CH643839A5 - Prostacyclinanaloge. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue strukturelle und pharmakologische Analoge von Prostacyclin (PGI2), 5,6-Dihydro-prostacyclin

1C00H

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fiv)

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mit der angegebenen Kohlenstoffatomnumerierung zukommt.

Unter Berücksichtigung der Formel IV können Prostacyclin und 5,6-Dihydroprostacyclin trivial als Derivate von PGF-arti-gen Verbindungen bezeichnet werden. Folglich lässt sich das Prostacyclin trivial als 6,9a-Epoxy-9-desoy-(5Z)-5,6-didehydro-PGFj bezeichnen. Bezüglich der Bezeichnung der verwendeten geometrischen Stereoisomeren vgl. Blackwood und Mitarbeiter in «Journal of the American Chemical Society», Band 90, Seite 509 (1968). Bezüglich einer Beschreibung des Prostacyclins und seiner strukturellen Identifizierung vgl. Johnson und Mitarbeiter in «Prostaglandins», Band 12, Seite 916 (1976).

Aus Bequemlichkeitsgründen werden die neuen erfindungsge-mässen Prostacyclinanalogen nach dem anerkannten Trivialnomenklatursystem von N. A. Nelson «Med. Chem.», Band 17, Seite 911 (1974) und R. A. Johnson «Prostaglandins», Band 15, Seite 737 (1978) bezeichnet. Folglich werden sämtliche neuen erfindungsgemässen Prostacyclinderivate als 9-Desoxy-PGFi-ar-tige Verbindungen oder alternativ als PGIr oder PGI2-Derivate benannt.

In den angegebenen Formeln sowie in den später folgenden Formeln bedeuten «gestrichelt gezeichnete Bindungen» zu irgendwelchen Ringen, dass sich der durch die betreffende Bindung gebundene Substituent in a-Konfiguration, d. h. unterhalb der Ebene des betreffenden Rings, befindet. «Durchgezogene Bindungen» an irgendwelche Ringe bedeuten, dass sich der betreffende Substituent in ß-Konfiguration, d. h. oberhalb der Ebene des betreffenden Rings, befindet. Durch «Wellenlinien» dargestellte Bindungen bedeuten, dass sich der betreffende Substituent entweder in a- oder ß-Konfiguration oder in gemischter a- und ß-Konfiguration befindet.

Der Seitenketten-Hydroxyrest am C-15 in den angegebenen Formeln liegt in S- oder R-Konfiguration entsprechend den Cahn-Ingold-Prelog-Sequenzregeln[vgl. «J. Chem. Ed.», Band 41, Seite 16 (1964)] vor. Vgl. auch «Nature», Band 212, Seite 38, (1966) bezüglich einer Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine, die auch für die neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung gilt. Die einen endständigen Carboxyrest aufweisende Seitenkette hängt an dem heterocyclischen Ring von PGI j entweder in a- oder ß-Konfiguration, was nach der genannten Übereinkunft der (6R)-bzw. (6S)-Konfiguration entspricht. Ausdrücke, wie C-5, C-15 und dergleichen, beziehen sich auf dasjenige Kohlenstoffatom in dem Prostaglandin- oder Prostacyclinanalogen, das sich in der Stellung entsprechend der mit derselben Zahl in PGF2a oder Prostacyclin bezeichneten Stellung befindet.

Die Moleküle von 5,9a-Epoxy-9-desoxy-PGFia, PGIj, PGI2 und der neuen asymmetrischen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung besitzen zahlreiche Asymmetriezentren und können in racemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer der beiden enantiomeren (optisch aktiven) Formen, d. h. in rechtsdrehender und linksdrehender Form, existieren. Die dargestellte Formel von PGI2 entspricht dem endogen in Säugetiergewebe gebildeten PGI2, insbesondere im Hinblick auf die Stereokonfiguration am C-8 (a), C-9 (a), C-ll- (a) und C-12 (ß) des endogen gebildeten Prostacyclins.

Aus Bequemlichkeitsgründen ist bei Verwendung des Ausdrucks «Prostaglandin» oder «Prostacyclin» die optisch aktive Form dieses Prostaglandins oder Prostacyclins gemeint, wobei auf dieselbe absolute Konfiguration, wie sie aus Säugetiergewebe erhaltenes PGF2a aufweist, Bezug genommen wird.

Der Ausdruck «prostaglandinartiges« oder «prostacyclinarti-ges» Produkt umfasst jedes monocyclische oder bicyclische Cy-clopentanderivat, das mit dem Prostaglandin oder Prostacyclin zumindest ein pharmakologisches Anwendungsgebiet teilt.

Die angegebenen Formeln, die prostaglandinartige oder pro-stacyclinartige Produkte oder zu ihrer Herstellung geeignete Zwischenprodukte wiedergeben, stellen das jeweilige Stereoisomere des jeweiligen Prostaglandin- oder prostacyclinartigen Produktes derselben relativen stereochemischen Konfiguration, wie sie das aus Säugetiergewebe gewonnene entsprechende Prostaglandin oder Prostacyclin aufweist, oder das jeweilige Stereoisomere der Prostaglandin- oder prostacyclinartigen Produkte dar.

Der Ausdruck «Prostaglandinanaloges» oder «Prostacyclin-analoges» bezeichnet dasjenige Stereoisomere eines Prostaglandin- oder prostacyclinartigen Produkts, das dieselbe relative stereochemische Konfiguration wie aus Säugetiergewebe gewonnene Prostaglandine oder Prostacycline oder ein Gemisch aus denjenigen Stereoisomeren und dessen Enantiomeren aufweist. Insbesondere dann, wenn eine Formel zur Wiedergabe eines Prostaglandin- oder prostacyclinartigen Produkts herangezogen wird, bedeutet der Ausdruck «Prostaglandinanaloges» oder «Prostacyclinanaloges» die Verbindung der betreffenden Formel oder ein Gemisch aus der betreffenden Verbindung und ihrer Enantiomerer.

Aufgrund ihrer gefässaktiven und eine Blutplättchenaggrega-tion verhindernden Aktivität gibt es für Prostacyclin zahlreiche therapeutische Indikationen : (a) Blutplättchenschutz in vitro ; (b) Blutblättchenschutz bei der Hämodialyse; (c) Erhaltung der Blutblättchenzahl und -funktion und Schutz gegen Absetzen oder Aggregation während chirurgischen Eingriffen auch bei Kreisläufen ausserhalb des Körpers; (d) Verhinderung von vorübergehenden Zentralnervensystem-Blutleereattacken oder von Schlaganfällen oder Verbesserung des zerebralen Blutstroms; (e) Verhinderung oder Behandlung von Angina pectoris oder Herzinfarkten; (f) Verhinderung von plötzlichem Herztod infolge von Kammerflimmern (ventricularfibrillation); (g) Verhinderung einer postoperativen Venenthrombose und eines Thrombo-embolismus; (h) Organperfusion vor der Transplantation; (i) Erhaltung der Durchgängigkeit in transplantierten Gefässen oder bypass-Gefässen ; (j) Verhinderung von Ablagerungen oder Ausfällungen, die die Funktion künstlicher Herzklappen beeinträchtigen könnten; (k) Behandlung von mikroangiopathischer hämolytischer Anämie; (1) Behandlung peripherer Gefässer-krankungen; (m) Behandlung von pulmonalem Hochdruck ; und (n) Behandlung von systemischem Hochdruck.

Von Interphenylenanalogen der Prostaglandine ist es bekannt, dass sie prostaglandinartige pharmakologische Wirkungen induzieren. Solche Verbindungen sind beispielsweise aus den US-PS 4078083, 4020097 und 3928418 bekannt.

Gegenstand der Erfindung sind Prostacyclinanaloge der Formeln:

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i und

CHz-X-i

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In den Formeln bedeuten:

Z2 cis-C.H=CH- oder -CH2Ch2-;

R8 ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxy- oder Hydroxy-methylrest;

Yj (1) trans-CH=CH-,

(2) cis-CH=CH-,

(3) -CH,CH->- oder

(4) -C=C-;

Mi <x-R5:ß-OH oder a-OH:ß-R5 mit R5 gleich einem Wasserstoffatom oder Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en);

Li ct-R3: ß-R4,0R4: ß-R3 oder ein Gemisch aus a-R3: ß-R4 und a-R4: ß-R3, wobei R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff- oder Fluoratome oder Methylreste stehen und wobei gilt, dass einer der Reste R3 und R4 lediglich dann für ein Fluoratom steht, wenn der andere ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt;

R7 (1) -CH2)m-CH3 mit m gleich einer ganzen Zahl von 1 bis 5;

(2) einen Phenoxyrest;

(3) einen Phenoxyrest, der durch 1,2 oder 3 Chlor- oder Fluoratom(e), Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 bis 3 Kohlen-stoffatom(en) oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis 3 Kohlenstoffa-tom(en) substituiert ist, wobei gilt, dass nicht mehr als zwei Substituenten andere als Alkylsubstituenten darstellen;

(4) einen Phenylrest;

(5) einen Phenylrest, der durch 1,2 oder 3 Chlor- oder Fluoratom(e), Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 bis 3 Kohlen-stoffatom(en) oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis 3 Kohlenstoff-atom(en) substituiert ist, wobei gilt, dass nicht mehr als zwei Substituenten andere als Alkylsubstituenten darstellen;

(6) einen Phenylmethyl-, Phenyläthyl- oderPhenylpro-pylrest; oder

(7) einen Phenylmethyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpro-pylrest, der durch 1,2 oder 3 Chlor- oder Fluoratom(e), Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en)

oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) substituiert ist, wobei gilt, dass nicht mehr als zwei Substituenten andere als Alkylsubstituenten darstellen,

wobei ferner gilt, dass R7 lediglich dann für einen Phenoxy-oder substituierten Phenoxyrest steht, wenn die Reste R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylreste darstellen;

Xi (1) -COORi, worin Rx ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratom(e) oder Alkylrest(e) mit 1 bis 3 Kohlenstoff-atom(en) substituierten Phenylrest oder einen in p-Stellung durch einen Rest der Formeln:

(1) -NH-CO-R05

(II) -CO-R26

(III) -0-C0-R.7

(IV) -CH=N-NH-CO-NH2,

substituierten Phenylrest mit R25 gleich einem Methyl-, Phenyl-, Acetamidophenyl- oder Benzamidophenylrest oder einem Rest der Formel -NH2, R26 gleich einem Hydro-xy-, Methyl-, Phenyl- oder Methoxyrest oder einem Rest der Formel -NH2 und R27 gleich einem Phenyl- oder Aceta-midophenylrest,

oder ein pharmakologisch akzeptables Kation hiervon im Falle, dass Ri für ein Wasserstoffatom steht, und

(2) -COL4, worin L4 einen

(a) Aminorest der Formel -NR2iR22, in welcher R2J und R22 bedeuten: ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis 3 Kohlenstoffato-m (en), Hydroxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- mit 1 bis 4

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Kohlenstoffatom(en) oder Nitrorest substituierten Phenylrest; einen Carboxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Carbamoylalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Acetylalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzoylalkylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoff atomen, einen durch 1, 2, oder 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis 3 Kohlenstoff-atom(en), Hydroxy-, Alkoxy- mit 1 bis 3 Kohlenstoffato-m(en), Carboxy-, Alkoxycarbonyl- mit 1 bis 4 Kohlenstoff -atom(en) oder Nitrorest(e) substituierten Benzoylalkylrest, einen Pyridylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxyreste) mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten Pyridylrest, einen Pyridylalkylrest mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen durch 1,2 oder 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en), Hydroxy- oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten Pyridylalkylrest, einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-m(en), einen Dihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-m(en) oder einen Trihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlen-stoffatom(en),

wobei gilt, dass höchstens einer der Reste R21 und R22 einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen darf;

(b) Cycloaminorest in Form eines Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, Hexamethylenimino-, Pyr-rolino- oder 3,4-Didehydropiperidinylrest oder einen durch 1 oder 2 Alkylrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en) substituierten Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Pipe-razino-, Hexamethylenimino-, Pyrrolino- oder3,4-Didehy-dropiperidinylrest;

(c) Carbonylaminorest der Formel -NR23COR2i, worin R23 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht, und R2i (mit Ausnahme des Wasserstoffatoms) die angegebene Bedeutung besitzt, oder

(d) Sulfonylaminorest der Formel -NR23S02R2i, worin R2i (mit Ausnahme des Wasserstoffatoms) und R23 die angegebene Bedeutung besitzen,

darstellt.

Die beispielsweise durch Lx und Mi wiedergegebenen zweiwertigen Reste sind als a-Ri:ß-Rj definiert. Hierbei entspricht R, dem Substituenten der zweiwertigen Einheit in a-Konfiguration bezüglich der Ringebene. Rj entspricht dem Substituenten der zweiwertigen Einheit in ß-Konfiguration in bezug auf die Ringebene. Wenn folglich Mî als a-OH:ß-R5 definiert ist, befindet sich der Hydroxyrest der Mi-Einheit in a-Konfiguration. Nicht sämtliche Kohlenstoffatome, an denen solche zweiwertige Einheiten oder Reste hängen, stellen asymmetrische Zentren dar. Wenn beispielsweise beide Valenzbindungen zu Wasserstoff atomen verlaufen (Lx = a-H:ß-H), gibt es kein Asymmetriezentrum.

Die neuen Prostaglandin- bzw. Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung werden sämtliche als 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-PG-Verbindungen bezeichnet. Die Verbindungen der Formel VI werden je nach dem, ob Z2 für -CH2CH2- oder cis-CH=CH- steht, als 5,9a-Epoxy-9-desoxy- oder 5,9ct-Epoxy-9-desoxy-6,7-didehydro-PG-Verbindungen bezeichnet. Im Hinblick auf ihre Konfiguration am C-6 werden die Verbindungen der Formel VI ferner als 6ß-PGIi-Verbindungen bezeichnet.

