CH627428A5 - Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit primaerer alkoholgruppe am c-1. - Google Patents

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CH627428A5 CH1579576A CH1579576A CH627428A5 CH 627428 A5 CH627428 A5 CH 627428A5 CH 1579576 A CH1579576 A CH 1579576A CH 1579576 A CH1579576 A CH 1579576A CH 627428 A5 CH627428 A5 CH 627428A5
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Description

627 428
2
PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandin-Analogen der Formel
CH
Y-C —
Mi Li worin D
R
RB
0
0
0
wobei R8 Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe ist, Y trans-CH=CH—;
M,
"OH
oder
R5 oh,
wobei R5 Wasserstoff oder Methyl ist,
Li
R3 R 4 3 R3 R4}
oder ein Gemisch aus und
R3 R4 j wobei R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Methyl bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Methyl ist, Zj cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2—; cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2—; -(CH2)3-(CH2)g-CF2-, -CH2-0-(CH2)g-CH2—;
' oder wobei g die Zahl 1,2 oder 3 bedeutet, und R7 den Rest —(CH2)m—CH3, worin m eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet, darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man (1) die C-l-Carbonsäure oder den Ester entsprechend dem Prostaglandin-Analogon ketalisiert, falls die Säure oder der Ester einen oxo-substituierten Cyclopentanring besitzt, (2) das Reaktionsprodukt der Stufe (1) oder die C-l-Carbonsäure oder ihren Ester zum primären Alkohol reduziert und (3) das Reaktionsprodukt der Stufe (2) deketalisiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Analoga einiger bekannter Prostaglandine, die sich von diesen dahingehend unterscheiden, dass anstelle der Carboxylgruppe am C-l eine primäre Alkoholgruppe vorliegt.
Die verschiedenen Prostaglandine, ihre Ester, Acylate und pharmakologisch zulässigen Salze sind im allgemeinen äusserst wirksam hinsichtlich der Verursachung verschiedener biologi-üblicherweise für pharmakologische Zwecke geeignet, siehe z.B. Bergstrom et al., Phamacol. Rev. 20,1 (1968) und dortiger Literaturnachweis.
Bei den PGE-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen normalerweise:
(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen z.B. an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duo-denum oder Colon von Wühlmäusen),
(b) lipolytische Aktivität (nachgewiesen am Antagonismus gegen die durch Epinephrin induzierte Freisetzung von Glyce-rin aus isolierten Rattenfettpolstern),
(c) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,
(d) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,
(e) das Abschwellen der Nasenräume,
(f) die Verminderung der Blutplättchenhaftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen am Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (z.B. Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z.B. ATP, ADP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung,
(g) der Einfluss auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Zervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus, und
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io
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(h) die Beschleunigung des Wachstums von Epidermiszel-len und Keratin bei Tieren.
Bei den PGFa-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen beispielsweise:
(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen z.B. an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duo-denum oder Kolon von Wühlmäusen),
(b) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,
(c) das Abschwellen der Nasenräume,
(d) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (z.B. Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z.B. ADP, ATP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung und
(e) der Einfluss auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Zervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus.
Bei den PGA-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen normalerweise:
(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinche-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von Wühlmäusen),
(b) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,
(c) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,
(d) das Abschwellen der Nasenräume und
(e) die Erhöhung des Blutflusses in der Niere.
Wegen dieser biologischen Reaktionen dienen die bekannten Prostaglandine vorzugsweise zur Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschliesslich Menschen, Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren, wie z.B.
Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.
Verschiedene 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-prostagland-in-Analoga sind im allgemeinen bekannt. Von Pike, J.E., et al., Journal of Organic Chemistry 34:3552 (1969) wurde das 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGE1 beschrieben. Crabbe et al., Intra-Science Chemical Report 6:55 (1972) offenbarten 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGE2 und -PGF^. Von Fried,
J. et al., Annais of the New York Academy of Sciences 180:38 (1971) wurde das 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-13,14-dide-hydro-(15RS)-PGFla beschrieben und schliesslich von Pike et al., Nobel Symposium 2:161 (1967) das 2-Decarboxy-2-hy-droxymethyl-PGFla.
