DE2423156A1

DE2423156A1 - 5-oxa-prostaglandine und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2423156A1
Application number: DE2423156A
Authority: DE
Inventors: Norman Allan Nelson
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1973-05-21
Filing date: 1974-05-13
Publication date: 1974-12-12
Also published as: AU6839474A; US3931279A; DK145083B; AU476680B2; SE425485B; JPS5018441A; BE815355A; CH610300A5; ZA742574B; DK145083C; PL97783B1; SU620207A3; NL7406556A; JPS5752326B2; GB1448414A

Description

Dl. JUR. HANS CnK. BEIL .<jj MAJM-HOeillt A0HOKSTUASS6S·

unsere Nr.

The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.

5-Oxa-prostaglandine und Verfahren zu deren Herstellung,

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neue Analoga der Prostaglandine Έ.., F^ , ^-^» A und B , bei welchen die ü-5-Methylengruppe der Prostansäurestruktur durch Sauerstoff ersetzt ist.

Zu den bekannten Prostaglandinen gehören beispielsweise Prostaglandin E₁ (PGI-E₁), Prostaglandin F^ alpha und beta (PGrJB¹^₀₁ und PGJ-jß), Prostaglandin A.iPG-A.) und Prostaglandin

JB_n (PGB₁). Alle diese bekannten Prostaglandine sind Derivate ι ι

der Prostansäure, die folgende ii'ormel besitzt:

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2O

Siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Kev-» 2o, 1 (1963) und dortiger Literaturnachweis. Der systematische Name der Prostansäure lautet 7-£~(2ß-Octyl)-cjclQ$en1i--\ot. -yl/-heptansäure.

Folgende bekannte Prostaglandine seien wiedergegeben:

HO'

0OH

COOH

Ii

ilf

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2423

56

IV

Ό Η

PGA₁*.'

COOH

PGB₁;' .

COOH

Vl

In den. oxigen Formeln II bis YI wie auch in den nachstehenden Formeln bezeichnen gestrichelte Linien am Cyclopentanring Substituenten in Oi —Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des Gyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Linien am Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings.

Die seitenkettenständige Hydroxylgruppe am C-15 in Formeln II bis VI befindet sich in S-Konfiguration. Zur Stereochemie der Prostaglandine sei auf Nature, 212, 38 (1966) verwiesen.

.Die Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere Äsymmetriezentren und können in racemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer der beiden enantiomereh (optisch aktiven)

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.Formen, d.h.. der recht sdrehend en oder links drehend en vorliegen. In der obigen Darstellung geben die -ö'ormeln II bis VI jeweils die optisch aktive i?orm des aus bestimmten Säugetiergeweben, z.B. Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma, erhältlichen Prostaglandins wieder (bzw. des Carbonyl- und/oder Doppelbindungs-Reduktionsprodukts des Prostaglandins), siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit. Das Spiegelbild jeder 2'ormel gibt das Molekül der anderen enantiomereη iorm des betreffenden Prostaglandins wieder. Die racemische -Form besteht aus gleichen Mengen, beider enantiomerer Moleküle, und eine der Formeln II bis Vl und ihr Spiegelbild werden daher zur korrekt-en Wiedergabe des entsprechenden racemischen Prostaglandins benötigt. Der Einfachheit halber wird, in der vorliegenden Beschreibung mit "PGE₁", "PG-i¹^ ", " PGJP_{1 ß}" und dgl. diejenige optisch aktive Form eines Prostaglandins bezeichnet, welche die gleiche absolute Konfiguration wie PGE aus Säugetiergewebe besitzt, -handelt es sich um die racemische Form ' eines dieser Prostaglandine, so wird entweder das Wort "racemisch" oder die Bezeichnung "dl" dem Prostaglandinnamen vorangestellt, es heißt dann somit "racemisches PGE₂" oder "dl-PGi* ".

PGE., PGF₁ . , PGJP₁₁₃* PGA und PGB₁ und deren Ester, Acylate und pharmakologisch zulässige Salze sind äuüerst wirksam in der Erzeugung verschiedener biologischer Reaktionen} sie eignen sich daher für pharmakologische Zwecke, siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit. Solche biologischen Wirkungen sind z.B. die systemische Erniedrigung des arteriellen Blutdrucks durch PGE- und PGA-Verbindungen, gemessen beispielsweise an mit Pentobarbital-Fatrium anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten, mit einführender Kanüle in Aorta und rechte Herzkammer; Pressor-Aktivität, analog gemessen, der PGF, -Verbindungen; die Stimulierung der glatten Muskulatur, nachgewiesen beispielsweise an Streifen von Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von »Wühlmäusen; die Verstärkung anderer Stimulantien

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_ 5 — -

der glatten Muskulatur; die antilipolytische »virkung, nachgewiesen am- Antagonismus der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren oder der Inhibierung der spontanen. Glycerinabgabe aus isolierten Rattenfettpolstern; die Inhibierung der Magensekretion durch PGE- und PGA-Verbindungen, nachgewiesen an Hunden, deren Sekretion durch Putter oder Ktstamin-Infusion stimuliert worden war; die Wirkung auf das Zentralnervensystem; die Bekämpfung von Spasmen und Erleichterung des Atmens bei asthmatischen Zuständen; Verminderung der Haftung der Blutplattehen, nachgewiesen an der Haftung von Blutplättchen an Glas, und die Inhibierung der durch physikalische Einwirkungen, z.B. Verletzung der Arterien, oder biochemische Einwirkung, z.B. ADP, AIP, Serotonin, Thrombin und Collagen induzierten Blutplättchen-Äggregation und "ihroiabosebildung. Durch PGE- und PGB-Verbindungen wird ferner Hautwachstum und Keratinisierung gefördert, wie durch Applikation auf Segmente von embryonischer Küken- und Hattenhaut gezeigt.

Aufgrund ihrer beiologischen Wirkungen sind diese bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung,-Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren wie Mäusen, Hatten, Kaninchen und Affen.

Beispielsweise können die Verbindungen bei Säugetieren einschließlich Menschen zum Abschwellen der Nase verwendet werden. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in Dosen von etwa 1o /ug bis etwa 1o mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen i'rägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt.

Die PGE-, PGi¹, -, PG^_n- und PGA-Verbindungen sind brauchbar zur Behandlung von Asthma. Beispielsweise wirken diese Verbindungen als Bronchiendilatoren oder als Inhibitoren von

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Mediatoren wie z.B. ÜR3-A und Histamin, die von durch einen Antlgen-Antikörper-Komplex aktivierten Zellen abgegeben v/erden. Diese Verbindungen bekämpfen daner Spasmen und erleichtern das Atmen bei Krankheiten wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectasis, Pneumonie und Emphysem. In derartigen .Fällen werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rectal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei die intravenöse Verabreichung in NotSituationen bevorzugt wird. Ferner ist Inhalierung in Form von Aerosolen oder Lösungen für Verneblungsgeräte oder Schnupfen in Form eines Pulvers möglich. Die Dosen liegen zwischen etwa o,o1 und 5 mg pro. kg Körpergewicht bei 1 bis 4-maliger Verabreichung täglich, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für obige Zwecke können die Prostaglandine vorteilhaft mit anderen Anti-Asthmatika kombiniert werden, z.B. mit Sympathometika (Isoproterenol, Phenylephrin, Ephedrin und dgl.); Xanthin-Derivaten (Theophyllin und Aminophyllin); und Corticosteroiden (ACTH und Prednisolon). Bezüglich der Verwendung dieser Verbindung wird· auf die ZA-P8 63/1o55 verwiesen. ·

Die PGE- und PGA-Verbindungen sind bei Säugetieren einschließlich Menschen -sowie bestimmten ÜFutztieren wie Hunden und Schweinen brauchbar zur Verminderung und Steuerung übermäßiger Magensaftsekretion, womit die Bildung von Magen/Darmgeschwüren vermindert oder vermieden werden und die Heilung solcher bereits vorhandener Geschwüre beschleunigt werden kann. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert'oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa o,1 mg bis etwa 5oo/Ug/'kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa o,1 bis etwa 2o mg/kg Körpergewicht, wobei die genaue

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Menge vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Die PG-E-, PGiV. - und PGJ?_ß-Verbindungen sind brauchbar zur InfcpLbierung der Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung der Thrombosebildung bei Säugetieren einschließlich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Beh_andlung und Verhütung von Myöcard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung poatoperativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung, von eingesetzten Gefäßen nach dem chirurgischen Eingriff/und „zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atheroscleroae, Arterioselerose,.Blutgerinnung durch Lipämie, sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zugrunde liegende Ätiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht oder mit Eyperlipidämie zusammenhängt. JPür die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch,. z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Hotsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man'verwendet Dosen von etwa o,oo5 bis etwa 2o mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge wiederum von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Die PGE-, PGF j - und PGF_ß-Verbindungen sind ferner insbesondere bräuchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blütersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen, außerkörperlichen Zirkulierung und Perfusion isolierter . Körperteile verwendet werden, z.B. Gliedern und Organen, die sich noch am· Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet werden oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulationen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefäße und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der

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obigen Verbindungen vermieden. Für den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder zwei oder sämtlichen Stadien in einer stetigen Geeamtdosis von etwa 0,001 bis 2o mg/1 zirkulierender flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumstiere wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Hatten zur Entwicklung neuer Methoden. und Techniken zur Organ- und ^liedertransplantation.

Die PGB-Verbindungen sind äußerst wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur, auch sind sie hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln wie üxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschließlich ihren Derivaten und Analoga. PGE₂ beispielsweise ist daher brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, z.B. zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Heus, zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Erleichterung der Abstoßung der Placenta, wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird die PGE-Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa o,o1 bis etwa 5o/Ug/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder während des Wochenbetts in einer Menge von o,o1 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag infundiert, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten abhängt.

Die PGE- und PGA-Verbindungen sind ferner brauchbar als hypotensive Mittel zur Herabsetzung des Blutdrucks bei

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— Q —

Säugetieren einschließlich. Menschen. Zu diesem Zweck er- . folgt die Verabreichung durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa o,o1 bis etwa 5o,<ug/kg Körpergewicht pro Minute, oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 5oo/ug/kg Körpergewicht pro I¹ ag.

Die PGÄ-Verbindungen, deren Derivate und Salze steigern den Blutfluß in der Niere von Säugetieren, wodurch Volumen und Elektrolytgehalt des Urins erhöht werden. Die PG-A-Verbindungen sind daher brauchbar gegen Nieren-Disfunktion, insbesondere bei stark beeinträchtigter Nierendurchblutung, " beispielsweise beim hepatorenalen Syndrom und beginnender Abstoßung einer transplantierten Niere. In Fällen von übermäßiger oder unerwünschter ADH (Anti-diuretisches Hormon^ Vasopressin)-Sekretion kann der diuretische Effekt dieser Verbindungen noch größer sein. Bei anephritischen Zuständen ist die Vasopressin-Wirkung der Verbindungen besonders-günstig. Die PG-A-Verbindungen eignen sich z.B. zur Erleichterung und Beseitigung von Ödemen, die beispielsweise aus massiven Oberflächenverbrennungen resultieren, und zur Behandlung von Schocks. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in Dosen von 1o bis iooo/ug/kg Körpergewicht, oder intravenös infundiert in einer Menge von o,1 bis 2o/ug/kg Körpergewicht pro Minute, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Anschließende Dosen können intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infundiert werden, bei Anwendung von Dosen von o,o5 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag.·

Die PG-E-, PG-F, - und PG-Fß-Verbindungen sind ferner verwendbar anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen, bei oder nahe beim G-eburtszeitpunkt, oder bei tragenden Tieren mit intrauterinem Tod des Fötus von etwa 2o Wochen von dem G-eburtszeitpunkt an.Zu diesem

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Zweck werden die Verbindungen intravenös in Dosen von o,o1 bis 5o/Ug/kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, d.h. der Ausstoßung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 16 Stunden nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.

Die PGr^ - und. PGFß-Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Empfängniscyklus bei ovulierenden. weiblichen Säugetieren wie Affen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Kühen und dgl. sowie beim Menschen. Unter ovulierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die die Reife der Ovulation bereits erreicht haben, jedoch noch nicht so alt sind, daß die regelmäßige Ovulation aufgehört hat. Zum genannten Zweck werden die Verbindungen, beispielsweise PG-J?₁ , , systemisch in einer Dosis von o,o1 bis etwa 2o mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale oder intrauterine Verabreichung ist möglich. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder i?ötua durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten Drittels der Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht.

Die PG-E- und PGF-Verbindungen sind anwendbar, um eine Cervibal-Erweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren oder nicht— schwangeren"Frauen für gynäkologische oder Geburtshilfezwecke zu verursachen. Bei der Einleitung der Wehen und der durch diese Verbindungen hervorgerufenen klinischen Abtreibung wird auch eine Cervical-Erweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit wird durch die durch PGE- und PGJ¹-

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Verbindungen hervorgerufene Cervical-Erweiterung die Sperma-Bewegung zum Uterus erleichtert. Die Cervical-Erweiterung durch. Prostaglandine ist auc'n in der operativen Gynäkologie nützlich., z.B. D und G (Cervical-Erweiterung und Uterus-Kürettage), wo eine mechanische Erweiterung zur Perforation des Uterus, zu Cervical-Blssen oder Infektionen führen kann. Sie ist auch anwendbar bei diagnostischen Verfahren, die zur Gewebsuntersuchung eine Erweiterung benötigen. Zu diesem Zweck werden die PGE- und PGP-Verbindungen intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung angewandt. Die genaue Dosis häng* vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.

Wie bereits erwähnt, sind die PGE-Verbindungen wirksame Antagonismen der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier fettsäuren. Aus diesem Grund dienen die Verbindungen in der experimentellen Medizin zu Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren, wie Kaninchen und Ratten und beim Menschen# die zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten mit abnormaler lipidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbinden sind, ζ·Β· Diabetes mellitua, G efäiük rankheit en und Hyper thyroidismus.

Die PGB-Verbihdungeri fördern und beschleunigen das Wachstum von Epide.rmis-Zellen und Keratin bei ^füieren einschließlich \ Menschen, z.B. wertvollen Haustieren, zoologischen Arten und laboratoriumstieren. Aus diesem Grund werden die Verbindungen zur Forderung und Beschleunigung der Heilung beschädigtet Haut eingesetzt, beispielsweise bei Verbrennungen, Wunden, Abschürfungen und nach chirurgischen Eingriffen. Die.Verbindungen sind weiterhin brauchbar zur Förderung und Beschleunigung des Anwachsens von Hautstücken (autografts), insbesondere kleinen tiefen (Davis-^Einsätzen^, die haut-

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freie Stellen überdecken sollen durch anschließendes Wachstum nach außen, und zur Verzögerung der Abstoßung eigener Haut (homografts).

Für den obigen Zweck werden die Verbindungen vorzugsweise topisch oder nahe der Stelle, an der Zellwachstum oder Keratinbildung erwünscht sind, vorzugsweise als Aerosol-Flüssigkeit ader feinteiliger Pulver-Spray, als isotoniache Lösung im Fall feuchter Umschläge oder als Lotion, Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen •Verdünnungsmitteln verabreicht. In manchen Fällen, beispielsweise b.ei starkem Flüssigkeitsverlust als Folge großflächiger Verbrennungen oder aus anderen ß-ründen empfiehlt sich eine systemische Verabreichung, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, allein oder in Kombination mit der üblichen Infusion von Blut, Plasma,oder Blutersatz. V/eitere Verabreichungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, buccal^ rectale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von der Art der Verabreichung, Alter,¹ Gewicht· und Zustand des Patienten ab. Insbesondere bei topischer Anwendung sind diese Prostaglandine nützlich in Kombination mit Antibiotika, z.B. Gentamycin, Neomycin, Polymyxin B, Bacitracin, Spectinomycin und Oxytetracylin, mit anderen anti bakteriellen Mitteln ^; ' wie z.B. Mafenid-hydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon, und mit Oorticoidsteroiden wie e»B. Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon und FIuprednisolon; die letztgenannten Komponenten, werden, in der bei ihrer alleinigen Verwendung Üblichen Konzentration verwendet. ■-...."-.

den erfindungsgemäßen
Zahlreiche, ähnliche Verbindungen sind aus der Literatur

bekannt. dl-3-Oxa-PGE.j, dl-3-Oxa-PG-F^, und dl-3-Oxa-PGA₁, sämtliche in -ö'orm der Äthylester, wurden von G. Bundy et al., Ann., Ή.Υ. Acad. Sei. 18ο, 76 (1971); vgl. a. DOS 2 o36 471 (Derwent No. 1o,o44S-B) beschrieben. 15-Deoxy-

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7-oxa-PGE. und 7-0xa-15

E.. sind aus J. .Fried et "al., Tetrahedron Lett. (I97o) bekannt.

Ziel vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung neuer 5-üxa-prostaglandin E-, Ji¹-, A- und B-Analoga mit verschiedenen Bubstituenten und Sättigungsgraden in den Seitenketten. Die Erfindung betrifft ferner 5-0xa-proataglandin-Analoga mit der 11-Deoxy-Hingstruktur, bei welchen die 11-ständige Hydroxylgruppe durch Wasserstoff ersetzt ist. Die Erfindung betrifft auch die Ester, niederen Alkanoate und pharmakologis-ch zulässigen Salze der genannten Prostaglandin-Analoga, Verfahren zur Herstellung der Analoga und ihrer Ester und geeigneter Zwischenprodukte.

Die erf indungsgemäisen neuen Prostaglandin-Analoga besitzen ein Sauerstoffatom _anstelle der Methylengruppe in 5-Stellung der Prostansäureformel. Sie werden durch folgende allgemeine Formel wiedergegeben

CH₂CH₂	-o-c- I	R I -C ι	4 R₃ -C-COOR₁ ι
	I H	I H	I Ra
E-C=R₁ Qx

VIl

worin
deutet:

einen der folgenden sechs Carbocyklen be-

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. oder·

C=C^ , Q₁ H₆ UR₇ oder

In obigen Formeln bezeichnet ^ die Bindung der Hydroxylgruppe an den Cyclopentanring in (X- oder ß-Konfiguration, S bezeichnet -CHpCHp- oder -^ ^" H

OR., H

mit Rg und R = wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die genannten Reste gleich oder verschieden sein können, R₁ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycioalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, de« Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Älkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ü'luor, Rp Wasserstoff pder Fluor, unter der Maügabe, daß Rp nur dann Fluor ist, wenn R, Wasserstoff oder Fluor bedeutet, R. und Rj- bezeichnen Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und können gleich oder verschieden sein, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R~, R. oder R^ ein Alkylrest ist. R₁. bedeutet .

(D

₍ -CH₂ C₂H_{5 od(3)}

FT H

-CH₂. vCaHs ;

mit der Maßgabe, daw R _A nur dann C=CC

ist, wenn E C-C darste±lt, wobei C H„ einen

Η' ^s g 2g

Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -ORqRq- und der endständigen Methylgruppe, Rg und-R₀, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder Ji¹Iuor darstellen, unter der Maßgabe, daid Rq nur dann Fluor ist, wenn R„ Wasserstoff oder

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bedeutet, Ϊ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Ji¹IuOr, Chlor, TrifIuormethyl oder einen Rest -OR.. , mit H₁ = Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und s die Zahl 0, 1,2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste ϊ von Alkyl verschieden sind; Z bedeutet ein Oxaatom (-0-) od- C.EL·., wobei durch den Rest C.Hp - eine VaIenζbindung oder ein Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen wiedergegeben wird, der durch 0, 1 oder 2 JPluoratome substituiert sein kann und 1 bis 6 Kohlenstoffatome zv/ischen -GRgR₀- und dem Ring besitzt.

Beispielsweise wird eine der neuen erfindungsgemäiten Verbindungen, das 5-0xa-PCri). , durch folgende ^'ormel wiedergegeben:

COOH

VIII

H OH

Einige der erfindungsgemäßen Prostaglandin-Analoga besitzen längere oder kürzere Alkyl-terminierte Seitenketten als 5-03Ca-PGE₁. Z.B. weist das 5-0xa-2o-methyl-P(rE₁, in welchem die Alkyl-terminierte Seitenkette 9 Kohlenstoffatome be-sitzt, folgende -ß'ormel auf:

COOH

IX

w 6h

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5-oxa-i9, 20-(JiIiOr-JPGE₁ hingegen, dessen Alkyl-terminierte Jeitenkette nur 6 Kohlenstoffatome besitzt, wird durch folgende -Formel "wiedergegeben:

W ÖH

Einige der erfindungsgemäßen -Prostaglandin-Analoga besitzen ülkjl-terminierte Seitenketten, die stärker oder weniger gesättigt sind als beim 5-OXa-PG-E₁. öo ergibt .das 5-0xa-17,i8· dehydro-PGE.., in welchen die Kohlenstof fatome 17 und 18 durch eine Doppelbindung verknüpft sind, folgende i'ormel:

COOH

Xi

5-üxa-13,i4-dihydro-PGS₁, bei welchem der normale C₁,-C₁₄-6H=GH-Molekaianteil durch -GH₂-GHp- ersetzt ist, besitzt folgende formel:

XM

H X)H

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Einige der erf in.dun.gsg ein au en Prostaglandin-Analoga besitzen Alkyl- oder J?luGrsubstituenten in den rfeitenketten. Andere sind durch Phenyl- oder substituierte Phenylreste substituiert 3o ergibt das 16,i6-Dimethyl-5-oxa-P(xE₁ folgende formel:

H ^X0H

X! i !

Dem 5-0xa-17-phenyl-i8,19,^o-trinor-PGü kommt folgende formel zu:

XIV

In die Gruppe der erf indungsgemäloen Prostaglandin-Analoga fallen auch 15-Alkoxy- und 16-Phenoxyäther. 5-Oxa-PG-E..-15-methyläther besitzt folgende formel:

COOH

XV

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folgende Ji'ormel zu:

y-iS, 19,20-trinor-PGE.. kommt

XV!

Ferner gehören zu den erfindungsgemäiien neuen Prostaglandin-Analoga die entsprechenden PGf-, PGA-, PGB-, 11-Deoxy-PGE- und 11-Deoxy-PGP-Verbindungen, z.B. 5-Oxa-PGi? der iOrmel;

^x0H

XVII

H bu

COOH

XVIII

5-0xa-11-deoxy-PGE :

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XIX

5-0xa-11 -

XX

Die Namen dieser beispielsweise ausgeführten Verbindungen der Aj mein "VII bis XX sind typisch für die allgemeine Namensgebung der erfindungsgemäisen Verbindungen. Sie sind bei Bezug, auf die formel der Prostansäure leicht verständlich. Diese ^'ormel besitzt 7 Kohlenstoffatome in der Oarboxylterminierten Kette und 8 Kohlenstoffatome in der methyl-termini nierten Kette. In obigen Namen bezeichnet "5-0xa" ein Oxa-Sauerstoffatom anstelle der G-5-M-ethylengruppe der betreffenden Prostaglandinverbindung.

Mit "nor", "dinor" oder "trinor" in obigen Verbindungsnamen wird die Abwesenheit von 1, 2, oder 3 kettenständigen Kohlenstoffatomen und daran gebundenen Wasserstoffatomen angezeigt. Die Zahl vor der Bezeichnung "nor", "dinor" . oder "trinor" gibt an, welche der ursprünglichen Prostansäure-Kohlenstoffatome in der betreffenden Verbindung feh len.

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- 2ο -

Selbstverständlich besitzt das endständige Kohlenstoffatom einer Kette seine übliche Ergänzung durch v/asserstoff atome. Die obigen Formeln X, XIV und XVI illustrieren dieses Nonenklatursystern.

Im Verbindungsnamen für Formel IX bezeichnet "2o-Me-tnvl" da& ein Wasserstoffatom am U-2o durch eine Methylgruppe ersetzt ist, so daü die Kette durch 1 Kohlenstoffatom erweitert wurde.

•Liegt Substitution: in den öeitenketten, beispielsweise durch Alkylreste, i?luor oder PhenyljAror, so werden die Stellen der Bindung an die Seitenketten in konventioneller Weise angegeben, entsprechend der Bezifferung im Prostansäure-Skelett. Diese Bezeichnung illustrieren die obigen Formeln XIII und XIV.

Durch "17,13-Dehydro-PGE.." wird angezeigt, daß an den Kohlenstoffatomen 17 und 18 ein Wasserstoffatom weniger als im PG-E₁ vorliegt, so daß der übliche -CHpCHp-Rest durch -CH=CH- ersetzt ist.· Mit "13, H-Di hydro-PGE'¹ wird angegeben, daia an den Kohlenstoffatomen 13 und 14 ein Wasserstoff atom mehr als im PGE₁ vorliegt, so daß hier der Rest -CH=CH- durch -CH₂CH₂- ersetzt ist. Die Bezeichnung "11-Deoxy" besagt, datf die Hydroxylgruppe am C-11 durch Wasserstoff ersetzt ist. Illustrierende Beispiele sind die Formeln X, XII, XIX und XX.

Zu den erfindungsgemäijen Verbindungen gehören auch die 15-Epimeren. Ist die C-15-Konfiguration identisch mit derjenigen des natürlichen Prostaglandins PGE₁, für das eine S-Konfiguration identifiziert wurde, so besagt der Name nichts über die Konfiguration am C-15. Ist jedoch das 15-Epimere gemeint, so wird der Verbindungsname durch "15-tf" oder "15(R)" ergänzt.

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Die vorstehend beschriebenen Säuren und Ester der 57 porstaglandin-Analoga umfassen Verbindungen folgender Formeln, die die gleiche optische ^orm wie das natürlich vorkommende Prostaglandin angeben sollen. In den Kahmen der Erfindung fallen auch die entsprechenden racemischen Verbindungen, die durch eine der folgenden Formeln und ihr Spiegelbild wiedergegeben werden. Auch umfaßt die Erfindung die Alkanoate mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen im Säurerest und die pharmakologisch zulässigen Salze der Derivate, bei denen E₁ Wasserstoff ist.

Rg R4 R3

III

CH₂CH₂-O-C —C —C-COOR _x

III xxi

,/^H Rs H H R₂ C-C-C₉H₂₉-

R5 R4 R -O-C-CC

^H₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁ / ι .»L J. L

V"\;H₂CH₂-C~ C-C_dH_2d-CH₃ Hd H R₃

-COOR₁

XXi!

Rs R₄ R₃ ₂CH₂~0-C—C—-C-COOR!

Ill xxiv

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CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁ H H R₂

LXII

CH₂CH₂-C-fc-0-

Die ^'ormeln XXI bis XXVI geben 5-Oxa-Verbindungen vom PG-E- und 11-Deoxy-PGrE-Typ wieder, bei den Formeln XXVII bis XXXII handelt es sich um 5-Oxa-Verbindungen vom PGrJi¹- und 11-Deoxy-PGF-Tyρj Bei den Formeln XXXIiI bis XXXV um 5-0xa-Verbindungen vom PGA-l'yp und bei den Formeln XXXVI bis XXXVIII um 5-Oxa-Verbindungen vom PGB-Iyp.

Bei den 5-Üxa-Verbindungen der Formeln XXXIX bis LXII liegt ein Benzol- oder aromatischer Rest vor. Die Formeln XXXIX bis XLVI zeigen 5-Oxa-Verbindungen vom PG-E- und 11-Deoxy-PGE-Typ , bei den Formeln XLVII bis LIV handelt es sich um 5-üxa-Verbindungen vom PG-i¹- und H-Deoxy-PCri'-Typ. Die formeln LV bis LVIII stellen 5-Üxa-Verbindungen vom PU-A-i'yp und die ü'ormeln LIX bis £XII vom PG-B-1'yp dar.

In den Formeln XXI bis LXII bezeichnet ^H einen ülkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -üügitg- una der endständigen kethylgruppe. O .Hp . ist eine Va lenz bindung oder ein>.Alicylarnrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffaiocen, der durch ü, 1 oder 2 J^luorato-

409850/1 132

me substituiert sein kann und 1 bis 6 Kohlenstoffatome zwischen -CHgRq- und dem Ring aufweist. Q₁ bedeutet

Hg OH₇ oder Hg OR₇ , worin Hg und R₇, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen. R₁ bedeutet Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Oycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2, oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest. R-,, Rg und Rq, · die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder .Fluor, unter der Maidgabe, daß R_q nur dann .Fluor ist, wenn Rg Wasserstoff oder .Fluor bedeutet, mit der weiteren Maßgabe,- daß weder Rg noch Rq Ji¹IuOr darstellen in Verbind unguent hai tend einen Rest der ^'ormel

entsprechend den obigen Verbindungen XLIII bis XLVI, LI-LIV, LVII, LVIII, LXI und LXII. R_ bedeutet Wasserstoff oder Pluor, unter der Maßgabe, daß R₂ nur dann .Fluor ist, wenn R~ Wasserstoff oder .Fluor bedeutet. R' und R₁-, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R-, H. und K₁. Alkyl sein kann. T bezeichnet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, I'rifluormethyl oder einen Rest. -OR., worin R. Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, s stellt die Zahl O, 1, 2 oder 3 dar, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Heste i¹ von ülkyl verschieden sein können, -v/ bezeichnet die -bindung der hydroxylgruppe an den Hing in (X - oder LJ-Konfiguration.

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- 3ο -

Bei den Verbindungen der i'ormelnXXI bis LXII, worin C.-2-0. * eine äthylenische Gruppe ist, z.B. in den Formeln XXI und XXII, liegt diese in trans-Konfiguration vor. Die ^7"-C₁O-äthylenische Gruppe hingegen, beispielsweise in den Verbindungen der ^x'ormeln XXII und XXV, liegt in cis-Konfiguration vor. Die PGJP-Verbindungen der Formeln XXVII bis XXXII und XLVII bis LIV, bei welchen die C-9-Hydroxylgruppe durch eine Wellenlinie an den Cyclopentanring gebunden ist, umfassen sowohl PGF - wie PGiPn-artige Verbindungen.

ex ^a

In sämtlichen Verbindungen der Formeln XXI bis XXXV und XXXIX bis LVIII ist die carboxyl-terminierte Seitenkette in eC-Konfiguration an den Oyclopentanring geb nden, während die andere Seitenkette in is-Konfiguration vorliegt.

Wie im i?all der -"-''orrneln II bis VI stellen die Formeln. XXI bis LXII, worin

Q Rg OR₇ bedeutet, d.h. worin

die C-15-Hydroxyl- oder Äthergruppe an die Seitenkette in ,^-Konfiguration gebunden ist, optisch aktive Prostansäurederivate mit der gleichen absoluten Konfiguration wie bei PGE₁ aus Säugetiergewebe dar.

Die Erfindung umfaßt auch die 15-Epimeren der Verbindungen der -»-'Ormeln XXI bis LXII, worin ^'^

Q₁ R^- OR₁-, bedeutet.

Sie werden nachstehend mit "15-epi", "1513" oder "15(R)" als Präfix charakterisiert. Beispielsweise bezeicim.et "15-epi-5-üxa-PGE '' die 15-äpimere Verbindung entsprechend der Verbindung VIII, die jedoch am C-15 anstelle der natürlichen ^-Konfiguration ii-Konfiguration besitzt. Bekanntlich hängt die Zuordnung von R und S von den ITachbarsubstituenten ab, vgl. R.S. Gähn, J.Chem.Ed. 41, 116 (1964).

In den Rahmen der Erfindung fallen beide optisch aktiven Bnantiomorphen, d.h. nicht nur das Isomer mit der natürlichen Konfiguration, das durch obige Formeln dargestellt

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wird, sondern auch dessen Enantionier, welches durch das Spiegelbild der dargestellten Formel"wiedergegeben wird, ferner die racemische Verbindung, welche beide Isomere enthält. Die racemische Verbindung wird exakt durch 2 .Formeln wiedergegeben, von denen eine einer der obigen Formeln entspricht und die andere ihr Spiegelbild ist. Eine solche racemische Verbindung wird in vorliegender Beschreibung mit dem Präfix "racemisch" (!'rac-" od. "dl-") gekennzeichnet. Fehlt dieses Präfix, so ist. eine optisch aktive Verbindung entsprechend einer der obigen -Formeln XXI bis LXII gemeint. Der Einfachheit halber wird in den folgenden Schemata nur eine einzige Strukturformel verwendet, beispielsweise in Schema B, die jedoch nicht nur die optisch aktive J?orm, sondern auch die racemische Verbindung darstellen soll, die im allgemeinen die gleichen .Reaktionen eingeht.

Beispiele fur Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den ÜOrmeln XXI bis LXII sind der Lethyl-, Äthyl-, Propyl-, Butylrest und deren isomere -ö'ormen. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind neben den obigen Resten der Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, üctyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecylrest und deren isomere formen. Beispiele für Üycloalkylreste mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen einschließlich alkylsubstituierter Gycloalkylreste sind der Üyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-,. 2, 2-Dimethylcyclopropyl-» 2,-3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Qyeiobutyl-, 2-Methyleyclobutyl-, ^-Propylcyclobutyl-, 2,3,4,-2riäthylcyelübutyl-, Gyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclo-'pentyl-,. 2-Pentylcyclopentyl-, 3-tert.-Butylcyclopentyl-," Cyclohexyl-, 4-tert.-Butylcyclohexyi-, 3-Isopropylcyclohexyl-,.2,-2-Dimethylcyclohexyl-, Gycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Gyclodecylrest. Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, Phenethyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(i-Naphthyläthyl)- und 1-(2-Naphthylmethyl)-iiest.

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Beispiele fur durch 1 bis 3 Ghioratome oder Alkyl res te mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der (o-, m- pder p-)Ohlorphenyl-, 2,4-Üichlorphenyl-, 2,4»6-i'ricalorphenyl-, (υ-, m- oder p-)iolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4rGhlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.

