endo- wie das exo-Ausgangsmaterial liefert nach dem Verfahren von Schema B die Zwischenprodukte der Formel LXX. JII.

Das Oxetan der Formel LXII wird durch Umsetzung des Bicyclo hexens LXI mit einem Aldehyd der Formel

hergestellt, worin Rg-z einen Carboxyacylrest der Formel

ti

bedeutet, wobei Rg. Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, der durch 0 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann.

Die obigen Benzaldehyde sind verfügbar oder nach bekannten Methoden leicht erhältlich. Beispiele für Verbindungen, die unter obige Formel fallen, sind:

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0-C-CH₃,

Me Bildung des Oxetans IXII erfolgt durch Photolyse eines Gemische aus dem Bicyclohexen und dem Aldehyd in einem lösungsmittel. Das Bicyclohexen wird vorzugsweise im Überschuß verwendet, beispielsweise in der 2- bis 4-fachen stöchiometrisch äquivalenten Menge. Als lösungsmittel verwendet man eine photochemisch inerte organische Flüssigkeit, z.B. flüssige Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Hexan, 1,4-Dioxan und Diäthyläther. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig bei Raumtemperatur, beispielsweise bei 25⁰C, kann jedoch inn-erhalb eines breiten Temperaturbereichs von etwa -78⁰C bis zum Siedepunkt des lösungsmittels ausgeführt werden. Die Bestrahlung erfolgt mit Quecksilberdampflampen niedrigen oder mittleren Drucks, z.B. mit einem Peak bei 3500 S. Entsprechende lichtquellen sind von der The Southern New England Ultraviolet Co., Middletown, Conn, erhältlich. Auch Lampen, die ein brei-

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tea Spektrum von Wellenlängen emittieren und deren Strahlung filtriert werden kann, sodaß nur Licht von λ r^ 3000-3700 Ä transmii&ert wird, können verwendet werden. Eine Übersicht über die Photolyse findet aich in D. R. Arnold, "Advances in Photochemistry;, Bd. 6, W. A. Noyes et al., Wiley-interscience, New York, 1968, S. 301-423.

/Verbindung der Die Spaltung des Oxetanrings unter Bildung der/Formel LXIII erfolgt mit einem Alkalimetall in Gegenwart eines primären Amins oder eines Alkohols. Bevorzugt werden Lithium in Äthyl= amin oder Natrium in Butylalkohol, vergleiche L. J. Altman et al., Synthesis 129 (1974). Die Spaltung kann auch durch katalytische Hydrierung über einem inerten Metallkatalysator ausgeführt werden, z.B. mit Palladium/Kohle in Äthylacetat oder Äthanol.

Die Verbindung der Formel LXIV wird aus dem Diol LXIII hergestellt, indem man vorzugsweise die beiden Hydroxylgruppen mit Garboxyacylgruppen Rg-z» das heißt Gruppen der Formel

ii

64

blockiert. Beispielsweise wird das Diol mit einem Säurean= hydrid wie Acetanhydrid oder mit einem Acylhalogenid in einem tertiären Amin behandelt. Besonders bevorzugt ist Pivaloyl= Chlorid in Pyridin.

Andere zu dieser Umwandlung geeignete Carboxyacylierungsmittel sind bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar, zu ihnen gehören Carboxyacylhalogenide und vorzugsweise die Chloride, Bromide oder Fluoride, das heißt Verbindungen der

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Formeln R₆₄C(O)Cl, R₆₄C(O)Br oder R₆ C(O)P, ferner Säurean= hydride 'der Formel (R₆-CO)₂O, worin Rg. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Das bevorzugte Reagens ist ein Säureanhydrid. Beispiele für Anhydride, die zu diesem Zweck geeignet sind, sind Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Pentansäureanhydrid, Honansäureanhydrid, Tridecansäureanhydrid, Steaarinsäureanhydrid, Mono-, Di- oder Trichloressigsäureanhydrid, 3--Chlorvaleriansäureanhydrid, 3-(2-Bromäthyl)-4j8-dimethylnonansäureanhydrid, Cyclopropanes sigsäureanhyd rid, 3-Cycloheptanpropionsäureanhydrid, 13-

Cyclopentantridecansäureanhydrid, Phenyl^ .essigsäurean=

hydrid, 2- oder 3-Phenylpropionsäureanhydrid, 13-Phenyl= tridecansäureanhydrid, Phenoxyessigsäureanhydrid, Benzoe= säureanhydrid, o-, m- oder p-Brombenzoesäureanhydrid, 2,4- oder 3>4-Diehlorbenzoesäureanhydrid, p-Trifluormethylbenzoe= säureanhydrid, 2-0hlor-3-nitrobenzoesäureanhydrid, o-, m- oder p-Nitrobenzoesäureanhydrid, o-, m- oder p-Iolylsäure= anhydrid, 4-Methyl-3~nitrobenzoesäureanhydrid, 4-Octyl= benzoesäureanhydrid, (2-, 3- oder 5~)-Biphenylcarbonsäure= anhydrid, 3-Chlor-4-biphenylcarbonsäureanhydrid, 5-Isopropyl= 6-nitro—3-biphenylcarbonsäureanhydrid und (1 oder 2)-Naph= thoesäureanhydrid. Die Wahl des Anhydrids hängt von R₆. im acylierten Produkt ab. Soll R^. Methyl sein, so verwendet man Acetanhydrid, und wenn R^. der 2-Chlorbutylrest sein soll, 3-Chlorvaleriansäureanhydrid.

Bedeutet R₆₄ Wasserstoff, so wird aus dem Rest

^R64°"

der Formylrest. Die Formylierung wird nach bekannten Verfahren durchgeführt, z.B. durch Umsetzung der Hydroxylverbin-

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dung mit dem gemischten Anhydrid aus Essigsäure und Ameisensäure oder mit Formylimidazol, siehe z.B. dieser et al., Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., S. 4 und 407 (1967) und dortiger Literaturnachweis. Ferner kann man das Diol LXIII"mit 2 Äquivalenten Natriumhydrid und dann mit überschüssigem Ameisensäureäthylester umsetzen.

In der Verbindung der Formel LXIV'k§nn Rgg auch eine Schutzgruppe wie den Benzoylrest, einen substituierten Benzoylrest, monoveresterten Phthaloylrest oder substituierten oder unsubstituierten Naphthoylrest bedeuten. Zur Einführung dieser Schutzgruppen werden bekannte Methoden angewandt. So setzt man beispielsweise eine aromatische Säure der Formel Rg,OH, worin Rg-z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, beispielsweise Benzoesäure, mit der Verbindung der Formel LXIII in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie Zinkchlorid ^um oder setzt ein Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (Rg₁₅)^O, z.B. Benzoesäureanhydrid, ein.

Vorzugsweise verwendet man jedoch ein Acylhalogenid, beispielsweise eine Verbindung der Formel Rg,Cl, das mit der Verbindung der F.ormel LXIII in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin oder dergleichen umgesetzt wird. Die Umsetzung kann unter verschiedenen Reaktionsbedingungen erfolgen, wobei man allgemein bekannte Verfahren anwendet. Im allgemeinen benutzt man milde Bedingungen, z.B. 20 bis 60⁰G und Umsetzung der Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium, z.B. überschüssigem Pyridin oder einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform. Das Acylierungsmittel wird entweder in stöchiometrischer Menge oder im Überschuß angewandt.

Bezüglich Beispielen, die den Rest Rg, für die Zwecke der Er-

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findung bereitstellen, v/ird auf die vorstehende Diskussion über Aoylschutzgruppen verwiesen.

Das Acetal der Formel LXIV wird durch saure Hydrolyse in bekannter Weise in einen Aldehyd LXV umgewandelt, wobei man verdünnte wässrige Mineralsäuren, Essigsäure oder Ameisensäure oder dergleichen verwendet. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Aceton, Dioxan und Tetrahydrofuran.

Zur Umwandlung der Verbindung der .Formel LXV in eine Verbindung LXIX kann Rgg sowohl Wasserstoff oder eine Schutzgruppe gemäß nachstehender Definition sein. Zur wirksamen Auswertung des Wittig-Reagenses liegt Rgg vorzugsweise als Schutzgruppe vor. Verwendet man eine Verbindung LXIV, worin Rgg Wasserstoff bedeutet, so besteht im Zwischenprodukt LXV Rgg ebenfalls aus Wasserstoff. Soll Rgg eine Schutzgruppe sein, so wird diese leicht vor der Umwandlung der Verbindung LXV in die Verbindung LXVI durch Umsetzung mit geeigneten Rea= gentien der nachstehend beschriebenen Art hergestellt .jDie Schutzgruppe Rg₅ ist jede beliebige Gruppe, die das Wasserstoff atom von Hydroxylgruppen ersetzt, von den in den betreffenden Umwandlungen verwendeten Reagentien nicht angegriffen wird und mit diesen nicht so reaktionsfreudig ist wie die Hydroxylgruppe, und die anschließend in einer späteren Verfahrensstufe durch Ϋ/asserstoff ersetzbar ist.

Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, z.B. der Tetrahydro= pyranyl-, Acetyl- und p-Phenylbenzoylrest (vergleiche Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 93, 1491 (1971)).

Als brauchbar erwiesen sich (a) Carboxyacylreste im Rahmen von R_fi·*» das heißt der Acetylrest, ferner der Benzoylrest,

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Naphthoylrest und dergleichen,(b) Schutzgruppen R₁₀ und (c) Reste dsr Formel -Si(G₁).,, worin G₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

Beim Ersatz der Wasseratoffatome der Hydroxylgruppen durch eine Carboxyacylschutzgruppe werden bekannte Methoden angewandt. Die Reagentien und Reaktionsbedingungen wurden vorstehend in Verbindung mit der Einführung von Rg₈ in die Verbindung der Formel LXIV diskutiert.

Für Schutzgruppen R₁₀ wurden geeignete Reagentien und Reaktionsbedingungen vorstehend beschrieben.

Ist die Schutzgruppe ein Silylrest der Formel -Si(G₁),, so wird die Verbindung LXV nach bekannten Verfahren in ein Si= lylderivat LXV überführt, siehe z.B. Pierce, "Silylation of Organic Compounds," Pierce Chemical Co., Rockford, Illinois (1968). Die zu dieser Umwandlung erforderlichen Silylierungsmittel sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B» Post "Silicones and Other Silicon Compounds", Reinhold Publishing Corp., New York, N. Y. (1949)· Man verwendet diese Reagentien in Gegenwart einer tertiären Base wie Pyridin bei Temperaturen im Bereich von etwa O bis +5O⁰C. Beispiele geeigneter trisubstituierter Monochlorsilane sind Chlortrimethylsilan, Chlortriisobutyl= silan, Chlortriphenylsilan, Chlor-tris(p-chlorphenyl)silan, Chlortri-m-tolylsilan und Tribenzylchlorsil&Ti. Man kann auch ein Chlorsilan zusammen mit einem entsprechenden Disila= zan anwenden. Beispiele weiterer geeigneter Silylierungsmittel sind Pentamethylsilylamin, Pentaäthylsilylamin, N-Trimethylsilyldiäthylamin, 1,1,i-Triäthyl-N.N-dimethylsilylamin,

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N,N-Diisopropyl-1,1,1-trimethyls.ilylamin, 1,1,1-Tributyl= Ν,Ν-dime-thylsilylamin, Ν,Ν-Dibutyl-I,1,1-trimethylsilylamin, 1-Isobutyl-F,N,1,1-tetraciethylsilylamin, N-Benzyl-N-äthyl-1,1,1-trimethylsil\/lamin, N,N, 1,1-Tetramethyl-i-phenylsilylamin, Ν,Ν-Diäthyl-I,1-dimethyl-1-phenylsilylainin, F,N-Diäthyl-1-methyl-1,1-diphenyleilylamin, N,N-Dibutyl-1,1,1-triphenyl= silylamin und 1-Methyl-K,N,1,1-tetraphenylsilylamin.

Bei der Umwandlung der Verbindung LXV in eine Verbindung LXVI wird die Aldehydgruppe durch Wittig-Reaktion in einen Rest der Formel

Il

—OH— ORf-^f ~*0—R—

umgewandelt. Zu diesem Zweck verwendet man ein Phosphoniumsalz, welches hergestellt wurde aus einem Chlorid, oder Bromid der Formel

CI-CH-C-R₇

Br-CH-C-R₇
Li

worin L₁, R™ und R₅, die vorstehend angegebene Bedeutung be sitzen. Diese organischen Chloride und Bromide sind bekannt oder leicht nach bekannten Methoden herstellbar, vergleiche z.B. die DOS 2 209 990. Bezüglich der Wittig-Reaktion wird z.B. auf die US-PS 3 776 941 und dortigen Literaturnachweis verwiesen.

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Die Verbindung der Formel LXVII wird gegebenenfalls durch Entblockierung erhalten. Bedeutet R^g einen sterisch gehinderten Carboxyacylrest, so wird Rgg der phenolischen Hy= droxylgruppe bei der Hydrolyse mit Natrium- oder Kaliumhy= droxid oder -carbonat in Äthanol/Vfasser selektiv durch Wasserstoff ersetzt. Man kann auch andere mit Wasser mischbare Lösungsmittel verwenden, z.B. 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan. Die selektive Hydrolyse erfolgt vorzugsweise bei -15 bis 25⁰C. Höhere Temperaturen können angewandt werden, jedoch nimmt dann die Selektivität etwas ab.

Die Totalhydrolyse der Schutzgruppen Rgg in der Verbindung LXVI erfolgt, falls Rg,- ein Carboxyacylrest ist, mit einem Alkalialkoxid in einem alkoholischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Natriummethylat in Methanol bei einer Temperatur von 25 bis 5O⁰C. Bedeutet Rg₆ einen Trialkylsilylrest, so werden wässrige Säure oder Base bei 25 bis 50 C angewandt.

Gemäß Schema B wird dann eine Williamson-Synthese eingesetzt zur Herstellung der Verbindung der Formel LXVIII. Das Phenol der Formel LXVII wird mit einem Halogenalkancarbonsäureester der Formel HaI-(CH₉) -COOR₁ kondensiert, worin Hai Chlor,

c. g I

Brom oder Jod darstellt und g und R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Vorzugsweise folgt die Umsetzung jedoch dem Verfahren von Schema A zur Herstellung der 5-0xa-PG-artigen Zwischenprodukte, das heißt entsprechend der Reaktion XXXV —> XXXVI.

Die Umsetzung der Verbindung LXVIII in eine Verbindung LXIX erfolgt nach einer von mehreren bekannten Methoden, vergleiche die US-PS 3 711 515. Das Alken LXVIII wird auf diese Weise zum Glycol LXIX hydroxyliert. Ein geeignetes Reagens

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ist Osmiuratetroxid, beispielsweise in Verbindung mit N-Methylmo'rpholinoxid-Wasserstoffperoxid-Komplex (vergleiche Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", S. 690, John Wiley and Sons, Inc., New York, (1967)). Sodann stehen mehrere Methoden zur Herstellung des Produkts LXX zur Verfugung. Gemäß einer Methode wird das Glycol in einen Bisalkansulfensäureester überführt, der dann in bekannter Weise zur Verbindung LXX hydrolysiert wird (vergleiche z.B. die DOS 1 936 676, Derwent Farmdoc Nr. 6862R). Ein weiteres Verfahren läuft unter Formolyse des Glycols über ein Di= formiat (vergleiche die US-PS 3 711 515).

Eine weitere Methode läuft über einen zyklischen Orthoester. In diesem Fall wird das Glycol LXIX mit einem Orthoester der Formel

R₇₄-C-OR₇₅ OR₇₅

umgesetzt, worin R_nλ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch 0 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, und R„t- den Methyl- oder Äthylrest darstellen. Man erhält auf diese.Weise einen zyklischen Orthoester der Formel

-(CH₂) -COORi

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worin g, R^, R„, ^R6g» ^R7A' ^K75' ¹I ^{und R}7 angegebene Bedeutung haben. Die Reaktion verläuft glatt in einem Temperaturbereich von -50 bis +100⁰C, obgleich man aus Zweckmäßigkeitsgründen Temperaturen von 0 bis +50⁰O im allgemeinen bevorzugt. Man verwendet 1,5 bis 10 Mol-Äquivalente des Orthoesters, zusammen mit einem sauren Katalysator. Die Katalysatormenge ist gewöhnlich ein kleiner Bruchteil des Glycolgewichts von beispielsweise etwa 1%. Zu den typischen Katalysatoren gehören Pyridinhydrochlorid, Ameisensäure, Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure. Die Umsetzung 'wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in Benzol, Methylenchlorid, Äthylacetat oder Diäthyläther. Sie ist im allgemeinen nach wenigen Minuten beendet und wird zweckmäßig durch Dünnschichtenchromatographie (an basischen Silikagelplatten) verfolgt.