Folgende Veröffentlichungen beschreiben weitere 2-De-carboxy-2-hydroxymethyl-prostaglandin-Analoga: DOS 2 437 388 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 43108W); BE-PS 817 513 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 07432W); DOS 2 404 653 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 57272V); DOS 2 360 893 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 45723V); NL-PS 7 206 361 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 76383T); NL-PS 7 209 817 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 05789U); NL-PS 7 209 738 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 05789U); NL-PS 7 306 030 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 71295U); NL-PS 7 313 322 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 28414V); BE-PS 815 372 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 84521V); und BE-PS 815 742 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 81796V), siehe auch die US-PS 3 852 377, die PGF-Tetraole betrifft, und die BE-PS 65 und 722 031 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 37298).
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandin-Analogons der Formel
CH2-Zi-CH20H
Ko. 12 <-1
v-r—r-
Y-C— C-R7
II H
Mx Li worin D
HO
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wobei R8 Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe ist, Y trans-CH=CH—;
40 Ml oder
0H
R5 0H y wobei Rs Wasserstoff oder Methyl ist, Li
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^3^ R4>
R3 R4 j oder ein Gemisch aus c
3 ^4
r3
rv
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wobei R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Methyl ist, wenn der andere Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
Zj einen der Reste cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2-, cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-,
-(CH2)3-(CH2)g—CF2—,
-CH2-0-(CH2)g-CH2-,
worin g die Zahl 1,2 oder 3 bedeutet, und R7 -(CH2)m-CH3, worin m eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet, darstellen, ist dadurch gekennzeichnet, dass man
(1) die C-l-Carbonsäure oder den Ester entsprechend dem Prostaglandin-Analogon ketalisiert, falls die Säure oder der Ester einen oxo-substituierten Cyclopentanring besitzt,
(2) das Reaktionsprodukt der Stufe (1) oder die C-l-Car-bonsäure oder ihren Ester zum primären Alkohol reduziert und
(3) das Reaktionsprodukt der Stufe (2) deketalisiert.
Bezüglich einer allgemeinen Beschreibung der vorliegend verwendeten Nomenklatur wird beispielsweise auf N. A. Nelson, J. of Med. Chem. 17, 911 (1974) verwiesen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostagland-in-Analoga entsprechen den vorstehend beschriebenen Prostaglandinen insofern, als sie gewöhnlich prostaglandinartige Wirkung entwickeln.
Insbesondere die erfindungsgemäss herstellbaren PGE- und 11-Deoxy-PGE-artigen Verbindungen entsprechen den vorstehend beschriebenen PGE-Verbindungen insofern, als sie normalerweise für die den PGE-Verbindungen zugeschriebenen Zwecke brauchbar sind und in gleicher Weise wie diese eingesetzt werden können.
Die erfindungsgemäss herstellbaren PGFa- und 11-Deoxy-PGFa-artigen Verbindungen entsprechen den vorstehend beschriebenen PGF„-Verbindungen insofern, als sie im allgemeinen für die gleichen Zwecke wie die PGE^-Verbindungen brauchbar sind und in gleicher Weise angewendet werden können.
Die erfindungsgemäss herstellbaren PGD-, 9-Deoxy-PGD- und 9,10-Didehydro-9-deoxy-PGD-artigen Verbindungen entsprechen den vorstehend beschriebenen PGE- und PGFa-Verbindungen insofern, als sie normalerweise für die den PGE- oder PGF„-Verbindungen zugeschriebenen Zwecke brauchbar sind und in gleicher Weise eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren PGA-artigen Verbindungen entsprechen den vorstehend beschriebenen PGA-Ver-bindungen insofern, als sie gewöhnlich für die vorstehend beschriebenen Zwecke brauchbar sind und in gleicher Weise verwendet werden können.
