DE2650366A1 - Antitumor - praeparat - Google Patents
Antitumor - praeparatInfo
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Description
PATENTANWÄLTE
DIpL-Ing. P. WIRTH - Dr. V, SCHMfED-KOWARZfK
Dipl.-lng. G. DANNENBERG Dr. P WEINHOLD ■ Dr. D. GUDEL
281134 TELEFON COSH)
287014
Case 'IPG-51B-135-IT-
6 FHANKFURTAM MAIKf
GR. ESCHENHEIMER 3TRASSE 39
1.11.1976 Wd/Pr.
TAIHO PHARMACEUTICAL C0MPAF5T
LIMITED
9, Kandatsukasa-cho 2-chome, Chiyoda-ku,
Tokyo -to / JAPAN
11 Antitumor - Präparat n
2 -
Die vorliegende Erfindung bezieht sich aui" eine Anti-Tumor«
Zusammensetzung, und zwar insbesondere auf eine Anti-Tumor~
Zusaminensetzung, welche ein 5-Fluoruracilder-ivat als Wirkstoffkomponente
enthält. ' :
Seit von Heidelberger et,al. entdeckt wurde, daß ^-Fluoruracil
transplantierte Tumore inhibiert (Cancer Research, Band 18, Seite 305, 1958, und Nature, Band 179, Seite 663, 1957),
ist diese Verbindung als Anti-Tumor-Mittel verwendet worden. Da 5-Fluoruracil jedoch stark toxisch ist, ist es manchmal unmöglich,
die Verbindung über eine längere Zeit hinweg zu verabreichen,
und dadurch die gewünschte; Heilwirkung zu erreichen,
Dies hat die folgende Ursache: Die Anti-I^ior-Zusammensetzung
soll selektiv verhindern, daß sich Tumorgewebe im lebenden
Körper mit abnorm hoher Wucherungsgeschwindigkeit entwickeln; wenn jedoch 5-Fluoruracil verabreicht wird, inhibiert dieses
auch relativ schnell wachsende Gewebe unter den normalen Geweben im lebenden Körper, wie z.B. die Gewebe des Marks, des
Verdauungskanals und dergleichen, was zu verminderter Immunität, Magen-Darm-Geschwüren, Leukopenie und verschiedenen anderen Nebenwirkungen
führt. Daher ist die Verbindung nicht zur Langzeitverabreichung geeignet und kann deshalb keine wirksame
Heilung bewirken. Um diesen Nachteil zu beseitigen, sind Forschungsarbeiten
mit 5-Fluoruracilderivaten im Hinblick auf
niedrige Toxizität und geringere Nebenwirkungen durchgeführt worden. 1968 entwickelten Giller et al. 1~(2~Tetra.hyärofuryl·)»
' 5-fluoruracil, welches in Zusammensetzung als Anti-Tumor-Komponente
wirksam ist und eine geringere Toxizität und geringere Inhibitionswirkung auf die Immunität als 5-Fluoruracil aufweist
(Britische Patentschrift 1 168 391). Es ist jedoch wünschenswert, daß die Anti-Tumor-Wirksamkeit der Anti-Tumor-Zusammensetzung
weiter verbessert und ihre Toxizität und andere Nebenwirkungen weiter vermindert werden.
709&29/0 890
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung einer Anti-Tumor-Zusammensetzung, welche eine noch bessere
Anti-Tumor-Wirksamkeit als die oben genannten bekannten AntiTumor-Zusammensetzungen aufweist und welche außerdem eine
geringere Toxizität und geringere Immunitätsinhibitionswirkung sowie weniger Nebenwirkungen als die bisher bekannten Zusammensetzungen aufweist und welche über längere Zeit hinweg
kontinuierlich verabreicht werden kann,-
Gegenstand der Erfindung ist eine Anti-Tumor-Zusammenaetzung,
die eine pharmakologisch wirksame Menge an. 1»3-Bis-(2-tetra«
hydrofuryl)-5-fluoruracil sowie einen Arzneimittelträger umfaßt, ■
C^_:} Forschungen haben ergeben, daß 153~Bis~(2-tetrahydro-·
furyl)-5-fluoruracil eine bessere Anti-Tumor-Wirksamkeit,
eine geringere Toxizität und weniger Nebenwirkungen als 1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil besitzt«
Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung 1, ;5~Bis~(2~tetra-'
hydrofuryl)-5-fluoruracii ist bereits bekannt und wird von
der Formel ■■'..·.