Die neuen Prostaglandin- und Prostacyclinanalogen der angegebenen Formeln, bei denen R8für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxymethylrest steht, werden als 11-Desoxy-PG- oder 11-Desoxy-ll-hydroxymethyl-PG-artige Verbindungen bezeichnet. Zusätzlich werden diese Verbindungen, wenn Y1 cis-CH=CH-, -CH2CH2- bzw. -C=C- entspricht, als 13-cis-PG-, 13,14-Dihydro-PG- bzw. 13,14-Didehydro-PG-artige Verbindungen bezeichnet.

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Verbindungen, bei denen Mi a-OH:ß-R5 oder a-R5:ß-OH bedeutet und R5 für einen Alkylrest steht, werden als 15-Alkyl-PG-artige Verbindungen bezeichnet.

Mit Ausnahme der 13-cis-PG-artigen Verbindungen werden sämtliche am C-15 in ß-Konfiuguration einen Hydroxy- oder Alkoxyrest aufweisenden Verbindungen zusätzlich als 15-Epi-PG-artige Verbindungen bezeichnet. Von den 13-cis-PG-artigen Verbindungen werden lediglich diejenigen Verbindungen, die am C-15 in a-Konfiguration den Hydroxy- oder Alkoxyrest aufweisen, als 15-Epi-PG-artige Verbindungen bezeichnet. Die Grundlage für dieses Nomenklatursystem bezüglich der natürlichen und epimeren Konfigurationen am C-15 findet sich in der US-PS 4016184.

Wenn R7 für -(CH2)m-CH3 mit m in der angegebenen Bedeutung steht, werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen als 19,20-Dinor-PG-, 20-Nor-PG-, 20-Methyl-PG- bzw. 20-Äthyl-PG-artige Verbindungen bezeichnet, wenn m = 1,2,4 bzw. 5 ist.

Wenn R7für cis-CH=CH-CH2-CH3 steht, werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen als PG3- oder cis-17,18-Dide-hydro-PG-Verbindungen bezeichnet.

Wenn R7 einen Phenylrest darstellt und keiner der beiden Reste R3 und R4 für einen Methylrest steht, werden die Verbin-dungenals 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-Verbindungen bezeichnet, wenn s = 0. Wenn R7 für einen substituierten Phenylrest steht, werden die entsprechenden Verbindungen als 16-(substituiertes Phenyl)-17,18,19,20-tetranor-Verbindungen bezeichnet. Wenn einer und lediglich einer der Reste R3 und R4 einen Methylrest darstellt oder beide Reste R3 und R4 für einen Methylrest steht oder beide Reste R3 und R4 Methylreste darstellen , werden die entsprechenden Verbindungen mit R7 in der in diesem Absatz definierten Bedeutung als 16-Phenyl- oder 16-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor-Verbindungen bzw. 16-Methyl-16-phenyl-oder 16-(substituiertes phenyl)-18,19,20-tri-nor-Verbindungen bezeichnet.

Wenn R7 einen Phenylmethylrest darstellt, werden die Verbindungen als 17-Phenyl-18,19,20-trinor-Verbindungen bezeichnet. Wenn R7 einen substituierten Phenylmethylrest darstellt, heissen die entsprechenden Verbindungen 17-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor-Verbindungen.

Wenn R7 einen Phenyläthylrest darstellt, werden die betreffenden Verbindungen als 18-Phenyl-19,20-dinor-Verbindungen bezeichnet, wenn s = 0. Wenn s = 1,2, oder 3, heissen die entsprechenden Verbindungen 18-(substituiertes Phenyl)-19,20-dinor-Verbindungen.

Wenn R7 einen Phenylpropylrest darstellt, werden die diesbezüglichen Verbindungen als 19-Phenyl-20-nor-Verbindungen bezeichnet. Wenn R7 einen substituierten Phenylpropylrest darstellt, heissen die entsprechenden Verbindungen 19-(substitu-iertes Phenyl)-20-nor-Verbindungen.

Wenn R7 für einen Phenoxyrest steht und keiner der beiden Reste R3 und R4 einen Methylrest darstellt, werden die entsprechenden Verbindungen als 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-Verbindungen bezeichnet. Wenn R7 für einen substituierten Phenoxyrest steht, heissen die entsprechenden Verbindungen 16-(substituiertes Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-Verbindungen. Wenn einer und lediglich einer der Reste R3 und R4 für Methylreste stehen, heissen die entsprechenden Verbindungen, bei denen R7 die in diesem Absatz angegebene Bedeutung besitzt, 16-Phenoxy-bzw. 16-(substituiertesPhenoxy)-18,19,20-trinor-Verbindungen oder 16-Methyl-16-phenoxy- oder 16-(sub-stituiertes phenoxy)-18,19,20-trinor-Verbindungen.

Wenn mindestens einer der Reste R3 und R4 eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung besitzt, werden die betreffenden Verbindungen (mit Ausnahme der 16-Phenoxy- oder 16-Phenyl-verbindungen) als 16-Methyl- (einer und lediglich einer der Reste R3 und R4 steht für einen Methylrest), 16,16-Dimethyl- (beide Reste R3 und R4 stehen für Methylreste), 16-Fluor- (einer und lediglich einer der Reste R3 und R4 steht für ein Fluoratom) bzw. 16,16-Difluor- (beide Reste R3 und R4 stehen für Fluoratome) Verbindungen bezeichnet. Bei denjenigen Verbindungen, bei denen R3 und R4 unterschiedlich sind, enthalten die betreffenden Prostaglandinanalogen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16. Folglich sind zwei epimere Konfigurationen möglich (16S) und (16R). Unter die Erfindung fällt auch das C-16-Epimerenge-misch (16RS).

Beispiele für die neuen erfindungsgemässen Amide (d. h. X! ist -COL4) sind:

( 1) Amide auf der Basis von Alkylaminoresten der Formel -NR21R221 nämlich Methylamid, Äthylamid, n-Propylamid, n-Butylamid, n-Pentylamid, n-Hexylamid, n-Heptylamid, n-Octyl-amid, n-Nonylamid, n-Decylamid, n-Undecylamid und n-Dode-cylamid sowie deren Isomere. Weitere Beispiele sind Dimethyl-amid, Diäthylamid, Di-n-propylamid, Di-n-butylamid, Methyl-äthylamid, Methylpropylamid, Methylbutylamid, Äthylpropyl-amid, Äthylbutylamid und Propylbutylamid. Amide auf der Basis von Cycloalkylaminoresten sind Cyclopropylamid, Cyclobutylamid, Cyclopentylamid, 2,3-Dimethylcyclopentyl-amid, 2,2-Dimethylcyclopentylamid, 2-Methylcyclopentylamid, 3-tert.-Butylcyclopentylamid, Cyclohexylamid, 4-tert.-Butylcy-clohexylamid, 3-Isopropylcyclohexylamid, 2,2-Dimethylcycloh-exylamid, Cycloheptylamid, Cyclooctylamid, Cyclononylamid, Cyclodecylamid, N-Methyl-N-cyclobutylamid, N-Methyl-N-cy-clopentylamid, N-Methyl-N-cyclohexylamid, N-Äthyl-N-cyclo-pentylamid und N-Äthyl-N-cyclohexylamid. Amide auf der Basis von Aralkylaminoresten sind Benzylamid, 2-Phenyläthylamin, 2-Phenyläthylamid und N-Methyl-N-benzylamid. Amide auf der Basis substituierter Phenylamidoreste sind p-Chloranilid, m-Chloranilid, 2,4-Dichloranilid, 2,4,6-Trichloranilid, m-Nitroani-lid, p-Notroanilid, p-Methoxyanilid, 3,4-Dimethoxyanilid, 3,4,5-Trimethoxyanilid, p-Hydroxymethylanilid, p-Methylanilid, M-Methylanilid, p-Äthylanilid, tert.-Butylanilid, p-Carboxyanilid, p-Methoxycarbonylanilid, o-Carboxyanilid und o-Hydroxyani-lid. Amide auf der Basis von Carboxyalkylaminoresten sind Carboxymethylamid, Carboxyäthylamid, Carboxypropylamid und Carboxybutylamid. Amide auf der Basis von Carbamoyl-alkylaminoresten sind Carbamoylmethylamid, Carbamoyläthyl-amid, CarbamoylpropylamidundCarbamoylbutylamid. Amide auf der Basis von Cyanoalkylaminoresten sind Cyanomethyl-amid, Cyanoäthylamid, CyanopropylamidundCyanobutylamid. Amide auf der Basis von Acetylalkylaminoresten sind Acetylmethylamid, Acetyläthylamid, Acetylpropylamid und Acetylbutylamid. Amide auf der Basis von Benzoylalkylamino-resten sind Benzoylmethylamid, Benzoyläthylamid, Benzoylpro-pylamid und Benzoylbutylamid. Amide auf der Basis substituierter Benzoylalkylaminoreste sind p-Chlorbenzoylmethylamid, m-Chlorbenzoylmethylamid,2,4-Dichlorbenzoylmethylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylmethylamid,m-Nitrobenzoylmethylamid, p-Nitrobenzoylmethylamid, p-Methoxybenzoylmethylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylmethylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylme-thylamid, p-Hydroxymethylbenzoylmethylamid, p-Methylben-zoylmethylamid, m-Methylbenzoylmethylamid, p-Äthylben-zoylmethylamid, tert.-Butylbenzoylmethylamid, p-Carboxyben-zoylmethylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylmethylamid, o-Carboxybenzoylmethylamid, o-Hydroxybenzoylmethylamid, p-Chlorbenzoyläthylamid, m-Chlorbenzoyläthylamid, 2,4-Dich-lorbenzoyläthylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoyläthylamid, m-Nitro-benzoyläthylamid, p-Nitrobenzoyläthylamid, p-Methoxyben-zoyläthylamid, p-Methoxybenzoyläthylamid, 2,4-Dimethoxy-benzoyläthylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoyläthylamid, p-Hy-droxymethylbenzoyläthylamid, p-Methylbenzoyläthylamid, m-Methylbenzoyläthylamid, p-Äthylbenzoyläthylamid, tert.-Bu-tylbenzoyläthylamid, p-Carboxybenzoyläthylamid, m-Methoxy-carbonylbenzoyläthylamid, o-Carboxybenzoyläthylamid, o-Hy-droxybenzoyläthylamid, p-Chlorbenzoylpropylamid, m-Chlor-benzoylpropylamid, 2,4-DichlorbenzoyIpropylamid, 2,4,6-

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Trichlorbenzoylpropylamid, m-Nitrobenzoylpropylamid, p-Ni-trobenzoylpropylamid, p-Methoxybenzoylpropylamid, 2,4-Di-methoxybenzoylpropylamid,3,4,5-Trimethoxybenzoylpropyl-amid, p-Hydroxymethylbenzoylpropylamid, p-Methylbenzoyl-propylamid, m-Methylbenzoylpropylamid, p-Äthylbenzoylpro-pylamid, tert.-Butylbenzoylpropylamid, p-Carboxybenzoylpro-pylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylpropylamid, o-Carboxy-benzoylpropylamid, o-Hydroxybenzoylpropylamid, p-Chlor-benzoylbutylamid, m-Chlorbenzoylbutylamid, 2,4-Dichlorben-zoylbutylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylbutylamid, m-Nitroben-zoylbutylamid, p-Nitrobenzoylbutylamid, p-Methoxybenzoylbu-tylaraid, 2,4-Dimethoxybenzoylbutylamid, 3,4,5-Trimethoxy-benzoylbutylamid, p-Hydroxymethylbenzoylbutylamid, p-Me-thylbenzoylbutylamid, m-Methylbenzoylbutylamid, p-Äthyl-benzoylbutylamid, m-Methylbenzoylbutylamid, p-Äthylben-zoylbutylamid, tert.-Butylbenzoiylbutylamid, p-Carboxyben-zoylbutylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylbutylamid, o-Carb-oxybenzoylbutylamid und o-Hydroxybenzoylmethylamid. Amide auf der Basis von Pyridylaminoresten sind a-Pyridylamid, ß-Pyridylamid und y-Pyridylamid. Amide auf der Basis von substituierten Pyridylaminoresten sind 4-Methyl-a-pyridylamid, 4-Me-thyl-ß-pyridylamid, 4-Chlor-a-pyriylamid und 4-Chlor-ß-pyri-dylamid. Amide auf derBasis von Pyridylalkylaminoresten sind a-Pyridylmethylamid, ß-Pyridylmethylamid, y-Pyridylmethyl-amid, a-Pyridyläthylamid, ß-Pyridyläthylamid, y-Pyridyläthyl-amid, a-Pyridylpropylamid, ß-Pyridylpropylamid, y-Pyridylpro-pylamid, a-Pyridylbutylamid, ß-Pyridylbutylamid und y-Pyridyl-butylamid. Amide auf der Basis von substituierten Pyridylalkylaminoresten sind 4-Methyl-a-pyridylmethylamid, 4-Methyl-ß-py-ridylmethylamid, 4-Chlor-a-pyridylmethylamid, 4-Chlor-ß-pyri-dylmethylamid, 4-Methyl-a-pyridylpropylamid, 4-Methyl-ß-py-ridylpropylamid, 4-Chlor-a-pyridylpropylamid, 4-Chlor-ß-pyri-dylpropylamid, 4-Methyl-a-pyridylbutylamid, 4-Methyl-ß-pyri-dylbutylamid, 4-Chlor-a-pyridylbutylamid, 4-Chlor-ß-pyridyl-butylamid und 4-Methyl-ß-pyridylbutylamid. Amide auf der Basis von Hydroxyalkylaminoresten sind Hydroxyxmethylamid, a-Hydroxyäthylamid, ß-Hydroxyäthylamid, a-Hydroxypropyl-amid, ß-Hydroxypropylamid, y-Hydroxypropylamid, l-(Hy-droxymethyl)-äthylamid, l-(Hydroxymethyl)-propylamid, (2-Hydroxymethyl)-propylamid und a,a-Dimethyl-ß-hydroxy-äthylamid. Amide auf der Basis von Dihydroxyalkylaminoresten sindDihydroxymethylamid, a,a-Dihydroxyäthylamid, a,ß-Di-hydroxyäthylamid, ß,ß-Dihydroxyäthylamid, a,cc-Dihydroxy-propylamid, a,ß-Dihydroxypropylamid, a ,y-Dihydroxypropyla-mid, ß,ß-Dihydroxypropylamid, ß,y-Dihydroxypropylamid, y,y-Dihydroxypropylamid, l-(Hydroxymethyl)-2-hydroxymethyla-mid, l-(Hydroxymethyl)-l-Hydroxyäthylamid, a,a-Dihydroxy-butylamid, a,ß-Dihydroxybutylamid, a,y-Dihydroxybutylamid, a,ô-Dihydroxybutylamid, ß,ß-Dihydroxybutylamid, ß,y-Dihy-droxybutylamid, ß,ö-Dihydroxybutylamid, y,y-Dihydroxybuty-lamid, y,ô-Dihydroxybutylamid, ö,ö-Dihydroxybutylamid und 1, l-Bis-(hydroxymethyl)-äthylamid. Amide auf der Basis von Trihydroxyalkylaminoresten sind Tris-(hydroxymethyl)-methy-lamid und l,3-Dihydroxy-2-hydroxymethylpropylamid.