Die Orthoester sind bekennt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar, siehe z.B. S. M. McElvain et al., J. Am. Chem. Soc. 64, 1925 (1942), wobei man vom jeweiligen Nitril ausgeht. Beispiele geeigneter Orthoester sind Trimethylorthoformiat, Triäthylorthoacetat, Triäthylorthopropionat, Trimethylortho= butyrat, Trimethylorthovalerat, Trimethylorthooctanoat, Tri= methylorthophenylacetat und Trimethylortho-(2,4-dichlor= phenyl)acetat. Bevorzugt sind diejenigen Orthoester, bei welchen R₇, einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, insbesondere solche, bei denen R«, ein Alkylrest von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

Der zyklische Orthoester wird dann mit wasserfreier Ameisensäure umgesetzt, wobei man einen Dioldiester der Formel

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OCHO H" V C-R₇

R53 OCR₇₄ Li O

worin g, R.., IL,, Rc-z» Rgg und L. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, erhält.

Unter wasserfreier Ameisensäure wird Ameisensäure mit nicht mehr als 0,5$ Wasser verstanden. Die Reaktion wird mit Ameisensäureüberschuß durchgeführt, der seinerseits als Reaktionslösungsmittel dienen kann. V/eitere Lösungsmittel können vorhanden sein, z.B. Methylenchlorid, Benzol oder Diäthyls äther, gewöhnlich in Mengen von nicht mehr als 20 Volumen-^ der Ameisensäure. Ferner können organische Säureanhydride vorliegen, z.B. Acetanhydrid oder Alkylorthoester, z.B. Tri= methylorthoformiat, die als Trocknungsmittel für die Ameisensäure dienen. Die Umsetzung verläuft zwar in einem breiten Temperaturbereich, wird jedoch zweckmäßig bei etwa 20 bis 20⁰C ausgeführt und ist gewöhnlich innerhalb etwa 10 Minuten beendet.

Schließlich wird der Diolester nach bekannten Methoden in das Produkt LXX umgewandelt, beispielsweise durch Hydrolyse in Gegenwart einer Base in einem alkoholischen Medium. Beispiele für Basen sind Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumoder Kaliumalkylate einschließlich der Methylate und Äthylate.

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Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem Überschuß des Solvolyse= reagenscs, z.B. Methanol oder Äthanol, ausgeführt. Der Temperaturbereich liegt bei -50 bis 100⁰C und die zur Beendigung der Reaktion benötigte Zeit hängt von der Natur von R₇. und der Base abc Mit Alkalicarbonaten benötigt man wenige Minuten, wenn R₇ , Wasserstoff bedeutet, jedoch bis zu mehreren Stunden, wenn R₇. beispielsweise der Äthylrest ist.

Dauert die Solvolyse zu lang oder werden die Bedingungen zu. streng, so wird häufig der Esterrest R₁ entfernt. Man kann ihn jedoch leicht nach bekannten Methoden ersetzen, wobei auf die nachstehende Beschreibung verwiesen wird.

Die Verbindung der Formel LXXIII wird aus der Verbindung LXX erhalten, indem man C-15-Epimerengemische trennt. Die Trennung erfolgt nach bereits vorstehend diskutierten Methoden, (z.B. Dünnschichtenchromatographie oder Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie).

Schema C zeigt Verfahrensstufen zur -Umwandlung des Bicyclo= hexens LXXVI zunächst in ein Oxetan (LXXVII) mit voll entwickelter Seitenkette, z.B.

(CH₂ )_g-COOR₆₉

worin Z, die Oxa- oder Methylengruppe bedeutet, worauf schließlich die Verbindung. LXXXIV hergestellt wird. In Schema C bedeutet Rg_g Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₇₀ Wasserstoff, einen Alkyl^,rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Silylrest der Formel (Cr₁),Si-, worin G₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

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Zur Umwandlung der VerbindungLXXVI in die VerbindungLXXVII gemäß Schema C verwendet man einen Aldehyd der Formel

-(CH₂) -COOR₆₉

worin Z~ und Rgg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Derartige Aldehyde sind bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar, z.B. wie die Verbindung der Formel

CHa-CH₂-COOC₂H₃.

Die Bedingungen für diese Umwandlung sind im wesentlichen die gleichen wie in der entsprechenden Stufe von Schema B (das heißt Reaktion LXI —} LXII). Dann erfolgt die Herstellung, der Verbindung LXXXI analog den entsprechenden Stufen von Schema B (das heißt Reaktion LXII —> LXVI), wobei vorzugsweise die Umsetzung LXXVII —> LXXVIII katalytisch durchgeführt wird.

Die Verfahrensstufen zur Bildung der Verbindung LXXXIV ausgehend von der Verbindung LXXXI verlaufen dann in ähnlicher Weise, wobei man die gleichen oder ähnliche Reagentien und Bedingungen wie in den entsprechenden Stufen von Schema B verwendet.

Schema D zeigt ein Verfahren, nach dem ein PG-artiges, gemäß Schema B oder C hergestelltes Zwischenprodukt der For-

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mel XCI in die entsprechende 16-Phenoxyverbindung XCIV umgewandelt -wird .

Die Verbindung der Formel XCII wird aus der Verbindung XCI durch Spaltung der 13,14-trans-Doppelbindung, zweckmäßig durch Ozonolyse, hergestellt. Die Ozonolyse erfolgt, wenn man trockenen Sauerstoff, der etwa 3$ Ozon enthält, durch ein Gemisch aus der Verbindung XCI und einem geeigneten nicht-reaktionsfähigen Verdünnungsmittel leitet. Mit Erfolg wird beispielsweise η-Hexan verwendet. Das Ozon kann nach bekannten Methoden erzeugt werden, siehe z.B. Fieser, et al., "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc. (1967), S. 773-777. Die Reaktionsbedingungen werden beibehalten, bis die Umsetzung sich als beendet erweist, was beispielsweise durch Dünnschichtenchromatographie an Silikagel erkennbar ist, oder bis das Reaktionsgemisch eine verdünnte Bromlösung in Essigsäure nicht langer schnell entfärbt.

Die Verbindung der Formel XCIII wird aus der Verbindung XCII durch Blockierung mit einer Schutzgruppe Rg^ und anschließende Umsetzung mit einem Phosphonat der Formel

O₁ 0 Li

/Il INI

(RiS)₂P-CH₂-C-C-O

worin Lr, Ih » T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt. Phosphonate der obigen Formel werden nach bekannten Methoden erhalten. Bezüglich der Herstellung und der geeigneten Reaktionsbedingungen für die Wittig-Reaktion wird auf den Text zu Schema A verwiesen. Die Verbindung der Formel XCIV wird aus der Verbindung XCIII durch Umwand-

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lung der 15-Oxogruppe in einen Rest M. hergestellt. Hierbei wendet man die vorstehend, inabesondere in Verbindung mit Schema A beschriebenen Verfahren.

Das Verfahren von Schema D kann zur Einführung verschiedener anderer Reste R~ dienen, wobei man jeweils das entsprechende Phosphonat einsetzt.

Schema E zeigt ein Verfahren, nach welchem ein auf obige Weise erhaltenes PGFc^ -artiges Produkt der Formel CI in die entsprechende PGD-artige Verbindung der Formel CIX, eine 9-Deoxy-9»10-didehydro-PGD-artige Verbindung oder eine 9-Deoxy-PGD-artige Verbindung CXV überführt wird.

Die Verbindung der Formel GII wird aus der Verbindung CI durch Cycloalkylboronisierung hergestellt, falls R,- Wasserstoff bedeutet. Die bicyclische Verbindung der Formel CII wird somit erhalten durch Umsetzung der Verbindung CI mit einem schwachen stöchiometrischen Überschuß einer Alkylboronsäure. Der Reaktionsverlauf wird zweckmäßig durch Silikagel-Dünnschichtenchromatographie verfolgt, und die Reaktion wird vorzugsweise unter kräftigem Rühren bei Rückflußtemperatur ausgeführt. Das bevorzugte Verdünnungsmittel für diese Umwandlung ist Methylenchlorid, doch kann man auch andere geeignete organische Lösungsmittel verwenden. Die Verbindung der Formel CII wird dann verethert, wobei der Wasserstoff der freien Hy= droxylgruppe im Rest M₁ durch eine Schutzgruppe R^₀ ersetzt wird. Hierzu wendet man mit Vorteil die vorstehend beschriebenen Methoden an. Dannwird die Verbindung der Formel CIV, die mit der Formel CI übereinstimmt, wenn R₁- Methyl bedeutet, aus der Verbindung CIII durch Decycloboronisierung hergestellt. Zu diesem Zweck wird ein Alkalimetallhydroxid (z.B.

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Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid) mit der Verbindung CIII in einem mit Wasser mischbaren Verdünnungsmittel vereinigt, das zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemische befähigt ist (z.B. Methanol oder Äthanol), und die resultierende Lösung wird dann mit verdünntem wässrigem Wasserstoffperoxid behandelt. Die Verbindung der Formel CIX wird aus der Verbindung CIV nach einer von zwei Methoden dargestellt.

Nach der ersten Methode wird die Verbindung CIV selektiv am C-11 oxidiert, z.B. mit Jones-Reagens. Um hohe Selektivität zu erzielen, sollte die Reaktion zwischen -20 und -60 C und■ besonders zwischen -55 und -40 C ausgeführt werden. Nach Trennung der Produktgemische erhält man das reine PG-D-artige Zwischenprodukt der Formel CXI.

Nach dem zweiten Verfahren wird die Verbindung der Formel CIX aus der Verbindung CIV dargestellt, indem man zunächst die C-11-Hydroxylgruppe selektiv silyliert. Zweckmäßig werden Silylgruppen der Formel -Si-(G..), verwendet. Bezüglich selektiver Monosilylierungsverfahren wird auf die TJS-PS 3 822 303» DOS 2259195 (Derwent Farmdoc CPI 36457U-B) oder NL-PS 7214142 (Derwent Farmdoc CPI 26221U-B) verwiesen. Die so entstandene silylierte Verbindung der Formel CV wird dann in den C-9-Äther CVI überführt, wobei man das Wasserstoffatom der 9-Hydroxylgruppe durch Schutzgruppen R₁₀ ersetzt. Dann wird der C-11-Silylrest auf vorstehend beschriebene Weise hydroly= siertund die resultierende 11-Hydroxyverbindung CVII wird auf vorstehend beschriebene Weise oxidiert, wobei man die 11-Oxoverbindung CVIII erhält.

Die Verbindung CIX wird aus dieser 11-0xoverbindung (CVIII

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oder CXI) erhalten beim Ersatz der Schutzgruppen R_1n durch Wasserstoff, wozu man die vorstehend beschriebenen Verfahren anwendet.

Schema E liefert auch ein Verfahren zur Umwandlung einer PGD-artigen Verbindung der Formel CIX oder CXI in eine 9-Deoxy-9,10-didehydro-PGD-artige Verbindung CX oder CXII bezw. eine 9-Deoxy-PGD-artige Verbindung CXV.

Die Verbindungen der Formeln CX bezw. CXII werden aus den Verbindungen CIX bezw. CXI durch eine mild sauer kataly= sierta Dehydratisierung hergestellt. Zu diesem Zweck eignen sich organische Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Man arbeitet mit Verdünnungsmitteln wie Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol oder Wasser. Vorzugsweise wird jedoch ein Verdünnungsmittel, eingesetzt, das ein homogenes Reaktionsgemisch ergibt. Die Dehydratisierung verläuft glatt bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 40 C. Ferner kann man eine Verbindung der Formel CIX oder CXI in einer Säule mit Säure-gewaschenem Si= likagel stehen lassen, wobei die Dehydratisierung unter Bildung der Verbindungen CX oder CXII gewöhnlich innerhalb 1 bis 5 Tagen eintritt. Die Verbindung CXIII wird aus der Verbindung CXII durch Reduktion gewonnen. Bei dieser Reduktion wird die endozyklische Doppelbindung selektiv reduziert und die 11-Oxogruppe zur 11-Hydroxygruppe umgewandelt, ohne daß j seitenkettenständige Doppelbindungen berührt werden. Man verwendet zu diesem Zweck ein Alkalimetallborhydrid, z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumborhydrid, in wässrig-alkoholischer Lösung. Die Reaktion wird bei etwa -20⁰C ausgeführt und ist gewöhnlich nach wenigen Minuten beendet. Die Verbindung der Formel CXIV wird dann nach einer von 2 Methoden hergestellt.

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Die Verbindung der Formel CXII kann fakultativ durch selektive katalytische Hydrierung der endozyklischen Doppelbindung in die Verbindung CXIV überführt werden. Diese Reaktion ist selektiv und verläuft ohne Einfluß auf die seitenkettenständige Doppelbindung, Man verwendet 5 bis 10$ PaI= ladium oder Rhodium auf Kohle, Tonerde oder einem anderen geeigneten Träger, Die Umsetzung erfolgt in jedem beliebigen organischen Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat, Methanol, Ätna= nol oder Diäthyläther, bei Temperaturen zwischen -30 und 5O⁰C und Drucken von mehr als oder gleich Normaldruck.

Andererseits kann die Verbindung der 'Formel CXIV auch aus der Verbindung CXIII durch eine Oxidation hergestellt werden, wie sie am Beispiel der Reaktion CIV —τ> CXI beschrieben wurde. Für diesen Zweck verwendet man ein Oxidationsmittel wie Jones-Reagens (angesäuerte Chromsäure, siehe Journal of the Chemical Society 39 (1946)). Man arbeitet mit einem geringen stöchiometrischen Überschui3 über die zur Oxidation der sekundären Hydro= xylgruppe in der Verbindung CXIII erforderliche Menge. Als Verdünnungsmittel eignet sich Aceton, die Reaktionstemperaturen liegen bei höchstens etwa 0 C und vorzugsweise im Bereich von -10 bis -50⁰C. Ein besonders geeignetes Reagens für diesen Zweck ist Collins-Reagens (Chromtrioxid in Pyridin, vergleiche J. C. Collins, et al., Tetrahedron Letters 3363 (1968)). Als Verdünnungsmittel eignet sich hier Methylenchlorid, die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise unterhalb 30⁰C und insbesondere im Bereich von etwa -10 bis +10⁰C. Die Oxidation verläuft rasch und ist gewöhnlich nach einigen Minuten beendet. Das reine Produkt wird in konventioneller Weise isoliert, z.B. durch Silikagelchromatographie.

Beispiele weiterer Oxidationsmittel, die sich für diese Reak-

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tion eignen, sind Gemische aus Chromtrioxid und Pyridin (Journal of the American Chemical Society 75, 422 (1953)), tert-Butylchromat und Pyridin (Biological Chemistry Journal, 84, 195 (1962)), Gemische aus Schwefeltrioxid in Pyridin und Dimethylsulfoxid (Journal ofthe American Chemical Society 39, 5505 (1967)) und Gemische aus Dicyclohexylcarbodiimid und Dirnethylsulfoxid (Journal of the American Chemical Society 87, 5661 (1965)). Die Verbindung der Formel CXV wird dann aus der Verbindung CXIV durch Hydrolyse der Schutzgruppen R-Q in der vorstehend beschriebenen Weise erhalten.

Schema F liefert ein Verfahren zur Umwandlung der nach den Schemata A bis E hergestellte! PG-artigen Zwischenprodukte in die erfindungsgemäßen 2-Decarboxy-2~hydroxysiethyl-PG~artigen Verbindungen.

Diese Umwandlung (CXXI —> CXXII) erfolgt durch Reduktion der Carbonsäure oder der Estergruppe mit Reagentien, die bekanntlich Carbonsäuregruppen in die entsprechenden primären Alkohole überführen. Ist die Verbindung CXXI eine Säure oder ein Ester, so erfolgt die Reduktion/mit* iithiuinaluziiniumhy= drid oder Diisobutylaluminiumhydrid.

