DE2656783A1 - Verfahren zur herstellung von neuen chinoxalin-di-n-oxiden sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen chinoxalin-di-n-oxiden sowie ihre verwendung als arzneimittel

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DE2656783A1 DE19762656783 DE2656783A DE2656783A1 DE 2656783 A1 DE2656783 A1 DE 2656783A1 DE 19762656783 DE19762656783 DE 19762656783 DE 2656783 A DE2656783 A DE 2656783A DE 2656783 A1 DE2656783 A1 DE 2656783A1
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von neuen Chinoxalin-di-N-oxiden
  • sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von neuen antibakteriell wirksamen Chinoxalin-di-N-oxiden sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antibakterielle Mittel und Futterzusatzmittel.
  • Es ist bereits bekannt geworden, daß 2-Methyl-3-carbamoylchinoxalin-di-N-oxide antibakterielle Eigenschaften besitzen CJ.K. Landquist und J.A. Silke, J. Chem. Soc. 1956. 20522.
  • Diese Stoffe sind jedoch toxisch und bezüglich ihrer Löslichkeit sehr unbefriedigend.
  • Es wurde gefunden, daß man die neuen Chinoxalin-di-N-oxide der Formel (I) in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy stehen und R3 fUr einen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls ungesättigten aliphatischen oder cycloali phatischen Rest steht erhält, wenn man 2-Methyl-3-carbamoyl-chinoxalin-di-N-oxide der Formel (II) in welcher R¹ und R2 die oben angegebene Bedeutung haben mit Formaldehyd oder formaldehydabgebenden Mitteln und primären Aminen der Formel (III) H2N-R3 oder mit Hexahydrotriazinen der Formel (IV) in welcher Rs die oben angegebene Bedeutung hat in Gegenwart von inerten Lösungmitteln bei Temperaturen zwischen OD und 100°C umsetzt.
  • Die neuen Chinoxalin-di-N-oxide der Formel (I) weisen stark antibakterielle Eigenschaften auf.
  • Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichneen, daß 9~ gemäß der erfindungsgemäßen Umsetzung Chinoxalin-di-N-oxide der Formel (I) entstehen. Im Hinblick auf den Stand der Technik mußte man nämlich im Falle der Umsetzung mit Formaldehyd und primären Aminen erwarten, daß aus Formaldehyd und primären Aminen Hexahydrotriazine gebildet werden tThe Chemistry of Heterocyclic Compounds, s-Triazines 1959, Interscience Publishers INC., New York, Seiten 473 - 5067.
  • Im Falle der Umsetzung mit Formaldehyd und Hexahydrotriazinen mußte dagegen erwartet werden, daß sich aus den Carbamoylverbindungen der Formel (II) die entsprechenden Hydroxy methylverbindungen bilden würden tAngew. Chem. 69, Seite 463 (1957)7.
  • Verwendet man 2-Methyl-3-carbamoyl-chinoxalin-di-N-oxid, Formaldehyd und Methylamin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: Verwendet man 2-Methyl-3-carbamoyl-chinoxalin-di-N-oxid und 1,3,5-Triäthyl-hexahydro-s-triazin als Ausgangæstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden: In der Formel (I) stehen R¹ und R² für Wasserstoff, Halogen wie z. B. Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor, Alkylreste mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, wobei einer der Reste R1 und R2 immer Wasserstoff ist. R3 steht für einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 12, vorzugsweise 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6, vorzugsweise 5 - 6 Kohlenstoffatomen. Als Substituenten des Kohlenwasserstoffrestes kommen die Hydroxylgruppen, die Alkoxygruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, die Carboxylgruppe, die Carboalkoxygruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, die Dialkylaminogruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, die Cyanogruppe, die Nitrogruppe, Halogene wie z. B. Fluor, Chlor oder Brom oder ein Arylrest, vorzugsweise der Phenylrest in Frage. Die erfindungsgemäß verwendbaren 2-Methyl-3-carbamoyl-chinoxalin-di-N-oxide sind bekannt L7.K.Landquist und J.A. Silk, J. Chem.
  • Soc. 1956, 20527.