(2) Amide auf der Basis von Cycloaminoresten sind Pyrrolid-ylamid, Piperidylamid, Morpholinylamid, Hexamethyeniminyl-amid, Piperazinylamid, Pyrrolidinylamid und 3,4-Didehydropi-peridinylamid.

(3) Amide auf der Basis von Carbonylaminoresten der Formel -NR23COR21 sind Methylcarbonylamid, Äthylcarbonylamid, Phenylcarbonylamid und Benzylcarbonylamid.

(4) Amide auf der Basis von Sulfonylaminoresten der Formel -NR23SO2R21 sind Methylsulfonylamid, Äthylsulfonylamid, Phe-nylsulfonylamid, p-Tolylsulfonylamid und Benzylsulfonylamid.

Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en) sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder Dodecylreste und deren Isomere.

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Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einschliesslich von alkylsubstituierten Cycloalkylresten sind Cy-clopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triäthylcyclobu-tyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopen-tyl-, 3-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert.-Butylcyclo-hexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cyclo-heptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylreste.

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind Benzyl-, 2-Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phe-nylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(l-Naphthyläthyl)- und l-(2-Naph-thylmethyl)-reste.

Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratom(e) oder einen bis 3 Alkylrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierte Phe-nylreste sind p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphe-nyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylreste.

Beispiele für substituierte Phenoxy-, Phenylmethyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylreste der R7-Einheit sind (o-, m- oder p-)Tolyl-, (o-, m, oderp-)Äthylphenyl-, 2-Äthyltolyl-, 4-Äthyl-o-tolyl-, 5-Äthyl-m-tolyl-, (o-, m- oderp-)Propylphenyl-, 2-Propyl-(o-, m- oderp-)tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4-, äthylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphe-nyl-, (o-, m, oder p-)Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphe-nyl-, (o-, m- oderp-)Chlorphenyl-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3-, 4-, 5-oder 6-)Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propylphenyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, (o-, m- oderp-)Trifluormethylphenyl-, (o-, m-oderp-)Methoxyphenyl-, (o-, m- oderp-)Äthoxyphenyl-, (4-oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl-, 2,4-Dichlor-(4- oder 6-)me-thylphenyl-, (o-,m-oderp-)Tolyloxy-, (o-,m-oderp-)Äthylphe-nyloxy-, 2-Äthyltolyloxy-, 4-Äthyl-o-tolyloxy-, 5-Äthyl-m-toly-loxy-, (0-, m- oder p-)Propylphenoxy-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyloxy-,4-Isopropyl-2,6-xylyloxy-,3-Propyl-4-äthylphenyl-oxy-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder2,4,5-)Trimethylphenoxy-, (0-, m- oder p-)Fluorphenoxy-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyloxy-, 4-Fluor-2,5-xylyloxy-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder3,5-)Difluorphen-oxy-, (o-, m- oder p- )Chlorphenoxy-, 2-Chlor-p-tolyloxy-, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyloxy-, 4-Chlor-2-propylphenoxy-, 2-Isopropyl-4-chlorphenoxy-, 4-Chlor-3,5-xylyloxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyloxy-, 4-Chlor-3-fluor-phenoxy-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenoxy-, (0-, m- oder p-)Trifluormethylphenoxy-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenoxy-, (o-, m-oderp-)Äthoxyphenoxy-, (4-oder5-)Chlor-2-methoxy-phenoxy-, 2,4-Dichlor-(5- oder 6)methylphenoxy-, (o-, m- oder p-)Tolylmethyl-, (o-, m- oderp-)Äthylphenylmethyl-, 2-Äthylto-lylmethyl-, 4-Äthyl-o-tolylmethyl-, 5-Äthyl-m-tolylmethyl-, (o-, m- oderp-)Propyiphenylmethyl-, 2-Propyl-(o-, m- oderp-)tolyl-methyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylylmethyl-, 3-Propyl-4-äthylphenyl-methyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenylme-thyl-, (o-, m- oderp-)Fluorphenylmethyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolylmethyl-, 4-Fluor-2,5-xylylmethyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-oder 3,5-)Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)Chlorphenylmethyl-, 2-Chlor-p-tolylmethyl-, (3-, 4-, oder 6-)Chlor-o-tolylmethyl-, 4-Chlor-2-propylphenylmethyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenylme-thyl-, 4-Chlor-3,5-xylylmethyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenylmethyl-, 4-Chlor-3-fluorphenylmethyl-, (3-oder4-)Chlor-2-fluorphenylmethyl-, (0-, m-oderp-)Trifluorme-thylphenylmethyl-, (o-, m- oderp-)Methoxyphenylmethyl-, (o-, m- oder p)Äthoxy phenylmethyl-, (4- oder5-)Chlor-2-methoxy-phenylmethyl- und 2,4-Dichlor-(4- oder 6-)methoxyphenylme-thylreste.

Der Ausdsruck «pharmakologisch akzeptables Kation» bezieht sich auf diejenigen pharmakologisch akzeptablen Salze der

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Prostaglandin- oder prostacyclinartigen Carbonsäuren (Xj, = -COOH), die üblicherweise bei Prostaglandinen vorkommen. Insbesondere handelt es sich bei den Kationen solcher pharmakologisch akzeptabler Salze um pharmakologisch akzeptable Metallkationen, Aminkationen und quaternäre Ammoniumkationen. Darüber hinaus gelangen vor allem basische Aminosäuren, wie Arginin und Lysin, zum Einsatz. Besonders gut eignen sich bestimmte Aminkationen, z. B. [Tris-(hydroxymethyl)-aminomethyl]- und Adamantanaminkationen. In der US-PS 4016184, insbesondere Spalte 29, sind weitere Salze angegeben, die auch erfindungsgemäss bevorzugt werden.

Die neuen erfindungsgemässen Prostaglandin- bzw. Prostacyclinanalogen rufen bestimmte prostacyclinartige pharmakologische Wirkungen hervor.

Folglich eignen sich die neuen Prostaglandin- bzw. Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung als Mittel zur Untersuchung, Verhinderung, Steuerung und Behandlung von Erkrankungen und sonstigen unerwünschten physiologischen Zuständen bei Säugetieren, insbesondere Menschen, wertvollen domestizierten Tieren, Haustieren, zoologischen Gattungen und Arten und Laboratoriumstieren (z. B. Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen). Insbesondere lassen sich diese Verbindungen in geeigneter Weise als Stimulatoren für die glatte Muskulatur, blutdrucksenkende Mittel, Antithrombosemittel, Mittel gegen Magengeschwüre, antiasthmatische Mittel und Mittel gegen Dermatosen zum Einstz bringen.

(a) Stimulierung der glatten Muskulatur:

Die neuen Prostaglandin- bzw. Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung vermögen die glatte Muskulatur kräftig zu stimulieren und vermögen ferner in hohem Masse andere bekannte Stimulatoren für die glatte Muskulatur, z. B. oxytozische Mittel, wie Oxytozin, und die verschiedensten Ergot-Alkaloide einschliesslich von deren Derivaten und Analogen zu verstärken. Folglich eignen sie sich anstelle von oder in Kombination mit geringeren als üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren für die glatte Muskulatur, beispielsweise zur Linderung der Symptome von paralytischem Ileus oder zur Steuerung oder Verhinderung einer atonischen Uterusblutung nach einem Abort oder nach der Geburt, zur Unterstützung der Ausstossung der Placenta und während des Wochenbetts. Zu letzerem Zweck kann die Verbindung durch intravenöse Infusion unmittelbar nach dem Abort oder der Geburt in einer Dosis im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50 |xg/kg Körpergewicht/min so lange verabreicht werden, bis sich die gewünschte Wirkung einstellt. Folgedosen werden gewöhnlich durch intravenöse, subkutane oder intramauskuläre Injektion oder Infusion während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht/Tag verabreicht. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers ab.

(b) Inhibierung der Blutplättchenaggregation

Die neuen Prostaglandin- bzw. Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung können auch dann zum Einsatz gebracht werden, wenn eine Inhibierung der Blutplättchenaggregation oder eine Verminderung der Klebeeigenschaften der Blutplättchen oder eine Beseitigung oder Verhinderung der Bildung von Bluttropfen bei Säugetieren und Menschen erwünscht ist. So können diese Verbindungen beispielsweise bei der Behandlung und zur Verhinderung von Herzinfarkten, zur Behandlung und Verhinderung einer postoperativen Thrombose, zur Verbesserung der Durchgängigkeit von Gefässtransplantaten nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Zuständen, wie Atherosklerose, Arteriosklerose, Blutgerinnungsfehlern infolge Lipämie und sonstigen klinischen Zuständen, bei denen die zugrundeliegende Ätiologie mit einem Lipidungleichgewicht oder einer Hyperlipidämie vergesellschaftet ist, gegeben werden. Ein anderes in-vivo-Applikationsgebiet ist die Geriatrie. So können sie beispielsweise älteren Patienten zur Verhinderung zerebraler ischämischer Anfälle und zur Langzeitprophylaxe nach Herzinfarkten und Schocks verabreicht werden. Zu diesem Zweck können die erfindungsgemässen Verbindungen systemisch, beispielsweise intravenös, subkutan, intramuskulär und in Form steriler Implantate für eine Langzeitwirkung verabreicht werden. Um ein rasches Ansprechen zu erreichen, d. h. insbesondere in Notfällen, wird der intravenöse Verabreichungsweg bevorzugt. Gegeben werden z.B. Dosen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht/Tag. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers und von der Verabreichungshäufigkeit und dem Verabreichungsweg ab.

Die bevorzugte Dosierung der erfindungsgemässen Verbindungen ist die orale Dosierung. Gegenüber parenteralen Verabreichungswegen werden auch andere nicht-parenterale Verabreichungswege, z. B. eine buccale, rektale oder sublinguale Verabreichung, bevorzugt. Orale Verabreichungsformen können in üblicher bekannter Weise hergestellt sein. Hierbei handelt es sich beispielsweise um Tabletten, Kapseln und dergleichen. Diese Verabreichungsformen werden 2- bis 4-mal täglich gegeben. Als wirksam haben sich Dosen im Bereich von etwa 0,05 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag erwiesen.

Als in-vitro-Applikationsgebiet für die erfindungsgemässen Verbindungen sei der Zusatz der betreffenden Verbindungen zu Vollblut bei der Lagerung von Vollblut, das in Herz/Lungen-Maschinen zum Einsatz gelangen soll, genannt. Ferner kann erfindungsgemässe Verbindungen enthaltendes Vollblut durch Organe, z. B. Herzen und Nieren, die einem Spender vor der Transplantation entnommen wurden, zirkulieren gelassen werden. Schliesslich eignen sich die erfindungsgemässen Verbindungen auch noch zur Herstellung blättchenreicher Konzentrate zur Verwendung bei der Behandlung von Thrombocytopenie, bei der Chemotherapie und bei der Strahlentherapie. Die Dosierung bei in-vitro-Applikation reicht gewöhnlich von 0,001 bis 1,0 [*g/ ml Vollblut.

(c) Blutdrucksenkung:

Die neuen Prostaglandin- und Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung eignen sich als blutdrucksenkende Mittel zur Verminderung des Blutdrucks bei Säugetieren und Menschen. Zu diesem Zweck können die betreffenden Verbindungen durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 fxg/ kg Körpergewicht/min oder in einer einzelnen Dosis oder Mehrfachdosis von insgesamt etwa 25 bis 500 ug/kg Körpergewicht/ Tag verabreicht werden.