Geeignete Lösungsmittel sind unter anderen Diäthylather, Te= trahydrofuran, Dirnethoxyäthan oder ähnliche organische Lösungsmittel. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig bei Temperaturen von etwa -78 bis 100⁰C, vorzugsweise bei etwa ü bis 50⁰C, Ist die Verbindung CXXI eine Säure, so können auch Reduktionsmittel wie Diboran eingesetzt werden, falls die Reduktion von Doppelbindungen erlaubt ist.

Besitzt die Verbindung der Formel CXXI eine Carbonylfunktion

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am Gyclopentanring, so wird durch die in vorstehendem Abschnitt beschriebene Reduktion diese Carbonylgruppe häufig zum Alkohol reduziert. In diesem Fall erfordert die Herstellung der Verbindung CXXII somit die Oxidation der Hydroxylverbindung zur Oxoverbindung. Es empfiehlt sich daher, die Carbonylgruppe vor der Reaktion zu schützen durch Umwandlung in das Oxim, Äthylenketal oder ein ähnliches Carbonylderivat. Anschließend wird die Carbonyl-Schutzgruppe entfernt, wobei man das Produkt CXXII erhält. Die Einführung und Entfernung der Carbonyl= schutzgruppen erfolgt nach bekannten Methoden.

Ferner kann man auch die PGF-artige Verbindung CXXI zunächst in die 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl~PGF-Verbindung und dann in die 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGE-, PGA-, PGD-, 9-Deoxy-PGD-, 9,10-Didehydro-9-deoxy-PGD-Verbindung überführen, w·- bei man den Verfahren der Schemata A bis E zur Umwandlung von PGF-artigen Verbindungen in PG-artige Verbindungen mit den verschiedenen Cyclopentan-Ringstrukturen folgt. Analog wird die entsprechende 11-Deoxy-PGF-artige Verbindung CXXI in eine 11-Deoxy-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-PGF-yerbindung und dann in die entsprechenden 11-Deoxy-PGE- oder 11-Deoxy~PGF_ß-Verbindungen überführt. Sollen PGE-artige Verbindungen aus

. odje_r

PGA-oder 11-Deoxy-PGE-VerbindungenYaus PGE-Verbindungen hergestellt werden, so verwendet man vorzugsweise anstelle der Verbindung CXXI die entsprechenden PGF-artigen Verbindungen CXXIII, CXXXIV oder CXXXVI, die gegebenenfalls veräthert sind.

In einem weiteren Verfahren wird das PGE-artige Produkt aus dem 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGF-artigen Ausgangsmaterial hergestellt, indem man zunächst selektiv am C-1, C-11 und C-15 (Rc = Wasserstoff) silyliert, dann oxidiert und die SiIyI=

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gruppen hydrolysiert, wobei bekannte Methoden angewandt werden.

Schema G liefert ein Verfahren, wonach ein Lactol-Zwischenprodukt gemäß Schema A der Formel CXXXI in eines der verschiedenen 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PG-artigen Produkte überführt wird. Die Verbindung der Formel CXXXII wird aus der Verbindung CXXXI hergestellt nach der in Schema A beschriebenen Methode zur Herstellung der Verbindungen XXXIII aus den Verbindungen XXXII, mit der Abweichung, daß man anstelle des (θ) -CarboxyalkylJ-Triphenylphosphoniumbromids ein Wittig-Reagens aus dem entsprechenden (U) -Tetrahydropyranyl= oxymethylalkyl)triphenylphosphoniuEibromid verwendet. Alternativ und insbesondere bei der Herstellung von PGF- oder 11-Deoxy-PGF-artigen Produkten arbeitet man bei' dieser Wittig-Alkylierung mit einem (6ü -Hydroxymethylalkyl)tri= phenylphosphoniumbromid. Sodann wird die PGB- oder 11-Beoxy-PGE-Verbindung CXXXIV aus der PGF-artigen Verbindung durch Oxidation erzeugt, wobei man z.B. Jones-Reagens oder Collins-Reagens in der vorstehend beschriebenen Weise verwendet. Dann wird die Verbindung der Formel CXXXV, worin M_1R

bedeutet, aus der Verbindung CXXXIV durch Reduktion der ringständigen Carbonylgruppe und Trennung der 9-Hydroxy-Epimeren (Methoden siehe oben), Hydrolyse der Schutzgruppen und Trennung von C-15-Epimergemischen hergestellt. Die Hydrolyse der Schutzgruppen und Trennung der Epimeren erfolgt nach vorstehend beschriebenen Methoden. Alternativ wird die Verbindung der Formel CXXXV auch aus der Verbindung CXXXII oder CXXXIII hergestellt durch Hydrolyse der Schutzgruppen und Trennung von

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C-15-Epimerengemischen. Die Verbindung der Formel CXXXVI wird auä der Verbindung CXXXV, v/orin l/Lg die Garbonylgruppe und Rg die Hydroxylgruppe bedeuten, durch saure Dehydratisierung unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Methoden erzeugt.

Schema H zeigt ein Verfahren zur Umwandlung von 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PG-Fcv -artigen Verbindungen der Formel GXXXVII

2-

zu den entsprechendenNDecarboxy-2-hydroxymethyl-PGD-, 9-Deoxy-PGD- und 9»10-Didehydro~9-deoxy-PGD~Produkten. Diese Umwandlungen folgen der Methode von Schema E zur Herstellung der entsprechenden Carbonsäuren.

Die Verbindung der Formel CXXXVIII wird aus der Verbindung GXXXVII nach der Methode von Schema E (Herstellung der Verbindung CIV aus der Verbindung CI) erhalten. Die Verbindung der Formel CXXXIX wird sodann aus der Verbindung CXXXVIII nach dem Verfahren zur Herstellung der Verbindung CIX aus der Verbindung GIV gebildet. Die Verbindung der Formel CXL entsteht nach dem Verfahren zur Herstellung der Verbindung CX aus der Verbindung CIX. Schließlich wird die Verbindung der Formel CXLI aus der Verbindung CXXX/^lXnach dem Verfahren zur Herstellung der Verbindung CXV aus der Verbindung CXI erzeugt.

Bei sämtlichen der obigen Reaktionen werden die Produkte in konventioneller Weise von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen gereinigt. Durch Anwendung einer dünnschichtenchromato-

Z · fcs.«

graphisch verfolgten Silikagelchromatographiefwerden die Produkte der verschiedenen Stufen gemäß obigen Schemata von den betreffenden Ausgangsmaterialien und Verunreinigungen gereinigt.

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Die hydroxylgruppenhaltigen PG-artigen Produkte können gegebenenfalls carboxyacyliert werden. Die Reaktionszeit bei der Carboxyacylierung hängt von Paktoren wie der Reaktionstemperatur, der Art des Anhydrids und des tertiären Amins ab. Mit Acetanhydrid und Pyridin benötigt man bei 25°C eine Reaktionszeit von 6 bis 24 Stunden.

Das carboxyacylierte Produkt wird in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Überschüssiges Anhydrid wird beispielsweise mit Wasser zersetzt und das resultierende Gemisch v/ird angesäuert und dann mit einem Lösungsmittel wie Äthyläther extrahiert. Das Carboxyacylat wird aus dem

dunsten .gewpnnen Diäthylätherextrakt durch.Ein- und dann in konventioneller Weise gereinigt, zweckmäßig durch Chromatographieren oder Kristallisieren.

^._T^ ^ ,, . . , . ' /in^den folgenden Beispie-Die Infrarot-Absorptionsspektren wurden/mit einem infrarot- ien spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Die ültraviolettspektren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen. Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-60D oder T-60 in Deuterochloroformlösungen mit Tetramethyl= silan als innerem Standard (feldabwärts) aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massenspektrometer GEG Modell 110B oder einem Gaschromatographen/Massenspektrometer 1KB Modell 9000 aufgenommen. Dabei wurden, falls nichts anderes angegeben ist, die Trimethylsilylderivate verwendet.

Das Auffangen chromatographischer Eluatfrakticnen begann, sobald die Eluierungsmittelfront den Boden der Säule erreicht hatte.

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Das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendete Lösungsmittelsystem A-IX besteht aus Äthylacetat/Essigsäure/2,2>4-Trimethylpentan/Wasser im Verhältnis 90:20:50:100, vergleiche M. Hamberg and B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241, 257 (1966).

Unter Silikagelchromatographie werden die Eluierung, das Sammeln der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das reine Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen, enthalten.

Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder Thomas Hoover-Schmelzpunktsapparat bestimmt.

Die spezifischen Drehungen wurden an Lösungen der Verbindung im angegebenen Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit einem automatischen Polarimeter Perkin-Elmer Modell 141 bestimmt.

Beispiel 1 3,3-Dimethyl-2-oxo-4-phenylbutylphosphonsäure= dimethylester 0 0 (C₆H^)-OH₂-C(CH₃)₂-G-0H₂-P-(00H₃)₂.

A. Zu einer Lösung von 101,2 g Diisopropylamin in 125 ml Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff bei 0 C und unter Kühlung mit einem Eis/Methanolbad 625 ml einer 1,6-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Zu der resultierenden Lösung v/erden unter Kühlen 46,5 ml Isobuttersäure zugegeben. Das Gemisch wird dann 90 Minuten bei 0 C gerührt und anschließend auf -15⁰C abgekühlt. Dann werden 60 ml Ben=, zylchlorid unter Rühren mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktions temperatur unterhalb -5⁰C bleibt. Das resultierende Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Diäthyläther und überschüssiger kalter verdünnter Salzsäure verdünnt. Die organische Phase wird mit gesättigter

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Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet und dann eingeengt, 'der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Dabei erhält man die 2,2-Dimethyl~3-Phenylpropionsäure.

B. Ein Gemisch aus 48 g des Produkts gemäß Teil A und 82 g Thionylchlorid wird unter Rühren auf dem Dampfbad 2 Stunden erhitzt, dann im Vakuum eingeengt. Danach wird trockenes Benzol zugegeben und das resultierende Gemisch wird erneut eingeengt, wobei sämtliche Reste von·Thionylchlorid entfernt werden. Bei der Destillation des Rückstands erhält man 48,2 g 2,2-Dime thyl-3-phenylpropionylchlorid.

C. Zu einer Lösung von 63 g Methylphosphonsäuredimethylester in 600 ml Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff bei -75*C unter Rühren 312 ml einer 1,6-molaren Lösung von n-Butylli= thium in Hexan zugegeben. Die Zugabegeschwindigkeit wird so eingestellt, daß die Reaktionstemperatur unterhalb -55 C bleibt. 10 Minuten nach beendeter Zugabe werden 4S,2 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil B dieses Beispiels und 50 ml Tetrahydrofuran mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktionstemperatur unterhalb -60 C bleibt. Das resultierende Gemisch wird 2 Stunden bei -75⁰C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 20 ml Essigsäure zugegeben und das resultierende Gemisch wird im Vakuum destilliert, wobei die Hauptmenge des Tetrahydrofurans entfernt .wird. Der Rückstand wird dann mit Diäthyläther in Methylen= Chlorid (Volumenverhältnis 3i1) und einer kalten verdünnten Natriumbicarbonatlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Diäthyläther kristallisiert, wobei 54 g 3,3-Dimethyl-2-oxo-4-phenylbutyl= phO3phonsäuredimethylester vom F. 48 - 5O⁰C erhalten werden.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Er-

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satz des Benzylchlorids durch substituierte Benzylchloride der Formel

CJCH.

worin T Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest, einen Alkyl= rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind, und unter der weiteren Maßgabe, daß die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, so erhält man die entsprechenden Butylphosphonsäuredimethyl= ester. Beispielsweise kann auf diese Weise der 3i3-Dimethyl~ 2~oxo~4~(p—fluorphenyl)butylphosphonsäuredimethylester hergestellt werden.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1 bei Ersatz der Isobuttersäure durch Propionsäure den 3-Methyl~2-oxo-4-phenylbutylphosphonsäuredimethylester. Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1 aus den vorstehend beschriebenen substituierten Benzylchloriden und Propionsäure anstelle der Isobuttersäure die verschiedenen 3-Methyl—2-oxo-4-(substituiert-phenyl)butylphosphonsäuredimethylester.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1 mit Essigsäure anstelle der Isobuttersäure, so wird der 2-0xo-4-phenyl= butylphosphonsäuredimethylester erhalten. Mit Essigsäure in Kombination mit den verschiedenen substituierten Benzyl= Chloriden entstehen die 2-0xo-4-(substituiert-phenyl)butyl=

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pho sp ho nsäu re dime t hylester.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch mit 2,2-Difluoressigsäure anstelle der Isobuttersäure, so erhält man. den 3*3-I>ifluor~2-oxo-4-phenylbutylphosphonääuredimethyl= ester und mit 2,2-Difluoressigsäure und den verschiedenen substituierten Benzylchloriden die entsprechenden. 3,3-Di= fluor-2-oxo-4-(substituiert-phenyl)butylphosphon.säuredi= methylester.

Weiterhin erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1 mit 2-Fluoressigsäure anstelle der Isobuttersäure den 3-E¹IuOr-2—oxo—4-phenylbutylphosphonsäuredimethylester.

Mit 2-ETuoressigsäure und den verschiedenen substituierten Benzylchloriden entstehen die 3-E¹luor-2-oxo-4-(substituiertphenyl)butylphosphonsäuredimethylester.

Beispiel 3 6-Garboxyhexyl-triphenylphosphoniuiabromid.

Ein Gemisch aus 63,6 g 7-3romheptansäure, SO g Triphenyl= phosphin und 30 ml Acetonitril wird 63 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann werden 200 ml Acetonitril abdestilliert. Nach dem Abkühlen der restlichen Lösung auf Raumtemperatur werden unter Rühren 300 ml Benzol zugegeben, das Gemisch wird dann 12 Stunden stehengelassen. Der sich abscheidende feststoff wird abfiltriert, dabei erhält man 134,7g Produkt vom Ϊ. 185 187°C

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3> jedoch mit 3-Brompropionsäure, 4-Brombuttersäure, 5-Brompentansäure oder 6-Bromhexansäure anstelle der 7-Broir.heptansäure, so werden die betreffenden (W-Carboxyalkyl)triphenylphosphoniumbromide erhalten.

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Wiederholt Dian das Verfahren von Beispiel 3, jedoch mit einem W-Brom-alkan-i-ol anstelle der ^-Brom-alkancarbonsäure, so erhält man das entsprechende (£J-Hydroxymethylalkyl)tri= phenylphosphoniumbromid.

Beispiel 4 3 °i -Benzoyloxy~5^-hydroxy-2ß-(3~oxo-4,4-dif luortrans-1-octenyl)-1 o( -cyclopentanessigsäure-V-lacton (Formel XXII-: R„ = η-Butyl, R₁₆ = Benzoyloxy, R, und R. von L^ *= Fluor). Vergleiche Schema A.

A. Eine Lösung von 24,3 g Thalliumäthylat in 125 ml trockenem Benzol wird in einem Eisbad gekühlt, dann werden 25,3 g 3,3-Difluor~2-oxo~heptylphosphonsäuremethylester in 75 ml Benzol zugegeben und mit 50 ml Benzol eingespielt. Die Lösung wird 30 Minuten bei 5 C gerührt, dann werden 22,1 g kristallines 3 Of -Bensoyloxy-^^-hydroxy^ß-carboxaldehyd-i qf -cyclopentan= essigsäure-'K-laeton rasch zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei man eine braune Lösung vom pH 9 bis 10 erhält. Dann werden 6 ml Essigsäure zugegeben und das Gemisch wird mit 600 ml Diäth₇l= äther in ein Becherglas überführt. Man setzt Gelite und 500 ml Wasser zu, dann erfolgt Zusatz von 30 ml(etwa 33 g) gesättigter Kalium;)odidlösung. Das Gemisch (das einen leuchtend gelben Niederschlag aus Thalliumjodid enthält) wird etwa 45 Minuten gerührt und dann durch eine Schicht aus Celite filtriert. Die organische Phase wird mit Wasser, wässriger Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das resultierende Gemisch wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 33,6 g eines Öls erhält, das an 600 g mit 20$ Äthylacetat in Cyclohexan gepacktem Silikagel chromatographiert wird. Beim Eluieren erhält man mit 2 1 20$, 2 1 25$ und 4 1 30$ Äthylacetat in Cyclo=

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hexan unter Auffangen von 500 ml-Fraktionen 20,3 g Rohprodukt, das beim Umkristallisieren aus 240 ml Diäthyläthe.r in Pentan(2:1) 13,3 g 3Pf -Benzoyloxy-5tf-hydroxy-2ß-(3-oxo-4,4-difluor-trans-1-octenyl)-1 o{ -cyclopentanessigsäure-'Y-lacton ergibt.