  • Als Beispiele seien genannt: 2-Methyl-3-carbamoyl- -chinoxalin-di-N-oxid " 5 bzw.6-methyl- " " -äthyl- " " -propyl- " " -fluor- " " -chlor- " " -brom- " " -methoxy- " " -äthoxy- " " -propoxy- " lt -butoxy- lt Die erfindungsgemäß verwendbaren primären Amine sind bereits bekannt. Als Beispiel seien genannt: Methylamin, Äthylamin, n- und i-Propylamin, die isomeren gutylamine, Hexylamin, Dodecylamin, Allylamin, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Äthanolamin, 3-Methoxypropylamin, 3-Dimethylamino-propylamin, 8-Aminopropionsäurenitril, 2-Asinoessigsäure-methylester und Benzylamin.
  • Die anstelle von primären Aminen erfindungsgemäß verwendbaren Hexahydro-s-triazine sind ebenfalls bekannt. Sie werden durch Umsetzung von primären Aminen und Formaldehyd erhalten [The Chemistry of Heterocyclic Compounds, s. Triazines 1959, Interscience Publishers INC, New York, Seiten 473 - 506].
  • Formaldehyd kann in fester Form als Paraformaldehyd oder Trioxan oder in Form einer wässrigen Lösung verwendet werden.
  • Als Verdünnungsmittel kommen polare organische Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Nitrile wie Acetonnitril, Propionsäurenitril, Adipinsäuredinitril, Benzonitril, Formamide wie Formamid, N-Methyl-formamid, N,N-Dimethyl-formamid und Dimethylsulfoxid.
  • Die Reaktionstenperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden0 Im allgemeinen arbeitet man zwischen Oound etwa lOODC, vorzugsweise zwischen 2O0C und 7 C.
  • Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol 2-Methyl-3-carbamoyl-chinoxalin-di-N-oxid mindestens 3 Mol Formaldehyd und 2 Mol primäres Amin bzw. beim Arbeiten mit Hexahydro-s-triazinen mindestens 1 Mol Formaldehyd und 2/3 Mol Hexahydro-s-triazin ein. Es kann aber auch ein Ueberschuß an Formaldehyd und primären Amin bzw. Hexahydros-triazin verwendet werden.
  • Die Reaktion wird so durchgeführt, daß man das Gemisch aus Chinoxalin-di-N-oxid, Formaldehyd und primären Amin bzw.
  • Hexahydro-s-triazin in einem Verdünnungsmittel bei Temperaturen zwischen 2S und 700C umsetzt. Das Ende der Reaktion kann daran erkannt werden, daß sich die Endprodukte im Gegensatz zu den Ausgangsprodukten in wässrigen Säuren klar lösen. Die Reaktionsprodukte scheiden sich meist in fester kristalliner Form ab und können abgesaugt werden0 In einigen Fällen sind die Endprodukte im Verdünnungsmittel gelöst und können durch Eindampfen der Reaktionslösung gewonnen werden.
  • Die Wirkstoffe der Formel (I) weisen starke chemotherapeutische, insbesondere antimikrobielle Wirkungen auf. Ihre Wirksamkeit erstreckt sich zum Beispiel auf grampositive und gramnegative Bakterien, wobei beispielhaft folgende Bakterienfamilien, Bakteriengattungen und Bakterienarten genannt seien: Enterobacteriaceae, z. B. Escherichia, insbesondere Escherichia coli; Klebsiella, insbesondere Klebsiella pneumoniae, Enterobacter; Proteus, insbesondere Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri und Salmonella, insbesondere Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis; aus der Familie der Pseudomonadaceae, z. B. Pseudomonas aeruginosa, Aeromonas, z. B. Aeromonas liquefaciens; Clostridien, z. B. Clostridium botulinum, Clostridium tetani; aus der Familie der Micrococcaceae, z. B. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis; aus der Familie der Streptococcaceae, z. B. Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis (Enterococcus); aus der Familie der Mycoplasmataceae, z. B. Mycoplasma pneumoniae.
  • Die ausgezeichnete und breite antibakterielle Wirksamkeit der Wirkstoffe ermöglicht ihren Einsatz sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmediztn, wobei sie sowohl zur Verhütung als auch zur Behandlung von systemischen oder lokalen bakteriellen Infektionen verwendet werden können.