Beispiele für Alkylenreste mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette, im Rahmen des Symbols CL sind der Methylen-, Äthylen-, i'rimethylen-, O D

Tetramethylen- und Pentamethylenres.t und derartige Alkylenreste mit 1 oder mehreren Alkylsubstituenten an ein oder mehreren ihrer Kohlenstoffatome, z.B. die Reste -OH(CH.,)-, ₂-, -OH(OH₂UH )-, -GH₂-OH(OH₃)-, -CH(OH₃)-CH(CH-)-, ) ()( )

_{53 3}

-OH₂-O(CH^)₂-, -CH₂-GH(OH₃)-CH₃-, -OH₂-OH₂-CH(CH₂CH₂Ch )-, -CH(GH₃)-0H(OH₃)-OH₂-GH₂-, -CH₂-OH₂-CH₂-C(CH₃)₂-

₂-GH₂-, -CH₂-OH₂-CH₂

₂₂₂₂₃)-. Beispiele für Alkylenreste mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, die durch 0, 1 oder 2 J?luoratome substituiert sein können, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette, im Rahmen des rfymbols C.Hp., sind die vorstehend für 0 H₉ angegebenen Reste sowie der Hexamethylenrest und durch ein oder mehrere Alkylsubstituenten an ein oder mehreren Kohlenstoffatomen substituierte Hexamethylenreste, und derartige Alkylenreste mit 1 oder 2 ifluorsubstituenten an 1 oder 2"Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Reste -üHi-CHg-, -OHi'-GHiP-, CJT₂-, -OH₂-OHiT-OH₂-, -(JH₂-CH₂-UJ?(OH,)-, -OH₂ -OH(OH₃J-CH₂-OH₂-OHJ;¹-, -GHg-C^-GH^GH^OI^-, -CHF-

OH₂-OH₂-OHi;¹-, -Of₂-OH₂-OH₂-OH₂-OH₂-OH₂- , -CHg- - und -0Η₂-0Η₂-0Η₂-0Η₂-0Η₂-0^₂.

Beispiele für den Rest ~\Z/ ^{sind der} Phenyl-,

(ο-, m- oder p-)Tolyl-, (o-, m- oder p-)Äthylphenyl-, (o-, m- oder p-)Propylphenyl-, (o-, m- oder p-)Butylphenyl-, (o- m- oder p-)Isobutyiphenyl -, (o-, m- oder p-)tert.-Butylphenyl-, 2,3-Xylyl-, 2,4-Xylyl-, 2,5-XyIyI-, 2,6-Xylyl-,

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-i 2,6-Diäthylphenyl-, 2-Athyl-p-tolyl-, 4-Äthylo-tolyl-, 5-Äthyl-m-tolyl~, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Butyl-m-tolyl-, 6-tert.-Butyl-m-tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4-äthylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5~)i¹rimethylphenyl-, (o-, m- oder p-)i?luorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-tfluor-2,5-xylyl-, (2,4-2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl~, (ο-, πι- oder p-)-Chlorphenyl-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3i4-, 5- oder 6-)ühlor-otolyl-, 4-Chlor-2-propyl~phenyl-, 2-Isopropyl-4-chlorph,enyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dichlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, ot, ot ,&( -Trifluor-(o-, m- oder p-JSolyl-, (ο-, πι- oder p-)Methoxyphenyl-, (ο-, m- oder p-)Äthöxyphenyl-, (4- oder 5-)ChlOr-2-methoxyphenyl- und 2,4-Dichlor-(5- oder 6-)methoxyphenylrest.

Die neuen Verbindungen der ^x'"ormeln.X>fl bis i.XII und die entsprechenden Racemate verursachen die gleichen biologischen Reaktionen, die vorstehend für die PGE-, PGi\^/ -, 2&$q~ und PGrA-Verbindungen geschildert wurden. Die neuen Verbindungen sind daher für die oben genannten pharmakologischen Zwecke in der. beschriebenen vveise verwendbar.

Die bekannten PGK-, PGi¹ , -, PGi¹,,-, PGA- und PGB-Verbindungen sind sämtlich in mehreren Richtungen wirksam, auch bei niedrigen Dosen» Beispielsweise verursachen beide Verbindungen PGSi und PG-E₂ Vasodepression und Stimulierung der glatten Muskulatur, bei gleichzeitiger antilipolytischer Wirksamkeit. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine außerdem eine sehr kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die neuen Prostaglandinderivate der Formeln XXI bis LXII und ihre Racemate wesentlich spezifischer in der Verursachung prostaglandinartiger biologischer Reaktionen, ferner ist ihre 'Wirkungsdauer verlängert. Sämtliche der neuen Prostaglandinderivate sind daher überraschenderweise brauchbarer als die erwähnten bekannten

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Prostaglandine für mindestens einen der oben genannten pharmakologischen Zwecke, da sie ein von den bekannten Prostaglandinen verschiedenes und engeres biologisches v,-irkungsspektrum besitzen. Ihre wirkung ist daher spezifischer und sie verursachen geringere und weniger unerwünschte Nebeneffekte als die bekannten Prostaglandine» Aufgrund der verlängerten >virkung3dauer sind außerdem weniger und kleinere Dosen der neuen Prostaglandin-Analoga zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses erforderlieh.

Aufgrund ihrer chemischen Struktur sind die neuen 11-Deoxy-PGiS- und 11-Deoxy-PGi¹-Analoga gemäß vorliegender Erfindung mit den Formeln XXIV-XXVI, XXX-XXXII, XLI, XLII, XLV, XLVI, ■ XLIX, L, LIII und LIV weniger empfindlich gegenüber chemischen Veränderungen als die Prostaglandine, sie besitzen somit erhöhte chemische Stabilität und längere Lagerfähigkeit.

Zur Erzielung einer optimalen Kombination aus Reaktionsspezifität, Wirksamkeit und Wirkungsdauer werden bestimmte Verbindungen im Kahmeη der -Formeln XXI bis LXII bevorzugt. So ist vorzugsweise G_0-Hp eine gerade Kette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt liegt 0 Hp als irimethyienrest vor. V/eiterhin werden Verbindungen bevorzugt, bei denen

0-, Ic- 0R„ ist. Ferner sollte die Summe 16 7

der Kohlenstoffatome in R- und H₇, falls diese Alkylreste sind, nicht mehr als 7 betragen, und die Summe der Kohlenstoffatome in Rg, R„, Rg und Rq sollte zusammen nicht mehr als ausmachen. Eine weitere Bevorzugung geht dahin, daß, falls ein oder mehrere der Reste R^, R., R₁-, Ho oder Rq aus Alkyl bestehufyes sich um Methyl oder Äthyl handelt. Insbesondere wenn R, oder R₅. alkylreste sind, wird Methyl bevorzugt.

Xn den Verbindungen ΧΧΧΪΧ bis LXII ist (J .Hp . vorzugsweise eine gerade Kette mit ^4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt

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eine Methylengruppe. Ist T ein Alkylrest, so handelt es sich vorzugsweise um einen Methylrest, und bei T = ~0H. wird ein Methylrest H₁ bevorzugt, ferner bevorzugt man, falls s nicht die Zahl 0 bedeutet, daJ3 der Phenylring mindestens in para-Steliung substituiert i3t.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere der obigen Verbindungen, besteht im Vergleich, zu den bekannten Prostaglandinen darin, daß die neuen Deri-* vate neben der üblichen intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Injektion oder Infusion auch wirksam oral, aublingual, intravaginal, buccal oder rectal verabreicht werden können. Diese Eigenschaft ist von Vorteil, da sie die Aufrechterhaltung gleichmäßiger Konzentrationen dieser Verbindungen im Körper mit wenigeren oder kleineren Dosen erlaubt und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglicht«

'Die 5-Oxa-Prostaglandin-Analoga der obigen Formeln XXI bis LXII einschließlich ihrer Alkanoate werden für die genannten Zwecke in J?orm der freien Säuren, in -t^orm der Ester oder in U¹OTm pharmakologisch zulässiger iJalze verwendet. In Estern liegt R₁ innerhalb der oben angegebenen Definition. Bevorzugt werden jedoch Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen im Alkylrest. Insbesondere die Methyl- und Äthylester werden aufgrund optimaler Absorption durch den Körper bevorzugt* Die Ester mit geradkettigen üctyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylresten werden wegen verlängerter Wirkungsdauer im. Körjper bevorzugt.

Als pharmakologisch zulässige Salze der Verbindungen der Formeln XXI bis LXII kommen solche mit pharmakologisch zulässigen Metallkationen, Ammoniumsalze, mit Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen inl'rage.

Bevorzugte Metallkationen sind diejenigen der Alkalimetalle, z.B. Lithium, Natrium und Kalium, sowie der Erdalkalimetalle,

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z.B. Magnesium und Calcium, obgleich kationische ü'ormen anderer Metalle, z.B. Aluminium, Zink und Eisen, ebenfalls im Nahmen vorliegender Erfindung liegen.

Pharmakologisch zulässige Aminkationen leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Beispiele geeigneter Amine Bind Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, i'riisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decyl_amin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, JDibenzylamin, c^-Phenyläthylamin, ti-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Amine mit bis etwa 13 Kohlenstoffatomen, ferner heterocyklische Amine wie z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und durch niedere Alkylreste substituierte Derivate davon, z.B. 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-lsopropylpyrrolidin, 2-Ikethylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dgl., ferner Amine mit wasserlöslich machenden oder hydrophilen Gruppen, z.B. Mono-, Di- und iriäthanolamin, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, i'ris(hydroxymethyl)am±nomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert.-Amylphenyl)-diäthanolamin, Galactamin, N-Methylgiycamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dgl.

Beispiele für geeignete pharmakologisch zulässige quaternäre Ammoniumkationen sind Tetramethylammonium, l'etraäthylammonium, Benzyltrimethylammonium, Phenyltriäthylammonium und dgl.

I)ie Verbindungen der -»-'Ormeln XXI bis EXII werden für die oben beschriebenen Zwecke in -form der freien Hydroxyverbindungen verwendet oder in -ß'orm der ülkanoate, bei denen -UH z.B. in -ÜCÜOH, umgewandelt ist. Beispiele für niedere Alkanoatreste sind der Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Vüleryloxy-, Hexanoyloxy-, Heptanoyloxy-, Octanoyloxyrest und verzweigte Isomere dieser Heste. Besonders bevorzugt·

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werden die Acetoxyverbindungen. Die Verbindungen mit freier Hydroxylgruppe oder mit ülkanoyloxygruppe werden als freie Säuren, Ester oder Salze eingesetzt.

wie bereits erwähnt, können die Verbindungen der -ß'ormeln XXI bis LXII für verschiedene Zwecke auf verschiedene Weise verabreicht werden, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rectal, buccal, sublingual, topisch und in -c'orm steriler Implantate zur Dauerwirkung. Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit verwendet man zu ihrer Herstellung bevorzugt Verbindungen der -"'ormeln XXI bis LXII, bei denen IL Wasserstoff oder ein pharniakologisch zulässiges Kation ist. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion können sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, des Salzes oder eines Ulsters in wässrigen oder nicht-wässrigen Medien verwendet werden, tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen, die die Üblichen pharmazeutischen !'rager enthalten, werden zur oralen oder sublingualen Verabreichung verv^endet. Zur rectalen oder vaginalen Verabreichung werden Suppositorien in an sich bekannter vieise hergestellt. Zur Herstellung von Implantaten wird eine sterile tablette oder Siliconkautschukkapsel oder dgl.· mit der wirksubstanz imprägniert.

Die 5-üxa-prostaglandin-Analoga der -c'ormeln XXI bis LXII werden durch die nachstehend beschriebenen Reaktionen erhalten:

Schema A zeigt die fteaktionsstufen ausgehend vom Jodlacton der formel LXIII unter Bildung des Lactols der -c'ormel LXXII, während aus Schema B die Umwandlung des allgemeineren Lactons der Formel LXXIII zur 5-Uxa-PSü¹-Verbindung LXXVI ersichtlich wird.

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α G he na A

9Λ

dH

J₂OCH₃

R12O'

CH₂OCH; LXiII LXIV

H₂OCH₃ LXV

H₂OH

Ri₂O LXV!

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Schema A (iorts.)

R_1EC/

A098 LXVII

LXVIII

LXIX

LXX

BO/1132

Schema A (i'orts.)

'13'

LXXi

LXXfI

4098S0/1132

Schema ß

α,

,H

Qs

H(J

.^CH₂CH₂OH

-ρ/

Rs R4 R₃ I I I -c-c-c-

H H R₂

R13O

C-Ri₄

Il Q₃

HO LXXiI!

LXXJV

LXXV

ι⁵ 1⁴ ι³

,CH₂CH₂-O-C-C-C-COOCH₃

C₌

H H H R₂

LXXVI

HO

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In öchema A besitzen tt^ und K„ die obige Bedeutung, d.h. Rq und Kq, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten c-asserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder if'luor unter der Maßgabe, daa Kq nur Ji¹IuOr sein kann, wenn

K₀ Wasserstoff oder fluor bedeutet. K„., bezeichnet ο 11

(D fa (2) Ra

C C H CH A CZ /Γ%^⁾¹

Rs Rg

worin C H₉ einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen

Rq- und der endständigen Methylgruppe, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Trifluormethyl oder einen Kest -OIL , mit K = Wasserstoff oder Alkyl mit T bis 4 Kohlenstoffatomen, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten , unter der Maßgabe, dai.) nicht mehr als 2 Keste T von Alkyl verschieden sind. Z bezeichnet ein Üxa-Sauerstoffatom oder einen Kest C .Η-., der aus einer Yalenzbindung

JJ

oder einem Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen besteht, welcher durch Ü, 1 oder 2 ii'luoratome substituiert sein kann und 1 bis 6 Kohlenstoffatome zwischen aufweist. K₁₀ bedeutet

¹² ' (D-

worin K.^ ein Alk5'lrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylrest mit 7 bis 1o Kohlenstoffatomen oder eine Ritrogruppe ist und d eine Zahl von 0 bis 5 ausmacht, unter der Maßgabe, daü nicht n.ehr als 2 lieste K „ von Alkyl verschieden sind und daß die G-esamtzahl der Kohlenstoff atome in den Kesten K_1Q 1o nicht Überschreitet;

)rin K^ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

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Ria)

worin R_iq und d die obige .Bedeutung besitzen, oder (4) Acetyl. JJie Verwendung des Acetyl- oder p-Phenylbenzoylrests ist bekannt, vgl. Corey et al.,' J.Am.Chem.üoe. 93» 1491 (1971).

ferner bezeichnet in Schema A R₁, eine blockierende Gruppe, die den Wasserstoff der Hydroxylgruppe ersetzt und die durch die bei den jeweiligen Umwandlungen verwendeten Reagentien nicht in äem Maii wie die Hydroxylgruppe angegriffen wird oder mit ihnen reagiert; diese Gruppe ist in einer späteren Stufe der Herstellung der prostaglandinartigen Produkte wieder durch Wasserstoff ersetzbar. Zahlreiche blockierende Gruppen sind bekannt, z.B. der Tetrahydropyranylrest und substituierte Tetrahydropyranylreate (vgl. Corey, Proceedings of the Robert A. welch Foundation Conferences on Chemical Research. XII, Organic Synthesis, S. 51-79 (1969) ). Als geeignet, erwiesen sich folgende blockierende Gruppen: (a) !Tetrahydropyranyl; (b) Tetrahydrofuranyl; (c) Gruppen der ^x'ormel

I ^H

. R₂₁-O-C -C-R₂₄

I Ii .

R₂₂ R23

worin R₂₁ einen Alkylrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 od.er 3. Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, Rp₂ und Hp,, die gleich oder verschieden sein können, 'Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten

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Phenylrest, oder gemeinsam -(CH₂)a- oder -(CH₂)b-0-(CH₂)c-

mit a = 3, 4 od. 5, b = 1, 2 od. 3, und c = 1, 2 od. 3,

unter der Maßgabe, daß b + c = 2, 3 od. 4, und Rp. Wasserstoff oder Phenyl darstellen.

In Schema A bedeutet ferner ü_o H OH od. H OH und

H ^i-ix od. H OR₁,, ^w°rin R₁, eine blockierende Gruppe gemäß obiger Bedeutung ist; ~-* bezeichnet die Bindung der Hydroxylgruppe an den Hing in «*- oder ß-Konfiguration.

Das Jodlacton der Formel LXIII ist bekannt, siehe z.B. E.J. üorey et al., J.Am.Ühem.ooc. 91, 5675 (1969) und 92, 397 (197o). Es ist in racemischer oder optisch aktiver JJOrm zugänglich. Zur Herstellung racemischer Produkte wird die racemische üOrm verwendet. Zur Herstellung optisch aktiver Produkte mit gleicher Konfiguration wie die natürlich vorkommenden Prostaglandine wird die linksdrehende i?orm (-) verwendet.

Zur Herstellung der Verbindung LXIV unter Ersatz des Wasserstoffs der Hydroxylgruppe in 4-Stellung durch den Acylrest JR_1? werden bekannte Methoden angewandt. So wird beispielsweise eine aromatische Säure der formel R^pOH, worin R₁₂ die obige .Bedeutung besitzt, etwa Benzoesäure, mit der Verbindung LaIII in Gegenwart eines <3ehydratisierenden Mittels, z.B. Schwefelsäure, Zinkchlorid oder Phosphorylchlorid umgesetzt, oder man verwendet ein Anhydrid der aromatischen Säure der formel (R₁P)₂O* ζ·Β. Benzoesäureanhydrid.

Vorzugsweise wird jedoch ein Acylhalogenid, z.B. R₁₂Cl, etwa Benzoylchlorid, mit der Verbindung LXIII in Gegenwart eines Chlorwasserstoff—abfangenden laittels, z.B. eines tertiären Amins wie Pyridin,.Triäthylamin. oder dgl., umgesetzt. Die Reaktion kann unter verschiedenen Bedingungen

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erfolgen, die an sich bekannt sind. Im allgemeinen werden, milde ,Bedingungen, z.fL 2o bis 60⁰U, angewandt, wobei die üeaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium, z.B. überschüssigem Pyridin, oder einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, iOoluol oder Chloroform miteinander in Berührung gebracht werden. Das .Acylierungsmittel wird in stöchiometrischer iienge oder im Überschuß eingesetzt.] Für beispielsweise folgende Heste H.„ sind entsprechende Reagentien

■CTO - 1

als-Säuren (R₁₂OH), Anhydride ((R₁₂)„0) oder Acylchloride (R pCl) vorhanden: Benzoyl; substituiertes Benzoyl, z.B. (2-, 3- oder 4-)Methylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)Äthylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)Isopropylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)tert.-Butylbenzoyl, 2,4-Dimethyibenzoyl, 3»5-Mßiethylbenzoyl, 2-Isopropyltoluyl, 2,4, ö-i'rimethylbenzoyl, Pentamethylbenzoyl, O^-Phenyl-/2-, 3- oder 4-Jx¹OlUyI, 2-, 3- oder 4-Phenetnylbenzoyl, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzoyl, (2,4-, 2,5- oder 3,5~) Dinitrobenzoyl, 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 2-Nitro-6-phenethylbenzoyl, 3-Nitro-2-^henethylbenzoyl; mono-verestertes Phthaloyl wie

Isophthaloyl, wie

oder i'erephthaloyl v/ie

(1- od. 2-)«aphth_*.oyl; und substituiertes Naphthoyl, z.B. (2-, 3-, 4-, 4-, 6- oder 7-)Methyl-1-naphthoyl, (2- od- 4-) Äthyl-1 -naphthoyl, 2-Isopropyl-i-naphthoyl, 4, 5-Mmethyl-1-naphthoyl, 6-Isopropyl-4-methyl-1-naphthoyl, 8-Benzyl-1-naphthoyl, (3-, 4-, 5- oder 3-)lTitro-1-naphthoyl, 4,5-Dinitro-1-napathoyl, (3-» 4-» 6-, 7- od. 3-)äiethyl-1-naphthoyl, 4-Äthyl-2-napLthoyl und (5- od. 8-)Nitro-2-naphthoyl. ilan kann somit xsenzoyichlorid, A-Nitrobenzoylchlorid, 3,5-Dinitrobenzoylchlorid und dgl. einsetzen, d.h. E₁₂Ul-Verbindungen mit entsprechendem It₁₂

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Ist das betreffende Acylchlorid nicht im Handel erhältlich., so Kann es in an sich bekannter Weise aus der entsprechenden Jäure und Phosphorpentachlorid dargestellt werden. Vorzugsweise sollte der Reaktionsteilnehmer aus R. (R^o)?^ ^od· ⁱⁱi2^ü"ⁱ" ^eine voluminösen, hindernden Substituenten, z.B. tertiäre Butylreste, an den beiden der Carbonylgruppe benachbarten Kohlenstoffatomen besitzen.

Die Verbindung der formel LXV wird dann durch Entjodierung von LXIV dargestellt unter Verwendung eines Reagenses, das weder mit dem lactonring noch mit dem Rest OR₁P reagiert, z.B. mit Zinkstaub, Natriumhydrid, Hydrazin/ Palladium, Wasserstoff und Raney-Nickel oder Platin oder dgl. Besonders bevorzugt wird Tributylzinnbydrid in Benzol bei etwa 25°O, mit 2,2'-Azobis-(2-methylpropionitril) als Initiator.

Die Verbindung der ü'ormel LlVI wird durch Sntmethylierung der Verbindung LXV mit einem Reagens erhalten, welches den Rest OR₁₂ nicht angreift, beispielsweise mit Bortribromid oder -trichlorid. x)ie xteaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel bei etwa 0 bis 5 0 durchgeführt.

Die Verbindung LXVII wird durch Oxydation der Hydroxymethylengruppe der Verbindung LXVI zur Garbonylgruppe erhalten, wobei eine Zerstörung des Lactonrings zu vermeiden ist. Geeignete Reagentien sind Uichromat/Schwefelsäure, Jones-lieagens, Bleitetraacetat und dgl. Besonders bevorzugt wird Oollins-Keagens (Pyridin-GrO,) bei etwa 0 bis 1o°0.

Die Verbindung der .c'ormel LXVIII wird sodann durch V/ittig-Alkylierung der Verbindung LXVII erhalten, unter Verwendung des Natriumderivats eines geeigneten .Dimethyl—2-oxo-alkyl-

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ti η ι ο-·· J

phosphonats der formel (CH-^u)₂-P-CH₂-C-C-R₁₁, worin Rg, Rq und R₁₁ die obige Bedeutung besitzen. Das trans-Enon-Laeton wird steroespezifisch erhalten (vgl. D.H. Wadsworth et al., J.Org.Chem. Bd. 3o, S. 680 (1965) )·

Die Verbindung der -ß'ormel LXIX wird durch Reduktion von LXVIII als G-emisch derd- und ß-Hydroxy^Lsomeren erhalten. Zu dieser Reduktion können beliebige bekannte Reduktionsmittel für ketonische Carbonylgruppen verwendet werden, die Ester- oder Säuregruppen oder Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen aieLt reduzieren, falls letzteres unerwünscht ist. Beispiele sind die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, Lithium-(tri~ tert.-butoxy)aluminiumhydrid, die Metalltrialkoxyborhydride, z.B. Natrium-trimethoxyborhydrid, Lithiumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, und, falls die Reduktion einer Kohlenstoff -Kohlenstoff -Doppelbindung kein Problem ist, die borane wie z.B./"3ur Herstellung von Prostalgandinen natürlicher Konfiguration wird dieK-tform der Verbindung LXIX vom ß-Isomeren durch 8ilikagelChromatographie in an sich bekannter Weise abgesondert.

Die Verbindung LXX wird dann durch Deacylierung der Verbindung LXiX mit einem .Alkalimetallcarbonat, z.B. Kaliumcarbonat in Methanol bei euwa 25°C, erhalten. -

Das Lacton LXXI wird hergestellt, indem man die Wasserstoffatome der Hydroxylgruppe von Verbindung LXX durch eine ■ blockierende Gruppe ersetzt. Besteht die blockierende Gruppe aus dem Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylrest, so wird das entsprechende Reagens, nämlich 2,3-Dihydropyran oder 2,3-Dihydrofuran in einem inerten Lösungsmittel wie kethylenchlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-'2oluolsulfonsäure oder Pyridinhydrochlorid eingesetzt. Das Reagens wird in geringem Überschuh, vorzugsweise in 1,0- bis 1,2-facher theoretischer foenge, angewandt und die

_s ο '

Umsetzung erfolgt bei et v/a 2o bis 5o C. /"Msiamylboran (Bis-3-methyl-2-butylboran).

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Entspricht die blockierende gruppe der Κ-₁-ϋ-ϋ(1ίρρ)-ϋΉίΐ2ν.ίί.·>_/, so verwendet man als entsprechendes Reagens einen Vinyläther, z.B. Isobutylvinyläther oder

einen Vinylether der -e'ormel H₂..-0-G(K₂₂) ^=üii23^ß24-woriü. fio-j» ^22* ^23 ^und ^24 ^{die obi}S^e Bedeutung besitzen, oder eine ungesättigte cyklische oder heterocyklische Verbindung, z.B. i-GyclohexfY^yl-methyläther

oder 5,6-Dihydro-4-icethoxy-2H-pyran GE*0

vgl.

G.B. Reese et al., J.Am. ühem.Soc. 39, 3366 (1967). Die

anderen Heaktionsbedingungen sind bei den Vinyläthern und tlngesättigten ähnlich wie bei den oben erwähnten Dihydropyran.

Das -uactol der -^'orinel LXXlI wird durch Heduktion des Lactone L)CXI ohne .Reduktion der Äthylenbindung hergestellt. Zu diesem Zweck verwendet man Diisobutylaluminiumhydrid in bekannter Weise. Die Deduktion wird vorzugsweise bei. -6o bis -7o°ü durchgeführt.

Bei den Umwandlungen LXIX —> LXx >- LXXI ^ LXXII

wird die Stereochemie der seitenkette beibehalten. Beispielsweise ergibt eine 3o^ -Verbindung LXIX- ein J>oL -Produkt LXXII.

Über die Herstellung des i^actols LXXII mit speziellen Resten Hg, Kq, Κ., und it.-, wurde von il.J. Gorey et al. berichtet, zunächst am Beispiel der racemischen Form in J.Am.Ghem.Öoc. 91, 5675 (1969) und später am Beispiel der optisch aktiven -ö'orm in J.Am.Ghem.Soc. 92, 397 (i97o).

Schema B zeigt die erfindungsgemäiien neuen btufen, mittels welcher 'das La et öl L, JCE Il in das 5-Oxa-PG-f¹, LXXVI überführt wird.

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Im Schema B besitzen

dieselbe Bedeutung wie in üchema A.

, rL·, R., R_, R,^,

R₁. umfaßt die Reste -G-R₁, d.h. -C-GJ I4 el· t g

R_g R_g

, Q„ und

und

-C-Z

ferner den Rest -CH,

gemäß vorstehender Definition, C=C

Das als Zwischenprodukt auftretende Lactol LXXIII umfaßt sowohl das Lactol der Formel LXXII gemäß Schema A wie auch Lactole der Formel

HO₇

rs

R13O

¹ W

CXl

Zur Verbindung mit ^-13 = Tetrahydropyranyl sei auf Corey et al., J.Am.Chem.Soc. 93, 149o (1971) verwiesen. Die Herstellung ähnlicher Verbindungen der -u'ormel LXXIII erfolgt nach bekannten Methoden.

Der Alkohol LXXIV wird durch Reduktion des Lactols LXXIII erhalten, beispielsweise mit methanolischem oder äthanolischem Natriumborhydrid. Ferner kann der Alkohol LXXIV, nach einer bevorzugten Arbeitsweise, auch durch einstufige Reduktion eines Lactons der Formel LXXI erhalten werden, bei-

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- 5ο -

spielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid bei 0 bis 35 C.

Zur Herstellung der Verbindung LXXV wird eine Williamson-Synthese angewandt. Beispielsweise wird der Alkohol IXXIV mit einem Halogenbutyrat oder entsprechendem Halogenester der ■ü'ormel

?5	?4	h
HaI-G— I	-C— t	-C-C00CH,
H	H	R₂

h	?♦	h
Br-C—	-C—	-σ
t		ι
H	-H	H₂

worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet und ,<.„. xw. *,., «n« xu_c

2' 3 4

die obige Bedeutung besitzen, kondensiert. Gewöhnlich erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer Base wie n-Butyllithium, Phenyllithium, iriphenylmethyllithium, Natriumhydrid oder Kalium-t-butylat. Ferner kann man auch, was bevorzugt wird, ein ortho-4-Brombutyrat der Formel

" ·?-°<^ΟΕ26>3 H₂

worin Rpg einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und Rp, R^, R. und R₁- die obige Bedeutung besitzen, verwenden. Diese Reagentien sind im Handel erhältlich oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise aus dem entsprechenden Halogennitril über das Iminoester-hydrohalogenid, wie nachstehend erläutert. Die Kondensation wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie !tetrahydrofuran oder Dirnethylsulfoxid, oder insbesondere bei Verwendung einer Organolithiumverbindung vorzugsweise in Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid durchgeführt. Sie verläuft glatt bei -2o bis 5o°C, wird aus Gründen der Zweckmäßigkeit jedoch vorzugsweise bei etwa 25⁰C durchgeführt. Nach der Kondensation wird die Verbindung LXXV nach bekannten Methoden gewonnen, z.B. durch Hydrolyse in kalter verdünnter Mineralsäure.

Die 5-Oxa-PG^ -Verbindung LXXVI wird aus dem Zwischenprodukt LXXV durch Hydrolyse der blockierenden Gruppen, z.B« in verdünnter Essigsäure, wässriger Zitronensäure » oder

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wässriger Phosphorsäure/!¹ etrahydrof uran erhalten.

Schema C zeigt die Umwandlung der Zwischenprodukte LXXV gemäß Schema B zu PGE-artigen Produkten IXXVII oder PGF₁₃- und PGF₀; -artigen Produkten LXXVIII und LXXIX. In Schema C besitzen R₂, IU, R₄, R₅, R₁₅, R₁₄, Q₂ und. Q₅ die obige Bedeutung, R^ stellt Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest dar. Die Stufen, durch welche die Verbindung LXXV in LXXVII überführt wird, hängt davon ab, ob R. Methyl oder ein anderer Rest oder Wasserstoff ist. Ist R₁ eine Methylgruppe, so wird einfach die C-9-Stellung oxydiert und dann die Schutzgruppe durch V/asserstoff ersetzt.

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Schema C

Rt₃O⁷

Rs R4 R3

IM

,,CH₂CH₂-O-C-C—C-COOCH₃

III H H H R₂

Q₃

mehrere-Stufen

HO

R5 R4 R3 /CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

II!

M H H R₂

Q,

LXXVlI

HO

VzCH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

HO

III

·/" H H R₂

c=c(

LXXVl I I

Rs R4 R3

HO III

\ ^CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

I I I ι yy ly

H H H R₂ ^LXXIX

HO

C-C

H C-

14

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Zu diesem Zweck geeignete Oxydationsmittel sind bekannt. Ein brauchbares Reagens ist Jones-Reagens, d.h. angesäuerte Chromsäure, vgl. J.Ohem.Soc. 39 (1946). Man verwendet einen geringen Überschuh über die zur Oxydation der sekundären Hydroxylgruppen am C-9 erforderlichen Menge. Ein geeignetes Verdünnungsmittel ist Aceton, Reaktionstemperaturen mindestens so tief wie etwa O⁰O sollten verwendet werden. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0 und -5o°C. Ein besonders vorteilhaftes Reagens ist Collins-Reagens, d.h. Chromtrioxid in Pyridin, vgl. J.C. Cdlins et al., Tetrahedron Lett., 3363 (196S). In diesem Fall eignet sich Methylenchlorid als Verdünnungsmittel. Reaktionstemperaturen unterhalb 3o°0 sollten verwendet werden. Bevorzugte Temperaturen liegen zwischen 0 und +3o C. Die Oxydation verläuft rasch und ist gewöhnlich nach etwa 5 bis 2o Minuten beendet.

Beispiele anderer geeigneter Oxydationsmittel sind Silber— carbonat auf Gelite (Chem. Gommun. 1io2 (1969) )> Gemische aus Chromtrioxid und Pyridin (siehe J.Am.Chem.Soc. 75, 422 (1953) und Tetrahedron, 18, 1351 (1962) ), t-Butylchromat in Pyridin (siehe Biochem. J., 84, 195 (1962) ), Gemische aus Schwefeltrioxid in Pyridin und Dimethylsulfoxid (J.Am.Chem.Soc. 89, 55o5 (1967) ) und Gemische aus Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylsulfoxid (J.AnuChenuSoc. 87, 5661 (1965) ).

Die 5-üxa-PGE-Verbindung der formel LXXVII wird dann durch Hydrolyse der Schutzgruppe, z.B. in verdünnter Essigsäure, erhalten.

Ist R₁ im angestrebten Produkt LXXVII Wasserstoff oder ein von der Methylgruppe verschiedener Rest, so/ wird das Zwischenprodukt LXXV unter alkalischen Bedingungen in üblicher Weise hydrolysiert oder verseift und in üOrrn der freien Säure isoliert. Dieses Säure-Zwischenprodukt wird

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entweder der obigen Oxydation und Hydrolyse unterworfen, unter Bildung von LXXVII in Säureform (R₁ = Wasserstoff), oder es wird in den gewünschten Ester überführt, beispielsweise mit einem Diazoalkan oder nach einer anderen vorliegend, beschriebenen Methode, worauf Oxydation und Hydrolyse unter Bildung des Produkts LXXVII erfolgt.

Die PG-Fa-artigen Produkte werden durch Carbonylreduktion der entsprechenden PGEU-artigen Verbindungen IXXVII dargestellt. Bei der gleichen Reaktion werden auch die PGi¹ cc~ Verbindungen LXXIX gebildet. Z.JB. erhält man durch Carbonylreduktion von 5-Oxa-PGE. ein Gemisch aus 5-0Xa-PGP₁^und 5-OXa-PGF_1ß.