Dieses Produkt wird auch erhalten, wenn man 3 g 3°i -Benzoyloxy-2ß-carboxaldehyd-5⁰^-hydroxy-1o( -cyclopentanessigsäure- T-lacton in 30 ml Methylenchlorid zu einer Lösung von 6,69 g

^snT*^c^ τ τη(**i~"h"V*"i r* *"* "f"ο τ* 2-0x0-3 j 3-dif luor-heptylphosphon und T, 35 g Hatriuir.hydrid in 15 ml Tetrahydrofuran zusetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden bei etwa .25⁰O gerührt, mit Essigsäure angesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase wird eingeengt. Der dabei erhaltene Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Äthylacetat/Skellysolve B (1:1).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 4, jedoch unter Ersatz des 3 0( -Benzoyloxy-5⁰If -hydroxy-2ß-carbox3ldehyd-1 o( -cyclo= pentenessigsäure-γ-lactons durch 5^<^-Hydroxy-2ß-carboxaldehyd-1 o(-cyclopentanessigsäure-y-lacton, so erhält man das 5°(-Hydroxy-2ß-(3-0X0-4,4-difluor-trans-1-octenyl)-1 °< -cyclopen= tanessigsäure-γ-Iacton.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 4 bei Ersatz des 2-0x0-3,3-difluorheptylphosphonsäuredimethylesters durch die vorstehend beschriebenen verschiedenen Phosphon= säuredimethylester die betreffenden 3⁰i^l'"-Benzoyloxy-5oC~hydroxy-1 oi-cyclopentanessigsäure-T-lactoneoder 5oC~Hydroxy-1o^-cyclo= pentanessigsaure-γ-lactone mit einem 2ß~(3-Oxo-trans-1-alkenyl)-Substituenten, der allfällig wie folgt substituiert sein kann: 4,4-Difluortiexenyl, 4, 4-Difluorheptenyl, 4,4-Difluornonenyl, 4,4-Difluordecenyl, 4-Pluorhexenyl, 4-Fluorheptenyl, 4-Fluor= octenyl, 4-Fluornonenyl, 4-Fluordecenyl, 4,4-Dimethylhexenyl, 4,4-Dimethylheptenyl, 4, 4-Dimethyloctenyl, 4, 4-Dimethylnoner-yl,

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4,4-Dimethyldecenyl, 4-Methylhexenyl, 4-Methylheptenyl, 4-Methyloctenyl, 4-*Methylnonenyl, 4-Methyldecenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Nonenyl, Decenyl, 5-Phenylpentenyl, 5-(m-TrifIuormethylphenyl)-pentenyl, 5-(m-Fluorphenyl)-pentenyl, 5-(m-Chlorphenyl)-pentenyl, 5-(p~Trifluormethylphenyl)-pen= tenyl, 5-(p-Fluorphenyl)-pentenyl, 5~(p-Chlorphenyl)-pentenyl, 4-Methy1-5-phenylpentenyl, 4-Methyl-5~(m-trifluormethylphenyl)-pentenyl, 4-Methyl-5-(m-fluorphenyl)-pentenyl, 4-Methyl-5-(ptrifluormethylphenyl)-pentenyl, 4-Methyl-5-(p-fluorphenyl)-pentenyl, 4-Methy1-5-(p-chlorphenyl)-pentenyl, 4,4-Dimethyl-5-(m-1 rifluo rme t hylphenyl)-pen tenyl, 4,4-Dimet hyl-5-(m-fluo r= phenyl)-^pentenyl, 4» 4-."Difluor-5-(m-chlorphenyl)-pentenyl, 4_f 4-Diraethyl-5-(p-trifluormethylphenyl)-pentenyl, 4,4-Diinethyl-5-(p-fluorphenyl)-pentenyl, 4> 4-Dime thyl-5-(p-chlorphenyl)-pentenyl, 4-Fluor-5-phenylpentenyl, 4-Fluor~5-(m-trifluor= met hylphenyl) -pent enyl, 4-Fluor-5-(ni~fluorph.enyl)-pent enyl, 4-Fluor-5-(m-chlorphen.^1)-pentenyl, 4-Fluor-5-(p-trifluor= methylphenyl)-pentenyl, 4-Pluor-5-(p-fluorphenyl)-pentenyl, 4-i^lluor~5-(p-chlorphenyl)~pentenyl, 4»4-Difluor-5-phenyl= pentenyl, 4,4-Difluor-5-(m-trifluormethylphenyl)-pentenyl, 4,4-Difluor-5-(m-fluorphenyl)-pentenyl, 4>4-Difluor-5-(mchlorphenyl)-pentenyl, 4,4-Difluor-5-(p-trifluormethylphenyl)-pentenyl, 4,4-Difluor-5-(p-fluorphenyl)-pentenyl, 4,4-Di= fluor-5-(p-chlorphenyl)-pentenyl, 4-Phenoxybutenyl, 4-(ni-Trifluormethylphenoxy)-butenyl, 4-(p-Fluorphenoxy)-butenyl, 4-(m-Ghlorphenoxy)-butenyl, 4~(m-Trifluormethylphenoxy)-butenyl, 4-(p-Fluorphenoxy)-butenyl, 4-(p-ChlorpherxOxy)-butenyl, 4-Methyl-4-phenoxy-butenyl, 4-Methyl-4-(m-trifluor= methylphenoxy)-butenyl, 4-Methyl-4-(m-fluorphenoxy)-butenyl, 4-Methyl-4-(m-chlorphenoxy)-butenyl, 4-Methyl-4-(p-trifluor= methylphenoxy)-butenyl, 4-Methyl-4-(p-fluorphenoxy)-butenyl, 4-Methyl-4-(p-chlorphenoxy)-butenyl, 4,4-Dimethyl-4-phenoxy= butenyl, 4,4-Dimethyl-4-(trifluormethylphenoxy)-butenyl, 4.4-Dimethyl-4-(m-fluorphenoxy)-butenyl, 4»4-Dimethyl-4-(m-chlor=

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phenoxy)-butenyl, 4» 4-Dimethyl-4--(p-trifluormethyiphenoxy)-butenylJ 4,4-Dimethyl-4-(p-fluorphenoxy)-butenyl, 4,4-Bi= methyl-4-(p-chlorphenoxy)-butenyl oder dergleichen.

Beispiel 5 3<# -Benzoyloxy-5^-hydroxy-2ß-/~(33)-3-hydroxytrans-1-octenyl/-1 <^-cyclopentanessigsäure-T-lacton,

(Formel XXIII: R, und R. von L₁ = Wasserstoff, R,- und Rg von M,- = Wasserstoff, R₇ = n-Pentyl, R.g = Benzoyloxy, Y = trans-CH-CH-) oder dessen (3R)-Hyd roxy-Epime r.

2,86 g Natriumborhydrid werden langsam unter Rühren zu einer Suspension von 12,6 g wasserfreien Zinkchlorid in 78 ml Di= methyläther in Äthylenglyeol unter Eisbadkühlung zugegeben. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf -20⁰G abgekühlt. Im Verlauf von 15 Minuten wird sodann eine Lösung von 8,0 g 3°f-Benzoyloxy~5°(-hydroxy-2ß-(3-oxo-cis-1-octenyl)-1Q^-cyclopentanessigsäure-γ-lacton (Herstellung siehe Beispiel 4) in 80 ml Äthylenglycol zugegeben. Dann wird noch 24 Stunden bei -20 G gerührt, anschließend werden vorsichtig 60 ml v/asser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, mit Äthylacetat verdünnt und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt, aus dem man beim Chro=· matographieren an 900 g in Vß> Aceton und Methylenchlorid gepacktem Silikagel unter Eluieren mit 1 bis 15^ Aceton in Me= thylenchlorid die epimer reine Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5, jedoch unter Ersatz des 3⁽V-Ben3oyloxy-5CX-hydroxy-2ß-(3-oxo-trans-1-uctenyl)-1^i-cyclopentanessigsäure-y-lactons durch die verschiedenen

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3^{-Benzoyloxy-5o| ~hydroxy-2ß-(3-oxo-trans-1-alkenyl- oder substitutert-alkenyl)-1 oC-cyclopentanessigsäure-v -lactone; so erhält man die betreffenden 3R- oder 3S~Hydroxyverbindungen.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5> jedoch unter Ersatz des 3<^ -Benzoyloxy-5°( -hydroxy-2ß-(3-oxo~trans-1-octenyl)-1 ot-cyclopentynessigsäure-f-lactons durch 5°( Hydroxy-2ß-(3-oxo-trans-1-alkenyl- oder substituiert-alkenyl)~ 1°(-cyclopentanessigsäure-^p-lactonQ die im Anschluß an Beispiel 4 beschrieben sind, so erhält man die betreffenden 3R- oder 3S-Hydroxyverbindungen.

Man erhält beispielsweise entsprechende J>oL -Benzoyloxy-5^ hydroxyoder 5^- -Hydroxy-Ioi-cyclopentanessigsäure- y^-lactone, bei welchen die 2ß-Seitenkette in 3R- oder 3S-Porm besteht aus 3-Hydroxy-trans-i-hexenyl, 3-Hydroxy-trans-1-heptenyl, 3-Hydroxy-trans-1-nonenyl, 3-Hydroxy-trans-1-decenyl, 3-Hydroxy-4-methyl-trans-1-octenyl, 3-Hydroxy-4> 4-dimethyl-trans-1-oc= tenyl, 3-Hydroxy-4-fluor-trans-1-octenyl, 3-Hydroxy-4,4-di= fluor-trans-1-octenyl, 3-Hydroxy-5-phenyl-trans-1-pentenyl, 3-Hydroxy-5-(p-fluorphenyl)-trans-1-pentenyl, 3-Hydroxy-5-(mchlorphenyl)-trans-1-pentenyl, 3-Hydroxy-5-(m-trifluormethyl= phenyl)-trans-1-pentenyl, 3-Kydroxy-4₎4-dimethyl-5-phenyl~ ■trans-1-pentenyl, 3-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-(p-fluorphenyl)-trans-1-pentenyl, 3-Hj^rOXy-4,4-dimethyl-5-(m-chlorphenyl)-trans-1-pentenyl, 3-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-(m-trifluormethyl= phenyl)-trans-1-pentenyl, 3-H;ydroxy-4,4-difluor-5-phenyl-trans 1-pentenyl, 3-Hydroxy-4,4-difluor-5-(p-fluorphenyl)-trans-1-pentenyl, 3-Hydroxy-4,4-difluor-5-(Tn-chlorphenyl)-trans-1-pentenjrl, 3-Hydroxy-4,4-difluor-5-(m-trifluonnethylphenyl)-trans-1-pentenyl, 3-Hydroxy-4-phenoxy-trans-1-butenyl, 3-Hydroxy-4-(p-fluorphenoxy)-trans-1-butenyl, 3-Hydroxy-4-(m-

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chlorphenoxy)-trans-1-butenyl, 3-Hydroxy-4-(m-trifluormethylphenoxy)-trans-1-butenyl, 3-Hydroxy~4, 4-dimethyl-4-phenoxytrans-1-butenyl, 3-Hydroxy-4, 4~dimethyl-4-(p-fluorphenoxy)-trans-1-butenyl, 3-Hydroxy-4,4-dimethyl-4-(m-chlorphenoxy)-trans-1~butenyl, 3-Hydroxy-4, 4-dimethyl-4-(m-trifluormethyl= phenoxy)-trans-1-butenyl oder dergleichen.

Beispiel 6 3<* -Benzoyloxy-5°<-hydroxy-2ß-/~"(3R)~3-hydroxy-3-methyl-trans-1-octenyl7-1 o{ -cyclopentanessig= säure-y-lac ton··
Vergleiche Schema Λ.

Eine Lösung von 18 g 3#-Benzoyloxy-5 of-hydroxy-2ß-(3-oxo-trans-1-octenyl)-1°(-cyclopentanessigsäure-Ύ-lacton in 890 ml trokkenem Benzol wird in Stickstoffatmosphäre auf 9⁰C abgekühlt. Dann wird eine Lösung von Trimethylaluminium in Toluol (60 ml) im Verlauf von 4 Kinuten zum resultierenden Gemisch zugegeben, dieses wird anschließend 1 1/2 Stunden bei 20 bis 25°C gerührt und dann auf 10 C abgekühlt. Dann werden 370 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung langsam mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur verbleibt. Nach einer halben Stunde wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat und Wasser verdünnt und filtriert, der Filterkuchen wird mit Äthylacetat/Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das an 1 kg mit 10$ Äthylacetat und Skellysolve B gepacktem Silikagel chromatographiert wird. Beim Eluieren mit 10 bis 16$ Äthylacetat in Skellysolve B (18 1) und 28$ Äthyl= acetat in Skellysolve B (8 1) erhält man die Titelverbindung. Die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das reine Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt. Durch erneutes Chroma= tographieren auf vorstehende Weise werden die (3R)- oder (3S)-Epimeren erhalten.

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Läi3t man die vorstehend beschriebene chromatographische Trenmmg weg, so wird das bei der Alkylierung mit Trimethylalu= minium erhaltene (3RS)-Epimerengemisch in hoher Ausbeute gewonnen.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 6, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch die verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 4 beschriebenen Lactone, so erhält man die betreffenden 3-Hydroxy-3-methyl-Produkte entsprechend den 3-Hydroxy-Produkten von Beispiel 5.

Beispiel 7 3 <* , 5<X -Dihydroxy-2ß/~(3S)-3-hyd.roxy-trans-1~ octenyl7~1 °( -cyclopentanacetaldehyd-γ-lactoll)is-(tetrahydropyranj'läther) (Formel XXVI: R₃ und R. von I₁ = Wasserstoff, M₆ =

H OTHP,

R₇ = η-Butyl, R.g = Tetrahydropyran-2-yloxy, Y = traP-S-CH=CH-) oder dessen (3R)-Epimer. Vergleiche dchema A.

Eine lösung von 5 g des Reaktionsprodukts von Beispiel 5 in 150 ml Methanol wird, mit Stickstoff durchspült. Dann werden 2,02 g Kaliumcarbonat zugegeben und das resultierende Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Sünnschichtenchro= matographische Analyse anzeigt, daß die Solvolyse beendet ist (etwa 1 1/2 Stunden). Das Methanol v/ird dann bei vermindertem Druck abgedunstet, der Rückstand wird mit 250 ml Äthylacetat, 25O ml gesättigter Natriumchloridlösung und 8 g Kaliumbisul= fat geschüttelt. Di.e wässrige Phase wird zweimal mit je 125 ml Äthylacetat extrahiert, und die organischen Extrakte werden

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über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Cl eingeengt. Dieses Öl wird in Chloroform gelöst, die Lösung wird mit einigen Kristallen p-Toluolsulfonsäure versetzt. Sobald die Dünnschichtenchromatographie anzeigt, daß die Reaktion beendet ist (etwa 2 Stunden), wird das Reaktionsgemisch mit wässriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das an mit 1$ Äthanol in Methylenchlorid gepacktem Silikagel chromatographiert wird. Dabei erhält man das deacylierte Lacton der Formel XXIV.

B. Eine Lösung von 1,57 g de3 Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 35 ml Methylenchlorid (die 2,5 ml Dihydropyran. und 100 mg Pyridinhydrochlorid enthält) wird 23 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann v/ird das Reaktionsgemisch mit Wasser und wässriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man ein Öl erhält, das an 200 g in 1$ Aceton in Methylenchlorid gepacktem Silikagel Chromatographiert wird. Beim Eluieren mit 1 bis 10$ Aceton in Methylenchlorid erhält man das Bis-tetrahydropyranyllacton der Formel XXV entsprechend dem Lacton von Teil A.

C. Eine Lösung des Reaktiocsprodukts gemäß Teil B in 20 ml Toluol wird auf -70⁰C abgekühlt, dann werden 10 ml 10$ Di= isobutylaluminiumhydrid in Toluol langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei -70 C gerührt, bis die dünnschichtenchroinatographische Analyse die Beendigung der Reduktion anzeigt (etwa 30-Minuten). Sodann wird das Kühlbad entfernt und es wird langsam ein Gemisch aus 9 ml Tetrahydrofuran und Wasser (2:1) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann gerührt und auf Räumteirperatur erwärmen gelassen und anschliessend durch Celite filtriert. Der Filterkuchen wird mit Benzol gewaschen, die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.