Bei Verwendung als Antithrombosemittel können die erfindungsgemässen Verbindungen vorzugsweise oral oder in sonstiger üblicher nicht-parenteraler Verabreichungsform gegeben werden. Zur Ermittlung der geeigneten oralen Dosis und Verabreichungshäufigkeit ist es erforderlich, eine Dosistitration in Verbindung mit gleichzeitig verabreichten sonstigen blutdrucksenkenden Mitteln durchzuführen. Bei alleiniger Verwendung als blutdrucksenkendes Mittel wird die zur angemessenen Steuerung des Blutdrucks erforderliche Mindestdosis dadurch bestimmt, dass man die Therapie bei oder nahe der Schwellendosis für das Ansprechen des Patienten oder Tiers beginnt und danach die Dosierung so weit erhöht, bis eine vollständige Steuerung erreicht ist oder sich unerwünschte Nebenwirkungen einstellen. Die Schwellendosis liegt bei 0,01 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht.

(d) Verminderung der Magensaftsekretion:

Die neuen Prostaglandin- und Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung können bei Säugetieren und Menschen sowie bestimmten wertvollen Tieren, wie Hunden und Schweinen, zur Verhinderung und Steuerung der Magensaftsekretion gegeben werden. Hierbei vermindern oder vermeiden sie die Bildung von gastrointestinalen Geschwüren und beschleunigen die Heilung

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solcher bereits im Gastrointestinaltrakt vorhandener Geschwü- reichen vorzugsweise von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht 1-re. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemässen Verbin- bis 4-mal pro Tag. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht düngen gewöhnlich injiziert oder intravenös, subkutan oder und Zustand des Patienten und von der Verabreichungshäufig-

intramuskulär in einem bevorzugten Infusionsdosierungsbereich keit und dem Verabreichungsweg ab. Auf diesen Anwendungs-von etwa 0,1 bis etwa 20 Hg/kg Körpergewicht/min infundiert. 5 gebieten können die Prostaglandin- und Prostacyclinanalogen Die durch Injektion oder Infusion verabreichte tägliche Gesamt- gemäss der Erfindung in vorteilhafter Weise mit sonstigen an-dosis reicht im allgemeinen von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg tiasthmatischen Mitteln, z.B. Sympathomimetika (Isoprotere-

Körperge wich t/Tag. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht noi, Phenylephrine, Ephedrine und dergleichen), Xanthinderi-und Zustand des Patienten oder Tiers und der Verabreichungs- vaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Kortikosteroiden häufigkeit und dem Verabreichungsweg ab. io (ACTH und Prednisolon) kombiniert werden.

Vorzugsweise werden jedoch die erfindungsgemässen Verbin- Die erfindungsgemässen Verbindungen können an Asthmati-dungen oral oder auf sonstigem nicht-parenteralen Verabreich- ker in wirksamer Weise durch orales Inhalieren oder durch ungsweg verabreicht. Bei oraler Verabreichung wird (werden) z. Inhalieren eines Aerosols verabreicht werden. Zur Verabrei-B. 1 bis 6 Verabreichungen) täglich von etwa 1,0 bis 100 mg/kg chung durch orales Inhalieren mit üblichen Vernebelungsgeräten Körpergewicht/Tag empfohlen. Nachdem die Geschwüre abge- 15 oder durch Sauerstoffaerosolisierung ist es üblich, den aus einer heilt sind, kann die durch Verhinderung eines Wiederauftretens erfindungsgemässen Verbindung bestehenden aktiven Bestanderforderliche Erhaltungsdosis so lange gesenkt werden, bis der teil in verdünnter Lösung, vorzugsweise in einer Konzentration Patient bzw. das Tier symptomfrei bleibt. von etwa ein Teil Medikament auf etwa 100 bis 200 Gewichtsteile

Gesamtlösung zu verabreichen. Zur Stabilisierung dieser Lösun-( e) Inhibierung einer durch NOS AC induzierten krankhaften 20 gen oder zur Erzeugung isotonischer Medien können übliche Veränderung: Zusätze, z. B. Natriumchlorid, Natriumeitrat, Zitronensäure,

Die neuen Prostaglandin- und Prostacyclinanalogen gemäss Natriumbisulfit und dergleichen, zum Einsatz gelangen. Zur der Erfindung eignen sich ferner zur Verminderung der von einer Verabreichung als selbsttreibende Dosiereinheit, d.h. zur V er-systemischen Verabreichung entzündungshemmender oder -wi- abreichung des aktiven Bestandteils in einer zur Inhalationsthe-driger Prostaglandinsynthetaseinhibitoren herrührenden uner- 25 rapie geeigneten Aerosolform, kann die Masse den aktiven wünschten Gastrointestinaleffekte. Zu diesem Zweck erfolgt Bestandteil in einem inerten Treibmittel, z. B. einem Gemisch z. B. der Einsatz durch gleichzeitige Verabreichung der Prosta- aus Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan, zusam-glandinderivats und des entzündungshemmenden oder -widrigen men einem Colösungsmittel, wie Äthanol, einem Ge-Prostaglandinsynthetaseinhibitors (vgl. US-PS 3 781429, in der schmacks- oder Geruchsstoff und einem Stabilisator suspendiert berichtet wird, dass durch bestimmte nicht-steroidische entzün- 30 enthalten. Anstelle eines Colösungsmittels kann auch ein Disper-dungshemmende oder-widrige Mittel bei Ratten induzierte, zu giermittel, z. B. Äthanol, mitverwendet werden. Geeignete Geschwüren führende Effekte durch gleichzeitige orale Verab- Massnahmen zur Durchführung der Aerosolinhalationstherapie reichung bestimmter Prostaglandine inhibiert werden). Folglich sinc* 'n ^er US-PS 3 868 691 beschrieben.

eignen sich die neuen Prostaglandin- und Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung beispielsweise zur Verminderung der von 35 ' (g) Dermatose-Aufhebung:

einer systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbu- Die neuen Prostaglandin- und Prostacyclinanalogen gemäss tazon und Aspirin herrührenden unerwünschten gastrointestina- der Erfindung eignen sich schliesslich auch noch zur Behandlung len Effekte. Die genannten Substanzen werden in der US-PS proliferierender Hauterkrankungen bei Menschen und domesti-

3781429 speziell als nicht-steroidische entzündungshemmende zierenden Tieren, z. B. Psoriasis, atopischer Dermatitis, nicht-oder -widrige Mittel genannt. Von diesen Verbindungen ist auch 40 spezifischer Dermatitis, primärer Reizkontaktdermatitis, allergi-bekannt, dass sie Prostaglandinsynthetaseinhibitoren darstellen, scher Kontaktdermatitis, basaler und squamöser Zellkarzinome Die entzündungshemmenden oder -widrigen Synthetaseinhi- der Haut, lamellarer Ichthyosis, epidermolytischer Hyperkerato-bitoren, beispielsweise Indomethacin, Aspirin oder Phenylbuta- sis, prämaligner, durch Sonnenbestrahlung induzierter Kerato-zon, können in zur Linderung entzündlicher Zustände üblicher sis, nicht-maligner Keratosis, Akne und seborrhoischer Dermati-bekannter Weise, beispielsweise nach einer zur systemischen 45 tis bei Menschen sowie atopischer Dermatitis und Räude bei Verabreichung üblichen Dosiervorschrift und auf einem geeigne- domestizierten Tieren. Die erfindungsgemässen Verbindungen ten Verabreichungsweg, verabreicht werden. lindern die Symptome dieser proliferierenden Hauterkrankun gen. Psoriasis ist beispielsweise dann als gelindert anzusehen, . , , . , . , s , wenn eine schuppenfreie Psoriasiswunde in ihrer Dicke oder

(f) Bronchodilatonsche (antiasthmatische) Wirkung: 50 stärke merklich abnimmt und merklich, jedoch noch unvollstän-Die neuen Prostaglandin- und Prostacyclinanalogen gemäss dig oder aber vollständig rein geworden ist.

der Erfindung eignen sich weiterhin zur Behandlung von Asth- Auf diesen Anwendungsgebieten können die erfindungsge-

ma. So können die erfindungsgemässen Verbindungen beispiels- mässen Verbindungen als Arzneimittel mit einem geeigneten weise als Bronchodilatoren oder Inhibitoren einer durch einen pharmazeutischen Träger, beispielsweise als Salbe, Lotion, Pa-Mediator induzierten Bronchienverengung, z. B. SRS-A und 55 Spray oder Aerosol, und topischen Grundlagen, wie

Histamin, die aus durch einen Antigen-Antikörper-Komplex Vaseline, Lanolin, Polyäthylenglycolen und Alkoholen, topisch aktivierten Zellen freigesetzt werden, zum Einsatz gelangen. So appliziert werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen (als vermögen also die erfindungsgemässen Verbindungen Spasmen aktive Bestandteile) machen gewöhnlich etwa 0,1 bis etwa 15, zu steuern und das Atmen bei Zuständen, wie Bronchialbronchi- vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa2 Gew.-% des Arzneimittels aus. tis, Bronchiectasis, Lungenentzündung und Emphysemen, zu so Neben der topischen Verabreichung können die erfindungsge-erleichtern. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemässen mässen Verbindungen unter Verwendung geeigneter steriler Verbindungen in der Regel in den verschiedensten Verabreich- Kochsalz-Grundlagen intradermal, intra- oder periläsional oder ungsformen, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder subkutan injiziert werden.

Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, yon Jen erfindungsgemässen neuen Prostaglandin- und Pro subkutan oder intramuskulär (unter Bevorzugung einer intrave- ft5 stacyclinanalogen der angegebenen Formeln werden bestimmte nösen Verabreichung in Notfällen), durch Inhalieren in Form bevorzugt, da sie eine stärkere oder selektivere Wirkung entfal-

von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder ten oder sich in sonstiger Weise als besonders gut geeignet und durch Einblasen in Form eines Pulvers, verabreicht. Die Dosen brauchbare Mittel erwiesen haben. Bevorzugt werden die Ver-

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bindungen der Formel V, insbesondere diejenigen, bei denen Z2 cis-CH=CH- darstellt.

Bezüglich des Restes Yj werden diejenigen Verbindungen bevorzugt, bei denen der betreffende Rest für trans-CH=CH-oder -CH2CH2-, insbesondere für trans-CH=CH- steht. Bezüglich des Restes Mj werden diejenigen Verbindungen bevorzugt, bei denen der betreffende Rest a-OHiß-Rj bedeutet.

Bezüglich des Restes Li werden diejenigen Verbindungen bevorzugt, bei denen R3 und R4 dieselbe Bedeutung besitzen. Weiterhin bevorzugt werden diejenigen Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste R3, R4 und R5 ein Wasserstoff-atom darstellt. Wenn der Rest Yj cis-CH=CH- oder -C=C-bedeutet, sollten vorzugsweise sämtliche Reste R3, R4 und R5 Wasserstoffatome darstellen.

m sollte vorzugsweise 3 bedeuten. Wenn der Rest R7 ein aromatischer Rest ist, handelt es sich hierbei vorzugsweise um einen gegebenenfalls chlor-, fluor- odertrifluormethylsubstitu-ierten Phenyl- oder Phenylmethylrest.

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Bevorzugte erfindungsgemässe Amide sind solche, bei denen die Reste R2j und R22, die gleich oder verschieden sein können, insbesondere Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) darstellen. Vorzugsweise liegt die Gesamtkohlenstoffatomzahl der Reste R21 und R22 bei höchstens 8. Besonders bevorzugt werden diejenigen Amide, bei denen R21 und R22, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome der Reste R2i und R22 höchstens 4 beträgt. Der Rest R23 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.

Von den verschiedenen Estern werden die Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), die p-substituierten Phenylester und die Alkylcarbonylphenylester, insbesondre der Methylester, bevor-15 zugt.

In dem Reaktionsschema wird die Herstellung der erfindungsgemässen neuen Prostaglandin- und Prostacyclinanalogen aus bekannten oder leicht synthetisierbaren Ausgangsmaterialien beschrieben.

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Reaktionsschema A

OH

(28

XXI

y -C—-C-R-7

II II

Ma Li

V

;h2-c00h

HO

/

ch2-ch=ch

Yi-C—G-R-7

R28

Yl1

XXII

Ma Li

11 643 839

L

in XXIV in XXV

auo

XXIII

CH2-XI

XXIV

Y,-C—C-R7

Mì t,

CH2~Xi aus XXIII

CH2- Xi ^

I XXV

ex

X/XYT-C—C-R7

» 1« Il

Mi L,

CHa-X,

XXVII

Y.i-C C-R7

H II

Mi Li

XXVIII

/

/

YnrC—-C-R-

II II . M, L,

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In dem Reaktionsschema besitzen die Reste Lj, Mt, Xj, Yj, R7, R8 und Z2 die oben angegebene Bedeutung.

R2S steht für einen Rest der Formel -ORin oder -CH2OR10 oder ein Wasserstoffatom, wobei Ru) einen blockierenden Rest darstellt. Insbesondere handelt es sich bei dem Rest Ri0 um einen leicht säurehydrolysierbaren blockierenden Rest, z. B. einen Tetrahydrofuranyl- oderTetrahydropyranylrest. Beispiele für besonders gut geeignete blockierende Reste finden sich in der US-PS 4016184. Rw stellt -S^G^, Silylreste dar (vgl. US-PS 4016184). Erfindungsgemäss kommen insbesondere stabile Silylreste, z. B. der tert.-Butyldimethylsilylrest, in Frage.

Ms entspricht a-R5:ß-ORjo oder a-ORnvß-.Rs mit Rs und Rj0 in der angegebenen Bedeutung.

Y2 stellt trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH2CH2- oder trans-CH=C(Hal) mit Hai gleich einem Chlor-, Brom- oder Jodatom dar.

Das Reaktionsschema A belegt die Herstellung der neuen Verbindungen der Formeln XXII bis XXVIII, die unter die Formeln V und II fallen.