Die Reduktion der ringständigen Carbonylgruppe erfolgt nach an sich bekannten Methoden zur Reduktion von Carbonylgruppen bekannter Prostansäurederivate, siehe z.B. Bergstrom et al., Arkiv Kemi 19, 563 (1963), Acta. Ghem. Scand. 16, 969 (1962) und GB-PS 1 o97 533. Man kann beliebige Reduktionsmittel verwenden, die weder mit Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen noch mit Estergruppen reagieren. Bevorzugte Reagentien sind Lithium(tri-tert.-butoxy)-aluminiumhydrid, die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid und die Metalltrialkoxyborhydride, z.B. Natriumtrimethoxyborhydrid. Die Gemische aus d·- und ß-Hydroxy-Reduktionsprodukten werden nach an sich bekannten Methoden zur Zerlegung analoger Paare von isomeren Prostansäurederivaten getrennt, siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit., Granstrom et al., J.Biol.Chem. 240, 457 (1965) und Green et al., J. Lipid Research 5, 117 (1964). Besonders bevorzugte Trennverfahren sind die Säulenchromatographie» Verteilungschromatographie mit normaler sowie Umkehrphase, die präparative Dünnschichtenchromatographie und die Gegenstromverteilung.

Schema D zeigt die Umwandlung des Lactons LXXX in die

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.. 55 -

5-Oxa-T5-alkyläther-PGF-Produkte LXXXIII. In Schema D besitzen Rp» R·*» R*» Sei ^Ri3> ^Ri4» ^2 ^{und die oi3en} angegebene Bedeutung. Q. bezeichnet y"\^ ,'V

H OR ₇ oder H O₁₇

worin R₁₇ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die Ausgangsmaterialien sind über die Stufen von Schema A herstellbar oder durch bekannten Methoden zugänglich«

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Schema D

R₁₃O

14

LXXX

LXXXI

LXXXj

f ί f

,CH₂CH₀-O-C-C-C-COOR₁ H

^eC

H H H R

HO'

LXXXl Π

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Die Verbindung der i'Ormel LXXXI wird durch. Alkylierung der seitenkettenständigen Hydroxylgruppe der Verbindung LXXX, bei welcher die Hydroxylgruppe durch den Rest OR..,, ersetzt wird, hergestellt. Zu diesem Zweck können Diazoalkane verwendet werden, "vorzugsweise in Gegenwart einer Lewis-Säure, z.B. Bortrifluorid-ätherat, Aluminiumchlorid oder Eluoborsäure. Ist R.„ eine Methylgruppe, so arbeitet man mit Diazomethan, vgl. Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., N.Y. (1967), S. 191. Andere -QR.. γ-Gruppe η werden unter Verwendung des entsprechenden Diazoalkans gebildet. Mit Diazoäthan und Diazobutan beispielsweise erhält man die Reste -OGpH₁- und -OC.Hq. Die Umsetzung erfolgt, indem man eine Lösung des Diazoalkans in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise In Äthyläther, mit der Verbindung LXXX vermischt. Im allgemeinen läuft die Reaktion bei etwa 25 C ab. Diazoalkane sind bekannt oder können nach bekannten Methoden dargestellt werden, siehe z.B. Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., H.Y. Bd. 8, S. 389-394 (1954).

Ein weiteres Verfahren zur Alkylierung der seitenkettenständigen Hydroxylgruppe besteht in der Umsetzung mit einem Alkohol in Gegenwart von Bortrifluorid-ätherat. So erhält man mit Methanol und Bortrifluorid-ätherat den Methyläther. Die Umsetzung erfolgt bei etv/a 25°G, sie wird zweckmäßig dünnschichtenchromatographisch verfolgt.

Ein weiteres Verfahren zur Alkylierung der seitenkettenständigen Hydroxylgruppe besteht in der Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, z.B. Methyl;) ο did, in Gegenwart eines Metalloxide oder -hydroxids, z.B. Bariumoxid, Silberoxid oder Bariumhydroxid. Ein inertes Lösungsmittel kann nützlich sein, beispielsweise Benzol oder Dimethylformamid. Die Reaktionsteilnehmer werden vorzugsweise miteinander verrührt und bei Temperaturen zwischen 25 und 75⁰C gehalten.

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Bei einem weiteren Verfahren wird zunächst die Hydroxylgruppe zur Mesyloxygruppe (d.h. Methansulfonatgruppe) oder Tosyloxygruppe (d.h. Toluolsulfonatgruppe) umgewandelt, welch letztere dann durch Umsetzung mit einem Metallalkoxid, z.B. Kalium-tert.-butylat in den Rest -OR-17 umgewandelt wird. Das Mesylat oder Tosylat wird durch Umsetzung des Zwischenprodukts LXXX mit Methansulfonylchlorid oder Toluolsulfonylchlorid in Pyridin dargestellt. Dann vermischt man das Mesylat oder Tosylat mit dem entsprechenden Kalium- oder Natriumalkoxid in Pyridin, wobei die Reaktion bei etwa 25°G glatt verläuft. Eine äquivalente Menge Alkoxid, bezogen auf das Mesylat, wird zur Vermeidung von Nebenreaktionen bevorzugt. Auf diese Weise erhält man das Zwischenprodukt LXXXI, bei welchem R₁₇ einen normalen, sekundären oder tertiären Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt. Die Methode eignet sich insbesondere zur Substitution des Wasserstoffs durch tertiäre Alkylreste, beispielsweise tert.-Butyl oder tert.-Pentyl.

Die Verbindung LXXXII wird dann in konventioneller Weise erhalten, beispielsweise durch Reduktion bei niedriger Temperatur mit Diisobutylaluminiumhydrid, wie in Verbindung mit Schema A geschildert. Das S-Üxa-ii-alkyla^her-PG-J?^ Produkt wird aus LXXXI oder LXXXII durch die gleichen Reaktionen erhalten, die anhand des Schemas B diskutiert wurden.

Schema B zeigt die Umwandlung des Lactons LXVIII in daa -^actol LXXXVII, welches zur Herstellung von 5-Oxa-15-alkyl-PG-Produkten geeignet ist. In Schema E besitzen Rg, Rg, R-i-p ^κι·2* ^R13 ^ua^ ^ ^d*^{e in Verbindu}Bg mit Schema A angegebene Bedeutung. Qf- bezeichnet ^/N_x ''"^

R₁₆ OH oder R₁₆ OH

worin R-jg einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt. Qg bezeichnet jf^·* '

R₁₆ UR₁₃ oder R₁/ worin R₁, und R^ die obige Bedeutung besitzen

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Schema E

LXVIlI LXXXIV

LXXXV

LXXXVI LXXXVII

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Bezüglich des Ausgangsmaterials LXVIII sei auf Schema A verwiesen. Das Zwischenprodukt LXXXIV wird erhalten, indem man die seitenkettenständige üxogruppe in konventioneller Grignard-Reaktion unter Verwendung einer Verbindung ILgMgHaI durch Qj- ersetzt. Dann wird die Acylgruppe R₁₂ hydrolytisch entfernt und die wasserstoffatome der Hydroxylgruppe werden durch blockierende Gruppen R₁, nach der Vorschrift von Schema A ersetzt. Schließlich wird das Lactol LXXXVII durch Reduktion des Lactone LXXXVI, wie in Verbindung mit Schemata A und D diskutiert, erhalten.

Die 15-Alkylderivate gemäß vorliegender Erfindung werden aus dem Lacton LXXXVI mit oder ohne Isolierung des Lactols LXXXVII nach den Verfahren von Schema B hergestellt. Die 15-R- und 15-S-Isomeren werden in konventioneller Weise getrennt, beispielsweise durch Silikagelchromatographie, die entweder in der Stufe des Lactols oder der Stufe des Endprodukts durchgeführt werden kann.

Schema F zeigt ein bequemes Verfahren zur Herstellung der 5-Oxa-15-alkyl-Produkte aus den entsprechenden 5-Oxa-PGi¹-Verbindungen, die durch formel LXXXVIII dargestellt we rd en.

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HO

Schema ff R5 R^. R

I Ι'Ί

HCK .JCH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁ (T „ H η L LXXXVNl

H H R₂

.11 (Oxidation)

Q₂

HO

(G)₃-Si-O

(G)₃-Si-O'

HO

. R₅R₄R₃

JCH₂CH₂ -O-C—-C- C-COOR₁

III _H H H R₂ LXXXIX

(si lyiisrun^

Rs R4 R₃

J]H₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁₅ H H R₂

. XC

und Hydrolyse

R5 R4 R3

.CH₂CH^O-Li-C-COOR₁

I · ' XC!

Ja H H R₂ ^ÄLI

R₁₆ OH

fs R₄ R₃ CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

♦ C=

H H H R₂

HO'

R₁₆ OH

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In Schema F besitzen R₁, R₂, R,, R , R₅, R.., R^, Q₂ und

r^ die oben angegebene Bedeutung, G bezeichnet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen, durch 1 oder 2 i?luoratome, Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest. R₁,- besitzt die gleiche Bedeutung wie R oder stellt einen. Silylrest der -ö'ormel -Si-(G)₅ dar, worin G obige Bedeutung besitzt. Die verschiedenen G-Substituenten eines Rests -Si(G)~ können gleich oder verschieden sein. Beispielsweise kann -Si(G)₃ ein O-'rimethylsilyl-, Dimethyl(t-butyl)-silyl-, Dimethylphenylsilyl- oder Methylphenylbenzylsilylrest sein. Beispiele für -^lkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- und tert.-Butylrest. Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, Phenethyl-, o(-Phenylethyl-, 3-Pb.enylpropyl-, o^-Naphthylmethyl-, und 2-(ß-Naphthyl)äthylrest . Beispiele für durch 1 oder 2 Jj¹Iuoratome, Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Fluorphenyl-, o-Tolyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und der 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.

Das geschilderte Verfahren ist bekannt zur Herstellung von 15-Älkyl-prostaglandinen, siehe ZA-PS 2482/1972 oder BE-PS 7 66 682, Derwent Nr. 721o9S.

Die Säuren und Ester der Formel LXXXVIII, die nach den Verfahren der Schemata B und C herstellbar sind, werden durch Oxydation mit Reagentien wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon, aktiviertem kangandioxid oder Nickelperoxid (vgl. dieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", John. Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., S. 215, 637 und 731) in die entsprechenden 15-Oxosäuren und -ester der -tf'ormel LXXXIX überführt.

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Das Zwischenprodukt LXXXIX wird dann in an sich bekannter Weise in ein Silylderivat der .Formel XG umgewandelt, siehe z.B. Pierce, "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Co., Rockford, Illinois (1968). Beide Hydroxylgruppen der Verbindung LXXXIX werden dabei in -0-Si-(G),-Reste umgewandelt, wobei man zu diesem Zweck ausreichende Mengen des Silylierungsmittels einsetzt. Ist E₁ im Zwischenprodukt der formel LXXXIX Wasserstoff, so wird die entsprechende Carboxylgruppe gewöhnlich in einen Rest ' -COO-Si-(G)₅ überführt, wobei zusätzliches Silylierungsmittel für diesen Zweck erforderlich ist. Diese letztgenannte Umwandlung wird durch überschüssiges Silylierungsmittel und längere Behandlungszeiten begünstigt. Ist R. in formel LXXXIX ein Alkylrest,· so besteht auch R₁₅ in Formel XC aus einem Alkylrest. Die für obige Umwandlungen erforderlichen Silylierungsmittel sind bekannt oder können nach bekannten Metboden hergestellt werden, siehe z.B. Post, "Silicones and Other Organic Silicon Compounds", Reinhold Publishing Corp., New York, N.Y. (1949).

Das Silylderivat der formel XC wird in die Verbindungen XCI und XCII überführt, indem man zunächst die Silylverbindung mit einem Grignard-Reagens der Formel R^gMgHaI worin R..g einen Methyl- oder Äthylrest und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeuten, umsetzt. Vorzugsweise besteht das Halogen der Grignard-Verbindung aus Brom. Die Umsetzung wird in der für Grignard-Reaktionen üblichen Weise durchgeführt unter Verwendung von Diäthyläther als Lösungsmittel und gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung zur Hydrolyse des Grignard-Komplexes. Der resultierende Disilyl- oder Trisiyl-tert.-alkohol wird dann mit Wasser hydrolysiert, um die Silylgruppen zu entfernen. Für diesen Zweck empfiehlt sich die Verwendung eines Gemische aus Wasser und zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemische ausreichenden Menge eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels wie z.B. Äthanol. Die Hydrolyse ist gewöhnlich in

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2 bis 6 Stunden bei 25 O beendet und wird vorzugsweise in Inertgasatmosphäre, z.B. in Stickstoff oder Argon, durchgeführt.

Das durch Grignard-Reaktion und Hydrolyse erhaltene Gemisch, aus 15-S- und 15-R-Isomeren wird in an sich, bekannter Weise zur Zerlegung von Gemischen von Prostansäurederivaten getrennt, beispielsweise durch Ghromatographieren an neutralem Silikagel. In einigen Fällen lassen sich die niederen Alkylester, insbesondere die Methylester eines Paares der 15-S- und 15-R-Isomeren leichter als die entsprechenden Säuren durch Silikagelchromatographie trennen. In diesen Fällen empfiehlt sich die Veresterung des Säuregemischs gemäß nachstehender Beschreibung, mit anschließender Trennung der beiden Ester, die dann gegebenenfalls in an sich bekannter Weise verseift werden können.

Schema G zeigt ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der 5-Oxa-15-alkyl-PG:F-Verbindungen als 15-Alkyläther.

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HO.

HO

HO'

- 65 -

Schema G

R₅ R* Rs

₅ * s

-O-C~ C-C-COOR _t H H H L LXXXVIM

R₅ R₄ R₃

III £H₂CH₂-O-C—C —C-COORi

,H H H R₂ LXXXIX

R13O'

R-

R₅ R₄ R₃ I I I ^H₂-CH₂-O-C-C-C-COOR₁

'C-R₁₄ O

R₂ XCV

R5 R4 R3

,JCH₂-CH₂-O-C-C-C-COOR₁

H H H R₂ xcvi

Φ R₅ R^

i⁼ r ι³

j:H₂-CH₂-O-C-C- C-COORi

H HH R₂ XCVII

/ \ Risi H C-R₁₄

|i 409850/ 1132

Qr

In Schema G besitzen EL, R₂, R^, R., R₁-, ^-13» ^14.» ^P' Q₁- und <~* die oben angegebene Bedeutung. Q₇ bezeichnet

..g ^0R17 ^o<3er B-iβ ^17' ^{woriri r}-j6 i7 obige Bedeutung besitzen, d.h. Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, die gleich oder verschieden sein können. Ausgangsmaterial LXXXVIII und Zwischenprodukt LXXXIX sind mit den entsprechenden Verbindungen gemäß Schema J? identisch. Die Verbindung XCV wird erhalten, indem man die Wasserstoffatome der Hydroxylgruppen am C~9 und C-11 gemäß den Methoden von Schema A durch Schutzgruppen 13 ersetzt. Die Verbindung XCVI wird dann erhalten, indem man die C-15-Oxogruppe durch eine Grignard-Reaktion unter Verwendung von R₁^MgHaI durch Q₅ ersetzt. Dann wird die Verbindung XCVII durch Alkylierung der C-15-Hydroxylgruppe nach den Methoden von Schema D erhalten , beispielsweise unter Verwendung von Diazoalkanen. Schließlich kann die Verbindung der formel XCVII durch Hydrolyse der R₁ .,-Schutzgruppen leicht in PGF-artige Produkte überführt werden. Die 15-R- und 15-S-Isomeren werden in konventioneller Weise getrennt, beispielsweise durch Silikagelchromatographie.

Schema H zeigt die Umwandlung der verschiedenen 5-0xa-PGE-Verbindungen der .Formel XCVIII in die entsprechenden PGP-, PGA- und PGB-Verbindungen. In Schema H besitzen R₁, R₂, R^, R.,· Rc, R₁₄, Q₁ und ^j die vorstehend angegebene Bedeutung.

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Schema H

Rs R₄ R3

ill

XCH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

ι ι- I

β H H R₂ XCVI11

HO'

C-Q₁

f. Base

R5 R₄ R3

1 I 1

,CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

Base I ,

H H H R₂

-y-Cv I» —r\ j. ₄

Qi

Carbonyl reduKtion

Base

R₅ R

°\ ^JCH₂CH₂-O-C- C-C-COOR₁ Of

u H H R₂

C-R₁₄

I!

Qi

XClX

HO

HO'

Γ ?⁴ ί³

/CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

/^Η H H R₂ Η^κ C-R₁₄

Il ·

Q₁

Cl

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Die verschiedenen 5-0xa-PGJ?-Verbindungen der Formel CI werden durch Carbonylreduktion der PGE-Verbindungen nach den Methoden von Schema C erhalten.

Die 5-Oxa-PGA-Verbindungen der Formel XCIX werden durch saure Dehydratisierung der PGE-Verbindungen gebildet. Beispielsweise ergibt die saure Dehydratisierung von 5-0Xa-PGE₁ das 5-0Xa-PGA₁. Diese sauren Dehydratisierungen werden nach an sic'h bekannten Methoden zur Dehydratisierung bekannter Prostansäurederivate durchgeführt, vgl. z.B. Pike et al., Proc. Nobel Symposium II, Stockholm (1966)» interscience Publishers, New York, S. 162-163 (1967)? GB-PS ^J o97 533· Zu diesen Dehydratisierungen verwendet man vorzugsweise Alkancarbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Essigsäure. Auch verdünnte wässrige Lösungen von Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, können verwendet werden, insbesondere in Gegenwart eines Löslichkeitsvermittlers wie Tetrahydrofuran, doch können diese Reagentien par-ielle Hydrolyse eines vorliegenden Esters verursachen.

Die 5-Oxa-PGB-Verbindungen der Formel C werden durch basische Dehydratisierung der PGE-Verbindungen erhalten, oder indem man die PGA-Verbindungen der formel XCIX mit einer Base in Berührung bringt. Beispielsweise liefern sowohl 5-0xa-PGE₁ wie 5-0Xa-PGA₁ bei Behandlung mit einer Base das 5-0Xa-PGB₁. Diese basischen Dehydratisierungen und Doppel- -bindungswanderungen werden analog wie ähnliche Reaktionen bekannter Prostansäurederivate durchgeführt, siehe z.B. Bergstrom et al., J.Biol.Chem. 238, 3555 (1963). Man kann beliebige Basen verwenden, deren wässrige Lösung einen pH-Wert von mehr als io besitzt. Bevorzugte Basen sind die Alkalimetallhydroxide. Als Reaktionsmedium eignet sich ein Gemisch aus Wasser und zur Ausbildung eines homogenen Reaktionsgemische ausreichenden Mengen eines mit Vifasser mischbaren Alkanols. Die PGE- oder PGA-Verbindung wird in

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diesem Reaktionsmedium gehalten, bis sich keine weitere
PG-B-Verbindung bildet, wie aus der charakteristischen UV-Absorption nahe 278nm für die PGB-Verbindung ersichtlich.

Die Schemata I und J zeigen ein allgemeines Verfahren zur Herstellung der 5-0xa-1i-deoxy-PGJ?-Analogen. In den Schemata I und J besitzen R₂, R₃, R₄, R₅, Rg, R₉, R^, R₁₄, Q₂, Q₃ und <~ die in Verbindung mit den Schemata A und B angegebene Bedeutung»

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- 7ο-

Schema I

CIi

'CHO

α,

CL ^H

VAc=c/

R₃ CHl

C-C-R₁₁

H I

0 Rs

CIV

^=c\

C-C-R₁ R₉

CV

Ρ·-

HO₇

CVi

/! R₈ „C=C< I

ri X-C-R₁₁

\ I 409850/1132

Schema J

H0

HO

^χ ^CH₂CH₂OH

C-R₁₄

R₅ R4 R

/CH₂CH₂-O-C-C-C-COOCH₃

/H H H R₂ CIX

C-R₁₄ II

Q,

•3

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HO

.C=C/

JU-R₃

ex

Gemäß Schema I wird der Aldehyd der ^ormel GII in das Lactol CYI überführt. Dann wird das Produkt CX durch die Verfahrensstufen des Schemas J gebildet. Das Ausgangsmaterial CII des Schema I ist in Racemform bekannt, siehe Corey et al., Tetrahedron Lett. No. 49, 4753 (.1971) und Crabbe'et al., loc. cit. No. 2,115 (1972). Wird eine Verbindung der -formel CIII hergestellt durch Umsetzung einer racemischen Verbindung CII mit einem racemischen Wittig-Reagens, so erhält man 2 Racematenpaare, die in bekannter Weise in Paare racemischer Verbindungen zerlegt werden können, z.B. durch Silikagelchromatographie. Setzt man eine racemische Verbindung der formel CII mit einem optisch aktiven Isomeren des Wittig-Reagenses um, so erhält man 2 Diastereomere der -ß'ormel CIII, die nach konventionellen Methoden getrennt werden, z.B. durch Silikagelchromatographie .

Vorzugsweise wird die Verbindung CII in optisch aktiver Form verwendet, die zu einem 11-Deoxy-prostaglandin-Analogen natürlicher Konfiguration führt. Zu diesem Zweck verwendet man ein Verfahren zum Trennen eines racemischen Gemische einer Oxoverbindung der ü'ormel

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und ihrer Spiegelbilder, das aus folgenden Stufen besteht:

(a) Umwandlung der Oxo-Verbindung durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Ephedrin in ein Gemisch der Oxazolidindiastereomeren;

(b) Abtrennung mindestens eines Oxazolidinn-diastereomeren aus dem Gemisch;

(c) Hydrolyse des Oxazolidins zur freien optisch aktiven Oxoverbindung und

(d) Isolierung der optisch aktiven Oxoverbindung«

Bei Durchführung der Zerlegung des Ketons XCIII wird durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Ephedrin wie z.B. d- oder 1-Ephedrin oder d- oder i-Pseudoephedrin das Oxazolidin zubereitet. Man arbeitet mit etwa äquimolaren Mengen der Reaktionsteilnehmer in einem Lösungsmittel wie Benzol, Isopropyläther" oder Methylenchlorid. Die Reaktion verläuft innerhalb eines breiten Temperaturbereichs von beispielsweise io bis 80⁰C glatt, obgleich in einigen Fällen zweckmäßig der Temperaturbereich von 2o bis 3o°C bevorzugt wird. Die Reaktion verläuft rasch innerhalb Minuten, anschließend wird das Lösungsmittel entfernt, vorzugsweise im Vakuum. Das Produkt besteht aus den· Diastereomeren der Keton-Ephedrin-Reaktionsprodukte, d.h. den Oxazolidinen. Mindestens eines der Diastereomeren wird in bekannter Weise abgetrennt, z.B. durch Kristallisieren oder ^hromatographieren. Im vorliegenden Fall stellt die Kristallisierung die bevorzugte Methode dar. Wiederholte Umkristallisierungen des so erhaltenen festen Oxa-

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zolidins aus einem geeigneten Lösungsmittel, d.h..
Isopropyläther, ergeben eines der Diasteroemeren in praktisch reiner ^orm. Das Oxazolidin wird dann in bekannter Weise unter Freisetzung des Ketons hydrolysiert.

Die Mutterlauge des umkristallisierten Diastereomeren
enthält das optische Isomere mit entgegengesetzter Konfiguration. Ein bevorzugtes Verfahren zur Isolierung dieses zweiten Diastereomeren besteht jedoch darin, daß man das Üxazolidin des racemischen Ketons mit Ephedrin entgegengesetzter Konfiguration zum erstverwendeten Ephedrin
benützt und dann wie beschrieben umkristallisiert. Schließlich erhält man durch Hydrolyse und Isolierung das Keton XCIII von umgekehrter Konfiguration.

Jedes der optisch aktiven Ketone kann in einen Aldehyd der Fo rmel

oder deren Spiegelbild überführt werden, wobei man die
Methoden von Corey et al., Tetrahedron Lett. No. 49, 4-753 (1971) anwendet.

Wird das obige Trennverfahren auf ein Eacemat angewandt, welches den Aldehyd CII enthält, so erhält man die optisch aktive ·*Όrm des Aldehyds CII, die zu den 11-Deoxyprostaglandin-Analogen natürlicher Konfiguration führt.

Gemäß Schema I wird die Verbindung CIII durch Wittig-Alkylierung von CII unter Verwendung des ETatriumderivats des entsprechenden 2-Oxoalkylphosphonats erhalten. Das

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trans-Enon-lacton wird stereospezifisch gebildet, vgl. D.H. Wadsworth et al., J.Org.Chem. 3o, 680 (1965). Zur "Wittig-Reaktion werden bestimmte Phosphonate der allgemeinen J? οrmel

BSf³ : (CH₃O)₃-P-CH₂-C-C-R₁₁

I
. R₃

verwendet, worin Rg, Rq und R₁ die obige Bedeutung besitzen. Die Phosphonate werden in bekannter Weise hergestellt, siehe Wadsworth et al., Corey et al., und Crabbe* et al., loc. cit. Zu diesem Zweck wie auch für die Zwecke von Schema A werden die Phosphonate zweckmäßig durch Kondensation des entsprechenden aliphatischen Esters mit Dimethyl-methylphosphonat in Gegenwart von η-Butyl lithium hergestellt. Man verwendet Säuren der allgemeinen Pormel R₁₁-C(RgRq)-COOH in Porm ihrer niederen Alkylester, vorzugsweise der Methyl- oder Äthylester. Die Methylester werden aus den Säuren durch -Umsetzung mit Diazomethan hergestellt. Die aliphatischen Säuren verschiedener Kettenlängen, die gegebenenfalls im Rahmen von R₁₁ verzweigt sein können, sind bekannt oder können nach bekannten Methoden erhalten werden.

Unverzw.eigte aliphatische Säuren sind die Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure., Heptansäure, Octansäure, Nonansäure, Deeansäure und Undecansaure.

Zahlreiche verzweigte Säuren sind verfügbar, z.B. die 2-Methylpropionsäure, 2-Methylbuttersäure, 2-Äthylbuttersäure, 3-Methylbuttersäure, 2,2-Dimethylbuttersäure, 2-Äthyl-2-methylbuttersäure, 2,2-Diäthylbuttersäure, 2,3-Dimethylbuttersäure, 3,3-Dimethylbuttersäure, 2-Methylvaleriansäure, 2-Propylvaleriansäure, 3-Methylvaleriansäure, 2,2-Dimethylvaleriansäure, 3,3-Diäthylvaleriansäure, 2-Methyl-2-propylvaleriansäure, 2-Äthyl-3-methylvalerian-

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däure, 2-Methylhexansäure, 2-Äthylhexansäure, 2-Butylhexansäure, 2,2-Dimethylhexansäure, 2,3-Dimethylhexansäure, 2-Butyl-2-methylhiexansäure, 2-Methylheptansäure, 2-Propylheptansäure, 2-Butylheptansäure, 2,2-Diäthylheptansäure, 2-Methyl-2-propylheptansäure, 2-Äthyloctansäure, 2-Propyloctansäure, 3-Methyloctansäure, 2-Äthyl-2-methyloctansäure, 2-Äthylnonansäure, 2,2-Dimethylnonansäure und 2-Methyldecansäure. V/eitere Säuren sind durch bekannte Methoden zugänglich, beispielsweise durch Umsetzung eines verzweigten Alkylhalogenids mit Natriumcyanid unter Bildung des Nitrils und anschließende Hydrolyse zur Säure.

Die Verbindung der ^ormel GIV wird bei Reduktion von CIII als Gemisch der öl- und ß-Isomeren erhalten. Zur Reduktion verwendet man bekannte Reduktionsmittel für Ketogruppen, die Ester- oder Säuregruppen und Kohlenstoff—Kohlenstoff-Doppelbindungen nicht reduzieren, falls letzteres unerwünscht ist. Beispiele derartiger Reduktionsmittel sind die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, Lithium(tri-tert.-butoxy)aluminiumhydrid, die Metalltrialkoxyborhydride, z.B. Natriumtrimethoxyborhydrid, Lithiumborhydrid, und, falls die Reduktion einer Kohlenstoff— Kohlenstoff-Doppelbindung kein Problem darstellt, die Borane wie z.Bi Disiamylboran.

Zur Herstellung von PG-Verbindungen natürlicher Konfiguration wird die gewünschte©£ (S)-iOrm der Verbindung CIV vom ß— Isomeren durch Silicagelchromatographie getrennt.

Das Zwischenprodukt der ^x'ormel CV, in welchem die Wasserstoffatome der Hydroxylgruppen durch eine Schutzgruppe R₁-ersetzt sind, wird in bekannter '«'eise hergestellt, z.B. unter Verwendung von Dihydropyran, Dihydrofuran oder substituierten Vinyläthern, wie vorstehend beschrieben, Besondere bevorzugt wird als Rest R₁- der Tetrahydropyranyl- oder Ö -Äthoxy)-äthylrest.

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Das Lactol CVI wird durch Reduktion des ^actons CV erhalten, beispielsweise unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise bei -60 bis -7o°C. jTSchema J zeigt die Stufen, durch, welche das ^actol CVII in 5-Oxa-H-deoxy-PGF-Produkte überfuhrt wird. Unter die Lactolformel GVII fallen Lactole der ^'ormel CVI gemäß Schema I sowie ^actole der formel

HO

JCH₂. Q₂ H-

XCIV 'C₂H₅-

Das Lactol der ^'ormel XCIV wird aus dem Aldehyd CII durch Wittig-Reaktion unter Verwendung eines Phosphoniumsalzes, z.B. (C₆H₅UPCH₂CH(OH)CH₂CH=CHC₂H₅ I~ hergestellt, vgl. Corey et al., J.Am.Chem.Soc. 33 (1971), 149o.

Die Stufen von Schema J, durch welche das lactol CVII in den Alkohol CVIII und dann, in den Äther CIX und schließlich in das Produkt CX überführt wird, verwenden im allgemeinen die gleichen Reaktionen, wie sie anhand von Schema B beschrieben wurden. In jeder Stufe werden die Produkte in bekannter Weise isoliert, z.B. durch Silicagelchromatographie.

Optisch aktive Verbindungen werden aus optisch aktiven.Zwischenprodukt en nach den Verfahren der Schemata A, B, C, D, E, F, G-, H, I und J gebildet. Bei Verwendung racemischer

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Zwischenprodukte in den Verfahren der Schemata A bis J werden racemische Produkte erhalten, die in racemischer .Form oder gegebenenfalls nach ürennung in die optisch aktiven Isomeren verwendet werden können.

Ist beispielsweise das Produkt der -ß'ormel XXI bis LXII eine freie Säure, so erfolgt die Zerlegung der racemiachen Form in d- und 1-Form, indem man die freie ^äure nach allgemein bekannten Verfahren mit einer optisch aktiven Base, z.B. Brucin oder Strychnin, umsetzt unter Bildung eines Gemische der beiden Diastereomeren, die in allgemein bekannter Weise getrennt werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, wobei die einzelnen Siastereoisomeren- Salze erhalten werden. Die optisch aktive Säure der ^ormel XXI bis LXII wird dann durch Behandlung des Salzes mit einer Säure regeneriert.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 5— Oxa-PGF-Verbindungen besteht in der stereoselektiven. mikrobiologischen Reduktion der raeemischen 5-0xa-PGE-Verbindungen. Für diesen Zweck wird aktiv fermentierende Backhefe verwendet. Die PGE-Verbindung wird mit einem Ge-. misch aus Hefe, Zucker und Wasser 24 bis 48 Stunden bei etwa 25°C in Berührung gebracht. Dabei bildet sich durch Reduktion ein Gemisch aus der PGF₀^-Verbindung und der enantiomeren PGFo-Verbindung, die beispielsweise durch Silikagelchromatographie getrennt werden können. Einhergehend mit dieser Umwandlung werden Carboxylestergruppen durch hydrolyse entfernt. Entsprechend erhält man aus einem dl-5-Oxa-PGE.j-methylester das 5-Oxa-PGF^ natürlicher Konfiguration und das enantiomere 5-OXa-PGF_1ß.

■ß'ühren die Verfahren der Schemata A bis J zu einem Ester, z.B. mit R. = Methyl, so können die freien Säuren in bekannter weise daraus erzeugt werden. Beispielsweise werden die 5-0xa-PGF₂~Analogen in einem wässrig-alkalischen Medium

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unter Bildung eines Alkalisalzes verseift, das dann beim Ansäuern die freie Säure ergibt.'Ein bevorzugtes Verfahren für die 5-Oxa-PGEp-Analogen, das auch auf die 5-Oxa-PG-Fp-Analogen anwendbar ist, besteht in der enzymatisehen Hydrolyse unter Verwendung einer Esterase, die aus der Koralle Plexaura homomalla (Esper) 1792 gewonnen wird. Plexaura homomalla gehört zur Unterklasse Octocorallia, Ordnung Gorgonacea, Untergruppe Holaxonia, Familie Plexauridae, Art Plexaura, vgl. z.B. Bayer, "The Shallow-Water Octocorallia of the West Indian Region", Martinus Nijhoff, The Hague (1961). Kolonien dieser Plexaura homomalla wachsen reichlich auf Ozeanriffen in der Zone zwischen Ebbelinie·und etwa 45 m Tiefe in den tropischen und subtropischen Segionen des westlichen Atlantiks, von Bermuda bis zu den Riffen von Brasilien, einschließlich, der östlichen Küstenriffe von Florida, der Karabischen Insel- und Festlandsriffe und der Insel- und Festlandsriffe des Golfs von Mexiko. Die Kolonien sind buschartig oder kleinen Bäumen ähnlich und vom Fachmann leicht als Plexaura homomalla (Esper) 1792 identifizierbar. Es existieren 2 Formen, nämlich die "R"- und "S"-Form, siehe W.P. Schneider et al., J.Am.Chem.Soc. £4 (•1972) 2122.

Das Esteraseenzym-präparat wird durch folgende Stufen erhalten: (i) Extraktion von Kolonien oder Koloniestückchen von Plexaura homomalla (Esper) 1792, Form R oder S, mit flüssigem Aceton während ausreichender Zeit, um im wesentlichen sämtliche löslichen Lipide zu entfernen, und (2) Isolierung des im Aceton unlöslichen Anteils, der das Esterasepräparat darstellt.

Die Kolonien von Plexaura homomalle werden entweder so verwendet, wie sie geeratet werden, oder in Form zerbrochener oder verkleinerter Stückchen« Es ist unerheblich, ob sie frisch aus ihrer natürlichen Umgebung, nach Einfrieren und

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Auftauen oder auch nach 'Trocknung unter Normalbedingungen verwendet werden.