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Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 7» jedoch ausgehend vom 3O( -Benzoyloxy-5o( -hydroxy-2ß-/~'(3R) oder (3S)-3-hydroxy-3-methyl-trans-1-octenyl7-1o^-cyclopentanessigsäure-y-lacton, so erhält man das entsprechende Bis-tetrahydropyranylätheflactol.

Nach dem Verfahren von Beispiel 7 werden ferner die in und im Anschluß an die Beispiele 5 oder 6 beschriebenen 3o( -Benzoyloxy-5-hydroxy- oder 5-Hydroxy-lactone in die"betreffenden Lactole überführt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5, jedoch mit der Titelverbindung von Beispiel 4 als Ausgangsmaterial, so erhält man das 3⁰^ -Benzoyl-5o(~hydroxy~2ß~/~(3S)-4, 4-difluor~ 3-hyd roxy~t ran s-1-o c tenyl/'~1o( -cyclopentane s s ig säur e-γ -la et on oder dessen (3R)-Epimer.

Nach dem Verfahren von Beispiel 7 wird aus dem entsprechend acylierten Lacton der 3o( , 5Of -Dihydroxy~2ß-/""(3R)-3-hydroxy-4, 4-difluor-trans-1-octenyl7-1 q^-cyclopentanacetaldehyd-γ-lactol~bis-tetrahydrop_vranyläther gebildet.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 7» jedoch mit einem VCA den im Anschluß an die Beispiele 5 oder 6 beschriebenen Lactone^ so erhält man die entsprechenden <S-Laetole.

Beispiel S 3Oi ,5o{ -Oihydroxy-2ß~/"(33)-3-hydroxy-trans-1-octenyl/-1Qt-cyclopentanpropionaldehyd-iS -lactol £}is-(tetrahydropyranyläther) (Formel XXXII: η = 2, R, und R. von L₁ = Wasserstoff, Mg =

H OTHP

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R₇ = η-Butyl, R^g = Tetrahydropyranyloxy, Y = *' t ran S-OH=GH-).

Vergleiche Schema A.

A. Eine Suspension von 32,4 g Methoxymethyltriphenylphospho= niumchlorid in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf -15⁰C abgekühlt. Zu dieser Suspension werden 69,4 ml n-Butyllithium in Hexan (1,6-molar) in 45 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 30 Minuten wird eine Lösung von 10 g 30^ , 50(-Dihydroxy-2ß-/~"(33)-3~hydroxy-trans~1-octenyl7-10( -cyclopentanaceta-ldehyd-T -lactol-Bis-(tetrahydropyranyl)äther (siehe Beispiel 7) in 90 ml Tetra= hydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden gerührt, wobei es sich auf 25⁰C erwärmt. Die Lösung wird dann bei vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und V/asser verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, der trockene Rückstand wird an Si= likagel chromatographiert unter Eluieren mit Cyclohexan/Äthyl= acetat (2:1). Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dunnschichtenc hro ma tog ramm das reine Produkt XXTfII enthalten, werden vereinigt.

B. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil A in 20 ml Tetrahydrofuran wird mit 50 ml 66$ iger wässriger Essigsäure von etwa 57°C 2 1/2 Stunden hydrolysiert. Dann wird das resultierende Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wrrd mit Toluol versetzt und die Lösung wird erneut eingeengt. Schließlich wird der Rückstand an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Chloroform und Methanol (6.:1). Die Titelverbindung wird erhalten, indem man diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm reines Produkt enthalten, vereinigt und einengt. Dabei erhält man das O -Lactol der Formel XXVIII.

C. Durch Zutropfen von 1,14 g Silbernitrat in 3 ml rfasser zu 6,8 ml 2 n-Fatriumhydroxidlösung wird Silberoxid hergestellt. Es bildet sich ein Niederschlag, zu dem in einem

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Eis/Wasserbad 1 g des (S -Lactols gemäß Teil B in 4 ml Tetra= hydrofuran zugegeben wird. Nach beendeter Zugabe v/ird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach beendeter Umsetzung (Dünnschichtenchromatogramm mit Chloroform und Methanol 9s1) wird Silberoxid abfiltriert. Das Filtrat wird mit Diäthyläther extrahiert, die wässrige Phase wird in einem Bisbad abgekühlt und

ein mit 10?i> iger Kaliumbisulfatlösung· auf pH von weniger als 2 angesäuert. Sodann wird das wässrige Gemisch mit Diäthyläther extrahiert, die Ätherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das Laeton der Formel XXIX erhält.

D. Drs Laeton XXIX gemäß Teil G wird dann nach dem Verfahren von Beispiel 7> Teil B in den Bis-tetrahydropyranylätherüberführt.

E. Die gemäß Teil D erhaltene Verbindung der Formel XXX wird dann nach dem Verfahren von Beispiel 7, Teil C zum 6>-Lactol reduziert.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 8, jedoch mit dem" (3R)-Ausgangsmaterial anstelle der (3S)-Verbindung, so erhält man das (3R]!-Iactoi.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 8, jedoch unter Er satz des Ausgangsmaterials durch die verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 7 beschriebenen Lactole der Formel XXVI, so erhält man die Lactole der Formel XXXII, worin η die Zahl 2 bedeutet.

Beispiel 9 cis-4, 5-Didehydro-PGF_1o.^ 11, 15-bis-(tetrahydro= pyranyl)äther
(Formel XXXII
von L₁ = Wasserstoff,

(Formel XXXIII: η = 2, g = 1, R₂ und R₃ und

H OTHP, R' = Wasserstoff, R, = η-Butyl, R₁Q = Tetrahydropy =

¹ 709829/10^6 ^1S

ranyloxy, Y = trans-CH=CH-) oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schema A.

106 g 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid (hergestellt durch 18-stündiges Erhitzen von 4-Brombutte.rsäure und l'ri= phenylphosphin in Benzol am Rückfluß und anschließende Reinigung) werden zu Natriummethylsulfinylcarbanid (hergestellt aus 2,08 g 57/£ igem Natriumhydrid und 30 ml Dirnethylsulfoxid} zugegeben. Das resultierende Wittig-Reagens wird mit dem Lactol XXXII gemäß Beispiel 8 und 20 ml Dimethylsulfoxid vereinigt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, mit etwa 200 ml Benzol verdünnt und mit Kaliumbisulfatlösung gewaschen. Die beiden unteren Phasen werden mit Methylenchlorid gewaschen, dann werden die organischen Phasen vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert unter Eluierenmit Äthyl= acetat und isomeren Hexanen (3:1). Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und ergeben das reine Produkt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9> jedoch mit dem (3R)-Ausgangsmaterial, so erhält man die betreffende 15-epicis-4,5-Di de hydro-PGF₁₀, -Verbindung.

Wiederholt man ferner das Verfahren von Beispiel 9> jedoch unter Ersatz des 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromids durch 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid oder 5-Carboxy= pentyltriphenylphosphoniumbromid, so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel XXXIII, worin g die Zahl 2 oder 3 bedeutet.

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Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 9 bei Ersatz dei Ausgangsmaterials durch die verschiedenen, im Anschluß an Beispiel S beschriebenen (5 -Lactole der Formel XXXII die betreffenden cia-4» 5-Didehydro-PGF^ - oder 11-Deoxy-PGF^ ι -/jis(tetrahydropyranyläther).

Analog erhält man aus den Y-Lactolen der Formel XXXII die entsprechenden PGFp₀.- oder 11~Deoxy-PGF2_C^-artigen Verbindungen der Formel XXXIII, worin η die Zahl 1 und g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, falls man 4-Carboxybutyl-, 5-Carboxypentyloder 6-Carboxyhexyltriphenylphosphoniumbromid einsetzt. Die CO, 6) -Dif luor-u)-carboxy.alkyl-triphenylphos= phoniumbromideergeben die 2,2-DifIuOr-PGFp₀,-artigen Tetra= hydropyranyläther.

Beispiel 10 2,2-Oifluor-i6-phenoxy~17,13,19,20-tetranor-

PGFp₀. -methylester— 11,1 5-Jbis-tetrahydropyranyl= äther (Formel XXXIII: g = 1, R₂ = Fluor, R₃ und R, von L₁ = Wasserstoff, Mg =

H OTHP

R₁ = Methyl, R„ = Phenoxy, R₁₈ = Tetrahydropy= ranyloxy, Y = trans-CH=CH-) oder dessen 15-Bpimer. Vergleiche Schema A.

A. 0,57 g Natriumhydrid (57$ in Mineralöl) in 25 ml Dimethyl= sulfoxid werden zu 3 g 4,4-Difluor-4-carboxybutyltriphenyl= phosphoniumbromid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 2O⁰C gerührt, dann wird eine Lösung von 1,57 g 3o( , 5Q( -Dihydroxy-2.3-_i/~(3R)-3-hydroxy-4-phenoxy-trans-1-butenyl/-1⁰^-cyclopentanacetaldehyd- <v -Iactoi-bis-(tetra= hydropyranyläther) in 10 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt. .

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Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 50 ml Benzol verdünnt. Langsam werden 2,7 g Kaliumbisulfat in 30 ml Wasser zugesetzt, wobei die Reaktionsteir.peratur bei 10° oder darunter gehalten wird. Die wässrige Phase wird mit 50 ml Benzol extrahiert und die organischen Extrakte werden nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann vereinigt, getrocknet und eingeengt. Beim Einengen erhält man ein Öl, das an 100 g mit Säure gewaschenem und in 20$ Äthylacetat und Skellysolve B gepacktem Üilikagel Chromatographie rt wird. Beim Eluieren mit 20 bis 75$ Äthylacetat in Skellysolve B wird der rohe 2,2-Difluor-i6-phenoxy-17,18,19,-20-te tranor-PGF₂ ^j -fels-(tet rahydropyranyläther) erhalt en. B. Das rohe Reaktionsprodukt gemäß Teil A wirdjin 15 ml Di= äthyläther gelöst_;mit Diazomethan, das in stöchiometrischem Überschuß eingesetzt wird, verestert. Der rohe Methylester wird an 100 g in 2$ Aceton in Methylenchlorid gepacktem Si= likagel Chromatographiert. Beim Eluieren mit 2 bis 12$ Ace= ton in Methylenchlorid wird die Titelverbindung erhalten.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 10, jedoch mit dem (3S)-Lactol, so erhält man den betreffenden 15-epi- -methylester-11,1 5-feis-tetrahydropyranyläther.

Wiederholt man.das Verfahren von Beispiel 10, jedoch mit 5,5-Difluor-5-carboxypentyltriphenylphosphoniumbromid oder 6,6-Difluor-6-carboxyhexyltriphenylphosphoniumbromid anstelle des 4-CarboxybutyltriphenylphosphoniumbroEids, so erhält man die betreffende 2a-homo- oder 2a,2b-dihomo-2,2-difluor- -artige Verbindung oder deren 15-Epimer.

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Beispiel 11 cis--4,5-Dideh;ydro-i5-methyl-17-phenyl-i8 ,19,20-trinor-11-deoxy-PGJi¹..^ -methylester
(Formel XXXIX: R, und R. von L. = Wasserstoff,

OH

= eiS-CE₂-CH=OH-.

^S0H

R₁ = Methyl, R- = Benzyl, R_Q = Wasserstoff
trans-CH=CH-,) oder dessen 15-Epimer.

A. Eine Lösung von 5,7 g 5tf -Hydroxy-2ß-/~(3S)-3-hydroxy-
3-methyl-5~phenyl-trans-1-pentenyl7~1°( -cyclopentanessigsäure-& -lacton in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf -60⁰C
abgekühlt. Im Verlauf von 23 Minuten v/ird Diisobutylalu=
miniumhydrid und Toluol (85 ml) bei -70 C zugegeben. Dann
wird das Reaktionsgemisch noch 24 Minuten gerührt, anschlieasend werden langsam 100 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung bei -60⁰C zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird'' unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, v/obei man ein Gel als Niederschlag erhält. Dann wird das Gemisch mit

70 ml Wasser und 150 ml Äthylacetat verdünnt, sorgfältig gemischt und filtriert. Der filterkuchen wird mit 'nasser und
Äthylacetat gewaschen, die wässrige Phase wird mit Äthylace= tat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium= sulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das dem Ausgangslacton entsprechende lactol als flockiges Öl erhält.

B. Nach dem Verfahren von Beispiel 10 wird Natriumhydrid in Dirnethylsulfoxid mit 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid und dem lactol gemäß Teil A vereinigt, wobei man die Titelverbindung in Form der freien Säure erhält.

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Das Reaktionsprodukt gemäß Teil B wird nach, dem vorstehend beschriebenen Verfahren mit Diazomethan verestert und der Ester wird chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

Beispiel 12 cis~4,5-Didehydro-15-methyl-17-phenyl~i8,19,20-trinor-11-deoxy-PGi?¹. Q/ .

Eine lösung von 2,0 g des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel oder dessen 15-Epimer in 20 ml Methanol wird auf O⁰C abgekühlt. Dann werden in Stickstoffatmosphäre 12 ml 10$ ige wässrige Natriumhydroxidlösung zugetropft. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 Stunden gerührt. Nach Abdunsten des Methanols bei vermindertem Druck wird der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Eis gekühlt, mit 24 ml 2 m-wässriger Natriumbisulfatlösung behandelt und sofort mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, .über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Roh= produkt kann dann an 150 g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert werden, wobei man die Titelverbindung oder deren 15-Epimer erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 15, jedoch mit einem der vorstehend - beschriebenen Methylester, so erhält man die betreffenden freien Säuren.

Beispiel 13 2,2-Difluor-i6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-

oder dessen 15-Epimer.

0,60 g 2,2-bifluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PG?_2o^-b (tetrahydropyranyläther) werden mit 30 ml Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (1:3:6) bei 4O⁰G 4 Stunden umgesetzt.

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Dann wird das resultierende Gemisch mit 60 ml Wasser verdünnt und gefriergetrocknet. Der Rückstand wird mit Diäthyl= äther extrahiert und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der Diäthyläther-extrakt wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das Produkt erhält, welches durch Chromatographieren gereinigt wird.

Beispiel 14 5-Oxa-PGF^ -methyle'steiy 11,1 5-bis-(tetra= hydropyranyl)äther (Formel XXXVI: g = 1, R^ und R, von L₁ = Wasserstoff, Mg =

H \)THP

^₁ = Methyl, R₇ = η-Butyl, R₁₈ = Tetrahydro= pyranyloxy, Y = tränS-CH=CH-) oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schema A.

A. Ein Gemisch aus 6,3 g der Titelverbindung voa Baispiel 7 und 50 ml 95$ igem Äthanol wird bei O⁰C unter Rühren mit einer Lösung von Natriumborhydrid in 10 ml Wasser behandelt (Zusatz im Verlauf von einer Minute). Das resultierende Gemisch wird dann 10 Minuten bei 0 C gerührt und mit' 10 ml Wasser, 250 ml Äthylacetat und 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,4,5,6-pentanor-PG£^l _1<v· -11, 15-^is-tetra= hydropyranyläther erhält.

B. Eine Lösung von 1,77 g Kalium-tert.-tütylat in 30-ml Tetrahydrofuran wird bei O⁰G unter Rühren mit einer Lösung von 5,8 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 30 ml Tetrahydrofuran vermischt. Das resultierende Gemisch wird 5 Minuten bei O⁰C gerührt, dann werden 5 ml 4-Brombuttersäure-trimethyl=

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orthoester zubegeben. Sodann wird noch 2 Stunden bei O⁰G und 16 Stunden bei etwa 25⁰C gerührt. Anschließend v/erden 30 ml Dimethylformamid und 0,5 g Kalium-t-butylat zugegeben. Das resultierende Gemisch v.'ird 20 Stunden gerührt. Sodann wird ein Teil des Lösungsmittels bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Wasser und Diäthyläther und Me= thylenchlorid (3*Ό geschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Katriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der den Orthoester enthaltende Rückstand wird in 60 ml Methanol von 0 C gelöst und mit 15 ml kaltem V/asser behandelt, welches 2 Tropfen konzentriete Salzsäure enthält. Das Gemisch wird 5 Minuten bei O⁰C gerührt und dann mit 200 ml Diäthyläther, 50 ml Methylenchlorid und 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei verminderten: Druck eingeengt und der Rückstand wird chromatographiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 15 3-Oxa-3,7-iriter-ni-phenylen-4, 5, 6-trinor-PGF^ (Formel LXXIII: R₁ = Wasserstoff, R₅ und R. von L₁ und R_c und R_c von M₁ = Wasserstoff, R₇ = n-Butyl, g = 1) oder 3,7-inter-in-?henylen-4,5,6-tTiUOr-PGF₁^ (Formel LXXXIV: g = 1, R₁ = Wasserstoff, R, und R. von L₁ und R_u und R_c von M₁ β Wasserstoff, R₇ = η-Butyl, Z₅ = -0-). Vergleiche Schema B, G und D.