Die vorstehend beschriebenen Prostaglandine verursachen im allgemeinen sämtlich mehrere biologische Reaktionen, auch bei niedrigen Dosen. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine ausserdem eine unbequem kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Protaglandin-Analoga üblicherweise wesentlich selektiver in ihrer Wirkung und sie besitzen eine wesentlich längere Wirkungsdauer. Jedes dieser neuen Prostaglandin-Analoga ist daher überraschenderweise für mindestens einen der obigen genannten pharmakologischen Zwecke brauchbarer als die erwähnten bekannten Prostaglandine, da es beispielsweise ein anderes und engeres Spektrum der biologischen Wirkung besitzt als das bekannte Prostaglandin und daher in seiner Wirkung spezifischer ist und geringere und weniger unerwünschte Nebeneffekte erzeugt als das zum gleichen Zweck verwendete Prostaglandin. Ferner verwendet man häufig wegen der längeren Wirkungsdauer weniger und kleinere Dosen des neuen Prostaglandin-Analogen zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Protaglandin-Analoga, insbesondere der nachstehenden bevorzugten PG-Analoga, besteht im Vergleich zu den entsprechenden Prostaglandinen darin, dass die neuen Analoga mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können in Fällen, in denen das Prostaglandin nur bei intravenöser, intramuskulärer oder subkutaner Injektion oder Infusion erfolgreich ist. Die zusätzlich möglichen Verabreichungswege sind von Vorteil, da sie beispielsweise die Aufrechterhaltung gleichmässiger Spiegel dieser Verbindung im Körper durch weniger oder kleinere Dosen erleichtern und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglichen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga können daher für verschiedene Zwecke auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung. Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wäss-rige isotonische Lösungen bevorzugt. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion verwendet man zweckmässig sterile Lösungen oder Suspensionen einer Wirkverbindung in wässri-gem oder nicht-wässrigem Medium. Zur oralen oder sublingualen Verabreichung verwendet man im allgemeinen Tabletten, Kapseln, flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen, die die üblichen pharmazeutischen Träger enthalten. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden Suppositorien in bekannter Weise eingesetzt. Als Gewebeimplantate verwendet man vorzugsweise eine sterile Tablette oder Silikonkautschukkapsel oder einen anderen Gegenstand, der den Wirkstoff enthält oder mit diesem imprägniert ist.
Die chemische Struktur der erfindungsgemäss herstellbaren neuen 1 l-Deoxy-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-PGE-artigen Verbindungen macht diese in der Regel weniger empfindlich gegen Dehydratisierung und Umlagerungen als das entsprechende Prostaglandin, und diese Verbindungen zeigen daher eine überraschende Beständigkeit und Lagerfähigkeit.
Zur Erzielung einer optimalen Kombination von biologischer Reaktion, Selektivität, Wirkkraft und Wirkungsdauer werden bestimmte Verbindungen im Rahmen der Erfindung bevorzugt.
Vorzugsweise enthält die Carboxyl-terminierte Seitenkette 7 oder 9 Kohlenstoffatome (oder Kohlenstoff- plus Sauerstoffatome), und besonders bevorzugt 7 Kohlenstoffatome, das heisst, sie besitzt die natürliche Kettenlänge der Prostaglandine.
In Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste R3 und R4 Methyl oder Fluor darstellt, bedeutet Rs vorzugsweise Wasserstoff.
Ferner liegt vorzugsweise die 15-Hydroxylgruppe nicht in 15-epi-Konfiguration vor, das heisst die Hydroxylgruppe ist vorzugsweise in a-Konfiguration, wenn man die Formeln der neuen PG-Analogen wie vorliegend zeichnet.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, die zwei oder mehreren der obigen Bevorzugungen entsprechen. Die Bevorzugungen gelten für jede vorliegend offenbarte allgemeine Formel der neuen Prostaglandin-Analoga. Die genannten Bevorzugungen beschreiben somit bevorzugte Ver5
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bindungen im Rahmen jeder Formel eines Prostaglandin-Analogen gemäss vorliegender Beschreibung.
Die verschiedenen Prostaglandin-Cyclopentanringstruktu-ren, die vorliegend verwendet werden, sind jeweils repräsentativ für eine «Stammstruktur», die gewöhnlich zur Benennung und Kategorisierung auch der neuen Prostaglandin-Analoga dient. Gibt eine Formel eine Gattung von PG-Analogen mit einer einzigen Cyclopentan-Ringstruktur an, so gilt jede entsprechende Gattung von PG-Analogen mit einer der restlichen, vorliegend beschriebenen Cyclopentan-Ringstrukturen ebenfalls als eine gleichermassen bevorzugte Gattung. Für jede Gattung von PGFa-artigen Produkten gemäss einer angegebenen Formel beispielsweise gelten daher die entsprechenden Gattungen von PGD-, PGE- und 1 l-Deoxy-PGE^-Produkten als gleichermassen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung wie die genannten PGFa-Produkte.
Wird schliesslich eine Untergruppe von PG-Analogen mit bestimmter Cyclopentanringstruktur beschrieben, so stellen ebenfalls die entsprechenden Untergruppen von PG-Analogen mit den restlichen Cyclopentanringstrukturen gleichermassen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung dar.