Die Extraktion mit Aceton kann chargenweise erfolgen, z.B. unter Rühren des Materials in einem Behälter oder unter Percolation, oder man kann kontinuierlich in an sich bekannter Weise extrahieren. Wird unter Rühren extrahiert, so wird die Plexaura homomalla zweckmäßig zunächst in kleine Stückchen zerkleinert, beispielsweise mit einer Gröisenabmessung von weniger als 3 mm, wobei man ein Pulver aus Stückchen von weniger als 3 mm Größe erhält. Der Kontakt mit Aceton wird solange fortgesetzt _t bis praktisch sämtliche löslichen Lipide entfernt sind. Gewöhnlich reicht eine Stunde aus, obgleich bei ganzen Kolonien auch längere Zeiten oder bei zerkleinerten Kolonien und wirksamer Extraktion auch kürzere Zeiten ausreichen, können. Der Endpunkt kann durch Untersuchung des Acetons einfach bestimmt werden,z.B. indem man einengt und den Rückstand physikalisch untersucht. Die Extraktionstemperatur wird unterhalb 5o°C gehalten, um eine Denaturierung des Enzyms zu vermeiden, sie liegt vorzugsweise zwischen 2o und. 3o C. Audi niedrigere Temperaturen können angewandt werden, jedoch verläuft die Extraktion dann langsamer. Die Extraktion wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, doch können auch höhere oder niedrigere Drucke angewandt werden, vorausgesetzt, daß das Aceton beim Kontakt mit Plexaura homomalla im flüssigen Zustand vorliegt.

Das in Aceton unlösliche Enzympräparat wird durch Dekantieren, .Filtrieren, Zentrifugieren oder dgl. vom Aceton getrennt. Eine geringe Menge an anhaftendem Aceton von beispielsweise 1o Gew.-$ des Präparats kann auf dem Produkt verbleiben, doch sollte diese Menge vorzugsweise auf weniger als 1$ gesenkt werden, beispielsweise durch Trocknen bei Normalbedingungen oder bei vermindertem Druck. Das Produkt kann dann

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ohne Zersetzung gelagert werden, vorzugsweise bei etwa ~2o C.

Bei Verwendung des Esteraseenzym-präparats für die Zwecke vorliegender Erfindung wird der 5-Oxa-prostaglandinester mit einem Gemisch des Enzympräparats und V/asser in Berührung gebracht. Der Ester wird zweckmäßig als Lösung, beispielsweise in. Äthanol oder Benzol, zur etwa 5o- bis loo-fachen Menge seines Gewichts an Wasser zugegeben. Das Enzympräparat wird in etwa der 1- bis 15-fachen Gewichtsmenge des Esters zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt, bis der Ester hydrolysiert ist, im allgemeinen etwa 18 bis 24 Stunden bei 25°C. Auch Temperaturen von etwa 0 bis 5o°C können angewandt werden, doch werden !Temperaturen um 25°C bevorzugt. Der Fortschritt der Hydrolyse kann leicht analytisch verfolgt werden, beispielsweise durch bekannte dünnschichtenchromatographische Methoden, vgl. z.B. Hamberg et al., J.Biol.Chem. £41, (1966) 257. Schließlich werden mehrere Volumina Aceton zugesetzt und die löslichen sauren ProdukteY-clurSB Filtration, Einengen und Extraktion isoliert.

Wie bereits beschrieben» führen die Verfahren der Schemata A bis J entweder zu Säuren (R- = Wasserstoff) oder zu Estern (IL = Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl). Erhält man eine Säure und wünscht jedoch einen Alkylester, so erfolgt die Veresterung zweckmäßig durch Umsetzung der Säure mit dem entsprechenden Diazokohlenwasserstoff. Beispielsweise werden mit Diazomethan die Methylester erhalten. Analog erhält man mit Diazoäthan, Diazobutan, 1-Diazo-2-äthylhexan und Diazodecan die Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl- und Decylester.

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt, indem man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, mit der Säure, die zweckmäßig im gleichen oder in einem

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anderen inerten Verdünnungsmittel vorliegt, vermischt. Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel· abgedunstet und der Ester wird nach konventionellen Methoden gereinigt, vorzugsweise durch Chromatographieren. Der Kontakt der Säure mit dem Diazokohlenwasserstoff sollte nicht langer als zur Erzielung der gewünschten Veresterung nötig sein und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1o Minuten betragen, um unerwünschte Molekülveränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoff e sind bekannt oder können nach bekannten Methoden dargestellt werden, siehe z.B. Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., Bd. 8, S. 389-394 (1954).

Ein weiteres Verfahren zur Veresterung der Carboxylgruppe der Säuren besteht in der Umwandlung der freien Säure in das entsprechende Silbersalz, das anschließend mit einem Alkyljodid umgesetzt wird. Beispiele geeigneter Jodide sind das Methyljodid, Äthyljodid, Butyljodid, Isobutyl'-podid, tert,-■ßutyljodid und dgl. Die Silbersalze werden nach konventionellen Methoden hergestellt, z.B. indem man die Säure in kalter verdünnter wässriger Ammoniaklösung löst, überschüssiges Ammonikji bei vermindertem Druck abdunstet und dann die stöchiometrische Menge Silbernitrat zusetzt.

Endprodukte der Formeln. XXI bis LXII, die in den erfindungsgemäßen Verfahren in -ö'orm der freien Säure anfallen, können in pharmakologisch zulässige Salze überführt werden, indem man sie mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Base, für die vorstehend Beispiele gegeben wurden, neutralisiert. Diese Umwandlungen können nach verschiedenen bekannten Verfahren erfolgen, die allgemein zur Herstellung von anorganischen, d.h. Metall- oder Ammoniumsalzen, Amin-Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen geeignet sind. Die Wahl des Verfahrens hängt teilweise von den Löslichkeitseigenschaften des herzustellenden Salzes ab. Im Fall anorganischer Salze empfiehlt es sich gewöhnlich, die Säure der formel XXI '

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LXII in Wasser zu lösen, welches die stöchiometrische Menge des entsprechenden Hydroxyds, Carbonate oder Bicarbonate enthält. Beispielsweise bildet sich bei Verwendung von Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat eine Lösung des Natriumsalzes. Beim Abdestillieren des Wassers oder bei Zusatz eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität, z.B. eines niederen Alkanols oder eines niederen Alkanons, wird das feste anorganische Salz gebildet, falls man diese ^x<orm anstrebt. Zur Herstellung eines AmInsalzes wird die Säure XXI bis LXII in einem geeigneten Lösungsmittel mäßiger oder niederer Polarität gelöst. Beispiele für erstere sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat, für letztere Diäthyläther und Benzol. Dann wird der Lösung mindestens eine stöchiometrische Menge des entsprechenden Amins zugegeben. Fällt das resultierende Salz nicht aus, so wird es im allgemeinen bei Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmittels niedriger Polarität oder beim Einengen in fester -s'orm gewonnen. Ist das Amin relativ flüchtig, so kann ein Überschuß leicht durch Verdunsten entfernt werden. Bei weniger flüchtigen Aminen empfiehlt sich die Verwendung stöchiometrischer Mengen.

Salze mit quaternärem Ammoniumkation werden erhalten, indem man die Säure XXI bis LXII mit der stöchiometrischen Menge des entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxids in wässriger Lösung vermischt und anschließend das Wasser abdunstet.

Die erfindungsgemäß hergestellten Säuren oder Ester XXI bis LXII werden in niedere Alkanoate überführt, indem man die Hydroxyverbindungen XXI bis LXII mit einem Carboxyacylierungsmittel, vorzugsweise dem Anhydrid einer niederen Alkancarbonsäure, d.h. einer Alkancarbonsäure mit 2 bia '8 Kohlenstoffatomen, umsetzt. Beispielsweise erhält man mit Acetanhydrid die entsprechenden Acetate, mit Propionsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid und Hexansäureanhydrid

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werden entsprechende Hydroxyacylate gebildet.

Die Carboxyacylierung wird zweckmäßig durchgeführt, indem man die Hydroxylverbindung und das ^äureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triäthylamin, miteinander vermischt. Man arbeitet mit einem wesentlichen Überschuß an Anhydrid, vorzugsweise von etwa 1o bis etwa 1o ooo Mol Anhydrid/Mol Hydroxylverbindung. Überschüssiges Anhydrid dient als Verdünnungs- und. Lösungsmittel. Auch ein inertes organisches Verdünnungsmittel wie z.B. Dioxan kann zugesetzt werden. Vorzugsweise verwendet man genügende Mengen des tertiären Amins, um die bei der Reaktion gebildete Garbonsäure und allfällige freie Carboxylgruppen, in der Hydroxylverbindung zu neutralisieren.

Die Carboxyacylierung wird vorzugsweise zwischen etwa 0 und etwa ioo°G durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur, der Art des Anhydrids und des tertiären Amins ab. Mit Acetanhydrid, Pyridin und einer Reaktionstemperatur von 25°C benötigt man Reaktionszeiten von 12 bis 24 Stunden.

Das carboxyacylierte Produkt wird in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Beispielsweise wird das überschüssige Anhydrid mit Wasser zersetzt und dag resultierende Gemisch wird angesäuert und dann mit einem Lösungsmittel wie Diäthyläther extrahiert. Das Carboxyacylat wird aus dem Diäthylätherextrakt durch Einengen gewonnen. Es kann in konventioneller Weise gereinigt werden, zweckmäßig durch Chromatographieren oder Kristallisieren.

Auf diese Weise werden 5-Oxa-PGE-Verbindungen der ^'ormeln XXI-XXIII, XXXIX, XL, XLIII und XLIV in die Dialkanoate, 5-0xa-11-deoxy-PGE-Verbindungen der ^ormeln XXIV-XXVI, XLI,XLII XLV und XLVI in die Monoalkanoate, 5-Oxa-PGF-Verbindungen der Formeln XXVII-XXIX, XLVII, XLVIII, LI und LII in die

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-'85 -

Trialkanoate, 5-0xa-11-deoxy-PGF-Verbindungen der Formeln XXX-JCXXII, XLIX, L, LIII und LIV in die Dialkanoate, 5-Üxa-PGA-Verbindungen der ^ormeln XXXIII-XXXV und LV-LVIII und 5-Oxa-PGB-Verbindungen der ^ormeln XXXVI-XXXVIII und LIX-LXII in die Monoalkanoate überführt.

Unterwirft man ein PGE-artiges Mono- oder Dialkanoat einer Carbonylreduktion gemäß Schema H, so entsteht das entsprechende PGF-Mono- oder Dialkanoat. Dieses Produkt kann als solches verwendet oder nach obigem Verfahren in ein Di- oder l'rialkanoat überführt werden. Die zusätzliche Alkanoyloxygruppe kann mit den vor der Carbonylreduktion vorliegenden Alkarioyloxygruppen übereinstimmen oder von diesan verschieden sein.

In den folgenden Beispielen wurden die IR-Absorptionsspektren mit einem Perkin-Elmer Modell 421 IR-Spektrophotometer ausgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die UV-Spektren_vwurden mit einem Cary Modell 15 Spektrophotometer aufgenommen. Die NMR-Spektren wurden mit einem Varian A-6o Sepktrophotometer in Deuterochloroformlösung mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts) aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem Atlas CH-4 Massenspektrometer mit T0-4-Quelle (Ionisationspannung 7o ev) aufgenommen.

Das Auffangen der chromatographischen Eluatfraktionen wurde begonnen, sobald die Eluierungsfront·den Boden der Kolonne erreicht hat. Das bei derDünnschichteichromatographi.e verwendete Lösungsmittelsystem A-9 besteht aus Äthylacetat/Essigsäure/2,2,4-ODrimethylpentan/V/asser (9ο:2αί5ο;ΐοο) gemäß M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241 (1966) 257. .

Unter "Skellysolve B" wird ein Gemisch isomerer Hexane verstanden^ Die Silikagelchromatographie bestand aus dem

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Auffangen der .Fraktionen und der Vereinigung derjenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthielten.

Präparat 1

Trimethyl-ortho-4-brombutyrat _{222 55}

(Siehe S.M. McElvain et al., J.Am.Chemv Soo. 64, (1942) 1852). Ein Gemisch aus 74 g 4-Brombutyronitril, 21 ml Methanol und 25o ml Diäthyläther wird bei O⁰C unter im Verlauf von 3o Minuten mit 40 g Bromwasserstoff versetzt. Das Gemisch wird noch 4 Stunden bei O⁰C gerührt, dann werden I00 ml Hexan zugegeben. Das ausgefällte Iminoester— hydrobromid wird abfiltriert und mit 400 ml Diäthyläther/ Hexan (1:1) gewaschen. Das Iminoestersalz wird in 25o ml Diäthyläther mit 150 ml Methanol und 25 ml Methyl-orthoformiat behandelt, wobei bei etwa 25 C 24 Stunden gerührt wird. Dann wird das Gemisch auf etwa -1o°G abgekühlt und die organische Lösung wird vom gebildeten Ammoniumbromid befreit und mit loo ml des zum Waschen verwendeten Diäthyläthers vereinigt. Die Lösung wird sofort rasch mit einer eiskalten Lösung gewaschen, die aus 2o g Kaliumcarbonat und 3oo ml gesättigter Natriumchloridlösung zubereitet worden war. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit 3 Kröpfen Pyridin behandelt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird bei vermindertem Druck eingeengt, mit 15o ml Benzol verdünnt und wieder eingeengt. Der Hückstand wird destilliert, dabei erhält man 66,0 g der l'itelver-

°
2,o5-2,6 und1,82-1,97

bindung, Kp_{Q 5} = 6o-62°C, NMR-Peaks bei 3,35-3,64, 3,22,

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Nach' der Vorschrift von Präparat 1 werden weitere substituierte ortho-4-Brombutyrate der Formel

Rb Ra R₃ Br-G - C - C-X(OGH₃) ₃

H R₂

zubereitet, worin Rp, -^* ^-α ^und ^5 die obige Bedeutung besitzen, d.h. R, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor und R„ Wasserstoff oder Fluor sein kann, mit der Maßgabe, daß Rp nur dann Fluor ist, wenn R, Wasserstoff oder Fluor bedeutet. R. und R^, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr ₈ls einer der Reste R,, R. und R^ ein Alkylrest sein kann. Das entsprechende Halogennitril wird in das Iminoester-hydrohalogenid und dann in den ortho-Ester überführt. Chlornitrile werden leicht in an sich bekannter Weise in Bromnitrile umgewandelt, beispielsweise durch Umsetzung mit Lithiumbromid in Aceton.

Auf diese Weise werden folgende substituxerten 4-Brom-

r buttersäure-orthoester hergestellt:

CH₃ Br.-CH₂-CH₂-CH-C(OCH₃)₃

GH₃ Br-CH₂-CH-CH₂-C(OCHs)₃

. CH₃
Br-CH-CH₂-CH₂-C(OCHs)₃

C₂Hs Br-CH₂-CH-CH₂-C(OCH₃)₃

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C₂H₅
Br-CH-CH₂-CH₂-C(OCHs)₃

Br-CH₂-CH₂-CHF-C(OCH₃) Br-CH₂-CH₂-CF₂-C(OCH₃)

Präparat 2

3c< -Benzoyloxy-2ß-carboxaldehyd-5C<-liyäroxy-1 d-cyclopentanessigsäure-Y-lacton (Formel LXVII: R.p = Benzoyl) (s. Schema ¹A).

Zu einem Gemisch aus 75 g links drehend em (-) 3 ot -Hyd roxy-

-hydro xy-4-;jod-2ß-methoxy-methyl-1 c*-cyclopentanessigsäure-T-lacton LXIII (E.J. Corey et al., J. Am.Chem. Soc. 92 (197o) 297) in 135 ml trockenen Pyridins werden in Stickstoffatmosphäre 3o,4 ml Benzoylchlorid zugegeben, wobei derart gekühlt wird, daß eine Temperatur von etwa 2o bis 4o°C aufrecht erhalten wird. Dann wird noch 3o Minuten gerührt. Sodann werden etwa 25o ml Toluol zugesetzt und das Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der fiückstand wird in 1 1 Äthylacetat gelöst, mit 1 obiger Schwefelsäure, · gesättigter Natriumchloridlösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt, welches in einer Menge von 95 g anfällt. Durch Kristallisieren des Öls erhält man die entsprechende 3C*- Benzoyloxy-verbindung der -ß'ormel LXIV, F. 84-86⁰CjZ^-O[J^₁) +7° (CHC1_); IR-Absorption bei 1768, 1722, 16oo, 157o, 149o, 1275, 1265, 1i8o, 1125, 1o9o, Io6o, 1o3o und 71o cm"¹; NMR-Peaks bei 2,1-3,45, 3,3, 3,58, 4,38, 5,12, 5,51, 7,18-7,58, und 7,83-8,o5 &.

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b) Das Jod wird wie folgt entfernt: Zu einer Lösung von . 60 g der obigen Benzoyloxyverbindung in 240 ml trockenen Benzols werden etwa 60 mg 2,2^f-Azobis-(2-methylpropionitril) zugesetzt. Das Gemisch wird auf 15°C abgekühlt und mit einer Lösung von 75 g Tributylzinnhydrid in 600 ml Äther unter Rühren mit solcher Geschwindigkeit versetzt, daß eine fortwährende Reaktion bei etwa 25⁰C aufrecht erhalten wird. Nach beendeter Umsetzung (gemäß Dünnschichtenchromatogramm) wird das Gemisch bei vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt. Dieses Öl wird mit 600 ml Skellysolve B (Gemisch isomerer Hexane) unfleöoo ml Wasser vermischt und 3o Minuten gerührt. Die das Produkt enthaltende wässrige Phase wird abgetrennt und dann mit 45o ml Äthylacetat und soviel festem Natriumchlorid, daß die wässrige Phase gesättigt wird, vereinigt. Die Äthylacetat-Phase, die nun das Produkt enthält, wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 39 g der jodfreien Verbindung LXV in ü'orm eines Öls erhält. Eine analysenreine Probe liefert folgende Werte: Z~°L7d -99° (GHGl ); IR-Absorption bei 1775, 1715, I600., 1585, 149o, 1315, 1275, II80, 1110, 1070, 1o55, 1015 und 715 cm"¹; NMR-Peaks bei 2,5-3,o, 3,25, 3,34, 4,84-5,17, 5,17-5,4, 7,1-7,5 und 7,8-8,05 £; Peaks im MassenSpektrum bei 29o, 168, 1o5 und 77·

c) Die 2ß-Methoxymethylverbindung wird wie folgt in die

Hydroxymethylverbindung LXVI überführt: Zu einer kalten (o,5°C) Lösung von 2o g des jodfreien Methoxymethyllactons in 32o ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff eine Lösung von 24,8 ml Bortribromid in 32o ml Methylenchlorid unter kräftigem -tiühren während 5ο Minuten bei O bis 5⁰C zugetropft. Dann wird unter Kühlung noch 1 Stunde gerührt. Nach beendeter Umsetzung (Dtinnschichtenchromatogramm) erfolgt vorsichtiger Zusatz einer Lösung von 78 g Natriumcarbonat-monohydrat in 2oo ml Wasser. Das Gemisch wird bei O bis 5°G 1o bis 15

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- 9ο -

Minuten gerührt, mit Natriumchlorid gesättigt, dann wird die Methylenchlorid-phase abgetrennt. Y/ässrige Methylenchlorid—extrakte der wässrigen Phase werden mit der Hauptlösung vereinigt. Die vereinigten Lösungen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man die 2ß-Hydroxymethylverbindung LXVI in einer Menge von 18,1 g in Form eines Öls erhält. Die Analysenprobe schmilzt bei 116-118⁰C, C**J-q -^8o° (CHGl₃); IR-Absorption bei 3460, 1735, 17o8, 1600, 158o, 149o, 1325, 1315, 128o, I2o5, 1115, 1o9o, 1o7o, 1035, 1o25, 73o und 72o; HMR-Peaks bei 2,1-3,0, 3,58, 4,83-5,12, 5,2-5,45, 7,15-7,55 und 7,8-8,οi>

d) Die Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: Zu einem Gemisch aus 25o ml Methylenchlorid und Collins-Reagens, hergestellt aus Ohromtrioxid (io,5 g) und 16,5 ml Pyridin, welches auf O⁰C abgekühlt ist, wird eine kalte Lösung von 5,o g der Hydroxymethylverbindung gemäß Stufe c) in 5° ml Methylenchlorid unter Rühren zugegeben. Nach 7-min.ütigem weiterem Rühren erhält man das obige Zwischenprodukt LXVII, das ohne Isolierung direkt weiterverwendet wird (siehe Präparat 3)·

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 2, jedoch unter Ersatz des optisch aktiven Jodlactons LXIII durch die racemische Verbindung entsprechend dieser Ji'ormel und ihrem Spiegelbild (siehe E.J. Corey et al., J.Am.Chem.Soc. 91, (1969), 5675), so erhält man die racemische Verbindung LXVII.

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Präparat 3

2ß-/~(3S)-3_</~(Tetrahydropyran-2-yl)ox^7-traas-1-octenyl7~5°^- hydroxy-3^ -^(tetrahydropyran-2-yl)oxv7~1 c* -cyclopentanacetaldehyd-T-lactol (Formel LXXII: Q₃ = H^ÖTHP, R₈ und Rq = Wasserstoff, R₁₁ = η-Butyl, R₁₅ = THP) (s. Schema A).

a) Die Verbindung LXVIII wird wie folgt dargestellt: Zunächst wird eine lösung des Anions von Dimethyl-2-oxo-heptylphosphonat hergestellt (E.J. Corey et al.,· J.Am.Chem.Soc. 9£ (1968), 3247). 8,0 g des Phosphonats werden portionsweise im Verlauf von 2 bis 3 Minuten unter Rühren in Stickstoffatmosphäre zu einem Gemisch von Natriumhydrid (1,75 g, 5o$ig) in 25o ml trockenem Tetrahydrofuran, welches vorgängig auf 5°C abgekühlt worden war, zugegeben. Dann wird mindestens 1 Stunde bei etwa 25°G gerührt und das Gemisch auf 0 C abgekühlt. Sodann wird eine benzolische Lösung des Aldehyds LXVII zugesetzt und · es wird noch 1 1/2 Stunden bei etwa 25°C gerührt. Dann werden ca 3 ml Essigsäure zugetropft und das Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 400 ml Äthylacetat aufgenommen, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 5o ml Methylenchlorid gelöst und an 5oo g Silikagel durch Gradienteneluierung mit 25 bis 3o$ ithylacetat in Skellysolve B chromatographiert. Die gemäß Dünnschichtenchromatogramm (R~ = o,58 im A-IX System) von Ausgangsmaterial (R_f = 0,31) freien Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei 4,0 g der Verbindung LXVIII in ^orm eines Öls erhalten werden. Das Öl ergibt Kristalle vom F. 63-65⁰C, ^ -84° (CHCl ); IR-Absorption bei 1775, 172o, I67o,

163ο, 16qo, 1585, H9o, 1315, 1275, 1175, 1115, Io7o, 1o5o, 1o25, 98o und 715 cm"¹; NMR-Peaks bei o,7-1,9, 2,2-3,1,' 4,9-5,45, 6,17, 6,71, 7,2-7,6 und 7,8-8,1 &; Peaks im kassen spektrum bei 37o, 314, 248, 192 und 177.

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b) Zu einem Gemisch aus Zinkborhydrid, hergestellt aus 19 g wasserfreiem Zinkchlorid und 4,3 g Natriumborhydrid in 12o ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan, welches unter Stickstoff 2o Stunden gerührt und dann auf -2o°C abgekühlt wird, werden 1o,5gdes Ketons LXVIII in 55 ml 1,2-Dimethöxyäthan zugegeben. Das Gemisch wird bei -2o°C 17 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und bis zur beendeten Umsetzung (Dünnschichtenchromatogramm) gerührt. Dann wird das Gemisch auf 0 bis 5°C abgekühlt, worauf 3o ml YiTasser zugetropft werden. Nach beendeter Hydrolyse wird das Gemisch mit 2oo ml Äthylacetat geschüttelt und die Phasen werden getrennt. Die Äthylacetatschicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 11,6 g Produkt erhalten werden. DieO<- und ß-Isomeren werden chromatographisch an einer Silikagel-Säule durch Gradienteneluie— rung mit 35 bis 6o$ Äthylacetat in Skellysolve B getrennt· Die gemäß Dünnschichtenchromatogramm dasC*- oder ß-Isomer enthaltenden Fraktionen "werden vereinigt und eingeengt, dabei erhält man 5,1 g des Produkts LXIX mit >\

Q₂ =

und 4,15 g des Produkts LXIX mit Q₂ = H'* Ί0Η. Das Produkt schmilzt bei 71-72⁰C, £&J-q -68° (GHCl₃); IR_ Absorption bei 348o, 172o, I600, 1585, 149o, 1315, 1275, 1175, 1115, 1070, 1050, 1o25, 97o und 715; NMR-Peaks bei 0,6-1,6, 1,9-3,o, 3,85-4,17, 4,85-5,35, 5,45-5,68, 7,2-7,55 und 7,8-8,ο5ό ; Peaks im Massenspektrum bei 3o1, 25o, 179 und 1o5. Das LXIX-ß-Produkt schmilzt bei 77-78⁰C, /Γ°ί7τ) -86° (CHCl₅). IR- und NMR-Spektren sind mit den Spektren den OC-Produkts im wesentlichen identisch.

c) Zu einer Lösung von 18 g der Benzoyloxy-o( -hydroxyoctenylverbindung LXIX in 21o ml Methanol werden unter Stickstoff 6,75 g Kaliumcarbonat zugegeben und das Gemisch wird 1 Std.

Q₂ = H OH

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kräftig gerührt. Dann werden etwa 21 ο ml Chloroform zugesetzt und das Gemischt wird filtriert. Das FiItrat wird bei vermindertem Druck auf etwa 5o ml eingeengt, dann mit Chloroform auf 23o ml aufgefüllt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1o,7 g eines Öls erhält. Das Öl wird mit Skellysolve B verrieben und dann zur Verbindung LXX eingeengt, bei welcher

Q₂ = H OH. Die Analysenprobe besitzt eine optische Drehung -7° (GHCl ); IR-Absorption bei 339o, 1760, 1175, 1o85,.

1035, 970 und 9o5 cm"¹; NMR-Peaks bei 0,9, 1,0-1,7, 1,8-2,9, 3,8-4,2, 4,7-5,0 und 5,4-5,6 £.

d) Sodann wird der Bis-tfetrahydropyranyläther LXXI dargestellt. 1o,o g der Verbindung LXX werden mit 2o ml Dihydropyran in I2o ml Methylenchlorid in Gegenwart von o, 12 g Pyridin-hydrochlorid behandelt. Nach etwa 2 1/2 Stunden wird das Gemisch filtriert, mit verdünnter wässriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei . man die Verbindung LXXI mit Q-, = /\

H OTHP (s. Corey et al. loc cit.) erhält.

e) Zu einer Lösung des Lactons LXXI in 25o ml Toluol von -78⁰C werden unter fuhren 12,5 ml Diisobutylaluminiumhydrid in 60 ml Toluol zugetropft. Dann wird noch eine Stunde bei -78 C gerührt, anschließend wird vorsichtig eine Lösung von 3 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Wasser zugesetzt. Danach wird das Gemisch noch 1/2 Stunde bei etwa 25°C gerührt, mit Benzol verdünnt und filtriert. Das .filtrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 18 g der Titelverbindung LXXII erhält (siehe Corey et al., loc. cit.).

Wiederholt man die Verfahren der Stufen c, d und e, jedoch

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unter "Verwendung der Benzoyloxy-13-hydroxyoctenylverbindung LXIX aus Stufe b, so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formeln LXX, LXXI und LXXII mit

Q₂ = H OH und Q₃ = H OTHP.

Ferner erhält man nach den Verfahren von Präparat 3 bei Ersatz des Dimethyl-2-oxo-heptylphosphonats durch verschiedene Phosphonate der Formel

0 0 E₈

worin C E₀ einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CB₀IL,-

ö 9

und der endständigen Methylgruppe, und Rg und Eq, die gleich oder verschieden sein können, Y/asserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor darstellen, unter der Maßgabe, daß R_q nur dann Fluor ist, wenn Eq Wasserstoff oder Fluor bedeutet, die entsprechenden optisch aktiven Ύ-Lactole LXXII und deren Eacemate, wobei Q₃

H OTHiP

oder H OTHP bedeutet. Diese Phosphonate werden nach vorliegend beschriebenen oder bekannten Verfahren hergestellt, beispielsweise unter Verwendung der folgenden aliphatischen Ester der allgemeinen Formel 0

R₁₈OC-CRgR₉-C H₂ -CH₅, worin

C H₂ , Rg und Rq die obige Bedeutung besitzen und R₀ Methyl oder Äthyl darstellt:
Methyl-butyrat
Äthyl-2-methylbutyrat
Methyl-valerat
Methyl-2-äthylvalerat
Äthyl-3-methylhexanoat

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Methyl-2,3-diäthylhexanoat

Äthyl-4-ät hylhexanoa t

Methyl-lieptanoat

Methyl-3-methylheptanoat

Methyl-6-methylheptanoat

Ithyl-octanoat

Methyl-nonanoat

Methyl-3-propylnonanoat

Methyl~2-fluorbutyrat

Äthyl-2,2-difluorbutyrat

Me t hyl-2-fluor-3-met hylbuty rat

Äthyl-2-fluorvälerat

Methyl-2,2-difluorhexanoat

Me tb.yl-2-f luor-3-me thylhexanoat

Ät b.yl-4-ät hyl-2-f luorhexanoat

Methyl-2-fluorheptanoat

Methyl-2-fluor-6-methylheptanoat

Methyl-2,2-diflüpr-3-methylheptanoat Athyl-2-fluoroctanoat

Methyl-2,2-difluornonanoat und

Methyl-2-fluor-3-propylnonanoat.-

Beispielsweise erhält man aus Methyl-heptanoat das Dimethyl-2-oxooctylphosphonat und dann das /~"2ß-3(S) oder (R)-3-/~(Tetrahydropyran-2-yl)ox,y/-trans-1-nonenyl7-5 ⁰^ -hydroxy-3^ok-/~(tetrahydropyran-2-yl)oxyy-1c^-cyclopentanacetaldehyd-T-lactol LXXII. Analog ergibt das Methyl-2,2-difluorhexanoat das Dirnethyl-2-oxo-3,3-difluor-heptylphösphonat und dann das 213-/~3(S) od. (tt)-3r-_//fⁱ(Tetrahydropyran-2-yl)oxy/-4,4-difluor-trans-1-octenyl7-5 ^a-hydroxy-3 o"v-/f*(tetrahydropyran-2-yl)oxy7-1 d -cyclopentanacetaldehyd-T-lactol LXXII.

Enthält das Phosphonat ein asymmetrischen Kohlenstoffatom, z.B. wenn die Methylengruppe zwischen der Garbonylgruppe und C Hp durch nur eine Methyl- oder Äthylgruppe substituiert ist, so liegt das Phosphonat in einer von 2 optisch aktiven

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Formen. (+ oder -) oder als Racemat vor. Ein optisch, aktives Phosphonat wird erhalten, wenn man vom optisch aktiven Isomeren der aliphatischen Säure ausgeht. Methoden zur Trennung dieser Säuren sind bekannt, sie arbeiten beispielsweise mit der Bildung von Salzen mit einer optisch aktiven Base wie Brucin, v/orauf die resultierenden Diastereomeren getrennt und die Säuren regeneriert werden.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 3 unter Verwendung des optisch aktiven Aldehyds LXVII und jedes der optisch aktiven Phosphonate, die aus den vorstehenden aliphatischen Säureestern erhältlich sind, so erhält man das entsprechende optisch aktive T-Lactol LXXII.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 3 bei Verwendung des optisch aktiven Aldehyds LXVII und der racemische Phosphonate, die aus den obigen aliphatischen Säureestern erhältlich sind, ■ ...--. ein Paar Diastereomere, die sich in ihrer Sterotechemie am 4· Kohlenstoffatom der alkylterminierten Seitenkette* unterscheiden. Diese Diastereomeren werden in konventioneller Weise getrennt, z.B. durch Silikagel-Chromatographie.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 3 bei Verwendung des optisch aktiven Aldehyds LXVII und der optisch inaktiven Phosphonate aus obigen aliphatischen Säureestern, die kein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, d.h. bei denen Rg und ß_q identisch sind, das entsprechende optisch aktive T-Lactol LXXII. Ferner erhält man bei Ersatz des optisch aktiven Aldehyds LXVII durch den racemischen Aldehyd und Durchführung des Verfahrens von Präparat 3 mit obigen optisch aktiven Phosphonaten in jedem Fall ein Paar Diastereomere, die chromatographisch getrennt werden.

Weiterhin erhält man nach dem Verfahren von Präparat 3 bei Verwendung des racemischen Aldehyds und der obigen

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racemischen Phosphonate in jedem JTaIl 2 Paare von 3-Üxo-Racematen, die in bekannter Weise in Paare racemischer Verbindungen zerlegt werden, z.B. durch Silikagelchromatographie.

Weiterhin erhält man nach dem Verfahren von Präparat 3 bei Verwendung des racemischen Aldehyds zusammen mit den vorstehenden optisch inaktiven Phosphonaten in jedem JTaIl ein racemisches Produkt der -formel LXXII.