A. Optisch aktiver Bicyclo/3· 1.0_7-hex-2-en-6-endo-carbox= aldehyd.

Nach dem Verfahren von Präparat 1 der US-PS 3 711 515 wird razemischer Bicyclo/3· 1 .p_7hex-2-en-6~endo-earboxaldehyd aus Bicyclo/5.2.J/hepta-2,5-dien und Peressigsäure hergestellt.

Die razemische Verbindung wird nach dem Verfahren von Bei-

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spiel 13 der US-PS 3 711 515 unter Oxazolidinbildung wie folgt zerlegt:' 12,3 g razemischer Bicyclo/3.1.07hex-2-en~6-endocarboxaldehyd und 16,5 g 1-Ephedrin v/erden in etwa 150 ml fienzol gelöst. Das Eenzol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in etwa 150 ml Isopropyläther aufgenommen. Die lösung wird filtriert und das Filtrat wird auf -13⁰C abgekühlt^ wobei man 11,1 g kristallines 2-endo-Bicyclo- /j). 1.0/hex^-en-ö-yl-^, 4-dimethyl-5-phenyl-oxazolidin vom F. 90 - 92 C erhält. Bei dreimaligem Umkristallisieren aus Isopropyläther unter jeweiliger Kühlung auf etwa -2⁰O erhält man 2,2 g kristallines Oxazolidin vom F. 100 - 103°C, das nunmehr eine im.wesentlichen einheitliche isomere Form darstellt ( NMR-Spektrum).

1,0 g des umkristallisierten Oxasolidins wird in wenigen ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird auf eine Säule mit 20 g Silikagel aufgegeben und mit Methylenchlorid eluiert. Als Silikagel verwendet man Silikagel für chromatographische Zwecke (Merck) von 0,05 bis 0,2 mm Teilchengröße mit etwa 4 bis 5 g Wasser/100 g. Diejenigen Eluatfraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und zu einem Öl eingeengt (360 mg). Dieses Öl besteht gemäß NMR-Spektrum aus der gewünschten Titelverbindung, die von Ephedrin im wesentlichen frei ist und im wesentlichen in einziger optisch aktiver isomerer Form vorliegt. Punkte auf der Zirkulardichroismus-Kurve liegen bei (λ in um., Θ): 350, 0; 322,5, 4 854; 312, -5 683; 302,5, -4 354; 269, 0; 250, 2 368; 240, 0; und 210, -34 600. B. 1-Bicyclo/^.1.07hex-2-en-6-endo-carboxaldehyd" T^eopentyl= glycolacetal (Formel LXI: R^c und R₁-,- zusammen -CHp-C(CH,)p-CHp-und /^-i endo) .

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Ein Gemisch aus 900 g 2,2-Dimethyl-1,3-Propandiol, 5 1 Ben= zol und 3 El 85$ iger Phosphorsäure wird am Rückfluß gekocht. Dann wird im Verlauf von 1 1/2 Stunden eine Lösung von 500 g des optisch aktiven Bicyclo/3·1.07hex-2-en-6-endo-carbox= aldehyde gemäß Teil A in 1 1 Benzol zugegeben. Azeotrop abdestilliertes Wasser wird in einer Dean-Stark-Palle aufgefangen. Nach 3 stunden wird das Gemisch abgekühlt und mit 2 15$ iger Natriumbicarbonatlösuiig extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, der resultierende halbfeste Rückstand wird in Methanol aufgenommen und umkristallisiert. Man verwendet insgesamt 1200 ml Methanol, setzt 600 ml Wasser zu, dann wird auf -13 C abgekühlt, wobei man 300 g der Titelverbindung vom P. 52 - 55°C erhält; NMR-Peaks bei 0,66, 1,20, 0,33-2,65, 3,17-3,8, 3,96 und 5,47-5,38<S, Z^_7_D -227^β (c=0,8976 in Methanol); R~ = 0,60 (Dünnschichtenchromato= gramm an Silikagel in 25^ Äthylacetat/isomere Hexane). Durch weitere Aufarbeitung der Mutterlaugen werden noch 50 bis 100 g Produkt gewonnen.

C. d-8-(m-Acetoxyphenyl)-7~oxa-tricyclo-/4.2.0.0 ^J_7~octan-6-endo-carboxaldehyd-TLeopentylglycolacetal (Formel LXIIJ" Rc₁- und R₅₆ zusammen -CH₂-C(CH,)₂-CH₂~, R₆₅ =

-C-CH₃

- endo). ' -

Eine Lösung von 5,82 g 1-Bicyclo,/3*.1.07hex-2-en-6-endocarboxaldehyd-Tieopentylglypolaeetal der Formel LXI (siehe Teil B) und 1,64 g m-Acetoxybenzaldehyd in 25 ml Benaol wird in ein Pyrex-Photolysegefäß eingefüllt, das mit einem einsteckbaren wassergekühlten Kühlfinger und einem mit Pritte versehenen Gaseinlaßrohr ausgestattet ist. Gelöster Sauer-

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stoff wird durch Einleiten von Stickstoff in die Lösung entfernt. Das Gemisch wird dann bei 350 nm in einem präparativen photochemischen Reaktor (Rayonet Typ RS, The Southern New

England Ultraviolet Co., Middletown, Conn.), der mit 6

RUL 3500 Α-Lampen ausgestattet ist, bestrahlt. Nach 24 Stunden wird das Photolysat bei vermindertem Druck zu einem blaßgelben Öl (10 g) eingeengt, das einer Silikagelchromatographie unterworfen wird. Beim Eluieren mit 10 bis lO'fo Äthylacetat in Skellysolve B (Gemisch isomerer Hexane) erhält man einzelne Fraktionen aus wiedergewonnenem Ausgangsmaterial und Titelverbindung der Formel LXII, die als blaßgelbes Öl in einer Menge von 0,86 g anfällt; NMR-Peaks bei 0,68, 1,20, 0,8-2,5, 2,28, 2,99, 3,12-3,88, 3,48, 4,97-5,52 und 6,78-7,6oS; IR-Absorptionsbanden bei 3O4O, 2950, 2860, 2840, 1765, I6IO, 1590, 1485, 1470, 1370, 1205, 1115, 1020, 1005, 990, 790, und 700 cm ; Peaks im Massenspektrum bei 358, 357, 116, 115, 108, 107, 79, 70, 69, 45, 43 und 41; UkJ^ ⁺55° (c = 0,7505 in 95/° Äthanol); R_f = 0,18 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in 25$ Äthylacetat/isomere Hexane).

D. d~2~Exo~/m~(pivaloyloxy)benzyl7'-3~exo-(pivaloyloxy)-bicyclo-/5.1.0_7hexan-6~endo-carboxaldehydr 'Bieopentylgly.col= acetyl (Formel LXIY: R₅₅ und R₅₆ zusammen CH₂-C

-C-

C(CH₃)₃,

- endo).

Ein Gemisch aus 0,25 g Lithium in 70 ml Äthylamin wird bei O⁰C zubereitet und auf -78⁰C abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 1,83 g d-8-(m-Acetoxyphenyl)-7-oxa-tricyclo/4.2.0.0 *_ octan-6-endo-carboxaldehyd-Neopentylglycolacetal der Formel LXII (siehe Teil C) in 10 ml Tetrahydrofuran im Verlauf von

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etwa 5 Minuten zugetropft. Nach etwa 3 1/2-stündigem Rühren bei -78 C wird die Reaktion mit festem Ammoniumchlorid und Wasser/Tetrahydrofuran gestoppt. Das Gemisch wird langsam auf etwa 25°C erwärmt, das Äthylamin wird beseitigt. Der Rückstand wird mit verdünnter Essigsäure neutralisiert, mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung vermischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung und einem Gemisch aus gesättigter Natriumchloridlösung und gesättigter wässriger Natrium= bicarbonatlösung (1:1) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man das Diol der Formel LXIII als hellbraunes Öl in einer Menge von 1,64 g, Rf = 0,03 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in 25?o Äthylacetat in isomeren Hexanen).

Dieses Produkt wird in 30 ml Pyridin gelöst und mit 1,5 ml Pivaloylchlorid im Verlauf von 22 Stunden bei etwa 25°C behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlcsung vermischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit gesättigter Natriumchloridlösung, Wasser und gesättigter wässriger Kupfer (il)-Sulfatlösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei verminderten Druck erhält man 2,53 g Rückstand, der bei der Silikagelchromatographie 1,37 g der Titelverbindung der Formel LXIV liefert, NMR-Peaks bei 0,71, 1,20, 1,33, 0,9-3,1, 3,23-4,00, 4,17t 4,7-5,2 und 6,77-7,53<5 ; Peaks im Massenspektrum bei 486, 485, 115, 73, 72, 57, 44, 43, 43, 41, 30, 29, 15; Ip(J^ + 19° (c=O,934O in Äthanol); R_f =0,50 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in 25^ Äthylacetat in isomeren Hexanen).

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E. 2~Exo-/m~(pivaloyioxy)benzyl7-3-exo-(pivaloyloxy)~ bicyclo/5· 1 •P/htexan-ö-endo-carboxaldehyd (Formel LXV:

^R66 - ■ .

CC(CH)

= endo).

0,48 g des Acetals der Formel LXIV, dao heißt d-2-exo-(m-Pi= valoyloxy)-benzyl7-3-exo-(pivaloyloxy)-bicyclo/5·1.0/hexano-endo-carboxaldehyd-Neopentylglycolacetal (siehe Teil D) werden bei O⁰C mit 25 ml 88$ iger Ameisensäure 4 Stunden behandelt. Das Gemisch wird mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird, mit gesättigter Natriumchloridlösung und gesättigter wässriger Natriumbiearbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck werden 0,55 g eines Öls erhalten, das einer Silikagelchromatographie unterworfen wird. Durch Eluierenmit 5 bis 15$ Äthylacetat in Skellysolve B erhält cian die Titel-' verbindung der Formel LXV in Form von 0,37 g Öl, NMR-Peaks bei 1,20, 1,33, O,6_3,2, 5,1-5,5, 6,6-7,5 und 9,73& ; R_f = 0,50 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in 25$ Äthylacetat und isomeren Hexanen).

F. 2-Exo-/m-(pivaloyloxy)benzyl7-3-exo-(pivaloyloxy)-6-endo-(cis-1-heptenyl)-bicyclo/3»1.0/hexan (Formel LXVI: R₃ und R. von L.| = Wasserstoff, H„ = η-Butyl, Rgg =

0
-C-C(CH₃)₃,

R _ = Wasserstoff,/-»^= endo)j und 2~Exo-(m-hydroxybenzyl)-3-exo-hydroxy-6-endo-(cis-1-heptenyl)bicyclo_i/3·1.07hexan (Formel LXVII: R₅ und R. von L₁ = Wasserstoff, R ' = n-Butyl,

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R₁-', und Rgg = Wasserstoff ,J"-'= endo).

Aus 0,79 S n-Hexyltriphenylphosphoniumbromid und 0,6 ml n-Butyllithium (2,32-molare Lösung in Hexan) wird bei etwa 25°C im Verlauf von 1/2 Stunde ein Wittig-Ylid in 10 ml Benzol hergestellt. Nachdem sich der Lithiumbrcmid-Niederschlag abgesetzt hat, wird die Lösung abgezogen und zu einer Aufschlämmung von 0,37 g des Aldehyds LXV (siehe Teil E) von O⁰C zugegeben. Nach 15 Minuten wird 1,0 ml Aceton zugesetzt und das Gemisch wird 10 Minuten auf 60 G erwärmt und dann bei verminderten Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 10$ Äthylacetat in Skellysolve B gewaschen, die Waschlösungen werden eingeengt und ergeben 0,33 g der .Titelverbindung LXVI in Form eines Öls; NMR-Peaks bei 1,18, 1,33, 0,6-3,2, 4,5τ6,Ο und 6,67-7,62(S ; R_f = 0,78 (Dünnschichtenchromatogramm an Silika= gel in 25$ Äthylacetat in Skellysolve B).

Dieses Produkt wird in das Diol der Formel LXVII überführt, indem man es 4 Stunden mit Natriummethylat (2,5 ml einer 25$ igen Lösung in Methanol) behandelt, worauf 0,5 g festes Natrium= methylat zugegeben werden und man noch 15 Stunden bei 25 C und dann 6 Stunden bei Rückflußtemperatur rührt. Das resultierende Gemisch wird abgekühlt, mit 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung vermischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zu 0,27 g Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wird an Silikagel Chromatographiert unter Eluieren mit 25 bis 35$ Äthylacetat in Skellysolve B. Dabei erhält man 0,21 g der Titelverbindung der Formel LXVII in Form eines Öls, NMR-Peaks bei 0,87, 0,6-3,25, 3,88-4,35, 4,82-5,92 und 6,47-7,33 &; R_f = 0,13 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikogel in 25$ Äthylacetat in Skellysolve B).

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G. 2-Exo-{m-/~(carboxy)methoxy_7benzylj -J-exo-hydroxy-öendo-(cis-1-heptenyl)bicyclo/3.1 .(D/hexan (Formel LXYIII: R, und R. von L₁ = Wasserstoff, g = 1, R₇ = η-Butyl, R₁, Rc-z und Rgr = Wasserstoff,^^= endo). 0,19 g des Diols der Formel LXVII, das heißt 2-exo-(m-Hydrexy= benzyl)~3-exo~hydroxy-6-endo-(cis-1-heptenyl)bicyclo/3·1.0_7-hexan (siehe Teil F) werden in 8 ml Dioxan mit 0,61 g Brom= essigsäure und 6 ml 1 η-wässriger. Natriumhydroxidlösung behandelt. Nach 3-stündigem Erhitzen am Rückfluß unter allfälligem Zusatz von Natriumhydroxidlösung zwecks Einhaltung eines pH-Werts von etwa 10 wird das Gemisch abgekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird auf pH 1 bis 2 angesäuert und mit Äthyl= acetat extrahiert, wobei man die Titelverbindung der Formel LXVIII eines blaßgelben Öls in einer Menge von 0,20 g erhält. Diol LXVII wird aus der Diäthylätherphase beim Trocknen und Einengen in einer Menge von 0,025 g rückgewonnen. H. 3~0xa-3,7-inter-m-phenylen-4,5>6-trinor-PGF_1<;y (Forirel .

LXXIII: R_ und R. von L. und Rr- und R_c von M-. = Wasser-3 4 1 0 0 1

stoff, R„ = n_Butyl, g = 1, R₁ = Wasserstoff). Das Alken der Formel LXVIII wird nach den Verfahren der US-PS 3 711 515 in die Titelverbindung überfährt. Die Verbindung LXVIII (siehe Teil G) wird nach dem Verfahren von Beispiel 6 der genannten Patentschrift zum Glycol LXIX gemäß Teil B hy= droxyliert, wobei man Osmiuintetroxid allein oder in Verbindung mit dem N-Methylmorpholinoxid-Wasserstoffperoxid/Komplex anwendet. ·'

Das Glycol wird dann entweder (1) sulfoniert, z.B. unter Bildung des Bis-mesylats, und danach hydrolysiert unter Bildung eines Gemischs aus der Titelverbindung und ihrem 15-Epimeren, wobei man die Verfahren von Beispiel 7 der genannten Patent-

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schrift anwendet, oder (2) mit im wesentlichen 100$ iger Amei= sensäure behandelt unter Bildung des Diformiata der Verbindung LXIX und anschließend hydrolysiert unter Bildung eines Gemische aus der Titelverbindung und deren 15-Epimeren, wobei man die Verfahren der Beispiele 20 und 21 der genannten Patentschrift anwendet. Die Epimeren werden durch Silikagel= Chromatographie getrennt, dabei erhält man die Titelverbindung und ihr 15-Epimer.