Die folgenden Schemata beschreiben Verfahren, nach welchen die Prostaglandin-Analoga hergestellt werden.
Schema F
HO
HO
HO
HO
CH2-Z1-COOR1
Y-C—C-Ry il I!
Mi Li
CH2-Z1-CH2OH Y-C—C-R7
H II
Mi Li
Schema H
-CH2-Ii-CH20H Y-C—C-RT
II I!
Mi Li CHs-Zi-CHsORio
Y-C C-R7
II H
Mia Li cxx
CXXXV
15
CH2-Ii-CH20H
Y-C—C-R7
H II
Mi Li ch2-Z;i-CH2 0H
Y-C—C-R7
25
30
Mi Li
CH2-Z.1-CH2OH
Y-C—C-R7
II II
Mi Li
CXXXIX
CXL
CXLI
CXX I I 40
45
In diesen Schemata besitzen R2, R7, Ra, Mt, Li, Y, Zx, Z3 und g die vorstehend angegebene Bedeutung. D hat ebenfalls die bereits angegebene Bedeutung. M1S bedeutet t)Rio j H OR10 j cfC* "OH,
50
oder
CH
OH
55
wobei R10 eine Schutzgruppe ist. R16 bedeutet Wasserstoff oder einen Rest -OR9, wobei R9 eine Acyl-Schutzgruppe ist.
R! bedeutet Wasserstoff, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aral-kyl- oder Phenylrest.
60 Schutzgruppen R10 sind vorzugsweise solche, die den Wasserstoff einer Hydroxylgruppe ersetzen und von den zur jewei-CXXXV I I I ligen Umsetzung verwendeten Reagenzien weder angegriffen werden noch gegenüber diesen so reaktionsfähig sind wie eine Hydroxylgruppe, und die anschliessend zur Herstellung der 65 prostaglandinartigen Verbindungen durch Wasserstoff wieder ersetzt werden.
Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, z.B. der Tetrahy-dropyranylrest und substituierte Tetrahydropyranylreste, ver-
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6
gleiche E. J. Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research, 12, Organic Synthesis, S. 51—79 (1969). Als geeignet erwiesen sich unter anderen:
(a) der Tetrahydropyranylrest,
(b) der Tetrahydrofuranylrest und
(c) Reste der Formel
—C(ORh)(R12)—CH(R13)(R14),
worin Rn einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 bis 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R12 und R13 Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1,2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder zusammen einen der Reste -(CH2)a- oder -(CH2)b— O—(CH2)c, worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, unter Massgabe, dass b + c 2,3 oder 4 ist, wobei ferner R12 und Ra3 gleich oder verschieden sein können und R14 Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen.
Ist die Schutzgruppe R10 der Tetrahydropyranylrest, so erhält man das Tetrahydropyranylätherderivat der Hydroxylgruppe eines PG-artigen Zwischenprodukts beispielsweise durch Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluolsulfonsäure oder Pyridinhydrochlorid. Das Dihy-dropyran wird in grossem stöchiometrischem Überschuss, vorzugsweise der 4- bis lOfachen stöchiometrischen Menge, eingesetzt. Die Umsetzung ist gewöhnlich bei 20 bis 50 °C nach weniger als einer Stunde beendet.
Besteht die Schutzgruppe beispielsweise aus dem Tetrahydrofuranylrest, so verwendet man anstelle des 2,3-Dihydropyran 2,3-Dihydrofuran.
Entspricht die Schutzgruppe beispielsweise der Formel
-C(OR„)(R12)-CH(Ra3)(R14),
worin Rn, R12, R13 und R14 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so besteht das entsprechende Reagens aus einem Vinyläther, z.B. Isobutylvinyläther oder einem Vinylät-her der Formel
C(ORh)(R12)=C(R13)(R14),
worin RX1, R12, Rî3 und R14 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder einer ungesättigten zyklischen oder heterozyklischen Verbindung, z.B. 1-Cyclohexen-l-yl-methylät-her oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, vergleiche C.B. Reese et al., Journal of the Chemical Society 89, 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen für diese Vinyläther und ungesättigten Verbindungen sind üblicherweise ähnlich wie beim Di-hydropyran.