Präparat 4

2ß-/~(3S)-4-Methyl-3-/~(tetrahydropyran-2-ylJ_-oxv7-trans-1-octenyl7-5°< -hydroxy-3oC-^/~(tetrahydropyran-2-yl)oxy7i c*~ cyclopentanacetaldehyd- Ύ-lactol (JTormel LXXII: Q, =

H OTHP, R₈ = Methyl, R_g = Wasserstoff, R₁₁ = n-Butyl, R₃ = THP) (s. Schema A).

a) Zunächst wird racemisches Dimethyl-2-oxo-3--methylheptyl~ phosphonat OH₃(CH₂)J-CH(GH₃KO^HgPO(OCH₃)₂ dargestellt: 15o ml η-Butyllithium werden langsam zu einer Lösung von 25»6 g Dimethyl-methylphosphonat in 475 ml Tetrahydrofuran (THE¹) bei etwa -65 G zugegeben. Dem Gemisch wird eine Lösung von 18,4 g racemischem Äthyl-2-methylhexanoat in 5o ml THI? zugesetzt, dann wird 2 Stunden bei -7o°C gerührt. Sodann werden T6 ml Essigsäure zugegeben und das Gemisch wird bei vermindertem Drück eingeengt. Der Rückstand wird mit etwa 400 ml Methylenchlorid und etwa 5o ml Wasser vermischt und geschüttelt, dann werden die Phasen getrennt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und ergibt bei der Destillation 16,7 g des gewünschten Phosphats vom Kp₁ = 126-129⁰G .

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Wiederholt man das Verfahren von Präparat 3, jedoch unter Ersatz des Dimethyl-2-oxoheptylphosphonats durch das vorstehende racemische Dimethyl-2-oxo~3-methyl-heptylphosphonat, so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formeln LXVIII, IXIX, LXX, LXXI und LXXII, worin Rg Methyl und R_g "Wasserstoff bedeuten (vgl. DOS 2217o44, Derwent Reference No. 71483T-B.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 4» jedoch unter Ersatz des racemischen Äthyl-2-methylhexanoats durch die Äthylester der (+)- und (-)-Isomeren der 2-Methylhexansäure (s. P.A. Levene et al., J.Biol.Chem. 7o, 211 (1926) und 84, 571 (1929) ) so erhält man die entsprechenden optisch · aktiven (+) und (-) Phosphonate und dann die optisch aktiven Titelverbindungen. Das Phosphonat kann auch durch Umsetzung eines gemischten Anhydrids anstelle eines Esters hergestellt werden, vgl. Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", Bd. I, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1967, S. 86. So ergeben die ( + )- und (-)-Isomeren des GH₃(GH₂)₅-CH(GH₃)-(i-O-G^O-i-butyl mit Butyllithium und Dimethyl-methylphosphonat die entspr. (+)- und (-)-Phosphonate,

Ebenso erhält man nach dem Verfahren von Präparat 4, jedoch unter Ersatz des Äthyl-2-methylhexanoats durch optisch aktives oder racemisches Äthyl-2-äth./lhexanöat die entsprechenden optisch aktiven oder racemischen Phosphonate und daraus die entsprechenden Verbindungen der Formel LXXII, worin R_Q Äthyl und R„ Wasserstoff bedeuten.

Präparat 5

2Ji-/~(3S)-4,4-Dimethyl-3-/ (tetrahydropyran-2-yl)-oxv7~trans-1-octenyl7-5C< -hydroxy-3c* -/~~(tetrahydropyran-2-yl)oxv7-1o< cyclopentanacetaldehyd- Ύ-lactol (Formel LXXII: Q, = /^v"„

⁰ H OTHP,

R₈ und Rq = Methyl, R₁₁ = η-Butyl, R₁₃ = THP) (Schema A).

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_. 99 -

a) Zunächst wird das Dimethyl-2-oxo-3,3-dimethylheptylphosphonat 0 0

CH₃(GH₂)₃-C(GH₃)₂~C-GH₂-P(OCH₅)₂

hergestellt. 4oo ml n-Butyllithium werden langsam zu einer Lösung von 73» 7 g Dimethyl-methylphosphonat in 1,3 1 Tetrahydrofuran bei etwa -66 C zugegeben. · Zu dem Gemisch wird eine Lösung von 53 g Äthyl-2,2-dimethylhexanoat in 15o ml Tetrahydrofuran zugesetzt und das resultierende Gemisch wird bei -7o°C 2 Stunden gerührt. Dann werden 46 ml Essigsäure zugegeben und das Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit MethylenChlorid (etwa 1,2 1) und Wasser (etwa 15o ml) in Portionen vermischt und geschüttelt, dann werden die Phasen getrennt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und ergibt bei der Destillation 41,6 g des angestrebten PhosphonatS vom Kp'.. = 117-12o°C.

b) Wiederholt man das Verfahren von Präparat 3, jedoch unter Ersatz des Dimethyl-2-oxo-heptylphosphonats durch obiges Dimethyl-2-oxo-3,3-dimethylheptylphosphonat, so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Pormeln LXVIII, LXIX, LXX, LXXI und LXXII, worin R_Q und R_g Methyl bedeuten, siehe DOS 2217o44, Derwent Reference No. 71483T-B.

Präparat 6

2ß~/~(3S)-3/f" (Tetrahydropyran-2-yl)oxy7-trans-1-cis-5-octadlenylJ-S⁰^-hydroxy-3C^-£~(tetrahydropyran-2-yl)-oxv7-i cA-cyclopentanacetaldehyd- T-lactol ^v^ (Formel LXXIII gem. Schema B: Q₃ = H OTHP, R₁₃ = THP, R₁₄ = -CH₂ · ^ C₂H₅ ).

C=G

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- 1oo -

(Vgl. E.J. Corey et al., J.Am.Ghem.Soc. 93, (1971), 149o). Eine Lösung des Hydroxy-(S)-(+)-phosphoniumsalzes der formel

(C₆H₅)₃PCH₂-C~CH₂ Br '

^H OH C=C H^

(6,6 g) in 2o ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff mit 2 Äquivalenten Methyllithium, zunächst bei etwa -7o°C, dann etwa 3o Minuten bei -25 C, gerührt. Das Gemisch wird auf -78 C abgekühlt und mit einer Lösung von 2,5 g 2ß-Garboxaldehyd-3^<^-_//~(tetrahydropyran-2-yl)-oxv/-5 c<hydroxy-'ioC-cyclopentanessigsäure-y-laeton in 2o ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird bei etwa -78⁰G 5 Minrten und dann 3o Minuten bei OC gerührt. Das Produkt wird in Benzol extrahiert, die Benzollösung wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der .Rückstand wird an Silikagel Chromatographiert, wobei man das Lacton erhält. Der Bis—tetrahydropyranylather wird in konventioneller v/eise mit Dihydropyran und Pyridin-hydrochlorid gebildet. Dieses Produkt ergibt durch Behandlung mit 2 Äquivalenten Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei -6o°G während 2o Minuten nach anschließender Isolierung die Titelverbindung.

Präparat 7

2ß-/~(3S)-3-Methoxy-trans-1-octenyl7-5oi -hydroxy-3oi -/"(tetrahydro pyran-2-yl)ox^7-1 (X-cyclopentanacetaldehyd- Y-lactol

(formel LXXXII: Q. = /\

⁴ H OGH₅, R₁₃ = THP, R₁₄ = n-Pentyl)

(s. Schema D).

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Ein Gemisch aus 2,ο g der d-Hydroxyverbindung LXXX, worin S \

Q₂ = H OH, R₁₃ THP und U₁₄ n-Pentyl bedeuten, 4,0 g Silberoxid und 5o· ml Methyljodid wird unter Hühren 68 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird das Gemisch abgekühlt und filtriert und das Piltrat wird zu 2,ο g Rückstand eingeengt. Der Rückstand ergibt nach Silikagelchromatographie die Verbindung LXXXI.

Daraus erhält man nach dem Verfahren von Präparat 3» Stufe e) die Titelverbindung der formel LXXXII.

Präparat 8

2ß-/~(3S)-3-/~(Tetrahydropyran-2-yl)oxy7-3-methyl-trans-1-octenyl7-5o<_<>-hydroxy-3 ^-₍/~(tetrahydropyran-2-yl)oxyy^r-1ol cyclopentan-acetaldehyd-T-lactol
(Formel LXXXVII: /\

Q₆ = CH₅ OTHP, R₈ und R_g =.Wasserstoff, R₁₁ = η-Butyl, R₁₃ = THP) (s. Schema E).

Zu einer Lösung von o,2 g der Oxo-Verbindung LXVIII, worin R_Q und R_g Wasserstoff, R₁₁ η-Butyl und R₁₂ Benzoyldarstellen (Präparat 3)jin 15 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei -78°C 3-m-Methylmagßesiumbromid in Äther zugetropft. Nach 2 Stunden, werden bei -78⁰G 1o ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugetropft. Das Gemisch wird auf 25 0 erwärmt und mit Diäthyläther und Wasser verdünnt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, dabei wird ein Gemisch der 15R- und 15S-Verbindungen LXXXIV in -ö'orm eines Öls in einer Menge von o,21 g erhalten, R^ = o,2 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagelplatten in 5-o?a Äthylacetat/Skellysolve B).

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- 1o2 -

Sodann erhält man nach der Forschrift der Stufen c) bis e) von Präparat 3 bei Verwendung der ¹X -Hydroxyverbindung die Verbindungen LXXXV und LXXXVI und schließlich die Titelverbindung LXXXVII.

Präparat 9

2ß-/~ (3S)-3-/~( l'et ra hydro pyran-2-yl) 0x^7-"trans-1-oc tenyl7'-5 fc£-hydroxy-1 oC-cyclopentanacetaldehyd-J^-lactol (.Formel CVI: /\

Q- = H OTHP, E₈ und R₉ = Wasserstoff, E₁₁ = η-Butyl) (s. Schema I).

a) Zunächst wird das Ausgangsmaterial der formel CII 313a^ß > 4⁰^»5»6, 5aß-Hexahydro-2-oxo-2H-cyclopenta/~~b7f uran-4-carboxaldehyd in optisch aktiver iPorm hergestellt. Eine Lösung von 15»4 g der racemischen Verbindung (E.J. Corey et al., Tetrahedron Lett. No. 49 (1971) 4753) und 16,5 g 1-Ephedrin in 15o ml Benzol wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Eückstand wird mit Diäthyläther verrieben und dann in Isopropyläther gelöst. Die Lösung wird abgeschreckt, wobei man Kristalle eines der diastereomeren Oxazolidine erhalt. Das Oxazolidin wird mit Wasser, vorzugsweise in Gegenwart eines Säurekatalysators (vgl. Elderfeld Heterocyclic Compounds, Bd. 5, S. 394, Wiley, N.Y. 1957)^ zur Oxo-Verbindung und zum Ep he drin hydrolysiert. 1,3 g des obigen Oxazolidins werden in einer Lösung aus Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (25 ml, 25 ml, 5 ml) bei etwa 25°C unter Stickstoff 4 Std. gerührt. Die Lösungsmittel werden bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit 25 ml Wasser vermischt. Das Gemisch wird mehrmals mit Benzol extrahiert, die vereinigten Benzolphasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein optisch aktives Isomer der Verbindung GII erhält, welches in vorliegender Beschreibung

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als "Isomer gemäß Präparat 9a" bezeichnet wird«, Wiederholt man das Verfahren von Teil a), jedoch unter Ersatz des 1-Ephedrins durch d-Ephedrin, so erhält man ein anderes diastereomeres Oxazolidin, welches bei der. Hydrolyse ein Enantiomeres des obigen Isomeren .—ergibt und als "Isomer gemäß Präparat 9a"¹ bezeichnet wird.

b) Sodann wird die Verbindung CIII nach dem Verfahren von Präparat 3a mit Dimethyl-2-oxo-heptylphosphonat, jedoch unter Ersatz des Aldehyds IXVII durch das linksdrehende Isomer GII gemäß Präparat 9a hergestellt.

c) Die Verbindung CIV wird durch Reduktion des Produkts der Stufe b) mit ,Zinkborhydrid nach dem Verfahren von Präparat 3b gebildet. Die so erhaltenen c*- und ß-Isomeren werden getrennt und wie nachstehend beschrieben weiterbehandelte

d) Der Tetrahydropyranyläther CV wird aus dem c^-Isomeren gemäß Teil c) nach dem Verfahren von Präparat 3e erhalten.

e) Die Titelverbindung CVI wird schließlich durch Reduktion des Produkts der Stufe d nach dem Verfahren von Präparat 3e gebildet.

Wiederholt man die Verfahren von Präparat 9» Stufen, d und e, jedoch unter Verwendung des ß-Isomeren gemäß Teil c, so erhält man die entsprechenden Verbindungen der formel CV und CVI, worin ,'^

Q₄ h' OTHP bedeutet.

Wiederholt man di.e Verfahren von Präparat 9» Stufen b bis e, jedoch unter Ersatz des Dimethyl-2-oxo-heptylphosphonats durch verschiedene Phosphonate der formel

S ^Q, ?8 ^ß9
(CH₅O)₂P-CH₂-C-C-^CJi₂-CH₃, worin OH R_Q und R_g

die obige Bedeutung besitzen, einschließlich der im Anschluß

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- 1o4 -

an Präparat 3 und in den Präparaten 4 und 5 erwähnten Verbindungen, so erhält man die entsprechenden Produkte der ü'onneln GUI,. CIV und CVI, worin Q₂ und Q₃ in οι ~ oder ß-Konfiguration vorliegen. Beispielsweise werden folgende Verbindungen CVI erhalten:

H OTHP

^XC-C(CHa)₂-(CH₂)S-CH₃ OTHP

H OTHP

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Ferner erhält man nach den Verfahren von Präparat 9, Stufen b bis e, jedoch unter Ersatz des optisch aktiven Aldehyds GII rdurch die entsprechende racemische Verbindung und bei Verwendung verschiedener Phosphonate der allgemeinen i'ormel

⁰ O R₃

(CH₃O)₂P-CH₂-C-C-C_qH_2crCH₃

j a j

R₉

einschließlich der im Anschluß an die Präparate 3> 4 und genannten Beispiele, ■ die entsprechenden racemi-

schen Verbindungen der -ö'ormeln GUI, CIV, GV und CVI.

Präparat 1 ο

2ß-/~3(S)-3^(Tetrahydropyran-2-yl)oxy/-trans-1-cis-5-octadienyl7-5<* -hydroxy-icA -cyclopentanacetaldehyd- Ύ-lactol (Formel CVII gem. Schema J: S^x^

Q₃ = H OTHP

14 ⁼ _X

C=C

Yiiiederholt man das Verfahren von Präparat 6, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten 2ß-Carboxaldehyds durch den 3,3aß,4 OS 5,6,6aß-Hexahydro-2-oxo-2B-cyclopenta/~b7-furan-4-carboxaldehyd CII (Stufe a von Präparat 9> linksdrehendea Isomer), so erhält man die i'itelverbindung.

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Präparat 11

2ß-/~(3S)-5-Phenyl-3-_//~(tetrahydropyran-2-yl)-oxy7-trans-1· penty^7-5°^ -hydroxy-3°^-/~( tetrahydropyran^-yljoxv/-!¹^ cyclopentanacetaldehyd-Y—Iactoi
(Formel LXXII: y^

^x> ^l Q₃ = H bTHP, Rg und R_g = Wasserstoff, R₁

, R₁, = THP) (s. Schema A).

a) Zunächst wird das Phosphonat-anion(Ylid) wie folgt hergestellt: 14f38 g Dimethyl-2-oxo~4-ph.enyllJUtylphQsphon.at (in an sich bekannter Weise aus Dimethyl-methylphosphonat und Ä'thyl-3-phenylpropionat in Gegenwart von Butyllithium hergestellt) werden zu einer Suspension von 2,7 g Natriumhydrid in 25o ml Tetrahydrofuran zugegeben, worauf nooh 2 Stunden gerührt wird.

Zu der obigen Suspension von O C werden 6,0 g des Aldehyds LXVII , der ohne Isolierung aus der Hydroxymethylverbindung LXVI hergestellt worden ist (Präparat 2), in Benzol zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, dann werden 1,5 ml Essigsäure zugegeben, worauf bei vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird in Ithylacetat aufgenommen, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die Silicagelchromatographie ergibt die Verbindung der Formel LXVIII, worin Rg, Rg, R₁₁ und R₁₂ die im Titel angegebene Bedeutung besitzen, in einer Menge von 2,73 g, F. 118-119,5°C; A^EtOH 229 m/u (26 7oo), 264 nyu (12oo), 268 nyu (115o), ^raax 274 nyu, (II00) und 281 nyu (886)

b) Zu einem Gemisch von Zinkborhydrid, hergestellt aus 13»6 g wasserfreiem Zinkchlorid und 3»o g Natriumborhydridjund 12o ml 1,2-Dimethoxyäthan, das unter Stickstoff 2 Stunden gerührt und dann auf -io°C abgekühlt worden ist, werden 8,1 g des obigen Ketons LXVIII in 45 ml 1,2-Dimethoxyäthan zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei O⁰C und 1 Stunde bei

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- 1o7-

etwa 25⁰C gerührt, dann auf O bis 5⁰C abgekühlt und vorsichtig mit 19»5 ml Wasser versetzt. Nach beendeter Hydrolyse wird das Gemisch mit 2oo ml Äthylacetat geschüttelt und filtriert. Das FiItrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Die C*.- und ß-Isomeren werden durch Silikagelchromatographie unter Eluieren mit Äthylacetat/Skellysolve B (2:1) getrennt. Die gemäß Dünnschichtenchromatogramm daa el· — oder ß-Isomere enthaltenden,Fraktionen werden vereinigt und eingeengt und ergeben 3,4 g Produkt der Formel LXIX mit Q₂ = y\

H OH und 2,75 g Produkt der formel LXIX mit

H 0Η· Das {λ-Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von

88-9o°G.

c) Zu einer Lösung von 3,3 g der obigen Benzoyloxy-o{ hydroxy-verbindung LXIX in 38 ml Methanol werden 1,11 g Kaliumcarbonat zugegeben und das Gemisch wird 1 1/3 Stunden gerührt. Dann werden etwa 4o ml Chloroform zugesetzt und das Gemisch wird filtriert. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt , der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Skellysolve B verrieben und eingeengt, wobei 2,o2 g des Produkts LXX erhalten werden. Dieses Produkt kristallisiert langsam beim Stehen, F. 65-67⁰C (aus Äthylacetat/ Skellysolve B).

d) Dann wird der Bis-tetrahydropyranyläther der Formel LXXI hergestellt, worin S\_s

Q₃ H OTHP, R₈ und R_g Wasserstoff,

^{und R}i3 ΪΗΡ bedeuten. 1,985 g der Verbindung LXX werden mit 5,95 ml Dihydropyran in 45 ml Methylenchlorid in Gegenwart von o,o33 g p-Toluolsulfonsäure behandelt. Nach etwa 25 Minuten wird das Gemisch mit Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt,

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wobei 4,4 g der Verbindung LXXI, die gemäß Dunnschichtenchroma togramm von Ausgangsmaterial frei ist, erhalten werden.

e) Zu einer Lösung des obigen -^actons in 45 ml Toluol werden bei -78⁰C unter führen 3» 9 ml Diisobutylaluminiumhydrid zugetropft. Dann wird bei -78 C noch i/2 Stunde gerührt, worauf eine Lösung von 9 ml Wasser, in 17 ml Tetrahydrofuran zugegeben wird. Nachdem das Gemisch noch eine Stunde bei etwa 25°C gerührt worden ist, wird filtriert. Das Filtrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung LXXII in Form von 4,39 g eines Öls erhält.

Wiederholt man die obigen Stufen c, d und e, jedoch unter Verwendung der 13-Hydroxyverbindung tXIX aus Stufe b, so erhält man die Verbindungen LXX, LXXI und LXXII mit Ci₂= /S Q₃= /V

H OH und H OTHP.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 11, jedoch unter Ersatz des Aldehyds LXVII durch die racemische Verbindung LXVII, so erhält man die der formel LXXII entsprechenden racemischen Verbindungen.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 11, .jedoch unter Ersatz des Dimethyl-2-oxo-4-phenylbutylphosphonats durch verschiedene Phosphonate der allgemeinen Formel

0 0 R₈

(CH₃O)₂P-CH₂-C-C-CjH₂J-^

Rs

worin C.H₂* eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit

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- 1o9 -

1 bis 9 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein kann und 1 bis 6 Kohlenstoffatome zwischen -CRgR- und dem King aufweist, !C einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder einen Rest der Formel -0H_lQι worin IL₀ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1 , 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sein können und, wenn s die Zahl 2 oder 3 ist, die T-Substituenten gleich oder verschieden sind, ferner Rg und R , die gleiGh oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor darstellen, unter der Maßgabe, daß Rq nur dann FIuOr¹WeAn Rg Wasserstoff oder Fluor bedeuten, r " ι die entsprechenden optisch aktiven Y-Lactole IXXII und die racemischen Verbindungen, worin V

Q₅ H OTHP oder H OTHP bedeutet. Diese Phospho-* nate werden nach vorliegend beschriebenen oder bekannten Verfahren hergestellt, wobei man beispielsweise die folgenden aliphatischen Ester der allgemeinen Formel

R« :

I
R

verwendet, worin ⁰^H?i¹ ^8* "^Q* ^{s un(3 T} ^^^e °big^e Bedeutung besitzen und R.g Methyl oder Äthyl darstellt:

Eethyl-2-phenylacetat

Äthyl-2-(p-chlorphenyl)acetat .

Methyl-2-(o,p-dichlorphenyl)propionat Methyl-2-fluor-2-(p-tolyl)acetat

Äthyl-2-phenylhexanoat

Met hyl-3-(p-chlorphenyl)propionat

Äthyl~3-( OC,c^_f ^l-trifluor-p-tolyl)propionat Methyl-2-(m-methoxybenzyl)butyrat

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- ■ ■ " - 11o -

Methyl-2,2-dIfluor-3-phenylpropionat Ät hyl-4-phenylbutyrat

Athyl-4-(p-chlorphenyl)butyrat Metb.yl-4-(p-tolyl) butyrat Methyl-^-(2-chlor-4~tolyl)butyrat Methyl-|2-metb.yl-4-( 2,4-xylyl) butyrat Meth.yl-'S-pb.enylpentanoat Äthyl-2j, 2-dimethyl-5-phenylpentanoat Äthyl-3-(phenethyl)nonanoat Methyl-6-phenylhexanoat Methyl-7-p^.enylh.eptanoat Methyl-3-pfa.enyl-3-(n-propyl)octanoat

Z.B. ergibt, daa Methyl-2-phenylacetat das Dimetb.yl-2-oxo-3-phenylpropylphosphonat und dann das 2ß-/~~(3S)-4-Phenyl~3- £"{ tetrahydropyran-2-yl)oxyy^r-trans-1-butenyl7-5 & -hydroxy-3 ot-/~(tetrahydropyran-2-yl)oxy/-1 oi-cyclopentanaeetaidehyd-γ-lactol LXXII. ferner liefert Äthyl-4-(p-chlorph.enyl)-butyrat das J)imethyl-2-oxo-5-(p-ch.lorphenyl)pentylpfciospiionat und dann das 2ß-/~(3S)-6-Phenyl-3-/""(tetrah.ydrofuran-2-yl)oxyy^ir-trans-1-Iiexenyl7-5^o(--liydroxy-3 °* -/~(tetrahydropyran-2-yl)oxy7^-1 c^-cyclopentanacetaldehyd-T-lactol LXXII.

Enthält das Phosphonat ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, z.B. dann, wenn die Methylengruppe zwischen der Carbonylgruppe und C.H₂ - durch nur eine Methyl- oder Äthylgruppe substituiert ist» so können zwei optisoh aktive j?ormen (+) oder (-) oder das racemische Gemisch vorliegen. Ein optisch aktives Phosphonat wird erhalten ausgehend vom entsprechenden optisch aktiven Isomeren der aliphatischen Säure. Verfahren zur Trennung dieser Säuren sind bekannt; beispielsweise kann man Salze mit einer optisch aktiven, Base wie Brucin bilden, die resultierenden Diastereomeren trennen und die Säuren regenerieren.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 11 unter*Verwendung des optisch aktiven Aldehyds LXVII dieses Beispiels, so

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erhält man mit den optisch aktiven Phosphonaten, die aus den iin Anschluß an Präparat 11 aufgeführten aliphatischen Estern erhalten werden» die entsprechenden optisch aktiven p-Lactole txXII.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 11 bei Verwendung des optisch aktiven Aldehyds LXVII und der racemischen Phosphonate, die aus den vorstehenden aliphatischen Estern erhältlich sind» ein Paar Diastereomere, die sich in ihrer Stere'ochemie am 4. Kohlenstoffatom der :ph.en<yl- . terminierten Seitenkette unterscheiden. Diese Diastereomeren werden durch konventionelle Methoden getrennt, z.B. durch Silikagelchramatographie.

Weiterhin erhält man nach der Vorschrift von Präparat 11 bei Verwendung des optisch aktiven Aldehyds LXVII und der optisch inaktiven Phosphonate , die aus den aufgeführten aliphatischen Estern erhältlich sind, und die kein asymmer trisches Kohlenstoffatom besitzen» d.h. bei denen Eg und Rq identisch sind, das entsprechende optisch aktive T-Lactol LXXII.

Ersetzt man den optisch aktiven Aldehyd LXVII durch den racemischen Aldehyd, der gemäß Präparat 2 erhalten wird, so erhält man im Verfahren von Präparat 11 bei Verwendung der obigen optisch aktiven Phosphonate in jedem Fall ein Paar Diastereomere, die chromatographisch getrennt werden·

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 11 bei Verwendung des racemischen Aldehyds mit den obigen racemischen Phosphonaten in jedem Fall 2 Paar 3-Oxo-racemate, die in bekannter Weise in Paare racemischer Verbindungen zerlegt werden, z.B. durch Silikagelchromatographie.

Außerdem erhält man nach;dem Verfahren von Präparat 1t bei Verwendung des racemischen Aldehyds mit den optisch inakti· ven Phosphonaten in jedem Fall ein racemisches Produkt

Präparat 12 ■

2ü-/^r"(3S)-4-Phenoxy-3-₍/T'tetrahydropyran-2-yl)-oxyy^r-tran.3-1-butyl7-5c*-hydroxy-3oi~£~{tetrahydropyran-2-yl)oxv7-1o? cyclopentanacetaldehyd-T-lactol
(Formel LXXII: Q, = y\

H OTHP, R₈ und Rq = Wasserstoff, , R₁₅ = THP) (S. Schema A).

a) Zunächst wird Dimethyl-3-phenoxy-acetonylphosphonat zubereitet. Eine Lösung von 75 g Dimethyl-methylphosphonat in 7oo ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf -75⁰C abgekühlt und mit n-Butyllithium (4oo ml einer 1,6-molaren Lösung in Hexan) versetzt, wobei die Temperatur unterhalb -55°C.gehalten wird. Das Gemisch wird 1o Minuten gerührt und dann langsam mit 44 g Phenoxyacetylchlorid versetzt, wobei die Temperatur wiederum unterhalb -55⁰C gehalten wird. Dann wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei -75 C und danach 16 Stunden bei etwa 25⁰C gerührt. Sodahn wird mit Essigsäur eingesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt, die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, v/o bei man 82 g des obigen Zwischenprodukts erhält. Die Silikagelchromatographie liefert eine analysenreine Probe mit NMR-Peaks bei 7,4-6,7 (Hultiplett), 4,78 (Singulett), 4,8 und 4,6 (2 Singuletts) und 3,4-3,o4 (Düblett)S ♦

b) Das Phosphonatanion (Ylid) wird wie folgt hergestellt; 9,3 g des Dimethyl-3-phenoxyacetonylphosphonats gemäß Stufe a werden portionsweise zu einem kalten (5°C) Gemisch aus 1,75 g Natriumhydrid (5o$ig) in 25o ml Tetrahydrofuran zugegeben, das resultierende Gemisch wird. 1 1/2 Stunden bei etwa 25⁰C gerührt.

c) Das Gemisch gemäii Stufe b) wird zur kalten Lösung des 2ß-Carboxaldehyds LXVII gemäß Präparat 2 zugesetzt und das

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resultierende Gemisch wird etwa 1,6 Stunden gerührt. Dann werden 3 ml Essigsäure zugegeben und das Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 5oo ml Äthylacetat gelöst, die Lösung wird mehrmals mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei mit Äthylacetat/Skellysolve B 3:1 eluiert wird. Die gemäß Dünnschichtenchromatogramm von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen freien Fraktionen werden vereinigt und eingeengt und ergeben die Verbindung LXVIII in einer Menge von 1,7 g, NMR-Peaks bei 5,o-8,2 und 4»7 (Singulett)£ .

d) 1>o5 g Natriumborhydrid werden portionsweise zu einem kalten (O⁰G) Gemisch aus 4»4 g Zinkchlorid und 35 ml 1,2-Dimethoxyäthan unter Stickstoff zugegeben. Dann wird bei etwa 25°C 2o Stunden gerührt, danach wird das Gemisch auf -2o°C abgekühlt und mit 2,6 g der 3-Oxo-verbindung LXVIII gemäß Stufe c in 1o ml 1,2-Dimethoxyäthan versetzt. Das Gemisch wird bei -2o°C 6 Stunden und bei 25°G 3o. Minuten gerührt, dann wird wieder auf -2o°C abgekühlt, worauf 5 ml Wasser zugetropft werden. Das Gemisch wird mit 1oo ml gesättigter Natriumchloridlösung und Äthylacetat geschüttelt und die organische Phase wird getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird ah Silikagel chromatographiert unter Eluierung mit Äthylacetat/Skellysolve B 3:1. Die gemäß Dünnschichtenchromatogramm von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen freien Fraktionen werden vereinigt und eingeengt und ergeben 1,1 g der 3 <Λ-Hydroxyverbindung der Formel LXIX, NMR-Peaks bei 6,6-8,ο, 5>52-5,87 und 3i83c£ · Andere Fraktionen liefern die stärker polare 3ß-Hydroxyverbindung LXIX in einer Menge von o,8 g, NMR bei 6,6-8,o, 5,52-5,87 und 3,83 Q.

e) 1>35 g der gemäß Stufe d erhaltenen 3c<-Hydroxyverbindung LXIX in 22 ml wasserfreien Methanols werden mit 0,48 g Kaliumcarbonat 1 Stunde bei etwa 25°0 gerührt. Dann werden

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- - 114 -

15 ml Chloroform zugesetzt und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt. Eine Lösung des -Rückstands in 7o ml Chloroform wird mit io ml V/asser, welches o,5 g Kaliumhydrogensulfat enthält, dann mit gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt und eingeengt. Der Rückstand wird mehrmals mit Skellysolve B gewaschen und. getrocknet, wobei man die öenzoyloxy-freie Verbindung der formel LXX, d.h. das 3°^ ,5⁰⁴ -Dihydroxy-2ß-(3^o< - hydroxy-4-phenoxy-trans-1-butenyl)—1& -cyclopentanessigsäure-T-lacton in einer Menge von o,4 g erhält.

f) Die Verbindung LXX wird in den Bis-tetrahydropyranyläther LXXI überführt, indem man sie mit o,8 ml Dihydropyran in 1o ml Methylenchlorid in Gegenwart von etwa o,o3 g Pyridin-hydrochlorid umsetzt. Nach etwa 2,5 Stunden wird das Gemisch filtriert und eingeengt, wobei man o,6 g des Produkts LXXI erhält, das keine IR-Absorption bei 33oo cm aufweist.

g) Die Titelverbindung der ^'ormel LXXII wird wie folgt dargestellt: Diisobutylaluminiumhydrid (4,8 ml einer 1 obigen Lösung in !Toluol) wird unter Rühren zu einer Lösung des Bis-tetrahydropyranylathers LXXI gemäß Stufe f in 8 ml Toluol, die auf -78°C abgekühlt ist, zugetropft. Dann wird bei —78°C noch 1/2 Stunde gerührt, worauf vorsichtig eine Lösung von 3 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Wasser züge-" geben wird. Nachdem das Gemisch sich auf 25°C erwärmt hat, wird es filtriert, das FiItrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man ein Gemisch deroi- _un(3 ß-Hydroxy-Isomeren der i'itelverbindungen LXXII in einer Menge von o,33 g erhält; IR-Absorption bei 33oo cm .

Viiiederholt man die Verfahren von Präparat 12, Stufen e bis g, jedoch unter Verwendung des 3ö-Hydroxy-4-phenoxy-Isomeren LXIX gemäß Stufe d, so erhält man die entsprechende 3ß— Hydroxyverbindung LXXII, d.h. die Verbindung, I ei welcher

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ΟΪΗΡ.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 12, jedoch unter Ersatz des optisch aktiven Aldehyds LXVII durch den gemäß Präparat 2 erhaltenen racemisehen Aldehyd, so erhält man die racemische 3-Hydroxy-4-phenoxy-1-butenyl-Verbindung

LXXII.

wiederholt man ferner das Verfahren von Präparat 12, jedoch unter Ersatz des Phenoxyacetylchlorids in Stufe a durch die aliphatischen Eater oder Säurechloride folgender Formeln

oder

worin Ro und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁₈ Methyl oder Äthyl und T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Srifluormethylrest oder einen Rest der formel -OR₁ , worin R₁ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sein können, wenn s 2 oder 3 bedeutet, wobei die Reste Ϊ gleich oder verschieden se in können, so erhält man das entsprechende Phosphonat und daraus das entsprechende Y^-Lactol LXXII. .Folgende Ester seien beispielsweise genannt: Methyl-p-fluorphenoxyacetat
Me t hyl-2-phe noxypro piona t
Methyl-2-methyl-2-phenoxypropionat Äthyl-2-phenoxybutyrat

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Met hyl--2-ät hyl-2-phenoxy butyrat
Äthyl-2~methyl-2-phenoxybutyrat
Methyl-2~(p-tolyloxy)acetat
Methyl-2-(p-fluorphenoxy)propionat
Äthyl-2-(o,p-dichlorphenoxy)-2-methyl-propionat
Äthyl-2-(°<, ⁰^,o^-trifluor-p-tolyloxy)butyrat
Methyl-2-(m-methpxyphenoxy)-2-methyl-butyrat und
Methyl-2-phenoxyhexanoat.