Die als Ausgangsmaterialien bei der Synthese dieser Verbindungen verwendeten verschiedenen Verbindungen der Formel XXI lassen sich in üblicher Weise aus bekannten oder leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien herstellen. Die Formel XXI umfasst Verbindungen, die an dem latenten C-ll-Atom desoxy-geniert (zur Herstellung von ll-Desoxy-PGIrVerbindungen) oder anstelle des Hydroxyxrestes durch einen Hydroxymethyl-rest substituiert sind (zur Herstellung von 11-Desoxy-ll-hydro-xymethyl-PGIr Verbindungen). Diese Verbindungen kann man in üblicher bekannter Weise aus den entsprechenden 11-Desoxy-oder 11-Desoxy-ll-hydroxymethyl-PG's erhalten.

Die Verbindung der Formel XXII erhält man z. B. aus einer Verbindung der Formel XXI durch Wittig-Reaktion unter Ve-wendung eines Triphenylphosphoniumreaktionsteilnehmers der Formel Br-(Ph)3P+CH2-(o-Ph)-CH2-COOH, worin Ph einen Phenylrest darstellt, und o-Ph für einen o-Phenylenrest steht. Wenn Y2 für trans-CH=C(Hal)- steht, schliesst sich entsprechend der US-PS 4029 0681 der Wittig-Reaktion eine Dehydro-halogenierung an.

Die der Formel XXIII entsprechenden pharmakologisch akzeptablen Salze der Carbonsäuren der Formel XXII erhält man gewöhnlich durch Neutralisieren mit einer entsprechenden Base. Zur Isolierung und Reindarstellung des Salzes kann man sich üblicher Massnahmen bedienen.

Die neuen PG-artigen Amide der Formel XXIII (Xj = -COL4) und Ester, insbesondere die p-substituierten Phenylester (Rj entspricht einem p-substituierten Phenylrest), kann man wie folgt aus den Säuren der Formel XXII erhalten:

Die Ester, insbesondere die p-substituierten Phenylester, erhält man gemäss dem aus der US-PS 3 890372 bekannten Verfahren. Vorzugsweise werden die p-substituierten Phenylester dadurch hergestellt, dass man zunächst ein gemischtes Anhydrid herstellt. Hierbei führt man insbesondere die Massnahme durch, wie sie später für die Herstellung solcher Anhydride als erste Stufe bei der Herstellung der Amino- und Cycloaminoderivate beschrieben sind.

Dieses PG-artige Anhydrid kann danach mit einer Lösung des dem herzustellenden p-substituierten Phenylester entsprechenden Phenols reagieren gelassen werden. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins, z. B. von Pyridin. Nach beendeter Umsetzung wird der p-substituierte Phenylester gewöhnlich in üblicher bekannter Weise rein dargestellt.

Wenn man einmal die PG-artigen Carbonsäuren hergestellt hat, kann man die entsprechenden Carboxyamide nach einer der zahlreichen bekannten Amidierungsverfahren (vgl. beispielsweise US-PS 3 981868 bezüglich der Herstellung der erfindungsgemässen Amino- und Cycloaminoderivate der prostaglandinarti-gen freien Säuren und US-PS 3954741 bezüglich der Herstellung der Carbonylamino- und Sulfonylaminoderivate der prostaglan-dinartigen freien Säuren) erhalten.

Das bevorzugte Verfahren, nach dem die erfindungsgemässen Amino- und Cycloaminoderivate der neuen prostacyclinartigen 5 freien Säuren erhalten werden, besteht darin, dass zunächst die betreffenden freien Säuren in die entsprechenden gemischten Säureanhydride überführt werden. Hierbei werden die prostag-landinartigen freien Säuren gewöhnlich zuerst mit einem Äquivalent einer Aminbase neutralisiert und danach mit einem schwa-10 chen stöchiometrischen Überschuss eines dem herzustellenden gemischten Anhydrid entsprechenden Chlorformiats umgesetzt.

Als Aminbase zur Neutralisation wird vorzugsweise Triäthyl-amin verwendet, obwohl auch andere Amine, z. B. Pyridin oder Methyldiäthylamin, zum Einsatz gelangen können. Ein zur Her-15 Stellung des gemischten Anhydrids gut geeignetes und leicht verfügbares Chlorformiat besteht aus Isobutylchlorformiat.

Die Bildung des gemischten Anhydrids kann nach üblichen Verfahren erfolgen. So kann beispielsweise die PGF-artige freie Säure sowohl mit der tertiären Aminbase als auch dem jeweiligen 20 Chlorformiat in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in wässri-gem Tetrahydrofuran, gemischt und dann bei einer Temperatur von —10 bis 20° C reagieren gelassen werden.

Danach wird das gemischte Anhydrid in der Regel durch Umsetzen mit dem dem herzustellenden Amid entsprechenden Amin in das jeweilige Amino- oder Cycloaminoderivat überführt. Im Falle, dass das einfache Amid (-NH2) hergestellt werden soll, kann die Umwandlung bei Zusatz von Ammoniak ablaufen. Bei der betreffenden Umsetzung wird vorzugsweise das jeweilige Amin bzw. Ammoniak mit dem gemischten Anhydrid bei einer Temperatur von etwa —10 bis +10° C so lange gemischt, bis die Umsetzung als beendet anzusehen ist. Bei hochflüchtigen Aminen können anstelle der jeweiligen freien Base, z. B. des Methylamins, deren Säureadditionssalze, z. B. Methylaminhydrochlorid, zum Einsatz gebracht werden.

Schliesslich kann das neue PGF-artige Amino- oder Cycloaminoderivat in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch rein dargestellt werden.

Die Carbonylamino- und Sulfonylaminoderivate der erfin-40 dungsgemässen PG-artigen Verbindungen erhält man vorzugsweise in gleicher Weise nach üblichen bekannten Verfahren (vgl. beispielsweise US-PS 3 954741 bezüglich verschiedener Verfahren, nach denen sich solche Derivate herstellen lassen). Bei einem dieser bekannten Verfahren wird z. B. die prostaglandinartige freie Säure mit einem dem jeweils herzustellenden Carbonylamino- oder Sulfonylaminoderivat entsprechenden Carbo-xyacyl- bzw. Sulfonylisocyanat umgesetzt.

Nach einem anderen bevorzugteren Verfahren erhält man die Sulfonylaminoderivate der erfindungsgemässen Verbindungen, 50 indem man zunächst in der bei der Herstellung der Amino- und Cycloaminoderivate geschilderten Weise das PG-artige gemischte Anhydrid herstellt und danach mit diesem und Hexamethyl-phosphoramid das Natriumsalz des entsprechenden Sulfonamids reagieren lässt. Das reine PG-artige Sulfonylamidderivatkann 55 man dann in üblicher bekannter Weise aus dem hierbei angefallenen Reaktionsgemisch erhalten.

Das Natriumsalz des dem jeweils herzustellenden Sulfonylaminoderivat entsprechenden Sulfonamids erhält man z. B. durch Umsetzen des Sulfonamids mit alkoholischem Natriummeth-60 oxid. Somit wird im Rahmen eines bevorzugten Verfahrens methanolisches Natriummethoxid mit einer äquimolaren Menge des Sulfonamids umgesetzt. Danach kann das Sulfonamid in der geschilderten Weise mit dem gemischten Anhydrid umgesetzt werden, wobei bevorzugt etwa 4 Äquivalente Natriumsalz pro f>5 Äquivalent Anhydrid zum Einsatz gelangen. Hierbei wird gewöhnlich bei Reaktionstemperaturen von etwa 0°C gearbeitet.

Bezüglich der Phenylacyl- oder substituierten Phenylacylester und ihrer Herstellung vgl. US-PS 3979440.

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Die Verbindungen der Formeln XXIV und XXV kann man als Gemisch durch Jodieren und Cyclisieren aus Verbindungen der Formel XXIII erhalten. Beispiele für solche Cyclisierungsmass-nahmen finden sich bei Staninets und Schilof in «Chemical Abstracts», 64,21625H ( 1966). Die Jodierung verläuft im allgemeinen in einem wässrigen, Jod, Kaliumjodid und ein Alkalime-tallcarbonat oder -bicarbonat enthaltenden System. Zweckmässigerweise lässt man die Jodierung in organischen Lösungsmittelsystemen, z. B. jodhaltigem Dichlormethan, in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats ablaufen. Obwohl man bei Reaktionstern-peraturen unter etwa 25° C arbeiten kann, erhält man das gewünschte Produkt vorzugsweise bei Reaktionstemperaturen von etwa 0 bis 5° C. Wenn durch dünnschichtchromatographische Analyse gezeigt wird, dass die Umsetzung beendet ist (beispielsweise nach 10 bis 20 h), kann das Reaktionsgemisch durch Zusatz von Natriumsulfit und Natriumcarbonat «abgeschreckt» werden, wobei man das gewünschte Produkt erhält. Gegebenenfalls kann man bei dem im Reaktionsschema A dargestellten Verfahren anstatt zu jodieren auch bromieren. Hierbei erhält man dann in der Regel eine der Jodverbindung der Formel XXIV entsprechende Bromverbindung. Auch diese kann bei den im Reaktionsschema A dargestellten folgenden Reaktionsstufen eingesetzt werden. Bei der Durchführung einer solchen Bromierung kann man mit Bromierungsmitteln arbeiten, wie N-Brombern-steinsäureimid oder N-Bromacetamid (vgl. Fieser und Mitarbeiter in «Reagents for Organic Synthesis», Band I, Seiten 74 und 78 und Band IV, Seite 51, Verlag John Wiley und Sons, New York, N. Y.).

Danach können die Verbindungen der Formeln XXVI und XXVIII aus dem Gemisch von Verbindungen der Formeln XXIV und XXV durch reduktive Entjodierung hergestellt werden. Zu diesem Zweck geeignete Reagentien sind beispielsweise Tribu-tylzinnhydrid, Triphenylzinnhydrid, Natriumborhydrid und Di-methylsulfoxid sowie Zink in Essigsäure. Das bevorzugte Entjo-disierungsmittel ist frisch aus Tributylzinnchlorid und Lithiumaluminiumhydrid zubereitetes Tributylzinn. Die Umsetzung verläuft vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere Benzol, gewöhnlich bei einer Temperatur von 15 bis 35° C. Die Reaktionsgemische werden in der Regel so lange reagieren gelassen, bis eine dünnschichtchromatographische Analyse auf Silicagel die Beendigung der Umsetzung anzeigt. Zur Reindarstellung der Verbindungen der Formeln XXVI oder XXVIII kann man sich üblicher Reinigungsverfahren, z.B. einer Säulenchromatographie, bedienen.

Aus einer Verbindung der Formel XXV kann man durch Dehydrohalogenierung oder Dehydrojodierung auch eine Verbindung der Formel XXVIII erhalten. Zu diesem Zweck geeignete Dehydrojodierungsmittel finden sich beispielsweise bei Fieser in «Reagens for Organic Synthesis», Seite 1308, Verlag John Wiley und Sons, New York, N. Y. (1966). Bevorzugte Dehydrojodierungsmittel sind tertiäre Amine, N atrium- oder Kaliumsuperoxide, Natrium- oder Kaliumcarbonate, Natriumoder Kaliumhydroxide, Natrium- oder Kaliumbenzoate, Natrium- oder Kaliumacetate, Natrium- oder Kaliumtrifluoraceta-te, Natrium- oder Kaliumbicarbonate,SilberacetatoderTetraal-kylammoniumsuperoxid, vorzugsweise eines der tertiären Amine l,5-Diazabicyclo[4,3,0]nonen-5-und 1,5-Diazabicy-clo[5,4,0]undecen-5.

Bezüglich einer Beschreibung der bei dieser Umwandlung verwendbaren Superoxide vgl. R. A. Johnson und Mitarbeiter in «Org. Chem.», Band 40, Seite 1680 (1975). Bezüglich einer grosstechnischen Herstellung der Superoxide vgl. Dietz und Mitarbeiter in «J. Chem. Soc.» (B), 1970, Seiten 816 bis 820.

Die Dehydrojodierung verläuft vorzugsweise in einem organischen Medium, z. B.ToluoI. So wird zur Ermittlung der Beendigung der Umsetzung durch Dünnschichtchromatographie auf Silicagel überwacht. Es wird in der Regel bei üblichen Reaktionstemperaturen (etwa Raumtemperatur) gearbeitet, obwohl zur

Beschleunigung der Umsetzung auch etwas höhere Temperaturen, beispielsweise 40 bis 80°C, eingehalten werden können.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

s Im folgenden werden bezüglich verschiedener Angaben in den Beispielen noch einzelne Hinweise und Definitionen gegeben:

Sämtliche Temperaturangaben in den Beispielen erfolgen in °C.

DBN = l,5-Diazabicyclo[4,3,0]nonen-5.

io DBU = l,5-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-5.

Die IR-Absorptionsspektren werden mit Hilfe eines handelsüblichen Infrarotspektralphotometers aufgenommen. Sofern nichts anderes angegeben, erfolgen die Messungen an unverdünnten, d. h. blanken, Proben.

15 Die UV-Spektren werden mit Hilfe eines handelsüblichen Spektralphotometers aufgenommen.

Die Kernresonanzspektren werden mit Hilfe handelsüblicher Kernresonanzspektralphotometern anhand von Lösungen in Deuterochloroform aufgenommen, wobei als interner Standard 20 (stromabwärts) Tetramethylsilan verwendet wird.

Die Massenspektren werden mit Hilfe eines handelsüblichen hochauflösenden Doppelstrahlmassenspektrometers oder eines handelsüblichen Gaschromatographenmassenspektrometers aufgenommen. Sofern nichts anderes angegeben, bedient man 25 sich hierbei Trimethylsilylderivaten.

Unter «Salzlake» ist eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zu verstehen.