(i)
dargestellt, .
Die Verbindung liegt in Form von weißen Kristallen vor und
ist in Methanol, Äthanol, Aceton, Äther, Chloroform, Eisessig, Dimethylsulfoxyd usw. löslich j in Wasser, wässriger ... . Nit.^roh-=
lauget Xthylacetat, Chlorwasserstoffsäure usw. ist sie schwach
löslich. .-.'..-
709829/0890 . * "ORIGINAL INSPECTED
Die Wirkstoffkomponente der erfindungsgemäßen Anti-Tumor-Zusammensetzung
, nämlich 1,3-Bis- ( 2-tetrahydrofuryl) -5-fluoruracil,
wird beispielsweise hergestellt, indem 2,4-Bis-(tri~
methylsilyl)-5-fluoruracil in Anwesenheit einer Lewis~Säure
mit 2-Acyloxytetrahydrofuran umgesetzt wird. Die Reaktion wird
von der folgenden Gleichung dargestellt:
worin R = niederes Alkyl oder Phenyl ist«
Das 2,4-Bis~(trimethylsilyl)-5-fluoruracil (II) ist eine bekannte Verbindung und wird z.B. hergestellt, indem 5-Fluoruracil
mit einem Überschuß an Hexamethyldisilazan bei erhöhter Temperatur
umgesetzt wird und die Reaktionsmischung wrter einer
Stickstoff atmosphäre destilliert wird, um das nicht lungesetzte
Hexamethyldisilazan zu entfernen. Die erhaltene ölartige Substanz kann, so wie sie ist, als Ausgangsmaterial (II) .verwendet
werden, oder sie kann destilliert werden, ura 2,4-Bis~(tri~
methylsiXyl)-5-fluoruracil (II) abzutrennen. Das .andere Ausgangsmaterial, nämlich 2-Acyloxytetrahydrofuran (III) Ϋ ist
ebenfalls eine bekannte Verbindung und ist leicht erhältlich*
Im allgemeinen wird die Reaktion zwischen 2,4-Bis~(trimethylsilyl)-5-fluoruracil
(II) und 2-Acyloxytetrahydrofuran (III)
& ■ ... -
vorzugsweise unter Verwendung eines Überschusses der letztere»
Verbindung im Verhältnis zur ersten Verbindung vorgenommen. Genauer gesagt, werden vorzugsweise etwa 2t2 - A Mol der letzteren pro Mol der ersten Verbindung verwendet* Als Lewis-Säure
kann für die Reaktion jede bekannte Lewis-Säure verwendet '
709829/0890 - . oweiNAl inspected
werden, wie Zinn-IV-chlorid, Titant.etrachlor.ldj Sili.ciumtetrachlorid,
Antimonpentachlorid, Bortrifluorid-Äthyläther-Komplexverbindungen
usw., wobei Zinn~IV-chlorid besonders bevorzugt wird. Die Menge der zu verwendenden Lewis-Säure kann sehr
unterschiedlich sein. Vorteilhafterweise werden etwa 0,001 0,5
Mol der Säure pro Hol 2,4-Ei;:-(trii»e-tbylFilyl)-5-f3uoruracJl3.