Beispielsweise ergibt das Methyl-2-phenoxypropionat das
Dimethyl-2-oxo-3-phenoxybutylphosphonat und dann das
3 ot-Benzoyloxy- 5°^-hydroxy-2ß-(3-hydroxy-4-phenoxytrans-1-pentenyl)-ic* -cyclopentanessigsäure- T-lacton
LXXII. Ferner erhält man aus dem Äthyl-2-(o,p-<dichlorphenoxy)-2-methyl-propionat das Dimethyl-2-oxo-3-(o,p-dichlorphenoxy)-3-methylbutylphosphonat und dann das Y-LactonLXXII,

Präparat 13

2ß-/~(3S)-5-Phenyl-3-_//~(tetraliydropyran-2-yl)oxy7-trans-1-pentyl7~5c<-hydroxy-1c<-cyclopentanacetaldehyd-T-lactol
(formel CVI: Q₄ = S\

H OTHP, B₈ und E_g = Wasserstoff, R..

((s. Schema I).

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 11, jedoch unter Ersatz des Aldehyds LXVII durch den 3,3aß,4o( ,5,6,6aß-Hexahydro-2-oxo-2H-cyclopenta^ bTfuran-4-carboxaldehyd CII (Stufe a von Präparat 9» linksdrehendes Isomer), so erhält man die Titelverbindung.

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Präparat 14

2i3V~ (33 )-4₇Phenoxy-3-/~( tetrahydro pyran-2-yl)-oxv7~trans-1-butyl7-5o< -hydroxy-1 <* -cyclopentanacetaldehyd- T-lactol (Formel OVI: ₅ /

H O'i'HP, R₈ und H_g = Wasserstoff,

E = -Ο-ζ' ^x) )(s. Schema I).

Y/iederholt man das Verfahren von Präparat 12, jedoch unter Ersatz des Aldehyds LXVII durch den 3,3a-4« ,5>5,5aß-Hexahydro-2-oxo-2H-cyclopenta^~b7furan-4-carboxaldehyd CII (Stufe a von Präparat 9» linksdrehendes Isomer), so erhält man die 'l'itelverbindung.

Beispiel 1

2ß-_j(/~(33)-3-Z~(Tetrahydropyran-2-yl)oxy7'-trans-'1-octenyl7-5<* -hydroxy-3c<.-/~( tetrahydropyran-2-yl)-oxy7-1 ex-cyclopentylj äthanol
(formel LXXIV: Q₃ = /\^

H OTHP, THP = Tetrahydropyranyl, ^₁3 = THP, R₁₄ = n-Pentyl)(s. Schema B).

Ein Gemisch aus 6,3 g 2ß-/~(3S)-3~Z~(Tetrahydropyran-2-yl)-oxyy^-trans-i-octenylZ-S ⁰^-hydroxy-^⁰* -/~(tetrahydropyran-2-yl)oxx7-1cK-acetaldehyd-T-lactol LXXIII (siehe Präparat 3) und 5o ml 95$igem Äthanol wird unter führen bei 0 C mit einer Lösung von 0,6 g Natriumborhydrid in 1o ml Wasser im Verlauf von 1 Minute versetzt. Das Gemisch wird 1o Minuten bei 0 G gerührt und dann mit 2o ml Wasser, 25o ml Äthylacetat und 15o ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 6,3 g der x'itelverbindung mit einem R„-Y/ert von o,2 (Dünnschichtenchromatogramm auf

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Silikagelplatte in 1:1 Äthylacetat/Skellysolve B) erhält

Beispiel 2

5-0xa-PGri^l ₁ . -methylester-11,15-bis(tetrahydropyranyläther) (Formel LXXV: Q₅ = S\

H OTHP; R₂, R₅, R und R₅ = Wasserstoff, R₁₃ = THP, R₁₄= n-Pentyl)(s. Schema B).

Eine Lösung von 1,77 g Kalium-t-butylat in 3o ml Tetrahydrofuran wird bei O C unter -führen mit einer Lösung von 5,8 g 2- { 2ß-/"(3S)-3-zr^iletrally^droPy^ran-2-yl)oxv7~trans-1-octenyl7~5<*-hydroxy-3°< -/~(tetrahydropyran-2-yl)oxyy^r-1o{ cyclopentylJ-äthanol LXXIV (siehe Beispiel 1) in 3o ml ietrahydrofuran vermischt. Das Gemisch wird bei 0⁰C 5 Minuten gerührt, dann werden 5 ml Trimethyl-ortho-4-brombutyrat (siehe Präparat 1) zugesetzt. Sodann wird 2 Stunden bei O⁰G und 16 Stunden bei etwa 25°C gerührt. Dann wird das Gemisch mit 3o ml Dimethylformamid und 0,5 g Kalium-tbutylat versetzt und 2o Stunden gerührt. Ein Teil des Lösungsmittels wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Wasser und Diäthyläther/Methylenchlorid 3:1 geschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der den ortho-Ester enthaltende Rückstand wird in 60 ml Methanol bei 0 G gelöst und mit 15 ml kalten Wassers, welches 2 Tropfen konzentrierte Salzsäure enthält, behandelt. Das Gemisch wird 5 Minuten bei O⁰G gerührt und mit 2oo ml Diäthyläther, 5o ml MethylenChlorid und 2oo ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei mit Äthylacetat/ Skellysolve B-Gemischen eluiert wird und man die Titel-

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verbindung in einer Menge von 1,35 g erhält, NMR-Peaks bei 5,3-5,62, 4,68 und 3,63 S.

Beispiel 3

5-Oxa-PGF..^ -methylester s\

(Formel XXVIl: C H₂ = Trimethylen; Q₁ = H QH; E₁ = Methyl; R₂, R,, R-, R₅, R_Q und R_g = Wasserstoff, ·~ = c* ) (s. Schema B).

Eiri Gemisch aus 1,55 g 5-Oxa-PGF.. , -methylester-11,15-bis-(tetrahydropyranyläther) LXXV (siehe Beispiel 2) in 40 ml Essigsäure, 2o ml Wasser und 6 ml !Tetrahydrofuran wird bei 40⁰G 4 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt und die organische Phase wird mit kalter verdünnter Natriumhydroxydlösung, Wasser und gesättigter Natriurnehloridlösung gewaschen, getrocknet und bei ver- mindertem Druck eingeengt. Der -Rückstand wird einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei mit Gemischen aus Äthanol (5 bis 1o$)/Methylenchlorid eluiert wird. Dabei wird die Titelverbindung in einer Menge von o_}33 g erhalten, NMH-Peaks bei 5,39-5,55, 3,69 und 3,38-3,6£; Peaks im Massenspektrum (Trimethylsilylderivat) bei 588,3738, 573, 577, 498, 483, 471, 427, 4o8 und 337.

Beispiel 4

5-Oxa-i6-methyl-PGi^l ₁ ^ -methylester S\ (Formel XXVII: G H₂ = Trimethylen; Q₁ = H OH; R₁ und Rg = Wasserstoff, R₂, R,, R., R₁- und R_q = Wasserstoff, ^= ck).

V/iederholt man die Verfahren der Beispiele 1 bis 3, jedoch unter Ersatz d.es y~Lactols LXXIII in Beispiel 1 durch die

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- 12ο -

Titelverbindung von Präparat 4 LXXII, so erhält man die entsprechenden Titelverbindungen.

Beispiel 5

5-0xa-PGF_1oi -artige Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII.

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 1, 2 und 3» jedoch unter Ersatz des X-Lactols gemäß Präparat 3 in .Beispiel 1 durch die im Anschluß an Präparat 3 erwähnten y-Lactole LXXII, so erhält man die 5-Oxa-PGF..^ -artigen Verbindungen sowohl in optisch aktiver wie in racemischer Form, bei welchen Q₁ >\ ''\

H OH oder H OH bedeutet, einschließlich ihrer Methylester, beispielsweise die Verbindungen: 5-0xa-19, 2o-dinor-PGF_1o( 5-0xa-16-methyl-19»2o-

5-0x_a-i6-äthyl-2o-nor-PGF_1o( 5-Oxa-17-me thyl-PGF ^ 5-Oxa-i6,17-diäthyl-PGF₁^ 5-0xa-i8-ät hyl-PGF _1oC 5-0xa-2o-methyl-PGF_1c^ 5-0xa-17,2o-dimethyl-PGF_1ok 5-0xa-2o,2o-dimethyl-PGF₁^ 5-Üxa-2o-äthyl-PGF₁₀^ 5-üxa-2o-(n-propyl)-PGF_1o( 5-Oxa-t7,2o-bis(n-propyl)-5-Oxa-i6-

5-üxa-i6-fluor-17-methyl-1.9,2o-dinor-PGF₁₀j 5-Uxa-i6-fluor-2o-nor-PGF_iCX 5-üxa-i6,i6-difluor-PGF_1oC 5-üxa-16-fluor-17-methyl-PGF₁-^ 5-Oxa-i6-fluor-18-äthyl-PGF_1o^

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5-0xa-i6-fluor-2o-methyl-5-Üxa-i6-fluor-2o,2o-dimeth.yl-PGJ^l _1oC 5-0xa-i6,i6,-difluor-17,2o-dimethyl-P&F_10lv 5-0xa-16-fluor-2o-ä

₁ ,

5-0xa-16,i6-difluor-2o-(n-propyl)-PGF₁₀^ und 5-Oxa-i6-fluor-17,2o-bia(n-propyl)-

Beispiel 6

5-Oxa-PGE.j-metta.ylester (Formel XXI: G H₂ = Trimethylen; «1 ■ /\

H OH; R. = Methyl; und R₂, R₅, E._f R₅, R_Q und Rg = Wasserstoff) (s. Schema G).

Zunächst wird der 5-Oxa-PGE..-methylester-11,15-bis(tetrahydropyranyläther) dargestellt. Eine Lösung von 1,35 g 5-Oxa-PGF... -methylester-11,15-bis(tetrahydropyranyläther) LXXV (siehe Beispiel 2) in 3o ml Aceton wird unter Rühren bei -2o C mit 2,ο ml Jones-Reagens behandelt. Das Gemisch wird bei -2o°G noch 2o Minuten gerührt und dann mit 35o ml Äthylacetat verdünnt. Dann wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluierung'mit 5o$ Äthylacetat in Skellysolve B, wobei man 1,o5 g des Zwischenprodukts 5-UXa-PGE₁-methylester-11,15-bis(tetrahydropyranylether) erhält.

dieses Zwischenprodukt wird mit 25 ml Essigsäure, 12,5 ml V/asser und 2 ml Tetrahydrofuran bei 40⁰C 4 Stunden behandelt, Das Gemisch wird mit 3oo ml eiskaltem (0 C) Äthylacetat verdünnt und mit einer eiskalten verdünnten Natriumhydroxydlösung, kalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der rückstand wird an

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Silikagel chromatographiert unter üiluierung mit 1 bis 7°/> Methanol in Äthylacetat. Dabei werden o,5o g der l'itelverbindung erhalten, NMR-Peaks bei 5,58-5,7, 3,69 und 3,33-3,62£i Peaks im kassenspektrum bei 352,2228, 339, 334, 321 und 299-

Beispiel 7

₁ . -methylester V\

(Formel XXVII: G H₂ = (Trimethylen; Q₁ = H OH; R₁ = Methyl; R₂, R₃, R₄, R₅, R_Q und R_g = Wasserstoff,~ = °<) und 5-OXa-PGkF_{1 ß}~methyle st er
(formel ΧΧ7ΙΙ:λ/= ß) (s. Schema G).

o,2 g 5-0Xa-PGE₁-methylester LXXVII (siehe Beispiel 6) werden in 6 ml Methanol bei 0 G unter Rühren mit einer Lösung von 5o mg Natriumborhydrid in 5 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wird bei 0 C 1o Minuten gerührt und dann mit I00 ml Äthylacetat verdünnt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Silikagelchromatographie unterworfen unter Eluierung mit 5 bis 2o^> Äthanol in Chloroform. Die ersten 2oo ml Eluat werden verworfen, dann werden io ml-J?raktionen aufgefangen. Die Fraktionen 22 bis 28 ergeben 0,05 g 5-0xa-PGF₁ ^ -methyleeter, welcher identische Eigenschaften wie das Produkt von Beispiel 3 besitzt. Die Fraktionen 29 bis ergeben o,i g 5-0xa-PGF_1ß-methylester vom F. 8o-81°C (aus Diäthyläther/Skellysolve B), NMR-Peaks bei 5,43-5,58, 3,68 und 3,4o—3,61£. Die Peaks des Massenspektrums sind identisch mit den Peaks der entsprechenden PGF₁ ^-Verbindung,

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Beispiel 7A

(formel XXVII; G H₂ = Trimethylen; Q₁ = H OH; Rp, R₃, R., R₅, Rg.und R_g = Wasserstoff,'-'= ⁰^).

₃,

., R₅, Rg.und R_g

Ein Gemisch, aus 0,38 g 5-Oxa-PGF..^--methylester (siehe Beispiel 7)> o,2 g Kaliumcarbonat, 1o ml Methanol und 1 ml Wasser wird bei etwa 25°C 16 Stunden gerührt, und dann bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat und verdünnter Salzsäure geschüttelt, die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlor'idlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der ^xtückstand wird an Silikagel Chromatographiert unter Eluierung mit 5 bis 15$ Methanol in Äthylacetat. Dabei werden o,115 g der Titelverbindung mit R„-Wert q,46 (Dünnschichtenchromatogramm auf Silikagel in Methanol/Essigsäure/Chloroform 1:1:8) erhalten, Peaks im Massenspektrum bei 575, 556, 485, 466 und

Beispiel 8

₁ -methyle st er

(Formel XXXIIIi G H₂ = l'rimethylen; Q₁ = H OH; R₁ = Methyl} R₂, R-, R₄, R₅, R_Q und R„ = Wasserstoff) (s. Schema H).

Sine Lösung von o,2 g 5-0Xa-PGE₁-methylester (siehe Beispiel 6) in einem Gemisch aus 9 ml Eisessig und T ml. Wässer wird unter Stickstoff 18 Stunden auf 60⁰G erhitzt. Dann werden Essigsäure und Wasser bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei man die l'itelverbindung erhält.

0 9 8 5 0 / 1 1 3 2

Beispiel 9

(iformel XXXVI: CL = I'rimethylen; Q₁ = H OH; H., R„, HL·, R., H₁-, Rq und Eq = wasserstoff) (s. Schema H).

o,2 g 5-Oxa-PGE.j-methylester (siehe Beispiel 6) in 1oo ml 5o$igen wässrigen Äthanols, welches log Kaliumhydroxyd enthält, werden 1o Stunden unter Stickstoff bei 25⁰C gehalten. Dann wird die lösung auf 1o°C abgekühlt und mit 3n-Salzsäure von 1o°C neutralisiert. Die resultierende Lösung wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Titelverbindung eingeengt.

Beispiel 1o

2 i2ß-/~(3S)-4,4-Dimethyl-3-Z~(tetrahydropyran-2-yl)-oxv/-trans-1-octenyl7-5<*-hydroxy-30* -£~(tetrahydropyran-2-yl)- -cyclopentyl J-äthanol

(formel LXXIV: Q₃ * /\ CH₅

(s. Schema B).

H 01ΉΡ, R₁₃ = THP₁ R-_A = -C-CH₂CH₂CH₂CH₃)

CH,

Ein Gemisch aus 6,1 g 2ß-/"~(3S)-4,4-Dimethyl~3-/~(tetrahydropyran-2-yl)dxv/-trans-1-octenyl7-5 oc-hydröxy-3Λ -/""(tetrahydropyran-2-yl)oxv7-1o^-cyclopentanacetaldehyd- ^"-lactol LXXIII (siehe Präparat 5) und 60 ml 95$igem Äthanol wird unter Kühren bei O⁰C mit einer Lösung von o,7 g Natriumborhydrid in 1o ml Wasser behandelt. Das Gemisch wird 1o Minuten bei Ü°C gerührt, dann mit 3o ml Wasser, 3oo ml Äthylacetat und 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung

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gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 6,1 g der Titelverbindung mit R_f o,39 (Dünnschichtenchromatogramm auf Silikagelplatte in Äthylacetat) erhält, NMR-Peaks bei 5,34-5,66, 4,7o und o,81-o,92S.

Beispiel 11

i6,i6-Dimethyl~5-oxa-PGF_10t -methylester-11,15-bis(tetrahydro pyranylät her) >-v_x

(.Formel LXXV: Q, = H OTHP; R₂, R₅, R₄ und R₅ = Wasserstoff, R₁₅ = THP; R₁₄ = CH₃

-G-GH₂GH₂GH₂GH₅)(S. Schema B). CH₃

Eine Lösung von 6,1 g 2- { 2ß-/~(3S)-4,4~Dimethyl-3-/f~(tetrahydropyran-2-yl)oxyy^r-trans-1-octenyl7-5<x-hydroxy-3o^- /~(tetrahydropyran-2-yl)~oxyy^r-1o<. -cyclopentylj äthanol LXXIV (siehe Beispiel 1o) in 25 ml Tetrahydrofuran wird bei -15⁰C unter Rühren mit 8,76 ml 1,6-M n-Butyllithium im Verlauf von 3 Minuten versetzt. Das Gemisch wird bei 0°C noch 5 Minuten gerührt, dann mit 25 ml Hexamethylphosphoramid und 5 ml 2rimethyl-ortho-4-brombutyrat behandelt. Dann wird 16 Stunden bei etwa 25⁰G gerührt, danach wird das Gemisch mit Diäthyläther und Wasser geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt.

Der den ortho-Bster enthaltende Rückstand wird in loo ml Methanol von O⁰C gelöst und mit 25 ml kalten Wassers, welches 5 Tropfen konzentrierte Salzsäure enthält, behandelt. Das Gemisch wird bei O⁰G 5 Minuten gerührt und mit 3oq ml Diäthylather, I00 ml Methylenchlorid und 2oo ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an

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Silikagel chromatographiert unter Eluierung-mit 3o bis Äthylacetat in Skellysolve B. Dabei werden 2,41 g Titelverbindung vom R„-Wert o,5o (Dünnschichtenchromatogramm auf iJilikagelplatte in 5o$ Äthylacetat/äkellysolve B) erhalten, NMR-Peaks bei 5,32-5,62, 4,7o, 3,63, 3,37-3,57 und o,82-0,91g.

Beispiel 12

16, i6-Dimethyl-5-oxa-PG]? -methylester (formel XXVII: CH = Trimethylen; Q₁ = H OH; E₁, Eg und fig = Methyl; R₂, R₃, R. und R_g = Wasserstoff, .•v = cA)(s. Schema B).

Eine Lösung von 2,4 g 16, le-Dimethyl-S-oxa-PGP^ -methylester-11,IS-bisCtetrahydropyranyläther) IXXV (siehe Beispiel 11) , 5o ml Essigsäure, 25 ml Wasser und 1o ml !Tetrahydrofuran wird bei 40⁰G 1 Stunde gerührt, dann mit 3oo ml kaltem Äthylacetat verdünnt und mit einem Gemisch aus 5o ml 5o$iger wässriger Natriumhydroxydlösung und 3oo ml Eis und Wasser geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Eiickstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluierung mit 0 bis 3$ Äthanol in Äthylacetat, dabei erhält man o,59 S ^de^r ^itelverbindung vom R_f-Wert 0,42 (Dünnschichtenchromatogramm auf Silikagelplatte in 5^ Äthanol/Äthylacetat), NMR-Peaka bei 5,4o-5,62, 3,69, 3,37-3,57, und 0,83-0,89 Si Peaks im Massenspektrum bei 616, 6oi,3797, 526, 517, 499, 427 und 337.

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" - 127 -

Beispiel 13

16, lo-Dimethyl-S-oxa-PGE.j-inethylester s>\ (Formel XXI: CL = Trimethylen; Q₁ = H \)H; H₁, und Rg = Methyl; R₂, R₅, R₄ und R₅ = Wasserstoff) (s. Schema C).

Zunächst wird der 16,i6-Dimethyl-5-oxa-PGE.j-methylester~ 11,15-bis(tetrahydropyranyläther) dargestellt. Eine Lösung von 1,6 g ^,le-Dimethyl-S-oxa-PGF^ -methylester-11,15-bis(tetrahydropyranyläther) LXXV (siehe Beispiel 11) in 4o ml Aceton wird unter führen bei -2o°C mit 2,5 ml Jones-Reagens behandelt. Das Gemisch wird bei ~2o°C 2o Minuten gerührt und dann mit 300 ml Äthylacetat und 2oo ml kalten Wassers geschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der -ttückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluierung mit 40$ Äthylacetat in Hexan. Dabei erhält man das Zwischenprodukt 16,16-Dimethyl-5-OXa-PGE₁-methylester-11,15-bis(tetrahydropyranyläther) in einer Menge von 1,1o g, R„ o,7o (Dünnschichtenchromatogramm auf Silikagelplatte in 5o°/° Äthylacetat in Skellysolve B) NMR-Peaks bei 5,48-5,74, 4,68, 3,63, 3,28-3,5o und o,83-o,92S.

Dieses Zwischenprodukt wird mit 25 ml Essigsäure, 12,5 ml Wasser und 4 ml Tetrahydrofuran bei 4o°C 4 Stunden behandelt. ■Das Gemisch wird mit 25o ml eiskaltem (O⁰C) Äthylacetat verdünnt und mit etwa 2oo ml gestoßenem Eis und Wasser, welchee 2o ml 5o$ige wässrige Natriumhydroxydlösung enthält, geschüttelt. Die organische Phase wird mit kalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an öilikagel chromatographiert unter Eluierung mit Äthylacetat. Dabei erhält man o,35 g der Titelverbindung mit R_f o,43 (Dünnschichtenchromatogramm an

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Silikagelplatte in Äthylacetat), NMR-Peaks bei 5,53-5,80, 3,63, 3,29-3,5o und 0,84-0,908; Peaks im Massenspektrum bei 542, 527,3211, 443, 425 und 353-

Beispiel 14

_10k -methyister (Formel XXVIII: Q₁ « m^

W OH; H₁ = Methyl; E₂, R₃, R₄ und R₅ = Wasserstoff,^ =<*) (s. Schema B).

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 1, 2 und 3» jedoch unter Ersatz des Ausgangs-y-lactols LXXIII durch die l'itelverbindung LXXIII gemäß Präparat 6, so erhält man die ^itelverbindung der ^'ormel XXVIII.

Beispiel 15

5-0xa-PGF_1c< -15-methyläther-methylester >\ (Formel XXVII: G H₃ = Srimethylen; Q₁ = H OCH ; R₁ = Methyl, R₂, R₅, R., R₅, R_Q und R_g = Wasserstoff, 8. Schema B). "

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 1, 2 und 5» jedoch unter Ersatz des Ausgangs-T-lactols gemäß Beispiel 1 durch die iitelverbindung LXXXII gemäß Präparat 7, so erhält man die Titelverbindung XXVII.

Beispiel 16

-methylester

(Formel XXVII: C H₂ = Trimethylen; Q₁ = CH^ OH; R = Methyl; R₂, R,, R., R₅, Rg und R„ = ()

und (15R)-1 S-Methyl-S-gx^-P.GF^ jmethyle

(Formel XXVII: CL = CH OH) (s. Schema B).

a) Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 1, 2 und 3, jedoch unter Ersatzdes Ausgangs-^-lactols LXXIII durch die Titelverbindung LXXXVII gemäß Präparat 8, so erhält man die Sitelverbindungen XXVII in Sorm eines Gemischs der - und 153-Isomeren.

b) .Ferner kann man den T-Lacton-bisCtetrahydropyranyläther) LXXXVI wie folgt direkt in die Verbindung LXXIV überführen: 25,9 g 5c\~Hydroxy-2ß/~(3RS)-3-methyl-3-/~(tetrahydropyran-2-yl)oxy7-trans~1-octenyl7~3 oi-_//~"(tetrahydropyran-2~yl) oxyT'-cyclopentan-ic^-essigsäure-/iacton LXXXVI in I5o ml Diäthyläther werden im Verlauf von 2o Minuten unter -rtüaren zu einer Aufschlämmung von 3,o g Lithiumaluminiumhydrid in 5oo ml Äther zugetropft. Das Gemisch wird bei etwa 25°C 1 T/2 Stunden gerührt und auf O⁰C abgekühlt. Dann werden vorsichtig 4,5 ml Wasser in 2o ml Tetrahydrofuran, dann 4,5 ml 15$ige wässrige Natriumhydroxydlösung und schließlich 5,o ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird über Magnesiumsulfat filtriert und das i'iltrat wird bei vermindertem Druck eingeengt, dabei erhält man 25,7 g der Verbindung LXXIV mit NMR-Peaks bei 5,4o-5,63, 4,7o, 1,3o und 1,23h und R_f o,35 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Äthylacetat).

c) Sodann wird der (i5RS)-15-Methyl-5-oxa-PGP_1o(> -methylester-11,15-bls(tetrahydropyranyläther) LXXV zubereitet. Zu einer Lösung von 25,7 g des Produkts gemäß Stufe b in 1oo ml trockenen Tetrahydrofurans von -15⁰G werden unter Rühren 29,6 ml 1,6-M n-Butyllithium in Hexan zugegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt und dann mit 1oo ml HexamethylpTiosphoramid und anschließend mit 15 ml Trimethyl-ortho-4-brombutyrat versetzt. Dann wird das Gemisch bei etwa 25°G 2o Stunden gerührt und mit einem Gemisch aus 6oo ml Äther und 6oo ml Wasser geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und

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bei vermindertem Druck eingeengt. Der -fctückatand wird in. 25o ml Methanol von O⁰C aufgenommen und mit 5o ml halten Wassers behandelt, welches 1o !Tropfen konzentrierte Salzsäure enthält. Da3 Gemisch wird bei U⁰C 5 Minuten gerührt und mit einem Gemisch aus 25o ml Äther, 25a ml Methylenchlorid imd 600 ml gesättigter Natriurachloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der -Rückstand wird, an Silikagel chromatographiert, wobei 12,9 g Produkt der Formel LXXV erhalten werden, NMR-Peaks bei 5,57-5,61, 4,69, 3,67, 3,45, 1,22 und 1,3 £ , R_f o,5o (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in 5o$ Äthylacetat in Skellysolve B).

d) Schließlich werden die J-'it el verbindungen XXYII wie folgt dargestellt: Ein Gemisch aus 8,o g Produkt gemäß Stufe c, I00 ml Essigsäure und 5o ml Wasser wird bei 40⁰C 4 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch mit 400 ml kaltem Äthylacetat und einem Gemisch aus I00 ml 50/6iger wässriger Natriumhydroxydlösung und 400 ml Eiswasser geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der ""üekstand wird an Silikagel chromatographiert, um 15R- und 15S-Isomere zu trennen. Dabei verwandet man 600 g Silikagel und eluiert mit 5 1 Aceton/Methylenchlorid (1:1) und dann mit 1 1 Aceton. Der erste Liter des Eluats wird verworfen, dann werden I00 ml-J?raktionen aufgefangen. Die Fraktionen 5 bis 7 ergeben· o,5 g 15R-Isomer mit NMR-Peaks bei 5,43-5,64, 3,68, 3,48 und 1,27 ^j -H- o,42 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton/Methylenchlorid 1:1), Peaks im Massenspektrum bei 6o2,388o, 587, 531, 512, 497, 459, 422, 332, 217 und 213. Die Fraktionen 28-4O liefern o,3 g 15S-Isomer mit NMR-Peaks bei 5,41-5,57, 3,68, 3,48 und 1,27 S', R_f 0,34 (Dünnschichtenchromatogramm. an Silikagel in Aceton/Methylenchlorid 1:1), Peaks im Massenspektrum bei 6o2,3885, 537, 531, 512, 497, 459 und 441.

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Beispiel 17 .

(15S)-15-Methyl-5-OXa-PGE₁-methylester • \

(Formel XXI: C H₀ - Trimethylen; Q₁ = CH- OH; g 2g " 1 3

R₁- = Methyl; R₀, R,, E., Rr-, R₀ und R_n = wasserstoff) und "■( 15R)-15-Methyl-5-oxa-PGE..j -methylester (Formel XXI: ' /V

Q₁ = GH * ■ OH).

a) Zunächst wird der (i5S)-15-Methyl-5-oxa-PGF_1c. -methylester-11-trimethylsilyläther dargestellt: o,4 g des 15S-Isomeren XXVII gemäß Beispiel 16 in 2o ml Aceton von -45⁰C werden unter Rühren mit 2,5 ml N-Trimethylsilyldiäthylamin behandelt. Das Gemisch wird bei etwa -43°C 2 i/2 Stunden gerührt und dann mit 15o ml auf —78 C vorgekühlten Äthers verdünnt. Die Lösung wird sofort mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei o,5 g des 11-Trimethylsilyläthers mit R„ o,35 (Dünnschichtenchromatogragun an Silikagel in 5o°/o A'thylacetat in Hexan) erhalten werden.

b) Der 11-Irimethylsilyläther wird mit Gollins-Reagens oxydiert, welches in 3o ml Methylenchlorid aus 1,36 ml Pyridin und o,835 g Chromtrioxyd nach vorgängiger Kühlung auf etwa 1O⁰G hergestellt worden ist. Das Gemisch wird bei 25⁰C 3o Minuten gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und ergibt o,41 g (15S)-15-Methyl-5-oxa-PGE₁-methylester-11-trimethylsilyläther, R_f o,53 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Hexan). Durch Hydrolyse dieses Materials in 2o ml Methanol, 1o ml vYasser und 1 ml Essigsäure bei O bis 25⁰C erhält man nach anschließendem Waschen mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung, Trocknen und Einengen o,29 -g der 15S-Sitelverbindung. Nach Silikagelchromatographie werden o,12g (15S)-i5-Methyl-5-oxa—PGE.-methylester mit NMR-Peaks bei 5,6o-5»73» 3»68_S 3,4o und 1_S315>; R₊, o,33 (Dünnschichten-

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chromatogramm an Silikagel in Äthylacetat), Peaks im Massenspektrum bei 523,3285, 513, 457, 438, 384, 367, 348 und 1o1 erhalten.

c) Wiederholt man die Stufen a und b, jedoch unter Verwendung des 15R-Isomeren der Verbindung XXVII gemäß Beispiel 16 in einer Menge von 0,49 g, so erhält man die entsprechenden 11-Ϊ rime thy Is HyI-PGF₁ ^ - und PG-E₁-Verbindungen und schließlich o,15 g (iSHj-IS-Methyl-S-oxa-PßB^niethylester mit HMR-Peaks bei 5,6o-5,72, 3,68, 3,4o und 1,3o <£ ; R_f o,41 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Äthylacetat), Peaks im Massenspektrum bei 523,3338, 513, 457, 438, 423, 367, 348, 313, 249 und Id.

Beispiel 18

5-Oxa-13,14-dihydro-PGF_1dk -methylester >\

(Formel XXIX: C H₂ = Trimethyien; Q₁ = H OH; R = Methyl; Rg, R,, R., R₅, R_Q und R_g = Wasserstoff,--'=^).

Eine Lösung von loo mg 5-Oxa-PGF..^ -methylester (siehe Beispiel 3) in 1o ml Äthylacetat wird mit Wasserstoff bei etwa einer Atmosphäre Druck und 25°C in Gegenwart von 15 mg 5f° Palladium/Kohle geschüttelt. Die Hydrierung wird beendet, sobald ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen wurde, dann wird der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei man die i'itelverbindung erhält.

Beispiel 19

5-Oxa-i.i-deoxy-PGü¹..^ -methylester

(Formel XXX: G H₂ = Trimethylen; Q₁ = H OH; K₁ = Methyl, Rg, R₅, R., R₅, R_Q und R₉ = Wasserstoff,-'=^)

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Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 1, 2 und 3» jedoch unter Ersatz des Ausgangs-Y-lactols LXXIII durch die l'itelverbindung XVI gemäß Präparat 9» so erhält man die Titelverbindung XXX.

Beispiel 2o

^ -methylester (Formel XXXI: Q₁ = A\

H OH; R₁ = Methyl; R₂, R₃, R₄ und R₅ = Wasserstoff ,Ay« oL ).

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 1, 2 und 3, jedoch unter Ersatz des Y-Lactols LXXIII von Beispiel 1 durch die Titelverbindung GVII von Präparat 1o, so erhält man die Titelverbindung XXX»

Beispiel 21

5-OXa-PGE₁-artige Verbindungen.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 6, jedoch unter Ersatz des 5-0Xa-PGF₁ ^-methylester-11,15-bis(tetrahydropyrariyläthers) durch die entsprechende 5-0Xa-PGF₁ ^i -artige Verbindung, die nach vorliegenden Beispiele herstellbar ist, so erhält man beispielsweise folgende Verbindungen: 5-0xa-17,13-dehydro-PGE₁-methylester (Formel XXII) 5-0xa-11-deoxy-PGE.j-methylester (Formel XXIV) 5-Oxa-11-deoxy-17,iS-dehydro-PGE₁-methylester (Formel XXV),

Beispiel 22

5-0xa-PGF_1ß-artige Verbindungen.

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Wiederholt man die Verfahren von Beispiel 7, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten 5-Oxa-PGE.j-methylesters durch die entsprechende 5-Oxa-PGE..-artige Verbindung, die gemäß vorliegenden Beispielen herstellbar ist» so erhält man beispielsweise folgende Verbindungen: i6,i6-Dimethyl-5-oxa-PGF_1ß-methylester (Formel XXVII) 5-Oxa-17,ia-dehydro-PGF_lü-methylester (Formel XXXVIII) 5-Oxa-PGF _ß~15-methyläther-methjr'lester (Formel XXVII) 5-0xa-11-deoxy-P&F _ß-methylester (Formel XXX) 5-0xa-11-deoxy-17,i8-dehydro-PGF_1ß-methylester (Formel XXXI)

Beispiel 23

5-0Xa-PG-A.-artige Verbindungen

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 8, jedoch unter Ersatz des 5-0xa-PGE.,-methylesters in diesem Beispiel durch die entsprechende 5-0Xa-PGE₁-artige Verbindung, die gemäß vorliegenden Beispielen herstellbar ist, so erhält man z.B. folgende Verbindungen:

16, lö-Dimethyl-S-oxa-PGA^methylester (Formel XXXIII) 5-0xa-17,i8-dehydro-PGA..-methylester (Formel XXXIV) 15(S)-15-Methyl-5-oxa-PGA_Tmethylester (Formel XXXIII) 15(R)-15-Methyl-5~oxa-PGA₁-methylester (Formel XXXIII) 5-0xa-13,14-dihydro-PGA₁-methylester (Formel XXXV].