Das bei der Dünnschichtchromatographie verwendete Lösungsmittelsystem A-IX besteht aus Äthylacetat, Essigsäure, 30 2,2,4-Trimethylpentan und Wasser im Verhältnis 90:20:50:100 [vgl. M. Hamberg und B. Samuelssonin«J. Biol. Chem.», Band 241, Seite 258 (1966)].

Skellysolve-B (SBB) ist ein Handelsprodukt inForm eines Gemisches aus isomeren Hexanen. 35 Die «Silicagelchromatographie» soll im vorliegenden Falle auch das Eluieren, die Sammlung von Fraktionen und die Vereinigung solcher Fraktionen, die aufgrund einer dünnschicht-chromatographischen Analyse als das reine (d. h. frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen) Produkt enthaltend 40 anzusehen sind, umfassen.

Die Fp's (Fliesspunkte) werden auf einer Fliess- oder Schmelzpunktbestimmungsvorrichtung nach Fisher-John oder Thomas-Hoover bestimmt.

THF = Tetrahydrofuran.

45 Die spezifischen Drehungen (a) werden anhand von Lösungen der jeweiligen Verbindung in dem angegebenen Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit Hilfe eines handelsüblichen automatischen Polarimeters bestimmt.

50

Beispiel 1

A. o-[(Carboxymethyl)-benzyl]-triphenylphosphoniumbromid

30 g 3-Isochromanon ]vgl. F. G. Mann und F. H. Stewart in «Journal of the Chemical Society» 2819 (1954)] werden unter 55 Bewegen bei einer Temperatur von 80° C in 150 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure eingetragen. Das erhaltene Gemisch wird dann auf einem Dampfbad unter gelegentlichem Bewegen 10 min lang erwärmt und dann in ein Gemisch aus zerstossenem Eis und 750 mg Wasser gegossen. Das hierbei erhaltene Gemisch wird so mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden mit einem 1:1-Gemisch aus Wasser und Salzlake gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen unter vermindertem Druck erhält man einen Verdampfungsrückstand aus roher o-(Brommethyl)-phenylessigsäure. Wird das Rohprodukt aus 65 Methylenchlorid zur Kristallisation gebracht, erhält man ein Reaktionsprodukt eines Fp von 130 bis 131°Cund eines C:H-Verhältnisses von 46,90:4,09. Die rohe o-(Brommethyl)-phenyl-essigsäure, 400 ml Benzol und 38 gTriphenylphosphin werden 5 h

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lang bei einer Temperatur von 80° C miteinander verrührt, dann abgekühlt und schliesslich filtriert, wobei man 57 g o-[(Carboxy-methyl)-benzyl]-triphenylphosphoniumbromid eines Fp von 248 bis 249° C und eines C:H:Br:P-Verhältnisses von 66,22:4,94:16,16:6,49 erhält. 5

B. 3,4-Dinor-2,5-inter-o-phenylen-PGF2a, ll,15-Bis-(tetrahy-dropyranyläther), Methylester (Verbindung der Formel XXIII)

Ein Gemisch aus 2,6 g 57%igen Natriumhydrids in 100 ml trockenen Dimethylsulfoxids wird 1 h lang unter Stickstoffatmosphäre langsam bei einer Temperatur von 66 bis 70° C gerührt. Die erhaltene Lösung wird dann auf etwa 15° C abgekühlt und mit 15,2 g des Reaktionsprodukts aus Teil A versetzt. Nachdem das hierbei erhaltene tiefrote Gemisch 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wird es auf etwa 15° C abgekühlt und mit 6,6g3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3a-hydroxy-trans-l-octenyl)-la-cy-clopentanacetaldehyd, y-Lactol, Bis-(tetrahydropyranyläther) in 20 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch wird 2,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 6 ml B enzol verdünnt und schliesslich mit einer eiskalten 20 Lösung von 15 g Kaliumbisulfat in 300 ml Wasser und Salzlake geschüttelt. Dann wird das Gemisch getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird mit einem Gemisch aus Diäthyläther in 25 Skellysolve-B verrieben. Beim Einengen des Filtrats erhält man einen Verdampfungsrückstand, der mit überschüssigem ätherischen Diazomethan behandelt wird. Nach der Behandlung mit Essigsäure wid die erhaltene organische Lösung mit kaltem verdünnten Kaliumhydroxid und gesättigter Salzlake gewaschen 3Q und schliesslich getrocknet. Beim Einengen unter vermindertem Druck erhält man einen Verdampfungsrückstand, der auf 2 kg Silicagel chromatographiert wird. Eluiert wird mit 41 Äthylacetat in Skellysolve-B (1:1). Dabei erhält man 6,35 g3,4-Dinor-2,5-inter-o-phenylen-PGF2a, 11,15-Bis-(tetrahydropyranyläther), Methylester.

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C. 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-PGF2a, Methylester (Verbindung der Formel XXIII)

Ein Gemisch aus 1,6 g des Reaktionsprodukts aus Teil B, 30 ml 40 Essigsäure, 15 ml Wasser und3 mlTetrahydrofuran wird4hlang bei einer Temperatur von 40° C gerührt und danach mit 400 ml Äthylacetat verdünnt. Nach dem Waschen der erhaltenen Lösung mit einem Gemisch aus 30 ml 50%igen Natriumhydroxids und 300 ml Eis und Wasser, Wasser und gesättigter Salzlake 45 erhält man ein Produkt, das unter vermindertem Druck zu einem Verdampfungsrückstand eingeengt wird. Der erhaltene Verdampfungsrückstand wird auf200 g Silicagel chromatographiert. Die Silicagelsäule ist mit 200 g Silicagel, 425 ml Äthylacetat und 20 ml Methanol beschickt. Beim Eluieren mit 5 %igem Methanol in 50 Äthylacetat erhält man 0,51 g 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-PGF2cc, Methylester. Die charakteristischen Kernresonanzabsorptionen finden sich bei 7,1-7,5,5,7-6,8,5,33-5,6 und 3,62 ô. Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats liefert ein hochauflösendes Molekülion bei 632.3778. 55

D. 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5-jod-6ß-PGIr Methylester und2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9cc-epoxy-9-desoxy-6-jod-PGFj, Methylester (Verbindungen der Formeln XXIV und XXV) 60

Eine Lösung von 4,8 g des Reaktionsprodukts aus Teil B und 100 ml Methylenchlorid wird mit 100 ml gesättigter Natriumbi-carbonatlösung versetzt, worauf das erhaltene Gemisch gerührt und in einem Eisbad gekühlt wird. Danach wird über etwa 30 min hinweg langsam eine Lösung aus 4 g Jod und 200 ml Dichlorme- 65 than zugegeben. Das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch wird 90 min lang in einem Kühlbad und danach 165 min bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt und mit 5%iger Natriumsulfitlösung und 200 ml Salzlake gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Einengen bei vermindertem Druck erhält man 5,3 g eines dunkelbraunen Öls. Dieses wird in 80 ml eines 20:10:3-Gemischs aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran gelöst. Die erhaltene Lösung wird 3,5 h lang bei einer Temperatur von 40 bis 45° C gerührt, mit 800 ml Äthylacetat verdünnt und schliesslich mit 800 ml kalter 5%iger Natriumhydroxidlösung, 400 ml Wasser und 400 ml Salzlake gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfit und Einengen unter vermindertem Druck erhält man 4,15 g eines Öls. Dieses wird in 20 ml Dichlormethan gelöst und über 200 g Silicagel chromatographiert. Eluiert wird mit 25 bis 40 % Aceton in Dichlormethan. Hierbei erhält man ein Gemisch aus2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5-jod-6ß-PGIi, Methylester und 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6-jod-PGF!, Methylester. Der dünnschichtchromatographische RrWert beträgt 0,23 in 30 % Aceton enthaltendem Dichlormethan und 0,25 bzw. 0,30 in Äthylacetat. Die Massenspektren der Trimethylsilylderivate zeigen einen hochauflösenden Peak bei 686.2309. Die Kernresonanzspektralabsorptionen finden sich bei 7,04-7,44,5,0-5,73,3,4-5,0,3,62, 0,6-3,4 und 0,6-1,03 Ô.

Das Gemisch der beiden erhaltenen Verbindungen lässt sich in zwei Fraktionen (Fraktion I und Fraktion II) aufteilen. Dies geschieht wie folgt:

0,50 g des Reaktionsprodukts aus Teil B in 25 ml Dichlormethan und 25 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung wird mit 0,5 ml Jod behandelt. Nach 90-minütigem Rühren in Eiswasser wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther verdünnt und mit 105 ml 10%iger wässriger Natriumsulfitlösung und 35 ml Wasser gewaschen. Nach dem Filtrieren wird das organische Filtrat über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen unter vermindertem Druck bis zu einem öligen Rückstand erhält man ein Gemisch aus den Fraktionen I und II, die auf Silicagel durch Eluieren von 121 jeweils 25 ml fassenden Fraktionen nach folgendem Schema getrennt werden: 5 % Skellysolve-B in Äthylacetat (Fraktionen 1 bis 65), Äthylacetat (Fraktionen 66 bis 90) und Aceton (Fraktionen 91 bis 121).

Für die Fraktion I ist der dünnschichtchromatographische Rf-Wert auf Silicagel 0,49 bei 5 % Methanol enthaltendem Äthylacetat. Die Fraktion II zeigt einen dünnschichtchromatographi-schen RrWert auf Silicagel von 0,44 in 5 % Methanol enthaltendem Äthylacetat. Für die Fraktion 1 zeigt das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats ein schwaches Molekülion bei 686 und einen hochauflösenden Peak bei 615.1443. Für die Fraktion II zeigt das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats einen hochauflösenden Peak bei 615.1437. Die Kernresonanzspektralabsorptionen in Deuterochloroform liegen für die Fraktion I bei 7,28,5,60,5,27,4,65-3,80,3,80,3,69 und 2,70-1,110 und für die Fraktion II bei 7,25,5,55,5,30,4,72-3,90,3,80,3,69,3,66, 2,85-1,11 und 0,90 0.

E. Entsprechend Teil D, jedoch unter Verzicht auf die Behandlung mit Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran wird das Reaktionsprodukt des Teils C in ein Gemisch aus 2,5-Inter-o-pheny-len-3,4-dinor-5-jod-6ß-PGIi, Methylester und2,5-Inter-o-phe-nylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6-jod-PGF1, Methylester umgewandelt.

F. 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGF j, Methylester (Verbindung der Formel XXVIII) und 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-6ß-PGIi, Methylester (Verbindung der Formel XXVI)

Durch eine Lösung von 70 mg Reaktionsprodukt (Fraktion I) aus Teil D in 6 ml Methanol wird 2 bis 3 min Stickstoff durchperlen gelassen. Danach werden etwa 7 Tropfen Tributyl-zinnchlorid zutropfen gelassen. Nach beendetem Zutropfen wird mit der Stickstoffeinleitung noch weitere 2 bis 3 min fortgefah

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ren. Die hierbei erhaltene Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre gerührt und innerhalb von 5 bis 10 min mit 70 mg Natriumborhydrid versetzt. Das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch wird etwa 45 min lang bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 45 ml Salzlake verdünnt und schliesslich mit 150 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit 25 ml Salzlake gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei der Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein Gemisch aus den beiden Rohestern. Dieses Gemisch wird in 2 ml Äthylacetat gelöst und auf Silicagel chromatographiert. Beim Eluieren mit 1 % Methanol enthaltendem Äthylacetat erhält man 25 mg Verbindung der Formel XXVIII und 11 mg Verbindung der Formel XXVI.

Für den2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGF], Methylester beträgt der dünnschichtchromatographische Rt-Wert auf Silicagel 0,45 in 5 % Methanol enthaltendem Äthylacetat. Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats zeigt einen hochauflösenden Peak bei 560.3319. Kernresonanzspektralabsorptionen in Deuterochloroform zeigen sich bei 7,25,5,50, 5,1, 4,3-3,30, 3,78, 3,68, 2,75-1,10 und 0,90 Ô.

Für den 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-PGIi, Methylester beträgt der dünnschichtchromatographische RrWert auf Silicagel 0,40 in 5 % Methanol enthaltendem Äthylacetat. Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats zeigt einen hochauflösenden Peak bei 560.3319. Kernresonanzspektralabsorptionen in Deuterochloroform zeigen sich bei 7,25, 5,50,4,6-3,75,3,71,3,67, 2,80, 2,75-1,10 und 0,90 ö.

Andererseits werden 70 mg des Reaktionsprodukts (Fraktion II) aus Teil D im Rahmen des im folgenden beschriebenen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formeln XXVI und XXVII eingesetzt:

70 mg des der Fraktion II entsprechenden Reaktionsprodukts aus Teil D in 3 ml Methanol werden mit 7 Tropfen Tributylzinn und 70 mg Natriumborhydrid 1,5 h lang bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Nach der geschilderten Aufarbeitung wird das Rohproduktgemisch in 2 ml Dichlormethan gelöst und über 10 g Silicagel chromatographiert. Eluiert wird mit 15 bis 100 % Aceton in Dichlormethan.

Für den 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGF1; Methylester beträgt der dünnschichtchromatographische Rf-Wert bei Silicagel 0,48 in 5 % Methanol enthaltendem Äthylacetat. Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats zeigt ein schwaches Molekülion bei 560 und einen hochauflösenden Peak bei 489.2504. Die Kernresonanzspektralabsorptionen in Deuterochloroform finden sich bei7,25,5,50,4,45,4,05,3,65,3,66, 2,80-1,0 und 0,90 0.