  • Die Verbindungen können auch als Futterzusatzmittel zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterauswertung in der Tierhaltung, insbesondere bei der Haltung von Mastvieh, wie z. B. Rindern, Schweinen und Geflügel usw., verwendet werden.
  • Die Applikation der Wirkstoffe erfolgt dann vorzugsweise über das Futter und/oder Trinkwasser. Die Wirkstoffe können aber auch in Futterkonzentraten sowie in Vitamine und/oder Mineralsalze enthaltenden Zubereitungen verwendet werden.
  • Die Vermischung mit dem Fütter oder in den Futterkonzentraten und den übrigen Futterzubereitungen erfolgt gegebenenfalls in Form eines Praemix nach den üblichen Methoden.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereizungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) enthalten oder die aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) bestehen, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen, vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
  • Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
  • Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
  • Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoff(e) neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, c) Feuchthaltemittel, z.B.
  • Glycerin, d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin, und f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit, und i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter a) bis i) aufgeführten Stoffe.
  • Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert werden, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
  • Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
  • Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyäthylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett, und höhere Ester (z. B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
  • Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B.
  • tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
  • Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilicat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.
  • Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Äthylalkohol, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycium, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
  • Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B.
  • Wasser, Xthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und -sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl, und Süßmittel, z. B. Saccharin, enthalten.
  • Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozenten der Gesamtmischung vorhanden sein.
  • Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer Verbindungen der Formel (I) auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
  • Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
  • Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös, appliziert werden.
  • Die neuen Wirkstoffe sollen sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin zur Behandlung bakterieller Erkrankungen verwendet werden. Dabei hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 5 bis etwa 150, vorzugsweise 25 bis 75 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
  • Die neuen Wirkstoffe weisen starke antibakterielle Wirksamkeit auf, was durch die folgenden in vitro-Versuche demonstriert wird.
  • In vitro-Versuche (Tabelle 1) Die Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) erfolgt im Plattentest auf einem Komplettnährboden folgender Zusammensetzung: 10 g Proteosepepton, 10 g Veal infusion, 2 g Dextrose, 3 g Kochsalz, 2 g Di-natriumphosphat, 1 g Natriumacetat, 0,01 g Adeninsulfat, 0,01 g Guaninhydrochlorid, 0,01 g Uracil, 0,01 g Xantin, 12 g Agar-Agar und 1 Liter Wasser.
  • Die Bebrütungstemperatur lag bei 37 0C und die Bebrütungsdauer betrug 24 Stunden.
  • T a b e l l e 1 MHK-Werte in mcg/ml
    Wirkstoff Escherichia coli. Proteus vulgaris Klebsiella
    Neumann A 261 1017 8085
    O
    ##NCO-N#N-CH2CH2CH2OCH3 10 10 8 8
    N
    N CH3 CH2Ch2CH2OCH3
    #
    O
    O
    CH3-##N-CO-N#N-CH3 20 20 8 20
    N CH3 N
    # #
    O CH3
    Beispiel 1 21,9 g (0,1 Mol) 2-Methyl-3-carbamoyl-chinoxalin-di-N-oxid werden zusammen mit 4,5 g (0,15 Mol) Paraformaldehyd und 12,9 g (0,1 Mol) 1,3,5-Trimethyl-hexahydro-s-triazin in 200 ml Acetonitril vorgelegt und 3 Stunden bei 700C gerUhrt.
  • Die dabei entstandene klare Lösung wird im Vakuum eingedampft und der zurückbleibende Rückstand in Methanol angerührt. Dabei erhält man 27 g (85 %) Chinoxalin-di-N-oxid als gelbe Kristalle, die nach dem Umlösen aus Äthanol bei 240°C unter Zersetzung schmelzen.
