DE2655675A1

DE2655675A1 - Azetidinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2655675A1
Application number: DE19762655675
Authority: DE
Inventors: Thomas Trefor Howarth; Irene Stirling
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1975-12-15
Filing date: 1976-12-08
Publication date: 1977-06-16
Also published as: FR2335220B1; NL7613607A; FR2335220A1; GB1509400A; US4088656A; BE849109A; CH622522A5; DK562076A; SE7613998L; JPS5273892A

Description

Brentford, Middlesex} Grossbritannien

"Azetidinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate"

beanspruchte

Priorität: I5. Dezember 1975, Grossbritannien, Nr. 51241/75

Die Erfindung betrifft neue_;einen ß-Lactamring enthaltende Verbindungen, die ß-Lactamasen hemmen und auch einen gewissen Grad an antibakterieller Aktivität haben, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate.

In der BE-PS 827 926 sind unter anderem Clavulansäure der Formel I, deren Salze und Ester beschrieben.

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(D

Clavulansäure hemmt die ß-Lactamase und ist auch ein antibakterielles Mittel.

Es wurde nun.eine neue Gruppe von Verbindungen, aufgefunden, die einige ß-Lactamaserijwie die aus .gewissen Pseudomonas-Stämmen, hemmt.

Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel II, deren pharmakologisch verträgliche Salze oder Ester

(H)

Geeignete Salze der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel II sind-Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Aluminium-, Ammonium- und herkömmlich substituierte Ammoniumsalze, wie Alkylamin-, Dialkylamin- und Trialkylaminsalze.

Besonders geeignete erfindungsgemässe Salze -sind die Alkalimetall-

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salze, vorzugsweise das Natrium- und das Kaliumsalz.

Besonders geeignete erfindungsgemässe Verbindungen sind Ver bindungen der Formel III

(Ill)

in der A ein organischer Rest ist.

Für A in Formel III geeignet ist ein inerter organischer Rest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, z.B. ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder Arylalkylrest, wobei jeder dieser Reste substituiert sein kann.

Geeignete Substituenten für den Rest A sind Halogenatome, niedere Alkoxy-, Acyloxy- oder Aryloxyreste und Hydroxylgruppen.

Der Ausdruck "nieder" bedeutet, dass der Rest bis zu 7 Kohlenstoffatome enthält.

Spezielle Beispiele für A in Formel III sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, geradkettige oder verzweigte Butyl-, Pentyl-, Heptyl-, O.^tyl-, Monyl-, Decyl-, ündecyl-, Dodecyl-, Vinyl-, Allyl-, Butenyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclohexenyl-,^cyclohexadienyl-, Methylcyclo-

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pentyl-, Methylcyclohexyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Phenyläthyl-, Naphthylmethyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Propinyl-, Tolyl-, 2-Chloräthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, 2,2,2-Trifluoräthyl-, Acety!methyl-, Benzoy!methyl-, 2-Methoxyäthyl-., p-Chlorbenzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Brombenzyl-, m-Chlorbenzyl-, 6-Methoxynaphthyl-2-methyl-, p-Chlorphenyl- oder p-Methoxyphenylreste.

Für A in Formel III bevorzugt sind Reste der Formeln a bis d

CA A - X - CO - A 12 3

-CH-Z

-A

^A6

(b)

.CHA₄A₅ · ^(o)

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in denen A. ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, A„ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl- oder Benzylrest, A.. ein niederer Alkyl- oder Alkyloxyrest, ein Aryl- oder ein Arylalkylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen ist, X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, Z ein divalenter organischer Rest, A. ein Wasserstoffatom oder ein inerter Arylrest, A₁- ein inerter Arylrest, A,- ein Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit Halogenatomen, niederen Alkyl- oder Acylresten oder mit nieder-verätherten oder-acylierten Hydroxylgruppen substituiert ist,

Vorzugsweise bedeutet A ein Wasserstoffatom, A„ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, A, den Methyl-, Butyl- oder Phenylrest, X das Sauerstoffatom, Z den Äthylen-, Äthenylen-, o-Phenylen- oder 3,4-Dimethoxy-o-phenylenrest, A^ das Wasserstoffatom, den Phenyl-, Tolyl-, Halogenphenyl- oder Methoxyphenylrest, A₁. den Phenyl-,

Tolyl-, Halogenphenyl- oder Methoxyphenylrest und Ag einen Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit Chlor-, Brom- oder Jodatomen,Trifiuormethyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Acetyl-, Benzoyl- oder Acetoxyresten substituiert ist.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel III, in der A ein gegebenenfalls mit einem oder mehreren Chlor-, Brom- oder Jodatomen, Nitro-, Trifiuormethyl- oder Methoxygruppen substituierter Benzyl-, Naphthy!methyl- oder Benzhydrylrest ist.