Die Schutzgruppen Ri0 werden vorzugsweise durch mild saure Hydrolyse entfernt. Beispielsweise erfolgt durch Umsetzung mit (1) Salzsäure in Methanol, (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofruan oder (3) wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure in Tetrahydro-furan bei Temperaturen unterhalb 55 °C Hydrolyse der Schutzgruppen.
Schema F liefert ein Verfahren zur Umwandlung der PG-artigen Zwischenprodukte in die 2-Decarboxy-2-hydroxyme-thyl-PG-artigen Verbindungen.
Diese Umwandlung (CXXI —> CXXII) erfolgt durch Reduktion der Carbonsäure oder der Estergruppe mit Reagenzien,
die bekanntlich Carbonsäuregruppen in die entsprechenden primären Alkohole überführen. Ist die Verbindung CXXI eine Säure oder ein Ester, so erfolgt die Reduktion z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid.
Geeignete Lösungsmittel sind unter anderen Diäthyläther. Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan oder ähnliche organische Lösungsmittel. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig bei Temperaturen von etwa -78 bis 100 °C, vorzugsweise bei etwa 0 bis 50 °C. Ist die Verbindung CXXI eine Säure, so können auch Reduktionsmittel wie Diboran eingesetzt werden, falls die Reduktion von Doppelbindungen erlaubt ist.
Besitzt die Verbindung der Formel CXXI eine Carbonyl-funktion am Cyclopentanring, so wird durch die in vorstehendem Abschnitt beschriebene Reduktion diese Carbonylgruppe häufig zum Alkohol reduziert. In diesem Fall erfordert die Herstellung der Verbindung CXXII somit die Oxidation der Hydroxylverbindung zur Oxoverbindung. Es empfiehlt sich daher, die Carbonylgruppe vor der Reaktion zu schützen durch Umwandlung beispielsweise in das Oxim, Äthylenketal oder ein ähnliches Carbonylderivat. Anschliessend wird die Carbo-nyl-Schutzgruppe entfernt, wobei man das Produkt CXXII erhält. Die Einführung und Entfernung der Carbonylschutzgrup-pen erfolgt nach bekannten Methoden.
Ferner kann man auch die PGF-artige Verbindimg CXXI zunächst in die 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGF-Verbin-dung und dann in die 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGE-, PGA-, PGD-, 9-Deoxy-PGD-, 9, 10-Didehydro-9-deoxy-PGD-Verbindung überführen, wobei man zweckmässig Verfahren zur Umwandlung von PGF-artigen Verbindungen in PG-artige Verbindungen mit den verschiedenen Cyclopen-tan-Ringstrukturen folgt. Analog wird beispielsweise die entsprechende 11-Deoxy-PGF-artige Verbindung CXXI in eine ll-Deoxy-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-PGF-Verbindung und dann in die entsprechenden 11-Deoxy-PGE- oder 11-Deoxy-PGF^-Verbindungen überführt. Sollen PGE-artige Verbindungen aus PGA- oder 11-Deoxy-PGE-Verbindungen aus PGE-Verbindungen hergestellt werden, so verwendet man vorzugsweise anstelle der Verbindung CXXI die entsprechenden PGF-artigen Verbindugnen CXXIII, CXXXIV oder CXXXVI, die gegebenenfalls veräthert sind.
In einem weiteren Verfahren kann das PGE-artige Produkt aus dem 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGF-artigen Ausgangsmaterial hergestellt werden, indem man zunächst selektiv am C-l, C-ll und C-15 (Rs = Wasserstoff) silyliert, dann oxi-diert und die Silylgruppen hydrolysiert, wobei bekannte Methoden angewandet werden,
Schema H zeigt ein Verfahren zur Umwandlung von 2-De-carboxy-2-hydroxymethyl-PGFa-artigen Verbindungen der Formel CXXXVII zu den entsprechenden Decarboxy-2-hy-droxymethyl-PGD-, 9-Deoxy-PGD- und 9,10-Didehydro-9-deoxy-PGD-Produkten. Diese Umwandlungen folgen bekannten Methoden zur Herstellung der entsprechenden Carbonsäuren.
Bei sämtlichen der obigen Reaktionen werden die Produkte gewöhnlich in konventioneller Weise von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen gereinigt. Durch Anwendung einer dünnschichtenchromatographisch verfolgten Silikagel-chromatographie können die Produkte der verschiedenen Stufen gemäss obigen Schemata von den betreffenden Ausgangsmaterialien und Verunreinigungen gereinigt werden.