verwendet. Es ist nicht zweckmäßig, eine hohe Menge der Lewis-Säure
zu verwenden, da die Säure sonst die Zersetzung des gewünschten Produkts fördert. Die Reaktion wird in einem nicht«
.- protonisekeEt ;.5 Lösungsmittel, wie Acetonitril, Nitromethan,
Dichlormethan, Dichloräthan, Toluol und dergleichen, durchgeführt, wovon Dichlormethan und Dichloräthan besonders geeignet
sind. Die Reaktion wird bei -50°C bis Zimmertemperatur durch**
geführt. Wenn eine relativ große Menge an Lewis-Säure verwendet wird, ist es vorteilhaft, die Reaktion bei einer niedrigeren
Temperatur vorzunehmen, um eine Zersetzung des gewünschten Produkts zu vermeiden. Gewöhnlich dauert die.Reaktion etwa 0,5
bis 10 Stunden. Das Fortschreiten der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt/ werden, beispielsweise
unter Verwendung von Silikagel als Absorptionsmittel und einer Chloroform-Äthanol-Mischung (5:1.). als Entwickler« Da man bei
der Reaktion eine kleine Menge an 1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
als Nebenprodukt erhält, wird das gewünschte Produkt beispielsweise nach dem folgenden Verfahren abgetrennt und*
gereinigt: die durch die Reaktion erhaltene Mischung wird mit einer wässrigen oder alkoholischen Lösung von Alkalimetall?- '. :··
hydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat oder von Ammoniak neutralisiert, und der Niederschlag wird abfiltriert«, Die organische
Phase, die durch Abtrennen der wässrigen Phase erhalten wird^
wird unter vermindertem Druck konzentriert der Rückstand wird, in Chloroform oder dergleichen gelöst, der Lösung wird eine
wässrige Alkalilösung zugegeben, und die Mischung wird geschüttelt, um das 1-(2-Tetrahydrofuryl) ~5-fluorurac.il in die
wässrige Phase zu bringen. Nachdem die wässrige Phase entfernt worden ist, wird die Chloroformphase mit Wasser gewaschen und
dann konzentriert, um rohe Kristalle zu erhalten. Durch Umkristallisieren aus Alkohol oder η-Hexan erhält man das gewünschte
1,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil in hoher
Ausbeute. ■
7098 29/0890 ORlQiNAL IMSPEGTED
Die erfindungsgemäße Anti-Tumor-Zusamraensetzung enthält eine
pharmakologisch wirksame Menge an 1,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluöruracil
und einen Arzneimittelträger*
Die erfindungsgemäße Anti-Tumor-Zusammensetzung kann in Form
von verschiedenen pharmazeutischen Präparaten .für verschiedene Verabreichungsarten vorliegen. Für die orale Verabreichung
sind Kapseln, Tabletten, Körner.und Sirup verfügbar. Präparate ^
für die nicht-orale Verabreichung umfassen Injektionslösungen,
Suppositorien usw. Für die lokale Verabreichung sind Salben
erhältlich. Im Hinblick auf die Einfachheit der Herstellung und die Lagerbeständigkeit werden die Zusammensetzungen vorzugsweise in Form von Kapseln, Suppositorien xmd Salben verwendet«.
Die Arzneimittel träger, die zur 'Herstellung von Präparaten für
die orale Verabreichung, wie Kapseln, Tabletten, Körnern, Sirup usw., geeignet sind, sind z.B. Laktose, Saccharose, Stärke,
Talkum, Magnesiumstearat, kristalline Zellulose, Methylzellulose,
Carboxymethylzellulose, Glyzerin, Natriumalginat, Gummi arabiciAin
usw. Die Wirkstoffmenge in den Präparaten zur oralen Verabreichung liegt vorzugsweise zwischen etwa 200 und 400 mg pro [
Dosierungseinheit. Geeignete Träger zur Herstellung von Suppositorien sind z.B. Kakaobutter, Witepsol~W35 (Fett, Ha*idelß~
name der Fa. Dynamit Nobel A.G.). Die Suppositorien enthalten vorzugsweise 500 - 1000 mg an Wirkstoff pro Stück. Die tägliche
Dosis bei oralen Präparaten, Suppositorien usw. für die systemische Verabreichung beträgt zweckmäßigerweise etwa 800 - ;: .-'\;
1.200 mg, berechnet auf der Basis der Wirkstoff komponente»
Beispiele für geeignete Träger für Salben für die lokale Verabreichung sind flüssiges Paraffin, Jgetylalkohol, weiße Vaseline,
Squalan, wässriges Lanolin, Cholesterin und ähnliche ölartige : und fettartige Materialien. Die Wirkstoffmenge in Salben
beträgt vorzugsweise etwa 5 - 10 Gew.-?6» , . * . -.;
709829/0 89 0
Es folgen ein Beispiel, welches die Herstellung von 1,3-Bis- ·
(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil veranschaulicht* Beispiele,
der erfindungsgemäßen Anti-Tumor-Zusammensetzungeri sowie die
Ergebnisse von biologischen V,rirksamke.itstestss Vielehen die
Präparate unterworfen wurden.