Ein drittes Verfahren vom Glycol der Formel LXIX zur Verbindung LXXIII läuft über einen zyklischen Orthoester der Formel

0-CH₂-COORi

CH CH-(CH₂)₄-CH₃

ς s

R74 R75

worin R^^» H75 und r-*s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Das Glycol wird in 1-bis 20$-iger Lösung in Benzol mit 1,5 bis 10 Moläquivalenten Orthoameisensäuretrimethyl= ester und einer katalytischen Menge (1 Gew.$ des Glycols) PyridinhydroChlorid von etwa 25⁰C behandelt. Die Reaktion wird dünnschichtenchromatographisch verfolgt, sie ist nach wenigen Minuten beendet. Man erhält auf diese Weise den zyk= lischen Orthoester in 100$ iger Ausbeute.

Der zyklische Ester wird dann mit 20 Volumenteilen 100$ iger Ameisensäure bei etwa 25°0 behandelt. Nach ca. 10 Minuten

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wird das Reaktionsgemisch mit Wasser oder wässrig-alkalischer Bicarbonatlösung abgeschreckt und mit Methylenctilorid extrahiert. Die organische Phase wird mit 5°/° iger wässriger Natriumbicarbonatlösung geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man den betreffenden Diester erhält. Dieser wird mit 10 bis 50 Volumenteilen wasserfreiem Methanol und 10 bis 20$ seines Gewichts an Kaliumcarbonat bei etwa 25°C in Berührung gebracht, bis die Estergruppen entfernt sind. Das so erhaltene Gemisch aus 15-Bpimeren wird dann zerlegt, wobei man die Verbindung der Formel LXXIII oder deren 15-Epimer erhält·

I· 2~Exo-^m-(2-carboxyäthyl)benzyl7~3-exo-hydroxy-6-endo-(cie-1-heptenyl)bicyclo^5.1.07hexan (Formel LXXXII, Z, = Methylen, g = 1, R, und R. von L^ = Wasserstoff, R„ = n-Butyl, R₁ und R^ = Wasserstoff, /^J = endo).

Gemäß Schema C wird zunächst das Oxetan der Formel LXXVI gebildet. Nach dem Verfahren von Teil C erhält man bei Ersatz des m-Acetoxybenzaldehyda durch einen Aldehyd der Formel

(CH₂)a-COOR

Θ9

worin Rgg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, die Oxetane der Formel LXXVII mit voll entwickelter Seitenkette.

Nach den Verfahren der Teile D, E und F erhält man bei Ersatz des Oxetane LXII durch das Oxetan, das gemäß vorstehendem Absatz erhalten wurde, die betreffenden Produkte der Formel LXXXI.

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Die Schutzgruppen der Verbindung LXXXI werden auf vorstehend beschriebene oder bekannte Weise» entfernt, wobei man die Verbindung der Formel LXXXII erhält.

J· 3i7~inter-m-Phenylen-4f5,6-trInOr-PGF₁^ (Formel LXXXIV: R₁ = Wasserstoff, R₂ und R, von L₁ und R₅ und Rg von M₁ = Wasserstoff, R₇ = η-Butyl, g = 1, Y= trans-CH=CH-, Z, = )

Nach dem Verfahren von Teil H wird das Alken der Formel LXXXII in mehreren Stufen in die Verbindung LXXXIV überführt.

Wiederholt man die Verfahren von Beispiel 15» jedoch mit verschiedenen anderen Zwischenprodukten und Ausgangsmaterialien, so werden die verschiedenen 3-Oxa-3,7-inter-m-phenylen- oder 3»7~inter-m-Phenylen-4,5,6-trinor-PGF_1c*, -artigen Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung erhalten.

Beispiel 16 PGD₂ oder PGD₂~methylester

(Formel CIX). Vergleiche Schema E,

A. 2,0 g PGF₂ , und 50 ml Methylenchlorid werden mit 688 mg n-Butylboronsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird kräftig gerührt und zum Sieden erhitzt, wobei Methylenchlorid in 5 ml-Portionen zugesetzt wird, um Verdunstungsverluste zu ersetzen. Das Verfahren wird etwa 25 Minutenlang fortgesetzt, wobei ca. 20 bis 25 ml Methylenchlorid zugegeben werden. Das resultierende Destillat wird klar. Sodann werden 10 ml Di= hydropyran und anschließend 150 ml Pyridinhydrochlorid zugegeben. Nach 20 Stunden bei 40⁰C ist die Umsetzung beendet und das Methylenchlorid wird bei vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird mit 30 ml Methanol und 13 ml einer 3 nwässrigen Kaliumhydroxidlösung vereinigt. Die resultierende Lösung wird 2 Stunden stehengelassen und dann mit 5 ml 30$ igem Natriumperoxid und 30 ml Wasser behandelt. Das Methanol wird

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A9Q

bei vermindertem Druck entfernt und der wässrige Rückstand wird mit 100 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Dann wird die wässrige Phase mit 25 ml 2 n-wässriger Kaliumbisulfatlösung angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man 3»3 g eines Öls, das an 100 g mit Säure gewaschenem Silikagel chro= matographiert wird. Die Säule ist mit 75$ Äthylacetat in Hexan gepackt und wird mit dem gleichen Lösungsmittelsystem eluiert. Dabei erhält man den PGF₂^ -15-(tetrahydropyranyläther) der Formel CIV.
B. 2 g PGrFpci -15-(tetrahydropyranylether) in 75 ml Aceton werden auf -45⁰O abgekühlt, dann mit 1,2 ml Jones-Reagens behandelt· Das Gemisch wird 30 Minuten bei -35 bis -45 C gerührt und dann mit 0,5 ml Isopropanol behandelt und noch 15 Minuten gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis, Wasser und Diäthyläther gegossen. Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, die vereinigten Ätherex= trakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel durch RotationsVerdunstung entfernt. Die so erhaltenen 1,8 g Rohprodukt werden an 360 g Silikagel Chromatographiert unter Eluieren mit 45$ Äthylacetat in Hexan. Dabei erhält man 800 mg PGD₂-I5-tetrahydropyranyläther. C. 800 mg PGD₂-15-(tetrahydropyranyläther) in 20 ml Essigsäure und 10 ml Y/asser werden 2 Stunden auf 4O⁰C erwärmt und dann mit 100 ml Wasser verdünnt und gefriergetrocknet. Der Rückstand wird an 50 g mit Säure gewaschenem Silikagel, welches mit 20$ Äthylacetat in Hexan gepackt ist, chromatographiert. Beim Eluieren mit 35 bis 65$ Äthylacetat in Hexan erhält man 500 ml eines farblosen Öls, das beim Stehen kristallisiert; P. 62,8 - 63i3°C.

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wo

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 16, jedoch mit einer der verschiedenen vorliegend beschriebenen oder bekannten PGPoC -artigen Verbindungen, so erhält man die betreffenden PGD-artigen Verbindungen.

Beispiel 17 9-Deoxy~9,iO-didehydro-PGD₂

(Formel CXs E₁ = Wasserstoff, Z₁ = cis-CH=CH-(CH₂),-, Y = trans-CH=CH-, R, und E. von L₁ und Ec von M₁ = Wasserstoff und R~ = n-Butyl)· Vergleiche Schema E.

P(JDp wird in Portionen einer Silikagelchromatographie unterworfen, bis man etwa 3,9 g der weniger polaren Verunreinigungen aus den <£luatfrakt ionen erhält.

3j9 g der weniger polaren Verunreinigung werden dann an 11,2 g mit 5°ß> Aceton in Methylenchlorid gepacktem Silikagel chromato= graphiert unter Eluieren mit 10 bis 15$ Aceton in Methylenchlo= rid. Man erhält auf diese Weise 1,2 g der teilweise gereinigten Titelverbindung, die an 200 g mit Äthylacetat, Methanol und Chloroform (1:1:18) gepacktem neutralem Silikagel chromatographiert wird. Die Säule wird mit 800 ml Äthylacetat, Methanol und Chloroform (1:1;48) gewaschen, worauf das obige teilweise gereinigte Produkt aufgegeben wird. Beim Eluieren mit Äthylacetat, Methanol und Chloroform (1:1:48) erhält man die reine Titelverbindung.

-Beispiel 18 9-Deoxy~PGD₂

Vergleiche Schema E.

A. Nach dem Verfahren von Beispiel 17 wird das Reaktionsprodukt gemäß Beispiel 16, Teil A dehydratisiert unter Bildung des 9»iO-Didehydro-9-deoxy-PGD₂-15-tetrahydropyranyläther3.

B. Zu einer Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in Methanol wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre bei -2O⁰C

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eine Lösung von Natriumborhydrid in Wasser und Methanol zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 20 Minuten gerührt, dann wird vorsichtig Essigsäure zugesetzt. Sodann wird das resultierende Gemisch eingeengt und mit Wasser versetzt, dann wird der pH-Wert durch Zugabe τοη Zitronensäure auf etwa 3 eingestellt. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und eingeengt, wobei man eine Verbindung der Formel CJCIII erhält.

C. Zu einer Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Stufe B in Ace= ton von -20⁰C wird unter Rühren im Verlauf von 1 Minute Jones-Reagens (Chromtrioxid, Wasser und konzentrierte Schwefelsäure) zugetropft. Das resultierende Gemisch wird dann 20 Minuten bei -2O⁰C gerührt, anschließend wird Isopropanol zugegeben und das Gemisch wird weitere 10 Minuten bei -2O⁰C gerührt. Sodann wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther ex= trahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei man das reine Produkt der formel CXIV erhält.

D. Die Titelverbindung wird hergestellt durch Hydrolyse der C-15-Schutzgruppe, wobei man das Verfahren von Beispiel 13 anwendet.

Nach den Verfahren von Beispiel 17 oder 18 erhält man die 9-Deoxy-9,10-didehydro-PGDoder 9-Deoxy-PGD-artigen Verbindungen entsprechend den im Anschluß an Beispiel 16 beschriebenen PGD-artigen Verbindungen.

Beispiel 19 2,2-Difluor-i6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGP₁ ς, -bis-Ctetrahydropyranyläther).

Ein Gemisch aus 220 mg des Reaktionsprodukte gemäß Beispiel 10, 40 mg eines 5$ igen Palladium/Kohle-Katalysators und 16 ml Di= äth^lacetat wird unter Wasserstoff bei etwa O⁰C gerührt, bis

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prjqatisch sämtliches Ausgangsmaterial gemäß Dünnschichten= chromatögramm verbraucht ist. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand ergibt beim Chromatographieren die Titelverbindung.

Nach dem Verfahren von Beispiel 19 werden sämtliche der verschiedenen PGF₂(V" oder 11-Deoxy-PGF_20i -artigen Verbindungen in die betreffenden 11-DeOXy-PGF₁₀. - oder PGF₁^-Verbindungen umgewandelt·

Beispiel 20 cis-^S-Didehydro-IS-methyl-IT-phenyl-IS,19,20-trinor-11-deoxy-PGEp-methylester·

Zu einer Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 11 in 4 ml Methylenchlorid wird eine Lösung aus 0,26 g Chromtrioxid, 0,4 ml Pyridin und 16 ml Methylenchlorid zugegeben. Dann wird das Gemisch 5 Minuten bei etwa O⁰C und 5 Minuten bei etwa 25⁰C gerührt. Anschließend wird das Produkt mit 10 ml Äthylacetat verdünnt und durch Silikagel filtriert. Das resultierende Gemisch wird eingeengt, wobei man die litelverbindung erhält.

Nach dem Verfahren von Beispiel 20 werden die verschiedenen, vorstehend beschriebenen PGF^- oder 11-Deoxy-PGFoc -artigen Verbindungen in die betreffenden PGE- oder 11-Deoxy-PGE-artigen Verbindungen umgewandelt.

Beispiel 21 cis-4»5-Didehydro-15-methyl-17-phenyl-11~ deoxy~PGF_2ß-Eiethylester·

Eine Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 20 in 20 ml Methanol wird auf -10⁰C abgekühlt. Zum resultierenden Gemisch werden 80 mg Natriumborhydrid zugegeben, dann wird 40 Minuten bei -10 bis -20⁰C gerührt und anschließend werden 2,5 ml eines

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1 s 1-G-einischs aus Essigsäure und Wasser zugegeben. Das resultierende Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird mit Äthylacetat und "Wasser geschüttelt. Die organische Phase wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man ein Rohprodukt erhält, das nach dem Chromatographieren an Silikagel die reine Titelverbindung ergibt.

Nach dem Verfahren von Beispiel 21 we-rden die verschiedenen PGE- oder 11-Deoxy-PGE-artigen Verbindungen in die betreffenden PGi¹R- oder 11-Deoxy-PGF_ß-artigen Verbindungen überführt .

Beispiel 22 cis~4,5-Didehydro-15-methyl-17-phenyl-18,19*20-trinor-H-deoxy-PGAp-methylester.

Sine Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 20, 4 ml !Tetrahydrofuran und 4 ml 0,5 n-Salasäure wird 24 Stunden bei 25⁰C stehen gelassen. Dann werden gesättigte Natriumchloridlösung und Methylenchlorid/Äther (1:3) zugegeben und das Gemisch wird gerührt. Die organische Phase wird abgesondert, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und die resultierende Lösung wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Dann wird die wässrige Phase mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Dieser Extrakt wird getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Nach dem Verfahren von Beispiel 22 werden die verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 20 beschriebenen PGE-artigen Verbindungen in die betreffenden PGA-artigen Verbindungen überführt.

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Beispiel 23 2~Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,2-difluor-16-phenoxy-17, i8,19,20-tetranor-PGF₂ . (Formel CXXII: Z₁ = cis-CH=CH-(CH₂)₂-CF₂-_f Y * tran3-CH=CH-, E„ = Phenoxy, R₅ und R. von I- und Rc von M₁ = Wasserstoff). Vergleiche Schema F.

A. Eine Suspension von 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid und 100 ml Diäthyläther in Stickstoffatmosphäre wird langsam mit einer Lösung von 6,2 g 2,2-Difluor-i6-phenoxy-17»18,19,20-tetranor-PGF,,^ -11,15-Bis-(tetrahydropyranyläther)-methyl= ester in 100 ml Diäthyläther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten gerührt, dann wird überschüssiges Reduktionsmittel durch vorsichtigen Zusatz von Äthylacetat und Wasser zersetzt. Das ausgefällte anorganische Material wird abfiltriert und der Rückstand wird mit Diäthyläther gespült. Die vereinigten Ätherextrakte werden eingeengt und ergeben das Rohprodukt.

B· Das Rohprodukt gemäß Teil A wird nach dem Verfahren von Beispiel 13 hydrolysiert.

Nach dem Verfahren von Beispiel 23 werden sämtliche der verschiedenen vorstehend beschriebenen PG-Fo( - oder PGF_ß-artigen Verbindungen in die betreffenden 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGFty - oder PGF_ß-artigen Verbindungen überführt.

Beispiel 24 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-5-oxa-PGE₂. Vergleiche Schema F.

A. Nach den Verfahren von Beispiel 3, Beispiel 4 oder Beispiel 5 der US-PS 3 636 120 wird aus 5-Oxa-PGE₂ (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 20 unter Verwendung des Produkts von Beispiel 14 als Ausgangsmaterial) das Oxim, Ideth= oxim oder Semicarbazon hergestellt.

B, Nach dem Verfahren von Beispiel 6 oder Beispiel 7 der

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US-PS 3 636 120 wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil A in die entsprechende 2-Decarboxy--2-hydroxymethyl-PGE-artige Verbindung überführt.

C. Nach dem Verfahren von Beispiel 8 der US-PS 3 636 120 wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil B in die Titelverbindung überführt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 24» jedoch unter Ersatz der Oxim-, Methoxim- oder Semicarbazonbildung gemäß Teil A durch Ketalbildung mit Äthylenglycol und Deketalisie~ rung in Teil C, so erhält man die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 24-, jedoch mit einer der vorliegend beschriebenen PGE-artigen Verbindungen, so erhält man die betreffende 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGE-artige Verbindung.

Schließlich, erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 24 bei Verwendung der verschiedenen vorstehend beschriebenen PGD-, 9-Deoxy-PGD-, StiO-Didehydro-g-deoxy-PGD-, 11-Deoxy-PGE- oder PGA-artigen Verbindungen die entsprechenden 2-Decarboxy-2-hydroxyme thyl-PG-Verbindungen.