Die hydroxylgruppenhaltigen PG-artigen Produkte können gegebenenfalls carboxyacyliert werden. Die Reaktionszeit bei der Carboxyacylierung hängt von Faktoren wie beispielsweise der Reaktionstemperatur, der Art des Anhydrids und des tertiären Amins ab. Mit Acetanhydrid und Pyridin benötigt man beispielsweise bei 25 °C eine Reaktionszeit von 6 bis 24 Stunden.
Das carboxyacylierte Produkt wird üblicherweise in kon5
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ventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Überschüssiges Anhydrid wird beispielsweise mit Wasser zersetzt und das resultierende Gemisch wird angesäuert und dann mit einem Lösungsmittel wie Äthyläther extrahiert. Das Carbo-xyacylat wird aus dem Diäthylätherextrakt durch Eindunsten gewonnen und dann in konventioneller Weise gereinigt, zweckmässig durch Chromatographieren oder Kristallisieren.
Die Infrarot-Absorptionsspektren wurden in den folgenden Beispielen mit einem Infrarotspektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Die Ultraviolettspektren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen. Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-60D oder T-60 in Deuterochloroformlösungen mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts) aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massen-spektrometer CEG Modell HOB oder einem Gaschromato-graphen/Massenspektrometer LKB Modell 9000 aufgenommen. Dabei wurden, falls nichts anderes angegeben ist, die Trimethylsilylderivate verwendet.
Das Auffangen chromatographischer Eluatfraktionen begann, sobald die Eluierungsmittelfront den Boden der Säule erreicht hatte.
Das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendete Lösungsmittelsystem A-IX besteht aus Äthylacetat/Essigsäu-re/2,2,4-Trimethylpentan/Wasser im Verhältnis 90:20:50:100, vergleiche M. Hamberg and B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241, 257 (1966).
Unter Silikagelchromatographie werden die Eluierung, das Sammeln der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm das reine Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.
Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder Thomas Hoover-Schmelzpunktsapparat bestimmt.
Die spezifischen Drehungen wurden an Lösungen der Verbindung im angegebenen Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit einem automatischen Polarimeter Perkin-Elmer Modell 141 bestimmt.
Beispiel 1
2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-5-oxa-PGE2. Vergleiche Schema F.
A. Nach den Verfahren von Beispiel 3, Beispiel 4 oder Beispiel 5 der US-PS 3 636 120 wird aus 5-Oxa-PGE2 das Oxim, Methoxim oder Semicarbazon hergestellt.
B. Nach dem Verfahren von Beispiel 6 oder Beispiel 7 der US-PS 3 636 120 wird das Reaktionsprodukt gemäss Teil A in die entsprechende 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGE-artige Verbindung überführt.
C. Nach dem Verfahren von Beispiel 8 der US-PS
3 636 120 wird das Reaktionsprodukt gemäss Teil B in die Titelverbindung überführt.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz der Oxim-, Methoxim- oder Semicarbazonbildung gemäss Teil A durch Ketalbildung mit Äthylenglycol und De-ketalisierung in Teil C, so erhält man die Titelverbindung.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch mit einer der PGE-artigen Verbindungen, so erhält man die betreffende 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGE-artige Verbindung.
Schliesslich erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1 bei Verwendung der verschiedenen vorstehend beschriebenen PGD-, 9-Deoxy-PGD-, 9,10-Didehydro-9-deoxy-PGD-, 11-Deoxy-PGE- oder PGA-artigen Verbindungen die entsprechenden 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PG-Verbindun-gen.
Beispiel 2
2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-15-methyl-PGFai oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schema F.
A. 4,0 g 15-Methyl-PGFi, -methylester werden in 100 ml Aceton gelöst, die Lösung wird auf -45 °C abgekühlt und mit 15 ml Trimethylsilyldiäthylamin behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -45 °C und 1V2 Stunden bei —10 bis 0 °C gerührt. Der Fortschritt der Silylierung wird durch Silika-gel-Dünnschichtenchromatographie verfolgt unter Verwendung des folgenden Lösungsmittelsystems: 500 ml Äthylacetat, 5 ml Methanol und 50 ml Wasser werden geschüttelt und die wässrige Phase wird verworfen. Dann wird die dünnschichten-chromatographische Platte mit Vanillin/Phosphorsäure-Reagens besprüht und erhitzt. Das Ausgangsmaterial zeigt den Wert Rf = 0,55, für das silylierte Produkt beträgt Rf = 0,90.