Beispiel 24

5-OXa-PGB₁-artige Verbindungen.

Viiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, jedoch unter Ersatz des 5-UXa-PGB₁-methy!esters dieses Beispiels durch entsprechende 5-UXa-PGE₁-artige Verbindungen, die gemäß vor-

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liegenden Beispielen erhältlich sind, so erhält man beispielsweise folgende Verbindungen: 16,le-Dimethyl-S-oxa-PGB. (Formel XXXVI) 5-Oxa-17,18-de 1IyOrO-PGB₁ (Formel XXXVII) 15(S)-15-Methyl-5-oxa-PGB₁ (Formel XXXVI) 15(R)-15-Methyl-5-oxa-PGB₁ (Formel XXXVI) 5-Oxa-13»U-dihydro-PGB₁ (Formel XXXVIII).

Beispiel 25

5-Oxa-13>14-dihydro-PG.j-artige Verbindungen.

Nach der Forschrift von Beispiel.18 werden die verschiedenen 5-0xa-PGf\|-artigen Verbindungen, die gemäß vorliegenden Beispielen erhältlich sind, in Form der Säuren oder Estern zu. den entsprechenden 5-0xa-13» 14-dihydro-PG..-Verbindungen reduziert. Dabei erhält man z.B. aus folgenden 5-Oxa-PGj.-Verbindungen und ihren Methylestern:

5-OXa-PGB₁

16, i6-Dimethyl-5-oxa-₁₀^ 15(S)~15-Methyl-5-oxa-PGF_u 15(ß)-15-Methyl-5-oxa-PGF_1(A 15(S)-15-Methyl-5-oxa-PGE₁ 5-0xa-11-deOXy-PGF₁^ 5-üxa-11-5-0xa-11-

5-0xa-1^₁ folgende 5-0xa-13»14-dihydro-PG^ artige Verbindungen und deren Methylester: 5-Oxa-13,14-dihydro-PGE₁ 5-Oxa-13,H-dihydro-PGF_1ß 5-0xa-1,31,4-dihydTO-PGB₁ 16,16-Dimet hyl-5-oxa-13»14-dihydro-PGF₁^ 15(S)-15-Methyl-5-oxa-13,14-dihydro-PGF₁₀^

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15(R)-15-Methyl-5-oxa-13,14-di hydro 15(S)-15-Methyl-5-oxa-13,14-dihydro-PGE 5-Oxa-11-deoxy-13,14-dehydro-PGi¹ _1(A 5-0xa-11-deoxy-13,14-UIhJdTO-PGE₁ 5-üxa-11 -deoxy-13,14-dihydro-PGF.. _β 5-0xa-11-deoxy-13,14-dehydTo

Beispiel 25A

5-Oxa-13f 14-dihydro-PGAjj-methyleater ;

(Formel XXXV: Q₁ = H * "OHj C H₂ = Trimethylen; R₁ = Methyl; R_gt R₅, R^, R₅, R_Q und R_g = Wasserstoff).

Zur Reduktion der PGA₁-Verbindungen zu 13» 14-Dihydro-PGA₁-Verbindungen wird Diimid verwendet, siehe van Tamelen et al., J.'Am.Chem.Soc. 83, 3726 (196I) und Fieser et al., "Topics in Organic Chemistry", Reinhold Publishing Corp., New York, S. 432-434 (1963). Eine Suspension von 5o mg Dinatriumazodiformiat in 5 ml absoluten Äthanols wird unter Rühren zu einer Lösung von 5o mg 5-0xa-PGA₁-methylester (siehe Beispiel 8) in 1o ml absoluten Äthanols unter Stickstoff bei 25°C zugegeben. Das Gemisch wird mit Eisessig angesäuert und dann unter Stickstoff bei 25°C 8 Stunden gerührt. Dann wird das resultierende Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Diäthyläther und Wasser (1:1) vermischt. Die Diäthylättierphase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt, wobei man die i'itelverbindung erhält.

Beispiel 26

₁-methylester (Formel XXXVI: C H₂ = Trimethylen;

H OH; R₁ = Methyl; R_g, R₃, R , R₅, R₃ und R = Wasserstoff).

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Eine Lösung von Diazomethan (etwa 5o°/o Überschuß) in 25 ml Diäthyläther wird zu einer Lösung von 5o mg 5-Oxa-PGB.. (siehe Beispiel 9) in 25 ml eines Gernischs aus Methanol und Diäthyläther (1:1) zugegeben. Das Gemisch wird bei 25⁰G 5 Minuten stehen gelassen und dann eingeengt, wobei man die i'itelverbindung erhält.

Nach der Vorschrift von Beispiel 26 werden sämtliche der anderen speziell genannten 5-Oxa-PGB-artigen, -PGA-artigen, -PGE-artigen und -PGF-artigen freien Säuren in die entsprechenden Methylester überführt.

Ferner erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 26 bei Ersatz des Diazomethane durch Diazoäthan, Diazobutan, 1-Diazo-2-äthylhexan und Diazocyclohexan die entsprechenden Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl- und Cyclohexyleater des 5-0Xa-PGB₁. Gleichermaßen werden die anderen speziell angegebenen 5-Oxa-PGB-artigen, -PGA-artigen, -PGE-artigen und -PGF-artigen freien Säuren in ihre Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl- und Cyclohexylester überführt.

Beispiel 27

-methylester-diacetat.

5 ml Acetanhydrid und 5 ml Pyridin werden mit 2o mg 5-0Xa-PGE₁-methylester (siehe Beispiel 6) vermischt, das Gemisch wird 5 bis 15 Stunden bei-ü bis 25⁰C stehen gelassen. Dann wird das Gemisch auf O⁰C abgekühlt, mit 5o ml Wasser verdünnt und mit 5$ Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Sodann wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wird nacheinander mit 5$iger Salzsäure,' 5?&iger wässriger Natriumbicarbonatlösung, fasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.

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— 133 —

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 27» jedoch unter Ersatz des Acetanhydrids durch Propionsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid oder Hexansaureanhydrid, so erhält man das entsprechende üipropionat, JDiisobutyrat oder Dihexanoat.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 27 bei Ersatz der 5-UXa-PG-S₁-Verbindung durch 5-Oxa-PGF.. . und. -PGIP₁Q die entsprechenden Triacetate der 5-Oxa-PGi¹-Verbindungen.

Weiterhin werden nach dem Verfahren von Beispiel 27 sämtliche der obigen 5-Oxa-PGE-artigen, -PGP-artigen, -PGA-artigen und -PGB-artigen Ester, »und freien Säuren in die entsprechenden Acetate, Propionate, Isobutyrate und Hexanoate umgewandelt, wobei es sich bei PGE-Verbindungen und 11-Deoxy-PGF-Verbindungen um Dialkanoate, bei PGF-Verbindungen um Irialkanoate und bei PGA- und PGB-Verbindungen und den 11-Deoxy-PGS-Verbindungen um Monoalkanoate handelt.

Beispiel 28

aus 5-0Xa-PGE₁-methylester.

Zunächst wird ein Esterase-Präparat aus Plexaura homomalla zubereitet, siehe W.P. Schneider et al., J.Am.Chem.Soc. 94»2122 (1972). Prisen geerntete Koloniestücke von Plexaura homomalla (Esper) 1792 Form S (io kg) werden' in Stückchen von weniger als 3 mm zerkleinert und dann mit etwa 3 Volumina (2o 1) Aceton bedeckt. Das Gemisch wird bei etwa 25 C ca. 1 Stunde gerührt. Dann werden die Feststoffe abfiltriert, mit 1 bis 2 1 Aceton gewaschen, an der Luft getrocknet und schließlich bei etwa -2o°C als grobes Enzympulver gelagert. Eine Suspension von 2,5 g dieses Pulvers in 25 ml V/asser wird mit einer Lösung von °>5 g 5-Oxa-PGE -methylester (siehe Beispiel 6) in 0,8 ml

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Äthanol, welches vorgängig mit Phosphorsäure auf pH 6 angesäuert worden war, vereinigt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei etwa 25°0 gerührt, dann werden 5o ml Aceton zugegeben und das Gemisch wird noch kurz gerührt und filtriert, das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der wässrige Rückstand wird mit Zitronensäure auf pH 3»5 angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden bei vermindertem Druck zur J-'itelverbindung eingeengt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 28, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten Methylesters durch die Methylester der vorliegend erwähnten 5-Oxa-PG-Verbindungen, so erhält man die entsprechenden freien Säuren, z.B.

5-Oxa-16,16-dime t hyl-PGIV
5-Oxa-i6,i6-dimethyl-PGE₁
5-Oxa-17,i8-dehydro-PGF_1ol
5-OXa-PGF₁ ι ,15-methyläther
(15S)-15-Methyl-5-oxa-PGF₁^
5-Oxa-13*14~dlhydTo-PGF₁^
5-0xa-11 ^eOXy-PGF₁ ^ und
5-0xa-11-deoxy~17,13-dehydro-PGF_1c£

Beispiel 29

Hatriumsalz von

Eine Lösung von 1oo mg 5-Oxa-PGE (siehe Beispiel 28) in 5o ml eines 1:1-Gemischs aus Wasser und Äthanol wird auf 5 0 abgekühlt und mit einer äquivalenten Menge o,1n— wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Die Lösung

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ergibt beim Einengen die Titelverbindung. Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 29, jedoch unter Verwendung von Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, '-ietramethylammoniumhydroxyd oder Benzyltrimethylammoniuiahydroxyd anstelle deä Natriumhydroxyds, so erhält man die entsprechenden Salze des

ferner werden nach dem Verfahren von Beispiel 29 sämtliche vorliegend beschriebenen 5-Oxa-PGE-artigen, -PGF-artigen, -PGA-artigen und -PG-B-artigen Säuren in die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Teträmethylammonium- und Benzyltrimethylammoniumsalze überführt.

Beispiel 3o

2- £2ß-/^( 3S)-5-Phenyl-3-^( tetrahydro pyran-2-yl)-oxv7~ trans-1-pentyl7-5<* •-hydroxy-3ot-_//~~(tetrahydropyran-2-yl) oxv7~1 cA -cyclopentyl ~] -äthanol
(formel LXXIV: Q₅ = >\

OH 01¹HP, .R₁₅ = THP, H₁₄ = )(s.Schema B). ■

Ein Gemisch aus 7,5 g 2ß-/~(3S)-5-Phenyl-3-/~(tetrahydro~ pyran-2-yl)oxv7-trans-1-pentyl7-5C^ -hjdroxj-3^ -/~"(tetrahydro pyran-2-yl)oxv7~1Ck-cyclopentanacetaldehyd-T-lactol LXXII (siehe Präparat 11) und 60 ml 95/^igem Äthanol wird bei O C unter Rühren mit einer Lösung von o,75 g Natriumborhydrid in 12 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wird bei O⁰G 1o Minuten gerührt und dann mit 2oo ml Äthylacetat, 2o ml Wasser und 15o ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Me organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und 'bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chroma-

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tographiert unter Eluierung mit 75-1 oofo Äthylacetat in Skellysolve B. Dabei erhält man 4,8 g der 'χ'it el verbindung vom Rp o,4o (Dünnschichtenchromatogramm auf Silikagelplatte in Äthylacetat), NMR-Peaks bei 7,21, 5,38-5,63 und 4,69 &.

Beispiel 31

5-0xa-17-phenyl-i8,19,20-trinor-PGJJ¹^ -methylester-11,15-bis(tetrahydropyranylether)

(Formel LXXV: Q, /\

⁰ H OTHP; R₂, R,, R₄ und R₅ = Wasserstoff, R₁, = THP;

)(s.Schema B).

Eine Lösung von 4,4 g 2- {2ß-/"(3S)-5-Plienyl-3-Z~(tetrahydropyran-2-yl)oxv2-trans-1-pentyl7-5^<^ -hydroxy-3o( -/"(tetrahydropyran-2-yl)ox_Jv7-1oi,-cyclopentylj äthanol LXXIV (siehe Beispiel 3o) in 2o ml Tetrahydrofuran wird bei -15°C unter Rühren mit 5,8 ml 1,6-14 n-Butyllithium im Verlauf von 2 Minuten versetzt. Das Gemisch wird bei O⁰G 5 Minuten gerührt und dann mit 2o ml Hexamethylphosphoramid und 4 ml Trimethyl-ortho-4-brombutyrat behandelt. Sodann wird 6 Stunden bei etwa 25 G gerührt, dann wird das Gemisch mit Diäthyläther und Wasser geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt.

Der den ortho-Ester enthaltende Rückstand wird in 60 ml Methanol bei O⁰G gelöst und mit 15 ml kalten Wassers, welches 2 Tropfen konzentrierte salzsäure enthält,.behandelt. Das Gemisch wird bei O⁰G 5 Minuten gerührt und dann mit 2oo ml Diäthyläther, 5o ml -Methylenchlorid und 2oo ml gesättigter Watriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei

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mit 5o bis 75$ Äthylacetat in Skellysolve B eluiert wird. Dabei erhält man 2,25 g der i'itelverbindung vom R„ o, 56 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagelplatte in 75$ Äthylacetat in Skellysolve B), NMR-Peaks bei 7,2, 5,37-5,69, 4,7o und 3,61b .

Beispiel 32

5-Üxa-17-phenyl-i8,19,20-trinor-PGi¹^ -methylester (Formel XLVII: CH₉. = Methylen; Q₁ = y\

H OH; R₁ =

Methyl; R₂, R,, R., R₅, R₃ und R_g = Wasserstoff, s = 0, ^)(s. Schema B).

Ein Gemisch aus 1,2g 5-^uxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor- ^-methylester-11,15-bis(tetrahydropyranyläther)

LXXV (s. Beispiel 31) in 40 ml Essigsäure, 2o ml Wasser und 6 ml Tetrahydrofuran wird bei 40⁰G 4 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt und die organische Phase wird mit kalter verdünnter Natriumhydroxydlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei o,45 g der i'itelverbindung mit R^ o,29 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in 5$ Äthanol in Äthylacetat) erhalten werden, NMR-Peaks bei 7,21, 5,4o-5,68, 3,63 und 3,33-3,52 S.

Beispiel 33

Phenylsubstituierte 5-OXa-PGJT₁ ^ -Verbindungen der ^'ormel XLVII.

Wiederholt man die Verfahren der Beispiel 3o bis 32, jedoch unter Ersatz des Ausgangs- "V-lactols gemäß Präparat 11 durch die im Anschluß an Präparat 11 genannten "K-Laαtole LXXII,

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so erhält man die entsprechenden phenylsubstituierten 5-Üxa- -^ -Verbindungen, sowohl in optisch aktiver wie in

racemischer i'Orm, worin Q₁ >\

H OH oder h OH bedeutet,

einschließlich ihrer Methylester, beispielsweise die Verbindungen:
5-Oxa-16-phenyl-17,18,19,2o

^16-(ο,p-dichlorphenyl)-18,19,2o-trinoivPGff_1ol 5-0xa-i6-fluor-16-(p-tolyl)-17,18,19,2o-tetranor-PGF_1d 5-0xa-16-butyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-PGi¹^ 5-Qxa~1.7-(P-chlorphenyl)-18,19,2o-trinor-PGF₁₀j

5-0xa-1 e-äthyl-17- (m-methoxyphenyl) -18,19, 2o-trinor-PGJJ^t ₁₍^ 5-Oxa-16, iG-difluor-n-phenyl-IS, 19,20-trinor-PGJi¹^

5-0xa-18-(2-chlor-4-tolyl)-19,2o-dinor-PGi^l ^ 5-0xa-16-methyl-18-(2,4-xylyl)-19,2o-dinor-PGl·ⁿ _1cλ 5-0xa-19-phenyl-2o-nor-PG]?_1c^

5-0xa-i6-heptyl-i8-phenyl-19i2o-dinor-PGi^l _l 5-0xa-2o-phenyl-PG£'_1c^
5-Oxa-2o-benzyl-PGP_10k und
5-0xa-17-phenyl-17-propyl-2o-äthyl-PGP₁^ .

Beispiel 34

5-0xa-17-phenyl-18,19,2o-tTXnOr-PGE₁-methylester (Formel XXXIX: G-H₂- = Methylen, Q₁ = /\

H OH; R₁ = Methyl, R„, R,, R., R₁-, Rg und Rq = V'/asserstoff, s = 0)(s. Schema C)

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Zunächst wird das Zwischenprodukt 5-üxa-17-phenyl-i8,19,2otrinor-Pu-E.-methylester-i1,15-bis(tetrahydropyranyläther) dargestellt: Eine Lösung von 1,o5 g 5-üxa-17-phenyl-13,19j2o-trinor-PGi'_1o( -methylester-11,15-bis(tetrahydropyranyläther) LXXV (siehe Beispiel 31) wird mit Jones-Reagens oxydiert, wobei man o,9 g des Zwischenprodukts mit IL, o,23 (Diinnschichtenchromatogramm auf b'ilikagelplatte in 3o^ Äthylacetat in ökellysolve B) erhält.

Dieses Zwischenprodukt wird dann nach der Vorschrift von Beispiel 32 hydrolysiert und an Silikagel chromatographiert, wobei man o,45 g der iitelverbindung mit R„ o,48 (Diinnschichtenchromatogramm an S-ilikagelplatte in 5$ Äthanol in Äthylacetat) erhält, NMR-Peaks bei 7,22, 5,55-5,7o, 3,61 und 3,24-3,43 &.

Beispiel 35

5-0xa-17-phenyl~i8,19,2o-trinor-PG£^l ₁ ^ -methylester (.Formel XLVII: CH₀. = Methylen; Q₁ = >\

H OH; R₁ = Methyl;

R₂, R_, R., R , Rg und R_g = Wasserstoff, s = 0,-^=C*) und 5-0xa-17-phenyl-i8,19,2o-trinor-PGP_1ß-methylester (Formel XLVII: λ. = (5) (s. Schema C).

o,2 g 5-0xa-17-phenyl-i8,19,20-trinor-PGE^methylester XXXIX (siehe Beispiel 34) werden in 6 ml Methanol bei O⁰G unter Rühren mit einer Lösung von 5o mg Natriumborhydrid in o,5 ml ϊ/asser behandelt. Das Gemisch wird bei O⁰O 1o Minuten gerührt und dann mit 1oo ml Äthylacetat verdünnt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wodurch die 'l'itelverbindung erhalten wird.

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Beispiel 36

5-üxa-i6.-phenoxy-17i 13| 19,20-tetranor-PGi¹^ -methylester (Formel LI: Q₁ = S\

H OH; R₁ = Methyl} R₂, R₃, R₄, R₅, R_Q Rg = Wasserstoff} s = 0,·~ #)

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 3o, 31 und 32 unter Ersatz des Ausgangs-T-lactols LXXII gemäß Beispiel 3o durch die Titelverbindung LXXII gemäß Präparat 12, so erhält man obige i'itelverbindung LI.

Beispiel 37

5-Oxa-i6-phenoxy-PGj?_1o^ -Verbindungen LI.

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 3o, 31 und 32, jedoch unter Ersatz des Ausgangs-'V -lactols von Beispiel 3o (Präparat 12) durch die entsprechenden Ύ -Lactole LXXII, die im Anschluß an Präparat 12 aufgeführt sind, so erhält man die entsprechenden 5-0xo-16-phenoxy-PGJ?.. ^ -Verbindungen in optisch aktiver und racemischer jB'orm, worin y\ ' ,'V H OH oder ·

H OH bedeutet, einschließlich ihrer Methylester, beispiels weise die Verbindungen:

5-üxa-i6-(p-fluorphenoxy)-i7,13,19,20-tetranor-PGP^ 5-0xa-i6-phenoxy-i8,19,20-trinor-PCrF.^ S-Oxa-iö-methyl-ie-phenoxy-ie,19,20-trinor-PGS¹^ 5-0xa-16-phenoxy-i 9»20-dinor-PGü¹..
5-0xa-16-äthyl-16-phenoxy-19,20-

5-Oxa-i6-(p-tolyloxy)-i7,18,19,20-tetranor-PGi¹^ 5-0xa-16-(p-f luorphenoxy) -18,19 v2o-t rino r-PGi¹ ₁ < 5-Oxa-i6-methyl-i6-(o,p-dichlorphenoxy)-iS,19,2o-trinor-PGi!¹.

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5-0xa-i6-methyl-i6-(m_methoxyph.enoxy)-19,2o-dinor-PGi^I _1c. und 5-Üxa—16-phenoxy-PCrIi¹ , .

Beispiel 38

5-Üxa-11-deoxy-i7-phenyl-i8,19,20-trinor-PGP.^ -methyleater (i'ormel XLIX: Q₁ = >\

H OHj H₁ = Methyl, R₂, R₃, R₄, R₅, R₃ und R_g = Wasserstoff, a = 0,~=oi).

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 3o, 31 und 32, jedoch unter Ersatz des Ausgangs- 3^-lactols LXXII gemäß Beispiel 3o durch die 'i'itelverbindung GVI gemäß Präparat 13, so erhält man obige 'i'itelverbindung.

Beispiel 39

5-Oxa-11 -deoxy-16-p" henoxy-17,18,19-, 2o-tetranor-PGS^l ₁ ^ methylester (formel LII: Q₁ =

H OH; R₁ = Methyl; R₂, R₅, R , R₅, Rg und Rg = Wasserstoff, s = 0,~ = ol)-.

Wiederholt man die Verfahren der Beispiel 3o, 31 und 32, jedoch unter Ersatz des Ausgangs- ^-lactols LXXII gemäß Beispiel 3o, durch die i'itelverbindung CVI gemäß Präparat 14, so erhält man obige i'itelverbindung.

Beispiel 40

5-öxa-17-phenyl- und-16-phenoxy-PGE^-Verbindungen.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 34» jedoch unter

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Ersatz des 5-0xa-17-phenyl-i8,19,20-trinor-PGF,. -methylester-11,15-bis(tetrahydropyranyläthers) durch die entsprechenden, gemäß vorliegenden Beispielen erhältlichen Verbindungen, so erhält man z.B. folgende Produkte:

5-0xa-i6-phenoxy-17,18,19,2o-tetranor-PGE₁-methylester (Formel XLIII)

5-0xa-11-deOxy-17-phenyl-i8,19,2o-trinor-PGE₁-methylester (Formel XLI)

5-0xa-11-deoxy-16-phenoxy-17,13,19,2o-tetranor-PGE -methylester (Formel XLV).

Beispiel 41

5-Oxa-17-phenyl- und -16-phenoxy-PGF.^-Verbindungen.

Wiederholt man das Verfahren von "Beispiel 35, jedoch unter Ersatz der 5-OXa-PGE₁-Verbindung dieses Beispiels durch die entsprechenden, gemäß vorliegenden Beispielen erhältlichen Verbindungen, so erhält man z.B. folgende Produkte: 5-0xa~i6-phenoxy-17,i8,19,2o-tetranor-PGF_1ß (Formel LI) 5-0xa-11-deoxy-i7-phenyl-13,19,2o-trinor-PGF_lß (Formel XLIX) 5-0xa~11-deoxy-16-phenoxy-17,18,19,2o-tetranor-PGF_1ß (Formel LIII).. ..

Beispiel 42

5-0xa-13,14-dihydro-17-phenyl~i8;.19,2o-trinor-PGF₁^ -methylester (Formel XLVIII: C.H₉- = Trimethylen; Q₁ = >χ

H OH; H₁ =

Methyl, R„, H^,, E., K₅, Rg und R„ = wasserstoff, s = O, )

Eine Lösung von I00 mg 5-0xa-17-phenyl-i8,19,2o-trinor-PGF , methylester (siehe Beispiel 32) in 1o ml Athylacetat wird

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mit Wasserstoff bei etwa einer Atmosphäre Druck und 25°C in Gegenwart von 15 mg 5?£ Palladium/Kohle geschüttelt. Die Hydrierung wird beendet, sobald 1 Äquivalent Wasserstoff aufgenommen wurde, dann wird der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand wird an Silikagel ehromatographiert, wobei man die iitelverbindung erhält.

Beispiel 43

5-Oxa-13,H-dihydro-17-phenyl- und -16-phenoxy-Perverbindungen.

Nach der Vorschrift von Beispiel 42 werden die verschiedenen, gemäß den vorliegenden Beispielen erhältlichen 5-0xa-17-phenyl- oder -16-phenoxy-PG..-Verbindungen in Form der Säuren oder Ester zu den entsprechenden 5-0xa~13,14-dihydro-PG.,-Verbindungen reduziert. So werden aus folgenden Verbindungen und ihren Methylestern: 5-0xa-17~phenyl-18,19,2o-trinoT-5-0xa-17-phenyl-i8,19,2o-trinoT
5-0xa-17-phenyl-18,19,20^rInOr₁ 5-0xa-i6-phenoxy-17,18,19,2o-tetranor-PGI^l._p. 5-0xa-i6-phenoxy-17,18,19,2o-tetranor-PGE₁ 5-0xa-i6-phenoxy-17,18,19,2o-tetranor-PGF_1ß S-Oxa-iö-phenoxy-i?, 18,19,2o-t et ranor-PGB.j 5-0xa-11-deoxy-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGί'_1o( 5-0xa-11-deoxy-17-phenyl-18,19,2 o-t rinor-PGE.. 5-üxa-11-deoxy-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGF_1ß 5-0xa-11-deoxy-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGB₁ 5-0xa-1 i-deoxy-ie-phenoxy-n, 18,19,20-tetranor-PG-i¹^ 5-0x3-1i-deoxy-iö-phenoxy-n,18,19,2o-tetTaUOr-PGE₁ 5-Oxa-11-deoxy-l6-phenoxy-17,18,19,2o-tetranor-PGF_1ß 5-0xa-11-deoxy-i6-phenoxy-17,18,19,2o-

die folgenden 5-Oxa-i3,14,-dihydro-PG₁-Verbindungen

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und deren Methylester erhalten:

5-Oxa-13,14~dihydro-17-phenyl-i8_i,'i9,2o-trinor-PGB₁ S-Oxa-^ii^dihydro-iT-pheayl-iS, 19,2o-trino P-PGF_{1 a} 5-0xa-13,14-dihydro-17-phenyl-i3,19,2o-trinor-PGB₁ S-Oxa-^iH-dihydro-iö-phenoxy-i?, 18,19,20-tetranor-PGtf^ 5-0xa-13114-dihydro-16-phenoxy-17,18,19,2o-tetranor-PGE.j 5-0xa-i3,14-siaydro~i6-phenoxy-17,18,19,2o-tetTaUOr-PGP_1ß 5-0xa-13,14-dihydro-16~phenoxy-17,18,19» 20-tetranor-PGB.j

5-0xa-i1-deoxy-13,14-dihydro~17-phenyl~i8,i9,2o-«trinor-PGi^l _1i3 5-0χa-11-deoxy-13,14-dihydro-17-phenyl-18,19, 2o-trinor-PGB.j 5-0xa-i i-deoxy-13, H-diliydro-ie-phenoxy-n, 18,19,2o-tetranor-

r-13,14~dihydro-i6-phenoxy-17»18,19»2o-tetranor-5-Üxa-11-deoxy-13,14~<3ihydro-i6-phenoxy-17,18,19_f2o-tetranor-5-üxa-1i-deoxy-13,14-dihydro-i6-phenoxy-17,13,19»2o-tetranor~

Beispiel 43A

13,H-dihydro-17-phenyl-i8,19,2o-trinor-PGA_l (formel LVI: Q₁ = >\

H OHj.C₃H₂^ = Methylen; R₁, R₂, R₃, R., R₅, Rg und Rq = Wasserstoff, s = O)

Eine Suspension von 5o mg Dinatriumazodiformiat in 5 ml absoluten Äthanols wird unter Rühren zu einer Lösung von 5o mg S-Oxa-n-phenyl-IS.ig^o-trinor-PGA.. in 1o ml abso-

luten Äthanols unter Stickstoff bei 25 C zugegeben. Das Gemisch wird mit Eisessig angesäuert und dann unter Stickstoff bei 25⁰C 8 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird mit einem 1:1-Gemisch aus Diäthyläther und Wasser vermischt·

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Die Diäthylätherphase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt, wobei man die 'iitelverbindung erhält.

Nach der Forschrift von Beispiel 43 A werden die verschiedenen, gemäß vorliegenden Beispielen erhältlichen 5-0xa-17-phenyl- oder -16-phenoxy-PGA..-Verbindungen zu den entsprechenden 5-0xa-13,14-dihydro-PGA₁-Verbindungen, z.B. 5-Oxa-13,14-dihydro-i6-phenoxy-i7,iS,i9,2o-tetranor-PGA₁ reduziert.

Beispiel 44

5-üxa-17-phenyl-18,1912o-tTXnOr-PGA₁-methylester (tfoimel LVs C^, = Methylen; Q₁ = J\

H OHj R₁ = Methyl, R₂, R₃, R., R₅, Rg und Rg = Wasserstoff, s = ö)(.s. Schema H).

Eine Lösung von o,2 g 5-0xa-17-phenyl-i8,19120-trinor-PGE.jmethylester (siehe Beispiel 34) in einem Gemisch aus 9 ml Eisessig und 1 ml wasser wird unter Stickstoff 18 Stunden auf 60⁰C erwärmt. Dann werden Essigsäure und Wasser bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird an Silikagel Chromatographie rt, wobei man die J-'it elver bindung erhält.

Beispiel 45

5-üxa-17-phenyl- und --16-phenoxy-PGA.,-Verbindungen.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel. 44» jedoch unter Ersatz der 5-OXa-PGE₁-Verbindung dieses Beispiels durch entsprechende, gemätf vorliegenden Beispielen zugängliche Verbindungen, so erhält man etwa folgende Produkte:

; 09850/1132

5-0xa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGA.j -methylester (formel LVII)

5-0x3-13,14-dihydro-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGA₁-methylester (Formel IVI)

5-Oxa-13, H-dihydro-io-phenoxy-n,13,19,2o-tetranor-PGA.jmethylester

(Formel LVIII). '

Beispiel 46

5-0xa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGB₁ (Formel LIX: C.Hg. = Methylen; Q₁ =

H OH; H₁, R₂, R₃, R., R₅, Rg und Rq = Wasserstoff, s = 0)(s. Schema H).

Eine Lösung von ο,2 g 5-0xa-17-phenyl-i8,19,20-trinor- PG E^j-methylester (siehe Beispiel 34) in 2o ml 5o$igem wässrigem Äthanol, welches o,5 g Kaliumhydroxyd enthält, wird unter Stickstoff io Stunden bei 25°C stehen.gelassen. Dann wird die Lösung auf 1o°C abgekühlt und mit 3n-Salzsäure bei 10 C auf pH 1 angesäuert. Die resultierende Lösung wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 47

5-Oxa-17-phenyl- und -16-phenoxy-PGB..-Verbindungen.

wiederholt man das Verfahren von Beispiel 46, jedoch unter Ersatz der 5^-0Xa-PGE₁-Verbindung dieses Beispiels durch entsprechende, gemäß vorliegenden Beispielen erhältliche: Verbindungen, so erhält man etwa folgende Produkte;

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5-0xa-i6-phenoxy-17,18,19,2o-tetranor-PaB₁ (.Formel LXI) 5-0xa-13, 14-dihydro-17-phenyl-18, 19,2o-triUOr-PGB₁ (Formel LX) 5-üxa-13i 14-dihydro-i6-phenoxy-17_f 18,19,2o-tetranor-PGB (Formel LXII).

Beispiel 48

5-0xa-17-phenyl-i8,19,20-trinor-PGB^-methylester (Formel LIX: C .H₂ . = Methylen;)^ = S\

H OH, R₁ = Methyl; Ep, K,, H., Er, Hg und E_q = Vtfasserstoff)

Eine Lösung von Diazometnan( etwa 5o$ Überschuß) in 25 ml Diäthy.läther wird zu einer Lösung von 5o mg 5-Oxa-17-phenyl 18,19»2o-trinoT-PGB₁ (siehe Beispiel 47) in 25 ml eines 1:1-Gemisehs aus Methanol und Diäthyläther zugegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten bei 25 C stehen gelassen und dann eingeengt, wobei man die 2itelverbindung erhält.JNach der Vorschrift von Beispiel 48 werden sämtliche anderen, speziell genannten 5-üxa-phenyl- oder -phenoxy-PGB-·, -PGA-, -PGE- und PGF-Yerbindungen in Form der freien Säuren in die Methylester überführt.

Ferner erhält man nach der ^vorschrift von Beispiel 48 bei Ersatz des Diazomethane durch Diazoäthan, Diazobutan, 1-Diazo-2-äthylhexan und Diazocyclohexan den Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl- und Cyclohexylester des 5-0xa-17-phenyl-18,19)2o-trinoT-PGB₁. Ebenso werden die anderen speziell genannten 5-Oxa-phenyl- oder -phenoxy-PGB-, -PGA-, -PGE- und -PGF-Verbindungen in Form der freien Säuren in die Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl- und Cyclohexyl e s t e r . üb e rf uhr t ,,

Beispiel 49

5-üxa-17-phenyl-18,19,2o-trino r-PGE.. -methylester-diace tat

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5 ml Acetanhydrid und 5 ml Pyridin werden mit 2o mg 5-üxa-i7-phenyl-13,19,20-trinor-PGE^-methylester (siehe Beispiel 34) vermischt, das Gemisch wird 5 bis 18 Stunden bei 25⁰G stehen gelassen. Dann wird das Gemisch auf O⁰G abgekühlt, mit 5o ml Wasser verdünnt und mit 5/^iger Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Sodann wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wird nacheinander mit 5$iger Salzsäure, 5?£iger wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Sitelverbindung erhält .

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 49, jedoch unter Ersatz des Acetanhydrids durch Propionsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid oder Hexansäureanhydrid, so erhält man entsprechend das Dipropionat, Diisobutyrat oder Dihexanoat des 5-0xa-17-phenyl-18,19, 20-trinor-PGE.j-methylesters.