Beispiel 25 2-Decarboxy~2-hydroxymethyl-cis-4,5-didehydro-PGF₁₀^, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis-4,5-didehydro-PGE^ oder 2-Decarboxy-2-hydroxymethylcis-4,5-didehydro-PGA₁,

(formel CXXXV oder Formel CXXXVi, Z₆ = cis-CH₂-CH=CH-(CH₂)₂-, Y = trans-CH=CH-, M₁₈ =

H OH oder = 0

und R. von L₁ und R_c von M₁ = Wasserstoff, = η-Butyl)· Vergleiche Schema G.

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AbL

™ 2653217

A. Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 10, jedoch mit dem Re alt ti ons produkt von Beispiel 8 als lactol-Ausgangsmaterial und (4-Tetrahydropyranyloxybutyl)triphenylphospho= niumbromid anstelle des 4>4-Difluor-4-carboxybutyltriphenyl= phosphoniumbromids, so erhält man den 2-Decarboxy-2-tetrahy= dropyranyloxymethyl-cis-4»5-didehydro-PG]?₁₀/ -11_t15-bis-(te= trahydropyranyläther).

B. Nach dem Verfahren von Beispiel 13 wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil A hydrolysiert, wobei man die PGF₁₀/-artige Titelverbindung erhält.

C. Nach dem Verfahren von Beispiel 20 wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil A in den betreffenden PGE-artigen 11,15-Bistetrahydropyranyläther überführt. Aus dieser Verbindung wird dann nach dem Verfahren von Beispiel 13 die PGE₁-artige Titelverbindung hergestellt.

D. Nach dem Verfahren von Beispiel 22 wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil C dehydratisiert unter Bildung der PGA-j-artigen Titelverbindung.

Beispiel 26 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-15-methyl-PGF_2o, oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schema F.

A. 4,0 g 15-Methy1-PGP₂^ -nethylester werden in 100 ml Ace=

ton gelöst, die Lösung wird auf -45⁰C abgekühlt und mit 15 ml Trimethylsilyldiäth^lamiü. behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -45°C und 1 1/2 Stunden bei -10 bis O⁰G gerührt. Der Fortschritt der Silylierung wird durch Silikagel-Dünnschichtenchromatographie verfolgt unter Verwendung des folgenden lösungsmittelsystems: 500 ml Äthylacetat, 5 ml Methanol und 50 ml Wasser werden geschüttelt und die wässrige Phase wird verworfen. Dann wird die dünnschichtenchromatographische Platte mit Vanillin/Phosphorsäure-Reagens besprüht und erhitzt. Das Ausgangsmaterial zeigt den Wert R~ = O,55i für das silylierte Produkt beträgt R_f = 0,90.

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• τ*'"

Das Reaktionsgemisch wird dann mit 500 ml Diäthyläther und 100 ml Methylenchlorid verdünnt und sofort mit kalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen. Dann wird das Gemisch über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck und 40⁰C entfernt, wobei 6,22 g des silylierten Produkts erhalten werden.

B. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil A wird in 100 ml Diäthyl= äther aufgenommen und zu einer Suspension von 3,0 g Lithium= aluminiumhydrid in 100 ml Diäthyläther zugegeben. Das re~ sultierende Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wird überschüssiges Reagens durch vorsichtigen Zusatz von Äthylacetat und Wasser zersetzt. Die anorganischen Salze werden abfiltriert, das Filtrat wird getrocknet und bei vermindertem Druck und 40⁰C eingeengt, wobei man 4,8 g Produkt vom R^ = 0,35 (Lösungsmittelsystem wie in Teil A) erhält.

C. Die Trimethylsilyl-Schutzgruppen werden entfernt, indem man eine Methanollösung (200 ml) des Produkts gemäß Teil B bei O⁰C mit 10 ml Essigsäure und 100 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in 500 ml Diäthyläther und 150 ml Methylenchlorid gegossen. Der Extrakt wird mit eiskalter verdünnter Kaliumbisulfatlösung (3 g in 100 ml Wasser), kalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen. Das resultierende Gemisch wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck und 40 C eingeengt, wobei man 4»0 g Rohprodukt erhält. Dieses wird chromatographisch an 100 g Silikagel Merck 7734, das mit 40 ml Äthylacetat teilweise deaktiviert wurde, chromato= graphiert. Die Säule wird mit 5 bis 10$ Methanol in Äthyl= acetat eluiert, wobei 1,29 g der reinen Titelverbindung aus 1»30 g rohem Ausgangsmaterial erhalten werden. Der R^-Wert

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beträgt beim Lösungsmittelsystem gemäß Teil A 0,50; charakteristische KMR-Absorptions banden werden bei 0,88, 1,28, 3,65 und 5»33-5»58& beobachtet. Das Massenspektrum des Tri= methylsilylderivats zeigt einen Haupt-Peak bei 642,4330 und weitere Peaks bei 627, 571, 552, 537, 431 und 462.

Aus dem 15-epi-Ausgangsmaterial wird d_as betreffende 15-epi-Produkt hergestellt.

Beispiel 27 2-Decarboxy-2-hydroxy»methyl-2a,2b-dihomo-15-methyl-PGPpQ, oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schema P.

Zu einem Gemisch von 0,67 g Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren 1,0 g 2a,2b-dihomo-15-Methyl-PGPpcY -methylester in 30 ml trockenem Tetrahydro= furan im Verlauf von 13 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur noch 35 Minuten gerührt, wonach die Umsetzung gemäß Dünnschichtenchromatographie beendet ist. Dann wird das Gemisch in einem Eisbad abgekühlt und es werden 10 ml Äthylacetat und dann 10 ml Wasser zugetropft. Sodann wird das Gemisch filtriert und der Filterkuchen wirdm it 75 ml Äthylacetat gewaschen. Das Lösungsmittel wird aus den vereinigten Piltraten und Waschlösungen bei vermindertem Druck und etwa 4O⁰C abgedunstet, wobei man ein wasserhaltiges Öl erhält. Dieses Material wird in 75 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Abdunsten des Lösungsmittels erhält man 1,13 g eines Öls, das an 50 g Sililcagel chromatographiert wird unter Eluieren mit 20$ Ace= ton und Äthylacetat. Die die reine Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und ergeben 0,84 g Produkt. Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats zeigt einen Stamm-Peak bei 670,4663; KIvIR-AbSorptionen bei 0,7-1,1, 1,1-2,8, 1,25, 3,48-3,8, 3,8-4,3 und 5,15-5,6<£; IR-Absorptionen

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bei 3340, 300O₉ 2930, 2860, 1655, 1460, 1125, 1080, 1055 und 970 cm"¹.

Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch mit 1,5g 15-epi-2a, 2b-Dihomo~15-methyl-PGi\>₀/ -methylester, so werden 1,21 g 2-

Decarboxy-2-hydroxy-methyl-l5~opi=fj-me?hyl-PGF_2c^ als blaßgelbes Öl erhalten. Das Masaenspektrum des Trimethylsilyl= derivats zeigt einen Stamm-Peak bei 670,4650 und weitere Peaks bei 655, 599, 580, 565, 509, 490, 400, 317 und 187; NMR-Absorptionen bei 0,71-1,1, 1,1-2,6, 1,25, 3,58-3,8, 3,8-4,3, und 5,25-5,6 5; IR-Absorptionen bei 3340, 3000, 2930, 2860, 1655, 1460, 1125, 1180, 1055 und 1070 cm*"¹.

Beispiel 28 2-Decarboxy-2-hycίroxyπlβthyl-16,16-dime thyl-PGF₂ ^.
Vergleiche Schema i¹.

A. 2,8 g 16,16-Dimefhyl-PGP₂^ -11,15-bis-(tetrahydropyranyl= äther)werden in 70 ml Diäthyläther gelöst und die Lösung wird zu einer Suspension von 0,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml Diäthyläther zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wird überschüssiges Reduktionsmittel durch vorsichtigen Zusatz von Äthylacetat und Wasser zersetzt. Die anorganischen Salze werden abfiltriert und das PiItrat wird bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 2,39 g 2-Deearboxy-2-hydroxyfflethyl-i6,16-dimethyl-PGF₂₀/ -11,15-bis-(tetrahydropyranyläther)erhalten werden, R^ = 0,80 (Lösungsmittelsystem wie in Teil A von Beispiel 26). Der R^-Wert des Ausgangsmaterials beträgt im gleichen Lösungsmittelsystem 0,45·

B. 1,0 g des Reaktionsprodukt von Seil A wird in 15 ml Essigsäure, 7 ml Wasser und 2 ml Tetrahydrofuran aufgenommen. Dieses Gemisch wird 5 Stunden auf 4O⁰C erwärmt. Das resul-

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tierende Produkt wird mit 15 ml Wasser verdünnt und in einem Irockeneis/Acetonbad gefroren und lyophylisiert. Das Boapro= dukt wird dann an 100 g Silikagel Merck 7754, das mit 40 ml Äthylacetat teilweise deaktiviert und mit Äthylacetat benetzt ist, chromatographiert. Die Säule wird mit 0 bis 10>6 Metha= nol in Äthylacetat eluiert, wobei man 438 mg der reinen Titelverbindung erhält; charakteristische NMR-Absorptionen bei 0,85, 0,90 und 5,25-5,67$. Das Massenspektrum des Triäthyl= silylderivats zeigt Peaks bei 656, 641, 566, 557, 467 und 441.

Beispiel 29 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-15-methyl-PGE₂-Vergleiche Schema F.

A. 2,55 g 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-15-methyl-P(xi^l2o? ^wer~ den in 100 ml Aceton gelöst und bei -45 bis -40⁰C mit 15 ml Trimethylsilyldiäthylamin 4 Stunden lang behandelt. Das si= lylierte Reaktionsprodukt wird dann nach dem Verfahren von Beispiel 26, Teil A aufgearbeitet.

B. Der gemäß Teil A erhaltene Rückstand wird 15 Minuten bei 15⁰C mit Collins-Reagens behandelt. Dieses Reagens wird aus 4,25 g Chromoxid, 6,9 ml Pyridin und 150 ml Methylenchlorid unter 45-minütigem Rühren bei 15 bis 20⁰C dargestellt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch eine Schicht aus gleichen Teilen Celite und Silikagel Merck 7734 filtriert. Das resultierende Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird in Benzol aufgenommen, die Lösung wird filtriert, um die Chromsalze zu entfernen.

C. Das FiItrat gemäß Teil B wird eingeengt, wobei man 2,6 g roh^es silyliertes Produkt erhält, das in 100 ml Wasser gelöst wird. Die Lösung wird bei O⁰C 15 Minuten lang mit 5 ml Essigsäure und 50 ml Wasser behandelt, um die Silylgruppen zu hydrolysieren. Dann wird das Reaktionsgemisch in 400 ml Diäthyläther und 100 ml Methylenchlorid gegossen und mit

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kalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchioridlöaung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der so erhaltene Extrakt wird eingeengt, wobei man 1,6 g Rohprodukt enthält, das an 160 g Silikagel Merck 7754, welches mit 60 ml Äthylacetat teilweise deaktiviert ist und mit 80$ Äthylacetat in Hexan benetzt ist, chromatographiert. Die Säule wird mit 80$ Äthylacetat in Hexan, Äthylacetat und 5$ Methanol in Äthylacetat eluiert. Dabei werden 220 mg der reinen Titelverbindung erhalten, charakteristische NMR-Absorptionen bei 0,88, 1,30, 3,23-3»72 und 5,26-5,670 ; XR-Absorptionen bei 1750 und 3400 cm" . Das Massenspektrum zeigt für das Trimethylsilylderivat einen Stamm-Peak bei 568,3794 und weitere Peaks bei 553, 497,' 478, 463, 407 und 383.

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Claims

Patentansprüche

1. Prostaglandin·-Analoga der Formel

CH₂-Ii-CH₂OH

Π Il

Mi Li

worin

in ) die Bedeutung

HO

..cc·

HO

CC

R₈

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oder

aufweist, worin Rg ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe bedeutet;

Y eine trans-CH=CH-Gruppe darstellt; M₁ die Bedeutung

oder ^.

R₅ OH

aufweist, worin R,- ein Wasserstoff atom oder die Methylgruppe bedeutet;
L₁ die Bedeutung

K₃ "4r

R₃ f

oder eines Gemisches aus

aufweist, worin R-, und R₂J, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Methylgruppen oder Fluor atome bedeuten, wobei nur dann einer der Reste-R-, und R₂ eine Methylgruppe darstellt, wenn der andere ein Wasser stoff atom oder eine Methylgruppe bedeutet;

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Z₁. die Bedeutung

CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CF₂-, CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂-, -(CH₂)₃-(CH₂)_g-CF₂-, -CH₂-O- ( CH₂ ) 0.-CH₂- ,

0-(CH₂)- -:

oder

CH₂-(CH₂)_g-

aufweist, worin g die Zahl 1, 2 oder 3 darstelt;

und R₇ die Gruppe -(CH₂) -CH, bedeutet, worin m eine Zahl von 1 bis 5 darstellt.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin J die Bedeutung

HO

cc

aufweist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin j die Bedeutung

HO

aufweist.

R'

. Verbindung nach Anspruch 1, worin ) die Bedeutung

fs

aufweist. ^H0

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5. Verbindung nach Anspruch l_a worin yj die Bedeutung

aufweist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, worin ) die Bedeutung

aufweist.

7. Verbindung nach Anspruch 1, worin ) die Bedeutung

aufweist. . R₈

8. Verbindung nach Anspruch 7, worin Rn der Formel ein Wasserstoff atom bedeutet.

9. Verbindung nach Anspruch 7, worin Rg der Formel eine Hydroxylgruppe bedeutet.

10. Verbindung nach Anspruch 9, worin m der Formel die Zahl 1 oder 2 bedeutet.

11. Verbindung nach Anspruch 9, worin m der Formel die Zahl 4 oder 5 bedeutet.

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12. Verbindung nach Anspruch 9, worin m der Formel die Zahl 3 bedeutet,

13. Verbindung nach Anspruch 12, worin Z₁ der Formel die Gruppe CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CF₂- bedeutet.

14. Verbindung nach Anspruch 12, worin Z₁ der Formel die Gruppe -(CH₂)₃-(CH₂) -CF₂- bedeutet.

15. Verbindung nach Anspruch 12, worin Z₁ der Formel die Gruppe

-CH₀-O-(CH₀) -CH₀- bedeutet.
2 £ g £

16. Verbindung nach Anspruch 12, worin Z₁ der Formel die Bedeutung

Τ^]ΤΟ-(ΟΗ₂)₉-

aufweist.

17· Verbindung nach Anspruch 12, worin Z₁ der Formel die Bedeutung

CH₂-(CH₂)_g-

aufweist.

18. Verbindung nach Anspruch 12, worin Z₁ der Formel die Gruppe

CiS-CH₀-CH=CH-(CH₀) -CH_n- bedeutet.
d ά g 2

19. Verbindung nach Anspruch 18, worin g die Zahl 1 bedeutet.

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20. Verbindung nach Anspruch 19, worin mindestens einer der Reste R, und R^ ein Fluoratom bedeutet.

21. Verbindung nach Anspruch 20, worin R-, und R^ Fluoratome bedeuten.

22. Verbindung nach Anspruch 21, worin R,- ein Wasserstoff atom darstellt.

23. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis-4,5-didehydro-l6,16-difluor-PGE₁.

2k. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis-4,5-didehydro-l6,16-difluor-

25. Verbindung nach Anspruch 19, worin mindestens einer der Rest R_ und Ru eine Methylgruppe bedeutet.

26. Verbindung nach Anspruch 25, worin R.. und Rj. Methylgruppen darstellen.

27. Verbindung nach Anspruch 26, worin R^ ein Wasserstoffatom bedeutet,

28. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis-ⁱl,5-didehydro-l6,16-dimethyl-PGE₁.

29. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis-4,5-didehydro-l6,16-dimethy1-15-epi-PGEj.

30. Verbindung nach Anspruch 19, worin R und R₁. Wasserstoffatome darstellen.

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31. Verbindung nach Anspruch 30 _Λ worin R^ eine Methylgruppe bedeutet.

32. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis~¹l ,5~didehydro-15-inethyl-PGE₁.

33. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis~ⁱl,5-didehydro-15-epi-15-methyl-PGE^^.

3^i, Verbindung nach Anspruch 30, worin R₁- ein Wasserstoffatom bedeutet,

35. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis-^JJ _Λ 5-didehydro-PGE^,

36. 2-Decarboxy-2-hydroxyniethyl-cis~4,S-di

Für: The Upjohn Company

Kalamazoo, Mich._a V.St.

Dr. H.KT. Wolff Rechtsanwalt

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