Für A bevorzugt ist der Benzyl- oder der p-Methoxybenzylrest.

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Andnre geeignete Esterreste sind in der BE-PS 827 926 beschrieben.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindungen der Formel IV, deren Salz oder Ester

in der X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder ein Acyloxyrest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen ist, mit Ozon behandelt.

Im allgemeinen ist die Verbindungen der Formel IV eine Verbindung der Formel V, deren Salz oder Ester.

(V)

Für X geeignet ist das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe oder ein Acyloxyrest der Formel e

0 - CO - CH - (CH₂)_n- R₂ (e) ^Bl

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in der η O oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, FL das Wa^serstoffatom, ein Phenyl- oder Phenoxyrest und Rp ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis λ Kohlenstoffatomen oder ein Rest der Formel CO^R ist, in der R- ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.

Für X besonders geeignet ist das Wasser.otoffatom oder die Hydroxylgruppe, bevorzugt ist die Hydroxylgruppe.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird im allgemein in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, bei erniedrigter Temperatur, z.B. -10 oder -90⁰C, insbesondere -30 bis -80⁰C, vorzugsweise -50 bis -70⁰C, durchgeführt.

Das entstandene Produkt wird in herkömmlicher Weise gereinigt, z.B. durch Chromatographie oder Destillation eines nicht festen Produkts oder durch Umkristallisieren eines Feststoffs. Besonders geeignet ist die Säulenchromatographie über Kieselgel.

Der Carboxylrest in Stellung 2 der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel II kann in herkömmlicher Weise in eine andere Carboxylgruppe umgewandelt werden. Eine freie Carboxylgruppe in Stellung kann in einen Esterrest umgewandelt werden durch Umsetzen mit einem Alkohol der Formel AOH, in der A wie in Formel III definiert ist, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer Diazoverbindung, wie Pi ----methan. Man kann die freie Carboxylgruppe aber auch in deren Salz

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umwandeln durch Behandeln mit einer Base, wie Natrium- oder
Kaliumbicarbonat .·

Ein erfindungsgemässes Salz der Formel II kann man durch herkömmliche nucleophile Substitutionsreaktion in einen Ester umwandeln, durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel AQ, in der A wie in Formel III definiert und Q ein leicht verdrängbarer Rest, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methylsulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppe, ist.

Die Erfindung betrifft ferner· Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel II, deren Salz oder Ester als Wirkstoff in Kombination mit üblichen pharmakologisch ver-

/Verdünnungsmitteln
träglichen Trägerstoffen und/oder . / gekennzeichnet sind.

Die erfindungsgemässen Arzneipräparate werden an Mensch und Säugetiere zur Behandlung von Infektionen der Harnwege verabreicht.

Die erfindungsgemässen Arzneipräparate können als Tabletten,
Kapseln, Cremes, Sirupe, Suspensionen, Lösungen, Trockenpräparate, die vor der Verwendung mit Wasser verdünnt v/erden, oder in
sterilen Formen, die für Injektionen oder Infusionen geeignet
sind, vorliegen und enthalten herkömmliche Hilfsstoffe, wie
Bindemittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel und Zerfallhilfsmittel.

Die erfindungsgemässen Arzneipräparate kcnren die Verbindungen der Formel II_als einzigen Wirkstoff oder aber in Kombination mit

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anderen therapeutischen Mitteln, wie einem Penicillin oder Cephalosporin, enthalten. Für diesen Zweck geeignete Penicilline oder Cephalosporine sind Carbenicillin, Ticarcillin, deren Salze und in vivo hydrolysierbare Ester, wie der Phenyl-, Tolyl- und Indanylester.

Das Verhältnis von Verbindung der Formel II zu Penicillin oder Cephalosporin im erfindungsgemässen Arzneipräparat beträgt dann z.B. 10:1 bis 1:3» zweckmässigerweise 5:1 bis 1:2, z.B. 3:1 bis 1:1.

Die Gesamtmenge an antibakteriellen Mitteln in einer Einzeldosis beträgt normalerweise 250 bis 5000 mg, vorzugsweise 1000 bis 3000 mg.

Im allgemeinen v/erden täglich 500 bis 10 000 mg, insbesondere 1000 bis 5000 mg Wirkstoff verabreicht. Bei schweren systemischen Infektionen oder Infektionen mit besonders resistenten Organismen können jedoch höhere Dosen verabreicht werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiell

benzylester

CH₀OH

² 0.