G. 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6,7-di-dehydro-PGIi, Methylester (Verbindung der Formel XXVII)

Eine Lösung von 1,0 g des Reaktionsprodukts aus Teil D (Fraktion II) in 60 ml Toluol wird mit 3 ml DBN versetzt, worauf das erhaltene Gemisch 70 h lang bei einer Temperatur von 40 bis 45° C gerührt wird. Während dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch gegen Verunreinigung durch atmosphärische Feuchtigkeit mittels eines Trocknungsrohres geschützt. Nach Zugabe von weiteren 2 ml DBN wird noch weitere 26 h lang gerührt und erwärmt. Danach wird die Reaktionstemperatur 4 h lang auf 80° C erhöht. Nachdem die Umsetzung beendet ist, wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 50 ml Toluol verdünnt und mit 60 ml Eiswasser gewaschen. Die Waschwässer werden miteinander vereinigt und mit 60 ml Diäthyläther extrahiert. Hierauf werden die ätherischen Extrakte mit 30 ml Eiswasser gewaschen und mit der Toluollösung vereinigt. Nach dem Trocknen der organischen Lösung über Natriumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man 0,50 g eines gelben Öls. Die Chromatographie des Öls auf 35 g Silicagel, das mit 50 % Äthylacetat enthaltendem Skellysolve-B gepackt ist, und beim Eluieren mit 50 bis 100 % Äthylacetat in Skellysolve-B liefert

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0.41 g 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6,7-didehydro-PGIj, Methylester. Der dünnschichtchromatographische RrWert bei Silicagel beträgt 0,24 in 30 % Aceton enthaltendem Methylenchlorid und 0,28 in Äthylacetat. Das Massenspek-

5 trum des Trimethylsilylderivats liefert einen hochauflösenden Peak bei 558.3238. Die IR-Absorptionen liegen bei 3380,1740, 1650,1495,1435,1335,1295,1260,1100,1055,1015,965 und 775 cm"1. Die Kernresonanzspektralabsorptionen liegen bei 7,13-7,45,5,84,5,46-5,71,5,12-5,30,3,5-4,34,3,65,2,98, io 0,67-2,77 und 0,88 Ô.

H. 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6,7-di-dehydro-PGFj

Eine Lösung mit 0,11g des Reaktionsprodukts aus Teil G in 15 2 ml Methanol wird mit 1 ml Wasser verdünnt und mit 0,10 g festen Natriumcarbonats versetzt. Danach wird das erhaltene Gemisch etwa 19 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren mit Diatomeenerde wird der hierbei angefallene Niederschlag mit 10 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter 20 vermindertem Druck eingeengt, bis das Methanol entfernt ist. Danach wird es mit 1 ml In Kaliumbisulfat angesäuert. Das hierbei erhaltene Gemisch wird mit 10 ml Salzlake verdünnt und mit 45 ml Äthylacetat extrahiert, worauf die organischen Extrak-25 te mit Salzlake gewaschen und mit Äthylacetat rückgewaschen werden. Die organischen Fraktionen werden miteinander vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand (0,10 g eines gelben Öls) wird in 1 ml 10 % Aceton enthaltendem Dichlormethan gelöst und über 10 g säuregewaschenem Silicagel, das mit 10 % Aceton enthaltendem Dichlormethan beschickt ist, chromatographiert. Eluiert wird mit 10 bis 40 % Aceton enthaltendem Dichlormethan, wobei 56 mg 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6,7-didehydro-PGF1 erhalten werden. Der dünnschichtchromatographische RrWert bei Silicagel beträgt 0,20 in einem 30:70:2-Gemisch aus Aceton, Dichlormethan und Essigsäure. Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats liefert einen hochauflösenden Peak bei 616.3457. Die Kernresonanzspektralabsorptionen liegen bei 7,26,5,73-6,19, 5,37-5,73, 5,04—5,27, 3,33-4,33, 0,67-2,83 und 0,87 ô.

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1. 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGFi 100 mg des der Formel XXVIII entsprechenden Reaktionsprodukts aus Teil F in 3 ml Methanol werden abgekühlt und unter

45 Stickstoffatmosphäre in einem Eisbad gerührt. Nach Zugabe von 2 ml 3n wässriger Kaliumhydroxidlösung wird das Ganze 5 min lang unter Stickstoffatmosphäre in einem Kühlbad gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter etwa 45-minütigem Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, worauf es mit 50 8 ml Kaliumbisulfatlösung, 5 ml Salzlake und Natriumchlorid verdünnt wird. Nach dem Extrahieren mit 45 ml Äthylacetat, Waschen mit 30 ml Salzlake und Trocknen über Natriumsulfat wird zu einem Rückstand eingeengt. Dieser wird in 3 ml Dichlormethan gelöst und auf 10 g säuregewaschenem Silicagel, das mit 20 % Aceton enthaltendem Dichlormethan beschickt ist, chromatographiert. Beim Eluieren mit 20 bis 30 % Aceton enthaltendem Dichlormethan erhält man 53 mg 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor'-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGFi. Der dünnschichtchromatographische RrWert bei Silicagel beträgt 0,22 in 30 % Aceton 6Q enthaltendem Dichlormethan. Das Massenspektrum zeigt einen hochauflösenden Peak bei 618.3570. Die Kernresonanzspektralabsorptionen in Deuterochloroform liegen bei 7,28,5,50, 3,62-4,67, 0,69-3,0 und 0,87 Ô.

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65 J. 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-6ß-PGII

Entsprechend Teil I erhält man nach dem Chromatographieren auf 10 g Silicagel und Eluieren mit 30 bis 40 % Aceton enthaltendem Dichlormethan aus 100 mg des der Formel XXVI

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entsprechenden Reaktionsprodukts aus Teil F 80 mg 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-6ß-PGIi. Der dünnschichtchromatographische RrWert bei Silicagel beträgt 0,15 in 30 % Aceton enthaltendem Dichlormethan nach Zusatz von 2 % Essigsäure. Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats zeigt einen hochauflösenden Peak bei 618.3564. Kernresonanzspektralabsorptionen in Deuterochloroform liegen bei 7,25,5,45,4,55-3,75,3,70,2,90, 2,85-1,10 und 0,90 6.

Entsprechend Beispiel 1 erhält man

2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-PGF2a ,11,15-Bis-(tetrahydropy-ranyläther),

2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-PGF2a-Verbindungen 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5-jod-PGIi-Verbindungen 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6-jod-PGIj-Verbindungen

2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-6ß-PGI1-Verbindungen und

2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6,7-dide-

hydro-PGFj-Verbindungen in Form der freien Säure oder des Methylesters. Die betreffenden Verbindungen enthalten folgende Seitenkettensubstitu-enten:

15-Methyl-;

16-Methyl-;

15,16-Dimethyl-;

16,16-Dimethyl-;

16-Fluor-;

15-Methyl-16-fluor-;

16,16-Difluor-;

15-Methyl-16,16-difluor-;

17-Phenyl-18,19,20-trinor- ; 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-; 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-; 17-(p~Fluorphenyl)-18,19,20-trinor- ;

16,16-Difluor-;

15-Methyl-16,16-difluor-;

17-Phenyl-18,19,20-trinor-; 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-; 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor- ;

15-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor- ;

16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor- ; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;

16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor- ;

15-Methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-;

16- ( m-Trifluormethylphenyl) -17,18,19,20-tetranor- ; 16- (m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor- ; 16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-; 16-Phenyl-18,19,20-trinor-;

15-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-;

16-Methyl-16-phenyl-l 8,19,20-trinor- ;

15,16-Dimethyl-16-phenyl-18,19,20-trinor- ; 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor- ;

15-Methyl-l 6-phenoxy-l 7,18,19,20-tetranor- ;

16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;

16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- ; 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-;

15-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;

16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-; 15,16-DimethyI-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;

13,14-Didehydro-;

16-Methyl-13,14-didehydro-;

16,16-Dimethyl-13,14-didehydro-;

16-Fluor-13,14-didehydro-;

16,16-Difl'uor-13,14-didehydro-; 17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro- ; 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro- ; 16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dide-hydro-;

16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 16-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro- ; 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-di-dehydro-;

16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro- ; 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 13,14-Dihydro-;

16-Methyl-13,14-dihydro- ;

16,16-Dimethyl-13,14-dihydro-;

16-Fluor-13,14-dihydro- ;

16,16-Difluor-13,14-dihydro-;

17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro- ; 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro- ; 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-di-hydro-;

16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro- ; 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro- ;

16-(m-Tri fluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-di-hydro-;

16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro- ;

13-cis-;

16-Methyl-13-cis-;

16,16-Dimethyl-13-cis-;

16-Fluor-13-cis-;

16,16-Difluor-13-cis-;

17-Phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-; 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis-; 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis-; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis-; 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-; 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-; 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-; 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13-cis- und 16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis-.

Beispiel 2

2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6,7-dide-hydro-PGFi, Natriumsalz

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17

643 839

Eine Lösung von 383 mg des Reaktionsprodukts aus Beispiel 1, Teil H in 8,5 ml Methanol wird bei einer Temperatur von 25° C unter Stickstoffatmosphäre 5 h lang mit einem einzigen Äquivalent (8,8 ml) 0, In N atriummethoxids in Methanol reagieren gelassen. Danach wird die erhaltene Lösung zur Entfernung des Methylacetatnebenprodukts unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird erneut in 8,5 ml Methanol und 1,5 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird dann unter Stickstoffatmosphäre 12 h lang gerührt und nach Zugabe von 10 ml Wasser durch Einengen unter vermindertem Druck von dem Methanol befreit. Die hierbei erhaltene wässrige Lösung wird gefriergetrocknet, wobei als Rückstand das reine 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6,7-dide-hydro-PGFi, Natriumsalz erhalten wird.

Beispiel 3

2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9cc-epoxy-9-desoxy-6,7-dide-hydro-PGFi, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz und Methylester

Das2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6,7-didehydro-PGFj, Natriumsalz wird mit verdünnter wässriger Salzsäure angesäuert und rasch aus der wässrigen Lösung mit Diäthyläther extrahiert. Die ätherische Lösung wird unter Rühren mit einer Lösung von Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, die genau 1 Äquivalent dieser Base enthält, vereinigt. Die hierbei erhaltene wässrige Lösung, die das 2,5-Inter-o-phenlyen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6,7-didehydro-PGF1,Tris-(hydroxy-methyl)-aminomethansalz enthält, wird entsprechend Beispiel 2 gereinigt, wobei das reine Salz erhalten wird.

Das2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6,7-didehydro-PGF!, Natriumsalz wird in Dimethylformamid gelöst und mit 1 Äquivalent Methyljodid versetzt. Das hierbei erhaltene Gemisch wird mehrere Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf durch dünnschichtchromatographische Analyse festgestellt wird, dass die Veresterungsreaktion beendet ist. Danach wird das Reaktionsgemisch nach und nach mit Wasser und Salzlake gewaschen und zu einem Rückstand mit dem reinen Methylester eingeengt.

Beispiel 4

2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9cc-epoxy-9-desoxy-6,7-dide-hydro-PGFj, Phenylester

Das2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6,7-didehydro-PGFi, Natriumsalz wird in Dimethylformamid gelöst und unter Rühren mit 1 Äquivalent N-Methyl-2-brompyridium-jodid versetzt. Nach mehreren Stunden wird das erhaltene Gemisch mit 1 Äquivalent Phenol in Triäthylamin vereinigt, worauf das Ganze mehrere Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Nachdem durch dünnschichtchromatographische Analyse auf Silicagel festgestellt ist, dass die Veresterungsreaktion beendet ist, wird nach Durchführung von Reinigungsmass-nahmen der reine Ester dargestellt.

Beispiel 5

2,5-Inter-o-phenylen-3,4,17,18,19,20-hexanor-5,9a-epoxy-9-de-soxy-6,7-didehydro-16-phenoxy-PGF] und sein Methylester

Entsprechend Beispiel 1, Teilen B und C, werden 5,4 g 3a,5a-Dihy droxy-2y- (3 a-hydroxy-4-phenoxy-trans- 1-butenyl) -1 a-cy-clopentanacetaldehyd, y-Lactol, Bis-(tetrahydropyranyläther) in 3,97 g2,5-Inter-o-phenylen-16-phenoxy-3,4,17,18,19,20-hexan-or-PGF2a, Methylester überführt. Entsprechend Beispiel 1, Teil D wird die erhaltene Verbindung in 1,29 g 2,5-Inter-o-phenylen-16-phenoxy-3,4,17,18,19,20-hexanor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6-jod-PGF!, Methylester überführt. Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats zeigt ein schwaches Molekülion bei 72, einen entmethylierten hochauflösenden Peak bei 707.1747 und sonstige Peaks bei 682,615,594,561,525,487 und 397. Die charakteristischen IR-Absorptionen finden sich bei 3360,1735, 1600,1585,1495,1245,1080,1040,1020, 970, 755 und 690 cm"1.

0,25 g des erhaltenen Reaktionsprodukts wird entsprechend Beispiel 1, Teil F dehydrojodiert, wobei 90 mg 2,5-Inter-o-phenylen-16-phenoxy-3,4,17,18,19,20-hexanor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6,7-didehydro-PGF!, Methylester in Form eines farblosen Öls erhalten werden. Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats zeigt einen hochauflösenden Peak bei 594.2832 und sonstige Peaksbei 579,563,504,500,487,473,469,414,397,379 und 243.

Eine Hydrolyse von 200 mg des erhaltenen Methylesters liefert 110 mg der entsprechenden Säure 2,5-Inter-o-phenylen-16-phe-nylen-3,4,17,18,19,20-hexanor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6,7-dide-hydro-PGFi- Das Massenspektrum des entsprechenden Trimethylsilylderivats zeigt einen hochauflösenden Peak bei 652.3045 und sonstige Peaks bei 637, 562, 545, 455, 437, 365 und 243.