Das Reaktionsgemisch wird dann mit 500 ml Diäthyläther und 100 ml Methylenchlorid verdünnt und sofort mit kalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird das Gemisch über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck und 40 °C entfernt, wobei 6,22 g des silylierten Produkts erhalten werden.
B. Das Reaktionsprodukt gemäss Teil A wird in 100 ml Diäthyläther aufgenommen und zu einer Suspension von 3,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Diäthyläther zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wird überschüssiges Reagens durch vorsichtigen Zusatz von Äthylacetat und Wasser zersetzt. Die anorganischen Salze werden abfiltriert, das Filtrat wird getrocknet und bei vermindertem Druck und 40 °C eingeengt, wobei man 4,8 g Produkt vom Rf = 0,35 (Lösungsmittelsystem wie in Teil A) erhält.
C. Die Trimethylsilyl-Schutzgruppen werden entfernt, indem man eine Methanollösung (200 ml) des Produkts gemäss Teil B bei 0 °C mit 10 ml Essigsäure und 100 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in 500 ml Diäthyläther und 150 ml Methylenchlorid gegossen. Der Extrakt wird mit eiskalter verdünnter Kaliumbisulfatlösung (3 g in 100 ml Wasser), kalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das resultierende Gemisch wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck und 40 °C eingeengt, wobei man 4,0 g Rohprodukt erhält. Dieses wird chromatographisch an 100 g Silikagel Merck 7734, das mit 40 ml Äthylacetat teilweise deaktiviert wurde, chromatographiert. Die Säule wird mit 5 bis 10% Methanol in Äthylacetat eluiert, wobei 1,29 g der reinen Titelverbindung aus 1,30 g rohem Ausgagsmaterial erhalten werden. Der Rf-Wert beträgt beim Lösungsmittelsystem gemäss Teil A 0,50; charakteristische NMR-Absorptionsbanden werden bei 0,88,1,28, 3,65 und 5,33-5,58 ò beobachtet. Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats zeigt einen Haupt-Peak bei 642,4330 und weitere Peaks bei 627, 571, 552, 537, 431 und 462.
Aus dem 15-epi-Ausgangsmaterial wird das betreffende 15-epi-Produkt hergestellt.
Beispiel 3
2-Decarboxy-2-hydroxy-methyl-2a,2b-dihomo-15-me-thyl-PGFa, oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schema F.
Zu einem Gemisch von 0,67 g Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren 1,0 g 2a,2b-di-homo-15-Methyl-PGFjj -methylester in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran im Verlauf von 13 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur noch 35 Minuten gerührt, wonach die Umsetzung gemäss Dünnschichtenchromatographie beendet ist. Dann wird das Gemisch in einem Eisbad abgekühlt und es werden 10 ml Äthylacetat und dann 10 ml
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Wasser zugetropft. Sodann wird das Gemisch filtriert und der Filterkuchen wird mit 75 ml Äthylacetat gewaschen. Das Lösungsmittel wird aus den vereinigten Filtraten und Waschlösungen bei vermindertem Druck und etwa 40 °C abgedunstet, wobei man ein wasserhaltiges Öl erhält. Dieses Material wird in 75 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Abdunsten des Lösungsmittels erhält man 1,13 g eines Öls, das an 50 g Silikagel chromatogra-phiert wird unter Eluieren mit 20% Aceton und Äthylacetat. Die die reine Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und ergeben 0,84 g Produkt. Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats zeigt einen Stamm-Peak bei 670,4663; NMR-Absorptionen bei 0,7—1,1,1,1—2,8,1,25, 3,48-3,8,3,8-4,3 und 5,15-5,60; IR-Absorptionen bei 3340, 3000, 2930, 2860,1655,1460,1125,1080,1055 und 970 cm-1.
Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch mit 1,5 g 15-epi-2a,2b-Dihomo-15-methyl-PGFai-methylester, so werden 1,21 g2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-15-epi-2a,2b-di-homo-15-methyl-PGF2a als blassgelbes öl erhalten. Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats zeigt einen Stamm-Peak bei 670,4650 und weitere Peaks bei 655, 599, 580, 565, 509,490,400, 317 und 187; NMR-Absorptionen bei 0,71-1,1, 1,1-2,6, 1,25, 3,58-3,8, 3,8^1,3, und 5,25-5,60; IR-Absorptionen bei 3340, 3000, 2930, 2860,1655,1460, 1125,1180,1055 und 1070 cm"1.