θ" ^CHCX

EtOAc ""2^W"2^6"5

(D

Eine Lösung von Clavulansäure-benzylester (1) in Äthylacetat wird bei--60⁰C mit Ozon behandelt. Nach beendeter Reaktion (1,5 Stunden) wird durch die Lösung Stickstoff geleitet, die Temperatur steigt langsam auf Raumtemperatur. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das Produkt durch Chromatographie über Kieselgel und Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt.

Man erhält das gewünschte Produkt (2) als kristallinen Peststoff in 65prozentiger Ausbeute, Pp. 57°C.

IR (Nujol): 1820, 1785, 1760 cm"¹.

NMR (CDCl₃)C^: 3,22 (IH, dd, J=17Hz, J'=lHz, 6ß-H); 3,68 (IH, dd,

J = 17Hz, J'=3Hz, 6o<-H); l»,92 (IH, s, CHCO₂CH₂CgH₅); 5,23 (2H, s,

Cp₂CH₂C₆H₅); 5,77 (IH, dd,.J=3Hz, J»=lHz, 5-H) und 7,36 (5H, s,

Das Massenspektrum zeigt ein Molekularion bei 26l (berechnet für C₁₃H₁₁NO₅: 261).

7 0 9 8 2 A7 1 0 5 7 ^{; ;:}

-M-

Beispiel 2

3,7-Dioxo-l-aza-4-oxabicyclo-V^T3» 2,07-heptan-2-carbonsäure-pbrombenzy!ester

V*

EtOAc, -60" ₂CH₂C₆H₄-p-Br

ι JO

ry

150 mg Clavulansäure-p-brombenzylester werden in Äthylacetat gelöst und bei -60⁰C mit Ozon behandelt. Nach 1 Stunde ist das Ausgangsmaterial verschwunden (Dünnschichtchromatographie), die Lösung ist mit Ozon gesättigt. Durch die Lösung wird Stickstoff geleitet, dann wird sie mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der entstandene weisse Feststoff wird aus Dichlormethan/Ligroin (Siedebereich 60 bis 8O⁰C) umkristallisiert, man erhält farblose Nadeln in 71prozentiger Ausbeute, Pp. 105,5

bis 106⁰C.

IR (Nujol): 18IO bis 1790, I665 cm"¹.

NMR (CDCl₃)O^: 3,23 (IH, dd, J=17,5Hz, J'=lHz, 6ß-H); 3,63 (IH, dd, £=17,5Ηζ,£·=3Ηζ, 6c*-H); 4,88 (IH, s, CHCOgCHgCgH^-p-5,16 (2H, s, CH₂C₆H₁₁-P-Br); 5,73 (IH, dd, J=3Hz, J¹^lHz, 5-H); 7,18, 7₉*»8 (JJH, AB-Quartett, J=9Hz, aromatisches H).

Das Massenspektrum zeigt ein Molekularion m/e bei 338,97^35 (berechnet für C₁₃H₁₀ ⁷⁹Br NO : 338,97^28).

ΓοΠ^ - +1¹Il⁰ (C = 1,1 in Methanol).

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Beispiel3 3,7-Dioxo-l-äza-4-oxabicyclo-/~3,2,07-heptan-2-carbonsäurekaliumsalz

I Y (1) [HJ/lOf. Pd /C/THF, j_N. ( (2ΓΊϋ ^

3 ^vco.ch1c.h

-N,

,OH₂O₆H₅ 0- -CO₂-K⁺

200 mg Ester werden in 10 ml trockenem zweimal destilliertem Tetrahydrofuran gelöst und bei Norrnaltemperatui' und Normaldruck mit 70 mg lOprozentigem Palladium/Kohle 30 Minuten hydriert. Der Katalysator wird sofort abfiltriert, das PiItrat wird mit einem VaI Äthylhexancarbonsäure-kaliuinsalz in Tetrahydrofuran versetzt. Nach der Zugabe von Äther fällt das Kaliumsalz des bicyclischen Lactons aus. Nach eine^ weiteren Behandlung mit Äther und Abdekantieren des Äthers erhält man das gewünschte Produkt in 62prozentiger Ausbeute als weisslichen Feststoff.

IR (KBr): 2900 bis 3600 (breit), 1750 bis 1810 (breit), 1560 bis 1650 (breit) cm"¹.

IR (Nujol): 25OO bis 3700 (breit), 1740 bis I815 (breit), I56O bis 1680 (breit) cm"¹.