Beispiel 6

2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-16,16-difluor-5,9a-epoxy-9-des-oxy-6,7-didehydro-PGFi und sein Methylester

Entsprechend Beispiel 5 werden nach und nach aus 4,8 g 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3a-hydroxy-4,4-difluor-trans-l-octenyl)-la-cyclopentanacetaldehyd, y-Lactol, ll,15-Bis-(tetrahydropy-ranyläther) folgende Produkte hergestellt:

(a) 5,4 g 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-16,16-difluor-PGF2a, ll,15-Bis-(tetrahydropyranyläther), Methylester in Form eines gelben Öls. Das Massenspektrum des entsprechenden Trimethylsilylderivats zeigt ein schwaches Molekülion bei 722 und einen hochauflösenden Peak bei 707.1888;

(b) aus 4,0 g Reaktionsteilnehmer aus Teil (a) 1,64 g 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-16,16-difluor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6-jod-PGFi, Methylester;

(c) aus 250 mg Reaktionsteilnehmer aus Teil (b) 70 mg 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-16,16-difluor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6,7-didehydro-PGFj, Methylester. Das Massenspektrum des entsprechenden Trimethylsilylderivats zeigt einen hochauflösenden Peak bei 594.2292 und sonstige Peaks bei 579,563,521,504, 487, 414, 397 und 243;

(d) aus 520 mg Reaktionsteilnehmer aus Teil (c) 320 mg 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-16,16-difluor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6,7-didehydro-PGF]. Das Massenspektrum des entsprechenden Trimethylsilylderivats zeigt einen hochauflösenden Peak bei 652.3240.

Beispiel 7

2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-16,16-dimethyl-5,9a-epoxy-9-desoxy-6,7-didehydro-PGFi, Methylester

Entsprechend Beispiel 1 werden nach und nach aus 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3a-hydroxy-4,4-dimethyl-trans-l-octenyl)-la-cyclopentanacetaldehyd, y-Lactol, ll,15-Bis-(tetrahydropyrany-läther) folgende Produkte hergestellt:

(a)2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-16,16-dimethyl-PGF2a, 11,15-Bis-(tetrahydropyranyläther), Methylester;

(b) Aus 2,4 g Reaktionsteilnehmer aus Teil (a) 1,08 g 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-16,16-dimethyl-5,9a-epoxy-9-desoxy-6-jod-PGFj, Methylester. Der dünnschichtchromatographische RrWert bei Silicagel beträgt 0,33 in 30 % Aceton enthaltendem Dichlormethan. Das Massenspektrum des entsprechenden Trimethylsilylderivats zeigt ein schwaches Molekülion bei 714 und einen hochauflösenden Peak bei 699.2371. IR-Absorptionen

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

643 839 18

lassen sich bei 3424,1737,1607,1495,1258,1189,1155,1101, 1069, 1045, 1017, 971 und 758 cm"1 beobachten.

(c) Aus 1,0 g Reaktionsteilnehmer aus Teil (b) 0,32 g 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-16,16-dimethyl-5,9a-epoxy-9-desoxy-6,7- 5 didehydro-PGFj, Methylester. Das Massenspektrum des entsprechenden Trimethylsilylderivats zeigt einen hochauflösenden Peak bei 571.3287. Der dünnschichtchromatographische Rr Wert bei Silicagel beträgt 0,34 in 30 % Aceton enthaltendem Dichlormethan. Die Kernresonanzspektralabsorptionen in Deu- 10 terochloroform liegen bei 7,3,5,90,5,60,5,20,4,20,4,00-3,50, 3,67, 2,90, 2,80-1,10, 0,90 und 0,88 Ô.

Beispiel 8 15

2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6,7-dide-hydro-PGFi, sec.-Butylester

In eine gerührte Lösung von 0,16 g des Reaktionsprodukts aus Beispiel 1, Teil G, in 5 ml Methylenchlorid werden 0,07 g Triäthylamin und 55 mg Isobutylchlorformiat eingetragen, wor- 20

auf die Lösung-mittels eines Trockenrohrs gegen Feuchtigkeit geschützt- 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach Zugabe von 55 mg p-Hydroxyacetophenon wird das Ganze 90 min lang bei Raumtemperatur weitergerührt. Das erhaltene Gemisch wird nun mit 30 ml Dichlormethan eluiert und mit 10 ml Wasser, 10ml0,ln-wässrigerNatriumhydroxidlösungund 15 ml Wasser gewaschen. Die hierbei erhaltene Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bis zu einem Verdampfungsrückstand eingeengt. Dieser wird in 3 ml Dichlormethan gelöst und über 20 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert. Beim Eluieren mit 5 bis 30 % Aceton enthaltendem Dichlormethan erhält man 0,10 g 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6,7-didehydro-PGFi,sec.-Butyl-ester. Der dünnschichtchromatographische RrWert bei Silicagel beträgt 0,53 in 30 % Aceton enthaltendem Dichlormethan nach Zusatz von 2 % Essigsäure. Das Massenspektrum des entsprechenden Trimethylsilylderivats zeigt einen hochauflösenden Peak bei 600. Die Kernresonanzspektralabsorptionen in Deuterochloroform liegen bei 7,27,5,84,5,4-5,75,5,15-5,4,3,55-4,34, 0,90 und 0,79 Ô.

M

Claims (2)

1. 643 839

   2

   PATENTANSPRÜCHE

   1. Prostacyclinanaloge der Formeln:

   i

   Ra

   Mn L

   oder worin bedeuten:

   Z, cis-CH=CH- oder -CH2CH2-;

   R8 ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxy- oder Hydroxy-methylrest;

   Yj (1) trans-CH=CH-,

   (2) cis-CH=CH-,

   (3) -CH,CH2- oder

   (4) -C=C-;

   Mj a-R5:ß-OH oder a-OH:ß-R5 mit R5 gleich Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

   L] a-R3:a-R4, a-R4:ß-R3 oder ein Gemisch aus a-R3:ß-R4 und a-R4: ß-R3, wobei R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder Fluor oder Methyl stehen und mit der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 lediglich dann für Fluor steht, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor darstellt;

   R7 (1) -(CH2)m-CH3 mit m gleich einer ganzen Zahl von 1 bis 5 ;

   (2) den Phenoxyrest;

   (3) einen Phenoxyrest, der durch 1,2 oder 3 Chlor- oder Fluoratome, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituenten von Alkyl verschieden sind;

   (4) den Phenylrest;

   (5) einen Phenylrest, der durch 1,2 oder 3 Chlor- oder Fluoratome, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituenten von Alkyl verschieden sind;

   (6) einen Phenylmethyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpro-pylrest; oder

   (7) einen Phenylmethyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpro-pylrest, der durch l,2oder3 Chlor-oder Fluoratome, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituenten von Alkyl verschieden sind,

   mit der weiteren Massgabe, dass R7 nur dann für einen Phenoxy-oder substituierten Phenoxyrest steht, wenn die Reste R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylreste darstellen;

   X] (1) -COORi, worin Ri ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in p-Stellung durch einen Rest der Formeln:

   (1) -nh-co-ri;

   (II) -CO-R26

   (iii) -o-co-r,7

   (IV) -CH=N-NH-CO-NH2,

   substituierten Phenylrest mit R25 gleich Methyl, Phenyl, Acet-amidophenyl oder Benzamidophenyl oder einem Rest der Formel -NH2, R2ö gleich Hydroxy, Methyl, Phenyl oder Methoxy oder einem Rest der Formel -NH2 und R27 gleich Phenyl oder Acetamidophenyl,

   oder ein pharmakologisch annehmbares Salz hiervon im Falle, dass R} für ein Wasserstoff steht, und

   (2) -COL4, worin L4 einen

   (a) Aminorest der Formel -NR21R22, in welcher R21 und R22 bedeuten: Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoff atomen, den Phenylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitrorest substituierten Phenylrest; einen Carboxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoff atomen, einen Carbamoylalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cyanoalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Acetylalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzoylalkylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4Kohlenstoffato-men oder Nitroreste substituierten Benzoylalkylrest, den Pyri-dylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Pyridylrest, einen Pyridylalkylrest mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, Hydroxy- oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Pyridylalkylrest, einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Dihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Trihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

   mit der weiteren Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste R2i und R22 von Wasserstoff oder Alkylrest verschieden ist;

   (b) ein Cycloaminorest, ausgewählt aus der folgenden Gruppe: Piperidino, Morpholino, Piperazino, Hexamethylenimino, Pyr-rolino oder 3,4-Didehydropiperidinyl oder einen durch 1 oder 2 Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen substituierten Pyrroli-dino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, Hexamethylenimino-, Pyrrolino- oder 3,4-Didehydropiperidinylrest;

   (c) Carbonylamino der Formel -NR23COR2i , worin R23 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R2i , mit Ausnahme von Wasserstoff, die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder

   (d) Sulfonylamino der Formel -NR23S02R2i, worin R21 mit Ausnahme des Wasserstoffatoms und R23 die unter (c) angegebene Bedeutung haben, darstellt.
2. 2. Prostacyclinanaloge gemäss Anspruch 1:9,11-Didesoxy-lla-hydroxymethyl-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-6,7-dide-hy dro-5, 9a-epoxy-PGF 1,

   9,ll-Didesoxy-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-6,7-didehydro-5,9a-epoxy-PGFj,

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   3

   643 839

   13,14-Didehydro-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-6,7-didehydro-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGFi,

   15-Methyl-13,14-didehydro-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-6,7-didehydro-5,9a-epoxy-9-desoy-PGF1, 16.16-Dimethyl-13,14-didehydro-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-6,7-didehydro-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGFi, 2,2-Difluor-15-methyl-13,14-didehydro-2,5-inter-o-phenylen-

   3.4-dinor-6,7-didehydro-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGF1( cis-13-2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-6,7-didehydro-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGFt,

   13,14-Dihydro-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-6,7-didehydro-5 ,9a-epoxy-9-desoxy-PGF],

   13,14-Dihydro-15-methyl-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-6,7-di-

   dehydro-5 ^a-epoxy-Ç-desoxy-PGF!,

   13,14-Dihydro-16,16-dimethyI-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-

   6,7-didehydro-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGFi,

   13,14-Dihydro-15,16,16-timethyl-2,5-inter-o-phenylen-3,4-

   dinor-ôJ-didehydro-S^a-epoxy-Ç-desoxy-PGF!,

   13,14-Dihydro-16,16-difluor-2,5-inter-o-phenylen-4,5-dinor-

   6,7-didehydro-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGFi,

   15-Methyl-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-6ß-PGIi

   2.5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-6ß-PGIi, 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-6ß-PGIi, Methylester, 17-Phenyl-3,4,18,19,20-pentanor-2,5-inter-o-phenylen-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGFj,

   16-Phenoxy-3,4,17,18,19,20-heptanor-2,5-inter-o-phenylen-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGFi,

   15-Methyl-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGFj,

   16,16-Difluor-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-de-soxy-PGFj,

   16,16-Difluor-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-de-soxy-PGFb

   16,16-Dimethyl-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGFj,

   2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGF!, Methylester,

   l^-Inter-o-phenylen-S^-dinor-S^a-epoxy^-desoxy-PGFi, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz, 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGF1, Adamantanaminsalz,

   2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGF1,

   17-Phenyl-3,4,18,19,20-pentanor-2,5-inter-o-phenylen-6,7-dide-hydro-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGFi;,

   16-Phenoxy-3,4,17,18,19,20-heptanor-2,5-inter-o-phenylen-6,7-didehydro-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGF i,

   2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-6,7-didehydro-5,9a-epoxy-9-de-soxy-PGFj, Amid,

   15-Methyl-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-6,7-didehydro-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGFj,

   16,16-Difluor-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-6,7-didehydro-5 ^a-epoxy^-desoxy-PGF!,

   16,16-Dimethyl-2,5-inter-o-phenylen-3,4-dinor-6,7-didehydro-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGFi,

   16-Phenoxy-3,4,17,18,19,20-heptanor-2,5-inter-o-phenylen-5,9a-epoxy-9-desoxy-PGF!,

   2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-6,7-didehydro-5,9a-epoxy-9-de-soxy-PGF!, Methylester,

   2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-6,7-didehydro-5,9a-epoxy-9-de-soxv-PGF], Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz, 2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-6,7-didehydro-5,9a-epoxy-9-de-soxy-PGF!, Adamantanaminsalz und

   2,5-Inter-o-phenylen-3,4-dinor-6,7-didehydro-5,9a-epoxy-9-de-soxy-PGFt.

   (PGIj) und 5,9a-Epoxy-9-desoxy-PGF1, insbesondere betrifft die Erfindung prostacyclinartige Verbindungen, deren Alkylen-kette zwischen den C-5- und C-2-Atomen durch eine Inter-o-phenylengruppe ersetzt und der Epoxysauerstoff an die C-5-5 Stellung gebunden ist.

   Prostacyclin stellt eine bei Säugetierarten endogen gebildete Verbindung dar. Sie ist strukturell und biosynthetisch zu den Prostaglandinen verwandt. Dem Prostacyclin kommt folgende Strukturformel:

   10 tCOOH

   0)

   20

   mit der angegebenen Kohlenstoffatomnumerierung zu. Dem 5,6-Dihydroprostacyclin kommt die Strukturformel:

   30

   35

   1C00H

   C»1

   ao

   40

   mit der angegebenen Kohlenstoffatomnumerierung zu. Dem 5,9a-Epoxy-9-desoxy-PGFia kommt die Strukturformel:

   COOH

   . On)

   55 mit der angegebenen Kohlenstoffatomnumerierung zu.

   Wie eine Betrachtung der Formeln I, II und III zeigt, stehen Prostacyclin, 5,6-Dihydroprostacyclin (PGI^, und 5,9a-Epoxy-9-desoxy-PGFl0t in struktureller Beziehung zu PGF2a, dem die Strukturformel:

   60 HO

   \

   65