Beispiel 4
2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-16,16-dimethyl-PGFai. Vergleiche Schema F.
A. 2,8 g 16,16-Dimethyl-PGF^ -11, lS-bis-ftetrahydropy-ranyläther) werden in 70 ml Diäthyläther gelöst und die Lösung wird zu einer Suspension von 0,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml Diäthyläther zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wird überschüssiges Reduktionsmittel durch vorsichtigen Zusatz von Äthylacetat und Wasser zersetzt. Die anorganischen Salze werden abfiltriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 2,39 g 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-
16,16-dimethyl-PGFjt -11,15-bis-(tetrahydropyranyläther) erhalten werden, Rf = 0,80 (Lösungsmittelsystem wie in Teil A von Beispiel 26). Der RrWert des Ausgangsmaterials beträgt im gleichen Lösungsmittelsystem 0,45.
B. 1,0 g des Reaktionsprodukts von Teil A wird in 15 ml Essigsäure, 7 ml Wasser und 2 ml Tetrahydrofuran aufgenommen. Dieses Gemisch wird 5 Stunden auf 40 °C erwärmt. Das resultierende Produkt wird mit 15 ml Wasser verdünnt und in einem Trockeneis/Acetonbad gefroren und lyophilisiert. Das Rohprodukt wird dann an 100 g Silikagel Merck 7734, das mit 40 ml Äthylacetat teilweise deaktiviert und mit Äthylacetat benetzt ist, chromatographiert. Die Säule wird mit 0 bis 10% Methanol in Äthylacetat eluiert, wobei man 438 mg der reinen Titelverbindung erhält; charakteristische NMR-Absorptionen bei 0,85, 0,90 und 5,25—5,670. Das Massenspektrum des Triäthylsilylderivats zeigt Peaks bei 656, 641, 566, 557, 467 und 441.
Beispiel 5
2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-15-methyl-PGEj. Vergleiche Schema F.
A. 2,55 g 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-15-methyl-PGF^ werden in 100 ml Aceton gelöst und bei -45 bis -40 °C mit 15 ml Trimethylsilyldiäthylamin 4 Stunden lang behandelt. Das silylierte Reaktionsprodukt wird dann nach dem Verfahren von Beispiel 26, Teil A aufgearbeitet.
B. Der gemäss Teil A erhaltene Rückstand wird 15 Minuten bei 15 °C mit Collins-Reagens behandelt. Dieses Reagens wird aus 4,25 g Chromoxid, 6,9 ml Pyridin und 150 ml Methylenchlorid unter 45-minutigen Rühren bei 15 bis 20 °C dargestellt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch eine Schicht aus gleichen Teilen Celite und Silikagel Merck 7734 filtriert. Das resultierende Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird in Benzol aufgenommen, die Lösung wird filtriert, um die Chromsalze zu entfernen.
C. Das Filtrat gemäss Teil B wird eingeengt, wobei man 2,6 g rohes silyliertes Produkt erhält, das in 100 ml Wasser gelöst wird. Die Lösung wird bei 0 °C 15 Minuten lang mit 5 ml Essigsäure und 50 ml Wasser behandelt, um die Silylgruppen zu hydrolysieren. Dann wird das Reaktionsgemisch in 400 ml Diäthyläther und 100 ml Methylenchlorid gegossen und mit kalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der so erhaltene Extrakt wird eingeengt, wobei man 1,6 g Rohprodukt enthält, das an 160 g Silikagel Merck 7734, welches mit 60 ml Äthylacetat teilweise deaktiviert ist und mit 80% Äthylacetat in Hexan benetzt ist, chromatographiert. Die Säule wird mit 80 % Äthylacetat in Hexan, Äthylacetat und 5 % Methanol in Äthylacetat eluiert-. Dabei werden 220 mg der reinen Titelverbindung erhalten, charakteristische NMR-Absorptionen bei 0,88,1,30, 3,23-3,72 und 5,26-5,670; IR-Absorptionen bei 1750 und 3400 cm-1. Das Massenspektrum zeigt für das Trimethylsilylderivat einen Stamm-Peak bei 568,3794 und weitere Peaks bei 553, 497, 478, 463, 407 und 388.
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