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Beispiel 4 3,7-Dioxo-l-aza-¹l-oxabicyclo-/3>2 ,£7~heptan-2~carbonsäure

LH]/Pd/C

CO₂CH₂C₆H₅

0 261 mg des nach Beispiel 1 hergestellten Benzylesters in 10 ml Tetrahydrofuran werden bei Normaltemperatur und Normaldruck mit 80 mg lOproaentigem Palladium/Kohle 30 Minuten hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Piltrat wird mit überschüssigem Diazomethan in Äther versetzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, man erhält ein öl, das durch SäulenChromatographie über Kieselgel mit Cyclohexan und Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt wird. Man erhält das gewünschte Produkt als farbloses öl in iJOprozentiger Ausbeute. IR (Film): 1800 (breit), 1750 cm"¹.

NMR (CDCl,) 0^: 3,26 (IH, dd, J=17Hz, J'=0,9Hz, 6ß-H); 3,67 (IH, dd, J = 17Hz, J'=3Hz, 6<X-H)j 3,81 (3H, s, CO CH ); 4,88 (IH, 's, CHCO₂CH₃); 5,77 (IH, d, J=3Hz, 5-H).

Das Massenspektrum zeigt e_;in Molekularion bei m/e=i85 (berechnet für C₇H₇NO₁.: I85).

Zu bemerken ist, dass in dem Tetrahydrofuran vor der Veresterung die freie Säure vorhanden war.

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Beispiel 5

3,7-Dioxo-l-aza-i|-oxabicyclo-^,27-heptan-2-carbonsäure-3-phthalidy!ester

ΓΤ 7

DMP

50 mg des nach Beispiel 3 hergestellten Kaliumsalzes werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und mit 3-Bromphthalid versetzt. Die Lösung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 10 ml Äthylacetat,.5 ml Cyclohexan und 10 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben gummiartigen Produkt eingedampft. -Ausbeute: 50 %.

IR (Film): 1730, 1760, 1810 cm'

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Claims

Patentansprüche

'1. Verbindungen der Formel II, deren Salze und Ester

(II)
2. Verbindungen nach Anspruch 1 als Lithium-, Kalium-, Natrium-, Calcium-, Magnesium-, Ammonium-, Alkylammonium-, Dialkylammonium- und Trialkylammoniumsalz.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel III

O (TII)

in der A ein organischer Rest ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 und 3, Formel III, in der A ein inerter organischer Rest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, 3 und 4,dadurch gekennzeichnet, dass A ein Rest der Formel a bis d ist

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2&5-567S

-ti

₂ - X - CO - A₃ (a)

- CH Z

(b)

CHA₄A₅ (c)

^A6

..in denen A^ das Wassers toff atom oder die Methylgruppe, Α« ein Wasserstoff atom, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl- oder Benzylrest, A, ein niederer Alkyl- oder Alkyloxyrest, ein Arylrest oder ein Arylalkylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen ist, X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, Z ein divalenter organischer Rest, A^ ein Wasserstoffatom oder ein inerter Arylrest, A_ ein inerter Arylrest und Ag ein Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit Halogenatomen, niederen Alkyl- oder Acylresten oder mit nieder-verätherten oder-acylierten Hydroxylgruppen substituiert ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass

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A. das Wasserstoffatom, Ap das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, A der Methyl-, Butyl-, oder Phenylrest ist, X Sauerstoff bedeutet, Z der Äthylen-, Äthenylen-, o-Phenylen- oder 3,4-Dimethoxy-o-phenylenrest, A^. das Wasserstoff atom, ein Phenyl-ToIyI-, Halogenphenyl- oder Methoxyphenylrest, Aj- ein Phenyl-, Tolyl-, Halogenphenyl- oder Methoxyphenylrest und A,- ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit Chlor-, Brom- oder Jodatomen, Trifluormethyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Acetyl-, Benzoyl- oder Acetoxygruppen substituiert ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis ¹J, Formel III, in der A

ein mit einem oder mehreren Chlor-, Brom- oder Jodatomen, Nitro-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppen substituierter Benzyl-, Naphthylmethyl- oder Benzhydrylrest ist.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass A der Benzylrest ist.
9. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass A der p-Methoxybenzylrest ist.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV, deren Salz oder Ester,

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(IV)

in der X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder ein Acyloxyrest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen ist, mit Ozon behandelt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V, deren Salz oder Ester behandelt:

(V)
12. Verfahren nach Anspruch 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V verwendet, in der X eine Hydroxylgruppe ist.
13. Verfahren nach Anspruch 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V verwendet, in der X ein Wasserstoffatom ist.
14. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit üblichen

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pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
15. Arzneipräparat nach Anspruch 14, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an einem Penicillin oder Cephalosporin.

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