  • Analyse C15H18N3O6 (317) Ber.: G 56,7 H 5,99 N 22,0 Gei.-: C 56,3 II 5,69 N 21,7 Beispiel 2 21,9 g (0,1 Mol) 2-Methyl-3-carbamoyl-chinoxalin-di-N-oxid werden zusammen mit 4,5 g (0,15 Mol) Paraiormaldehyd und 17 g 1,3,5-Triäthyl-hexahydro-s-triain in 200 ml Acetonitril 4 Stunden bei 700C C gerührt. Die entstandene klare Lösung wird im Wasserstrahlvakuum eingedampit und der Rückstand in Methanol angerührt. Man erhält dabei 28 g (81 %) Ghinoxalindi-N-oxid-derivat als blaßgelbe Kristalle, die nach dem Umlosen aus Methanol bei 188 - 189°C C sehmelzen.
  • Analyse C17H25N2O5 (345) Ber.: C 59,1 H 6,6 N 20,0 Gef.: C 58,6 H 6,5 N -19,9 Beispiel 3 21,9 g (0,1 Mol) 2-Methyl-3-carbamoyl-chinoxalin-di-N-oxid, werden zusammen mit 12 g (0,4 Mol) Paraformaldehyd und 30 g (0,3 Mol) Cyclohexylamin in 200 ml Acetonitril 30 min. bei 700C gerührt. Nach dem Abkühlen und Absaugen erhält man 42 g (93 %) Chinoxalin-di-N-oxid-derivat als gelbe Kristalle, die nach dem Umlösen aus Methanol bei 116 - 1170C schmelzen.
  • Analyse C25H35N5O3 (453) Ber.: C 66,2 H 7,7 N 15.4 Gew.: C 66,4 H 7,9 N 15,3 Beispiel 4 Führt man dieselbe Reaktion wie in Beispiel 3 bei Raumtemperatur (20 - 260C) durch, so ist die Umsetzung nach 12 Stunden beendet.
  • Beispiel 5 21,9 g (0,1 Mol) 2-Methyl-3-carbamoyl-chinoxalin-di-N-oxid, 45 g (o,45 Mol) 30 %ige wässrige Formaldehydlösung und 17,7 g (0,3 Mol) n-Propylamin werden in 200 ml Acetonitril 2 Stunden bei 700C gerührt. Anschließend wird abgekühlt und abgesaugt und man erhält 27 g (72 d,) Chinoxalin-di-N-oxid-derivat als gelbe Kristalle, die nach dem Umlösen aus Methanol bei 192 -1940C schmelzen.
  • Beispiel 6 21,9 g (0,1 Mol) 2-Methyl-3-carbamoyl-chinoxalin-di-N-oxid, 13,5 g (0,15 Mol) Trioxan und 25,2 g (0,3 Mol) 70 %ige wässrige Isopropylaminlösung werden in 200 ml Acetonitril 2 Stunden bei 70° C gerührt. Die entstandene klare Lösung wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft und der Rückstandin Methanol angeführt. Man erhält 24 g (64 %) Chinoxalin-di-N-oxid-derivat als gelbe Kristalle, die nach dem Umlösen aus Methanol bei 146 - 148° C schmelzen.
  • Analog wurden hergestellt:

Claims (4)

  1. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Chinoxalin-di-N-oxiden der Formel (I) In welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy stehen und R3 für einen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest steht, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Methyl-3-carbamoylchinoxalin-di-N-oxide der Formel (II) in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben mit Formaldehyd oder formaldehydabgebenden Mitteln und primären Aminen der Formel (III) H2N-R³ (III) oder mit Hexahydrotriazinen der Formel (IV) in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen Oo und 1000C umsetzt.
  2. 2. Chinoxalin-di-N-oxide gemäß der Formel (1) in Anspruch 1.
  3. 3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Chinoxalin-di-N-oxid gemäß der Formel [I) in Anspruch 1.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von (antibakteriellen) Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Chinoxalindi-N-oxide gemäß der Formel (I) in Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
DE19762656783 1976-12-15 1976-12-15 Verfahren zur herstellung von neuen chinoxalin-di-n-oxiden sowie ihre verwendung als arzneimittel Pending DE2656783A1 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0001618A2 (de) * 1977-10-25 1979-05-02 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Chinoxalin-di-N-oxiden sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

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EP0001618A2 (de) * 1977-10-25 1979-05-02 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Chinoxalin-di-N-oxiden sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0001618A3 (de) * 1977-10-25 1979-05-16 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Chinoxalin-di-N-oxiden sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

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