Ferner erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 49 bei Ersatz der PGE₁-Verbindung durch die vorstehend erwähnten PGF₁₀, - oder PGF₁„-Verbindungen, so erhält man die entsprechenden Triacetate der 5-öxa-17-phenyl-i8,19,2otrinor-PGF-Verbindungen.

Ferner werden nach der Vorschrift von Beispiel 49 die vorstehend erwähnten 5-Oxa-phenyl- oder -phenoxy-PGE-, -PGF-, -PGA- und -PGB-Ester und freien Säuren in Acetate, Propionate, Isobutyrate und Hexanoate überführt, wobei aus. den PGE- und. 11-Deoxy-PGF-Derivaten Dialkanoate, aus den PGF-Derivaten Trialkanoate, und aus den PGA-, PGB- und 11-Deoxy-PGE-Derivaten Monoalkanoate entstehen.

Beispiel 5ο

5-Üxa-17-phenyl-i8,19,2o-trinor-PGE^ aus 5-Oxa~17-phenyl-18,19, 20-trinor-PGE.j-methylester.

A 0 9-8 5 0 / 1 1 3 2

Zunächst wird ein Esterase-Präparat aus Plexaura homomalla zubereitet, siehe w.P. Schneider et al., J.Am.ühem.Soc. 94-, 2122 (1972). frisch geerntete Koloniestucke von Plexaura

homomalla (Esper) 1792 J?orm S (io kg) werden in Stückchen von weniger als 3 mm zerkleinert und dann mit etwa 4 Volumina (2o 1) Aceton bedeckt. Das Gemisch wird bei etwa 25⁰G ca. 1 Stunde gerührt. Dann werden die Feststoffe abfiltriert, mit 1 bis 2 1 Aceton gewaschen, an der Luft getrocknet und schließlich bei etwa -2o G als grobes Enzympulver gelagert.

Eine Suspension von 2,5 g des obigen Pulvers in 25 ml Wasser wird mit einer Lösung von o,5 g 5-0xa-17-phenyl-i8,I9,2otrinor-PGE..-methylester (siehe Beispiel 34) in etwa o,8 ml Äthanol, das vorgängig mit Phosphorsäure auf pH 6 angesäuert worden war, vereinigt. Das Gemisch wird bei etwa 25 G 24 Stunden gerührt. Dann werden 5o ml Aceton zugegeben, das Gemisch wird nochmals kurz gerührt und filtriert, das J?iltrat wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der wässrige Rückstand wird mit Zitronensäure auf pH 3»5 angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden bei vermindertem Druck zur J-'itelverbindungjeingeengt.

wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5o, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten Methylesters durch die Methylester der vorliegend beschriebenen 5-üxa-PG-Verbindungen, so erhält man die entsprechenden freien Säuren, z.B. 5-0xa-17-phenyl-i8,19, 2o-trinor-PGF_1(X 5-0xa-i7-phenyl-i8,19,2o-trino r-PGA.. 5-0xa-11-deoxy-i7-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE₁ 5-üxa-13,14-dihydro-17-phenyl-i8,1912o-trinor-PGE₁

, 19, 2o-tetranoT-,19m2o-tetranor-5-0xa-i6-phenoxy-17,18,19,2o-tetranor-PGA₁

5-0xa-i6-phenoxy-17,18,19m2o-tetranor-PG.F., und

0/1132

Beispiel 51

5-Üxa-17-ph.enyl-i8,19, 2o-trinor-PGK.., Natriumsalz.

Eine Lösung von 1oo mg 5-0xa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE.j (siehe Beispiel 5o) in 5o ml eines 1:1-Wasser/Äthanol-Gemischs wird auf 5°C abgekühlt und. mit einer äquivalenten ^iVienge o,1n-wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Die neutrale Lösung wird zur Titelverbindung eingeengt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 51> jedoch unter Verwendung von Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Tetramethylammoniumhydroxyd oder Benzyltrimethylammoniumhydroxyd anstelle des Natriumhydroxyd, so erhält man die entsprechenden Salze des 5-0xa-17-phenyl-13,19,2o-trinor-PGE.j.

Ferner werden nach der ^vorschrift von Beispiel 52 sämtliche vorliegend benannten Phenyl- oder Phenoxy-substituierten 5-üxa-PGB-, -PGF-, -PGA- oder -PGB-artigen Säuren in die " Natrium-,- Kalium-, Calcium-, Tetramethylammonium- oder Benzyltrimethylammoniumsalze überführt.

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Claims

Pa tentansprüche

:1. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der formel

HQ I⁵ I⁴ I³

α-CH₂CH₂-O-C- C-C-COOR₂S HHHR

Ur/ Xi^ Y* D

HU π υ~ί\25

Qi

oder einer racemischen Verbindung entsprechend dieser üOrmel und ihrem Spiegelbild, worin Q₁ >\

'\ R_c 0R„ oder

Rg OR₇ , wobei Rg und R₇, die gleich oder verschieden sein könnenjWasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R^ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder JPluor, R_? Wasserstoff oder Ji¹IuOr, unter der Maßgabe, daß R„ nur dann J?luor ist, wenn R., Wasserstoff oder IPluor bedeutet, R, und Rj- , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R~, R. und Rf. Alkyl ist, R_?t-

(1) -C-C H₂ -CH^, worin CH einen Alkylenrest mit 1 bis 9

Ag

Kohlenstoffatomen bedeutet, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CRoRq- und der endständigen Methylgruppe, wobei Rg und R„, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor-sein können, unter der Maßgabe, daß R_q nur dann Fluor ist, wenn Rg V/asserstoff oder i'luor bedeutet, oder \d) UiJ₂..^ ^ 25

C=C
H H und Rpg einen Alkylrest mit 1 bis

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Kohlenstoffatomen darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine optisch aktive Verbindung der ^'ormel

oder eine racemische Verbindung entsprechend dieser formel und ihrem Spiegelbild, worin Q., /\ ^'ν

H OR₁₅ oder H

_{15 13}

bedeutet, wobei R₁-, eine Schutzgruppe ist, und R_?c- die
obige Bedeutung besitzt, nacheinander folgenden Reaktionen unterwirft:

a) Umwandlung in eine optisch aktive Verbindung der Formel

HO
^x XH₂CH₂OH

Q₃

oder eine racemische Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin Q^, R₁^ und R^j- die obige Bedeutung besitzen, mittels Reduktion,

b) Kondensation mit einem lO-iialogen-ortho-ester der Formel

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R₅ R₄ R₃

Ha]-C-C-C-C

I I I H H R₂

worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet und R., iU, R., R,- und R,- die obige Bedeutung besitzen,

c) Umwandlung des Produkts gemäß Stufe b) in eine optisch, aktive Verbindung der ü'ormel

Rs R-4 R₃ III

-CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₂₆

III ,HHH R₂

' 'C=CC Ri₃Ci

oder eine racemische Verbindung entsprechend dieser formel und ihrem Spiegelbild, worin Q-,, Rp, R-,.R., Rp-, L₁,, R^c und Rp/- die obige Bedeutung besitzen, mittels Hydrolyse

d) Ersatz der Schutzgruppen durch Wasserstoff mittels Hydrolyse.

2. Optisch aktive Verbindung der -ß'ormel

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242315S

R27 R29 R31 Rs3 R35

■C~C-j:-(C)e-(C)_f-(C)g-(i)_h-CH3 Q3 Rs-Raa R30 R32 R34 Rse

oder raeemische Verbindung entsprechend dieser formel und ihrem Spiegelbild, worin CU >/\

oder H

OR,

R₁-, Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, Rq Wasserstoff und Rq Wasserstoff oder Pluor, e, f, g und h, die gleich oder verschieden sein können, die Zahl 0 oder 1, und

^E27' ^R

> "^30' ^31' ^32' ^33' ^34' "^35

^U27' ^XL28' 29' 3o* 31' 32' 33' 34' 35 36' die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, unter der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R₉₇, Ii₉Oi H„_Q,

-2₀»

^ein

ist, und

unter der weiteren Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoffatome in den Resten k^n, %>«» -^PQ' ^3o' ^31* ^32* ^33' R-j r- und R-,^ zusammen

mit der'Summe aus e + f + g + h zwischen 1 und 8 liegt.

3- Optisch aktive Verbindung der

HO

ti'"

CH₂CH₂OH

^r x=c>

C~,G,C_gH_2g-CH₃ Q₃ R₉

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- I6o -

oder racemische Verbindung entsprechend dieser formel und ihrem spiegelbild, worin Q-, /^ '^\

H UH₁₃ oder Et' OR

R«-, Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, C H„ einen Alkylenresii mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -GHqRq- und der endständigen Methylgruppe, und E„ und R_q (1) bei Gleichheit oder Verschiedenheit entweder Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste Rg und Rq ein Aikylrest ist, oder (2) beide .Fluor darstellen.

4. Optisch aktive Verbindung der formel

oder racemische Verbindung entsprechend dieser üOrrnel und ihrem Spiegelbild, worin Q, S* ^

H OH., oder H OR_1x ι? 13

und R₁-, Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeuten» 5- Optisch aktive Verbindung der formel

HO

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oder racemische Verbindung entsprechend dieser i'Ormel und ihrem Spiegelbild, worin /\ /\

H OR ₁₅ oder H OIL,

£ , Wasserstoff oder eine Schutzgruppe und R₂,- O) Rest der Formel R_Q

, woria 0_gH_2g

einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -URqK₀- und der endständigen Methylgruppe_,und R_Q und R_n, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ITluor bedeuten, unter der Maiigabe, daß Rq nur dann !Fluor ist, wenn Rg Wasserstoff oder JPluor bedeutet, oder (2) j

"CH₂ ' /^CsH5

■ H

darstellen.

6. Optisch aktive Verbindung der -ö'ormel

R₅ R4 R3 .CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

^ ^{H R2}

oder racemische Verbindung entsprechend dieser üOrmel und ihrem Spiegelbild, worin Q₁ S^K-

. R₆ OR₇ oder R₅ OR₇

Rg und R„, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl nr ' 3 bis io Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3

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λ Cn _

Chloratoine oder Alkyireste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, IU Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, R_? V/asseratoff oder Fluor, unter der Maßgabe, daii R_? nur dann Fluor ist, wenn R^ Wasserstoff oder Fluor bedeutet, R. und Rj-, die gleich, oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste jx, , H. und R₁- Alkyl sein kann, und ^ die Bindung der Hydroxylgruppe an den Hing in Oi — oder ß-Konfiguration darstellen, deren niedere Alkanoate und die pharmakologisch zulässigen Salze der Verbindungen, bei denen R.. Wasserstoff ist.

7. Optisch aktive Verbindung der Formel

HQrf-i r-u η u n„r r C-COOR

⁰79H₂C H₂-0-C-(J-- C

CH₂CH₂-C-C-CqHaQ-CH₃ Ii t ^b

oder racemische Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin C H₂ einen Alkylenrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Keite zwischen -CRgRq" ^und der endständigen Methylgruppe,

Rr ORrj oder Rg UR₇ , Rg und R₇, die gleich oder verschieden sein können, wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen, R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlen stoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis

4 09 850/1132

Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R,, Rg und Rg, die gleich oder verschieden sein können, wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohleristoffatomen oder Fluor, unter der Maßgabe, daß R_q nur dann Fluor ist, wenn Rg wasserstoff oder Fluor bedeutet, R₂ Wasserstoff oder Fluor, mit der Maßgabe, daß R_? nur dann Fluor bedeutet, wenn R, Wasserstoff oder Fluor ist, und R, und R₅, die gleich oder verschieden sein können, -wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als der Reste R^, R. und R₁- Alkyl ist, und <^ die Bindung der Hydroxylgruppe an den Ring in oi. - oder ß-Konfiguration darstellen, deren niedere Alkanoate und die pharmakologisch zulässigen Salze der Verbindungen, bei denen R₁ Wasserstoff ist.

8. Optisch aktive Verbindung der Formel

R5R4R3 Ί

HO₀ III:'

5-^.-CH₂CH₂-O-C-Cr-C-COOR₁ v4rV^H ^P\^a H H R₂

Il I

oder racemische Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin ^-H₂ einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CRqRq- und der endständigen Methylgruppe,

Rg OR₇ oder Rg OR^, Rg und R₇, die gleich oder verschieden sein können, Vi/asserstoff oder Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen, R₁ wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit .3 bis 1o Kohlenstoffatoisen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch 1_S 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl, R^,, Rg und R_q, die

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gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder fluor, unter der Maßgabe, daß Rg nur dann fluor ist, wenn Hg "Wasserstoff oder fluor bedeutet, Rp Wasserstoff oder fluor, unter der Maßgabe, daß Rp nur dann fluor bedeutet, wenn R, Wasserstoff oder fluor ist, R. und Rt-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R₁₅, R und Rf- Alkyl sein kann, und ^ die Bindung der Hydroxylgruppe an den Ring in U- oder ß-Konfiguration darstellen, deren niedere Alkanoate und die pharmakologisch zulässigen Salze derjenigen Verbindungen, bei denen R₁ Wasserstoff ist.

9· Optisch aktive Verbindung der formel

R₅ R₄ R₃ HO

"V JCHaCHa-O—C—t—C-COORi i

si ' l ^j

oder racemische Verbindung entsprechend dieser formel und ihrem Spiegelbild, worin CL· /^. 'N.

R₆ OR₇ oder R^ OR₇

R^- und R₇, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder fluor, R„ wasserstoff oder fluor, unter der Maßgabe, daß H^ nur dann fluor ist, wenn R, Wasserstoff oder fluor bedeutet, ii. und R₁-, die gleich oder verschieden

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sein, können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer derReste R-, _r H. und R₁- Alkyl sein kann, und /~ die Bindung der Hydroxylgruppe an den Hing in o< - oder ß-Konfiguration darstellen, deren niedere Alkanoate und die pharmakologisch zulässigen Salze derjenigen Verbindungen, bei R₁ Wasserstoff ist.

1o. Optisch aktive Verbindung der ^ormel

Rs R4 Ra 111 ³Ί ^CH₂-CH₂-O-C-C-C-COORi

/>r .ft H R₂

\ JL R₉

^^CHaCHa-C—C-C₉H₂₉-CH₃

η Ra

oder racemische Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin 0 H₂ einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CRgHq- und der endständigen Methylgruppe,

OR₇ oder Rg OR₇ , Rg und R₇, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R. Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R.,, Rg und Rq, die gleich oder verschieden' sein können, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder J?luor_t unter der Maßgabe, daß Rq nur dann ü'luor ist, wenn Rq V/asserstoff oder Ji'luor bedeutet, R_? wasserstoff oder Fluor, mit der Maßgabe, daß Rp nur dann ii'luor ist, wenn R, Wasserstoff oder ü'luor bedeutet, R. und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4

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Kohlenstoffatomen, unter der fcaugabe, daß nicht mehr als einer der Reste It,, R. und R₅ Alkyl sein kann, und r*> die .Bindung der Hydroxylgruppe an den Hing in ö(- oder ß-Konfiguration darstellen, deren niedere Alkanoate und pharmakologisch zulässigen Salze derjenigen Verbindungen, bei denen R₁ Wasserstoff ist.

11. Optisch aktive Verbindung der ^x'ormel

Rs R-4 Ra

O II"!-

.CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

Ra H H R₂

_Ho/ W ^j-C-CgH₈₉-CH₈ Q₁ Ra

oder racemische Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin O H„ einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -OHqEq- und der endständigen Methylgruppe,

Hg ' 0R„ oder Rg OH₇, R^ und R„, die gleich oder verschieden sein können, wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen, R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, aurcn 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl, R^, R_A und R_Q, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Kabgabe, daii Rq nur dann JPluar ist, wenn Rg Wasserstoff oder iluor bedeutet, Rp Wasserstoff oder ii'luor, unter der kaugabe, daß Rp nur dann Fluor ist, wenn R., ivasserstoff oder ü'luor bedeutet, und R^, und R,-, die gleich oder verschieden sein können, viasserstoi f oder Alkyl

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mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Laßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R,, R und IU Alkyl sein kann, darstellen, deren niedere Alkanoate und die pharmakologisch zulässigen Salze derjenigen Verbindungen, bei denen ±L . Wasserstoff ist.

12. Optisch aktive Verbindung der Formel

Rs Ra R3

I I " I

^CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

I < I

M H H R₂ C=C
W^y ^NC-CH_2x 'C₂H₅

Il ^xc<;

Q₁ H' ^XH

oder racemische Verbindung entsprechend dieser ^ormel und ihrem Spiegelbild, worin Q₁ y\ ,'V

R_c OK₇ oder r/ OK₇

Hg und K₇, die gleich oder verschieden sein können, vifasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, E₁ Viasserstoff,. Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl, oder durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl, IU Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Ji¹Iuor, Hp Vv'asserstoff oder Ji¹Iuor, unter der MaiSgabe, daü Rp nur dann Fluor ist, wenn R, Wasserstoff oder -ß'luor bedeutet, und R. und R^» die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, dai3 nicht mehr als einer der Reste R,, R- und R₅ Alkyl ist, darstellen und die niederen Alkanoate und die pharmakologisch zulässigen Salze derjenigen Verbindungen, bei denen R₁ wasserstoff ist.

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13· Optisch aktive Verbindung der formel

^H₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁ π Η R₂

Ρ»

Il ι
Qi Ra

oder racemische Verbindung entsprechend dieser formel und ihrem Spiegelbild, worin C H_p einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CRgRg- und der endständigen Methylgruppe,

Rg OR₇ oder Rg 0R„, Rg und R„, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstof!atomen, R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R^, R_g und Rq, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, unter der Maisgabe, daß R nur dann Fluor ist, wenn Rg Wasserstoff oder Fluor bedeutet, R„ Wasserstoff oder Fluor, unter der Maßgabe, daß Rp nur dann Fluor ist, wenn R^ Wasserstoff oder Fluor bedeutet, und R. und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Rest R^, R. und K,- Alkyl sein kann, darstellen, deren niedere Alkanoate und die pharmakologisch zulässigen Salze derjenigen Verbindungen, bei denen R₁ Wasserstoff ist,

14. Optisch aktive Verbindung der formel

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Qi R

oder racemische Verbindung entsprechend dieser -fi'ormel und ihrem Spiegelbild, worin G EL· einen Alkylenrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der' Kette zwischen -CRqRq- ^{urid der} endständigen Methylgruppe,

₆ 0R„ oder Rg 0R„, Rg und R₇, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder einen mit 1,2 oder 3 Chloratomen oder Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R₇₅, R„ und R_Q, die gleich oder verschieden sein können, V'/asserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ITluor, unter der Maßgabe, daß Rq nur dann Ji¹IuOr ist, wenn R_Q Wasserstoff oder JTluor bedeutet, R„ Wasserstoff oder iPluor, unter der Maßgabe, daß Rp nur dann Ji¹IuOr ist, wenn R, Wasserstoff oder Ji¹IuOr bedeutet, und R. und R₁-, die gleich oder verschieden sein können, "Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R,, R und R- Alkyl sein kann, darstellen, deren niedere Alkanoate und die pharmakologisch zulässigen Salze derjenigen Verbindungen, bei denen R₁ Wasserstoff ist.

15· Optisch aktive Verbindung der ü'ormel

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- 17ο

CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

oder racemische Verbindung entsprechend dieser -ü'ormel und ihrem Spiegelbild, worin Q

r OH,, oder IU OR.-,,

Rg und R₇, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit

3 bis ίο Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R^ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ü'iuor, it„ Wasserstoff oder i'luor, unter der kaügabe, daß R^ nur dann .b'luor sein kann, wenn R-, 'wasserstoff oder !«'luor bedeutet, und R und R₁-, die gleich oder verschieden sein können, wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis

4 Kohlenstoffatomen, unter der Maisgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R , R und R^ Alkyl sein kann, darstellen, deren niedere Alkanoate und die pharmakologisch zulässigen Salze derjenigen Verbindungen, bei denen R₁ Wasserstoff ist,

16. Optisch aktive Verbindung der Formel

0 9 8 50/1132

CH₂CH₂-O-C-Π— C-COOR₁

^H ^Ra

CH₂CH₂-C-C-CgH₂₉-CH₃ Qi · ²

oder racemische Verbindung entsprechend dieser -formel und ihrem Spiegelbild, worin C Hp einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -ORgSq- und der endständigen Methylgruppe,

Rg OR₇ oder Rg OR₇, Rg und.R₇, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen, R₁ 'wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 ' Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R_, Rq und R_q, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ii'luor, unter der Maßgabe, daü R_q nur dann Ji¹IuOr ist, wenn Rg Wasserstoff oder -U¹IuOr bedeutet, R„ Wasserstoff oder .B¹Iuor, unter der Maidgabe, daii Rp nur dann .fluor ist, v/enn R-z wasserstoff oder .ffluor bedeutet, und R. und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder .alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, •unter der Maßgabe, äaü nicht mehr als einer der Reste R^, R. und R₅ Alkyl sein kann, darstellen, deren niedere Alka-' noate und die pharmakologisch zulässigen Balze derjenigen Verbindungen, bei denen R₁ wasserstoff ist.

17. Optisch aktive Verbindung der Formel

409850/1132

K5 R-4: R3

I I Ι·

^H₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

K R₃ C=C' I

Qi R

oder racemische Verbindung entsprechend dieser formel und •ihrem Spiegelbild, worin C Hp einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -GRqEq- und der endständigen Methylgruppe,

1 /

0R„ oder Rg OR₇, worin R^ und R₇, die gleich

oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R. Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R^, Rq und Rq, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder iPluor, unter der Maßgabe, daß R_q nur dann .Fluor sein kann, wenn

R₀ Yvasserstoff oder i'luor bedeutet, R₀ Wasserstoff oder ο c.

Fluor, unter der Maisgabe, daß R nur dann Fluor sein kann, wenn R₇₅ "Wasserstoff oder Fluor bedeutet, und R und R^-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, dai3 nicht mehr als einer der Reste R-., R. und R₁- Alkyl sein kann, darstellen, deren niedere Alkanoate und die pharmakologisch zulässigen Salze derjenigen Verbindungen_i bei denen R₁ Wasserstoff ist.

15. Optisch aktive Verbindung der Formel

Λ09 8 50/ 1 132

Rs R₄ R₃

O Ml

V\ j: H₂CH₂-O-C- C-C-COOR₁

V⁰¹K- ,M^

Qi hK Ή

oder racemische Verbindung .entsprechend dieser JtiOrmel und ihrem Spiegelbild, worin Q₁

OH oder Rg OR ,

Rg und R„, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R.. Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis to Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder j?luor, R„ wasserstoff oder Ji¹IuOr, unter der

^ κ arm,

Maßgabe, daß R_? nur dann i'luor sein, wenn R^, vtfasserstoff oder jTluor bedeutet, und R, und R^, .die gleich oder verschieden sein können, wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maugabe, daß nicht mehr als einer der Reste R_, R und R₄. Alkyl sein kann, darstellen, deren niedere Alkanoate und die pharmakologisch zulässigen Salze derjenigen Verbindungen, bei denen R₁ Wasserstoff ist.

19. Optisch aktive Verbindung der Formel

R₅ R₄ Ra ··

I I I

CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁ !

H h R₂ ■

CH₂CH₂-C-C-I
Qi ^Rs

40985 0/1132

oder racemische Verbindung entsprechend dieser iPormel und ihrem Spiegelbild, worin G Hp^einen Alkylenrest mit

1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -GRgKq- und der endständigen Methylgruppe, ^Q ^ /N

OR₇ oder Rg OR₇, Rg und R₇, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen, R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch 1,

2 oder 3 Chloratome oder Alkyl res te mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl, R^, Ro und R_q, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder i'luor, unter der Maßgabe, daß Rq nur dann .Fluor sein kann, wenn Rg Wasserstoff oder jpluor bedeutet, R„ Wasserstoff oder Ji¹IuOr, unter der Maßgabe, daß Rp nur dann i?luor sein kann, wenn R^ V/asserstoff oder i?luor bedeutet, und R. und R~, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R^, R. und R^ Alkyl sein kann, darstellen, deren niedere Alkanoate die pharmakologisch zulässigen Salze derjenigen Verbindungen, bei denen R₁ V/asserstoff ist.

2o. Optisch aktive Verbindung der formel

Rs R₄. R-,

1-1 · I

CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁ /H _ H H R₂

c:—C-C₉H₂₉-CH₃

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oder racemische Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin G H_p einen Alkylenrest- mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CHoRq" und der endständigen Methyl— gruppe, Q₁

~R_C OR™ oder r/ OR™, R_c und R„, die gleich oder verschieden sein können, 'wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl, R^, Ro und Rq, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder üⁿluor, unter der Maßgabe, daß R^ nur dann Ji'luor sein kann, wenn Rq Wasserstoff oder Ii¹IuOr bedeutet, R Wasserstoff oder Ji¹IuOr, unter der .Maidgabe, daß R_? nur dann J?luor sein kann, wenn R^, Wasserstoff oder Jl¹IuOr bedeutet, und R. und Rcdie gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, dais nicht mehr als einer der Reste R„, R. und R₁- Alkyl sein kann, darstellen, deren niedere Alkanoate und die pharmakologisch zulässigen Salze derjenigen Verbindungen, bei denen R₁ "Wasserstoff ist.

21. Optisch aktive Verbindung der formel

-CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁ rJ H R₂

C-CHs_n. ^C₂Hs

Qi

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oder racemische Verbindung entsprechend dieser -c' und ihrem Spiegelbild, worin Q₁ /\

K,- ÜR„ oder R,- OR-ο ι ο (

Rg und R₇, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder einen durch 1, 2 oder 3 Ohloratome oder Alkylreste mit .J bis 4 Kohlenstoffatomen

^J /Wasserstoff,

substituierten Phenylrest, üL· Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, R Wasserstoff oder Fluor, unter der Maßgabe, daß R„ nur dann Fluor ist, wenn H Wasserstoff oder Fluor bedeutet, und R. und Rp-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R-,, R. und R₁- ein Alkylrest sein kann, darstellen, deren niedere Alkanoate und die pharmakologisch zulässigen Salze derjenigen "Verbindungen, bei denen R₁ Wasserstoff ist.

22. Optisch aktive Verbindung der Formel

ο P⁵ h P³

V^H₂CH₂-O-C-C—J-COOR₁

k H Ba

CH₂CH₂-C-C-CgHa₉-CH.

Q ι ^Re

oder racemische Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin 0 H₂ einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CRoRq- und der endständigen Methylgruppe,

/N

OR₇ oder Rg OR₇, Rg und R₇, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12

A O 9 8 5 O/1132

2423158

Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl, IU, R_Q und R„, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, unter der Maßgabe, daß R„ nur dann Fluor sein kann, wenn Hg Wasserstoff oder Fluor bedeutet, R„ Wasserstoff oder Fluor, unter der Maßgabe, daß R„ nur dann Fluor sein kann, wenn R-, Wasserstoff oder Fluor bedeutet, und H. und H₁-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, däi-j nicht mehr als einer der Reste R₇, R und Rp- ein Alkylrest sein kann, darstellen, deren niedere Alkanoate und die phannakologisch zulässigen Salze derjenigen Verbindungen, bei denen R₁ Wasserstoff ist.

23· Optisch aktive Verbindung der Formel

R₅- FU R₃

^iy1 /CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁ ⁷^ ^dl H L

Hd H⁷ Nj-C-CgH₂₉-CH₃ Qi Rs

oder racemische Verbindungentsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin C KL einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CR₃Rg- und der endständigen Methylgruppe, Q₁ S. /'\

R₆ OR₇ oder R₆ OR₇, R_g und R₇, die gleich oder verschieden sein können, wasserstoff oder Alkyl mit bis 4 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis

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12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch 1, 2 oder 3 Uhloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl, R^, R„ und R_q, die gleich oder verschieden sein können, "wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, unter der Maßgabe, daß R_q nur dann Fluor sein kann, wenn Rq Wasserstoff oder Fluor bedeutet, R„ Wasserstoff oder Fluor, unter der Maßgabe, daJi R„ nur dann Fluor sein kann, wenn R, V/asserstoff oder Fluor bedeutet, R. und Rf-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maidgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R~, R. und R,- ein Alkylrest sein kann, und ^ die -bindung der Hydroxylgruppe an den Ring in oi. - oder tö-Konf iguration darstellen, deren niedere Alkanoate und die pharmakologisch zulässigen Salze derjenigen Verbindungen, bei denen R₁ wasserstoff ist.

24· Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, da υ Ar <y -Konfiguration bedeutet.

25. Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daid Q >\

R₆ UR₇ bedeutet, worin Rg und R₇, die gleich, oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen.

26. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet,

äaii die Sunme der Kohlenstoff atome von Rr, R₇, Rq und R zusammen nicht mehr als 7 beträgt.

27. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daii R^, R. und R^ aus wasserstoff oder Ld ethyl bestehen und mindestens einer der Reste R,, R und ti ein Methylrest ist,

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23. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet,

daß It₀, R.,, R. und R₁- Vifasserstoff bedeuten.

29· Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet,

daß Rri R₇, Bq und K Wasserstoff oder Methyl bedeuten und ο / σ q

mindestens einer der^ Keste Hg, R„, R_g und R₀ ein Methylrest ist.

3o. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß Rg ein Methylrest ist.

31· Verbindung nach Anspruch 3o, dadurch gekennzeichnet,

daß 0 H₀ ein i'rimethylenrest ist.
g 2g

32. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 31·

33· Verbindung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ ein Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist.

34- (i5S)-i5-Methyl-5-oxa-PGJj' -. -methylester.

35· Verbindung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß K₁ Wasserstoff ist.

36. Racemische Verbindung gemäß Anspruch 31·

37. Verbindung gemäß Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß R₇ ein Methylrest ist.

33. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß einer oder beide Keste Ko und K_q Methylreste sind.

39· Verbindung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet,

daß C H₀ ein Trimethylenrest ist.
g 2g

4o. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 39·

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- I3o -

41. Verbindung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ ein Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist.

42. 16, i6-Dimethyl-5-oxa-PGJj'_1öi( -methylester.

43· Verbindung nach Anspruch 40> dadurch gekennzeichnet, daß E₁ Wasserstoff ist.

44· Racemische Verbindung nach Anspruch 39·

45· Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß R₆, R₇, Rg und R_g Wasserstoff bedeuten.

46. Verbindung nach Anspruch 45» dadurch gekennzeichnet, daß C Hp «ein Trimethylenrest ist.

47· Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 46.

43. Verbindung nach Anspruch 47» dadurch gekennzeichnet, daß R₁ ein Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist.

49. 5-0xa-PGP_1o< -methylester.

50. Verbindung nach Anspruch 47» dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Wasserstoff bedeutet.

51. 5₁^

52. Racemisehe Verbindung nach Anspruch 46.

53. Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß Q

R,- 0R_ bedeutet.

54. Verbindung nach Anspruch 53» dadurch gekennzeichnet, daß die Summe der Kohlenstoffatome in Rg, R₇, Ro und R„ zusammen

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-131 -

nicht mehr als 7 beträgt.

55. Verbindung nach Anspruch 54-, dadurch gekennzeichnet, daß Η,,, R und Hf- Wasserstoff oder Methyl bedeuten und mindestens einer der Reste _*£,, R. und Rj- ein Methylrest ist.

56. Verbindung nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß R₂, Η·2» R^, und R₁- Wasserstoff darstellen.

57· Verbindung nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß R_c. R_n, R₀ und"R Wasserstoff oder Methyl bedeuten und

D / O g

mindestens einer der Reste Rg, R₇, Rq und Rq ein Methylrest ist.

58. Verbindung nach Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, daß Rg ein Methylrest ist.

59· Verbindung nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß G H₂ ein l'rimethylenrest ist.

60. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 59·

61. Verbindung nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß R.. ein Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist.

62. (i5R)-15-Methyl-5-oxa-PGF_1o, -methylester.

63· Verbindung nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff bedeutet.

64. Raeemische Verbindung nach Anspruch 59·

65· Verbindung nach Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, aii R_n ein Methyl rest ist.

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66. Verbindung nach Anspruch. 57> dadurch gekennzeichnet, daß einer oder beide Reste R_Q und R_Q Methylreste sind.

67· Verbindung nach .Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß Rg, R₇, Rg und R_q Wasserstoff bedeuten.

68. Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß r>j ß-Konfiguration bedeutet.

69· Verbindung nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, daß Q₁ /\

Rg OR₇ darstellt, worin R/ und R₇, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

7o. Verbindung nach Anspruch 69» dadurch gekennzeichnet, daß die Summe der Kohlenstoffatome in Rg, R₇, Rq und &n zusammen nicht mehr als 7 beträgt.

71· Verbindung nach Anspruch 7o, dadurch gekennzeichnet, daß

R„, R. und R₁- wasserstoff oder Methyl bedeuten und mindestens •y 4 5

einer der Keste R. , R und Rj. ein Methyl rest ist.

72. Verbindung nach Anspruch 7o, dadurch gekennzeichnet,

daß R₀, R_j, R. und R₁- Wasserstoff bedeuten." 2* 3 4 5

73· Verbindung nach Anspruch 72, dadurch gekennzeichnet, daß Rg, Kj, Rq und R_q Viasserstoff oder Methyl bedeuten und mindestens einer der Reste Rg, R₇, R_g und R_q ein Methylrest ist.

.74· Verbindung nach Anspruch 72, dadurch gekennzeichnet, daß Rg, R₇, Ro und R_q Wasserstoff bedeuten.

75· Verbindung nach Anspruch 74» dadurch gekennzeichnet,

daii C E₉ einen Trimethylenrest darstellte g *-g

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76. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 75·

77· Verbindung nach Anspruch 76, dadurch gekennzeichnet, daß H. ein Alkyl rest mit 1 bis 12 Kahiensrboff atomen ist.

78. 5-Oxa-PG-i¹.J₃-IHethylester.

79· Verbindung nach Anspruch 76, dadurch gekennzeichnet, daß R. Wasserstoff bedeutet.

80. Raeemische Verbindung nach Anspruch 75· -

81. Verbindung nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, daß Q₁ ^

Rg 0R„ bedeutet, worin Rg und R₇, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen darstellen.

EUr: The Upjohn Company

Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Dr. W. Beil

Rechtsanwalt

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