Herstellung von 1,3-Bis- (2-tetrahydrofuryl) -5-fluoruracil*
26,0 g 5-Fluoruracil und 38,7 g Hexamethyldisilazan werden
4 Stunden lang bei 150 - 16O°C gerührt. Die Reaktipnsmischung
wird unter einer Stickstoff atmosphäre bei einer Temperatur von
nicht mehr als 1000C und unter einem verminderten Druck von
20 um Hg destilliert, um den Überschuß an Hexamethyldisilazan
zu entfernen. Der ölartige Rückstand wird in 250 ml absolutem
Dichlormethan gelöst, der Lösung werden 0,5 g wasserfreies Zinn-IV-chlorid zugegeben, und danach werden der Mischung bei
-200C 59 g 2-Acetoxytetrahydrofuran tropfenweise zugegeben*
Die erhaltene Mischung wird 5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nach der Reaktion wird die Mischung mit einer Mischung
von Ammoniakwasser (30 Gew.-2ο) und Methanol (in einem Volumenverhältnis
von 1:1) neutralisiert, und der Niederschlag wird abfiltriert. Die organische Phase des Filtrats wird unter vermindertem
Druck konzentriert, der Rückstand wird in 500 ml Chloroform gelöst, eine wässrige Lösung von 10 Gew^-% Natriumcarbonat
wird der Lösung zugegeben, und die Mischung wird geschüttelt. Nachdem die wässrige Phase entfernt worden ist,. .
wird die Chloroformphase mit Wassor gewaschen und konzentriert^
um rohe Kristalle zu erhalten. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 48,7 g 1,3-Bi s~( 2-tetrahydrof uryl) ~5~
fluoruracil in Form von weißen Kristallen, Schmelzpunkt 105 ~
1080C. (Ausbeute: 90,1 Mol-90. ."
Elementaranalyse (für c-jpH15N2°4F^ r
| 00: | 5 | H | C | N | ,37 | |
| berechnet | 5 | V 94 | 53,33 | 10 | ,37 | |
| gefunden ( | f77 | 53,18 | 10 | |||
709 829/0890 onlQ^AL
Beispiel 1 ■
.6 g Magnesiumstearat und 44 g Laktose werden gründlich gerührt f
um eine gleichmäßige Mischung herzustellen j dieser werden dann
50 g Laktose und 100 g kristalline Zellulose zugegeben, und die Masse wird wieder gerührt. Der erhaltenen Mischung wird dann
feinteiliges 1,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5~fluoruracil (200 g)
beigemischt, um ein pulverförmiges Präparat zu erhalten« Mit dem Präparat werden Kapseln hergestellt, die je 400 mg des
pulverförmigen Präparats enthalten.
3 g Magnesiumstearat, 10 g Carboxymethylxellulosekalzlian und
50 g kristalline Zellulose werden gerührt, um eine gleichmäßige Mischung zu erhalten, welcher dann 200 g feinteiliges
1,3-Bis-(2~tetrahydrofuryl)~5-fluoruracil beigem,isclit werden.
/Vorrichtung
Aus der Mischung werden mit einer »slugging1!/Scheiben hergestellt,
die dann mit einem Oszillator, der mit einera Sieb Nr c
ausgestattet ist, granuliert v/erden, und die Körnchen werden mit einem Sieb Nr. 30 abgetrennt, wobei es sich um Siebe gemäß
der Spezifikation der Japanese Pharmacopoeia handelt. Den in dem Sieb verbliebenen Körnchen werden 3 g Magnesiumstearat
zugegeben, und aus der Mischung v/erden rohe Tabletten hergestellt, die je 266 mg wiegen. Die Tabletten können mit Zucker
oder mit einer dünnen Schicht überzogen werden*. ..
Beispiel 3 . . -.■".: "·. ·;- ·
1.400 g Witepsol-^¥35 werden geschmolzen, indem si ο auf 600C
erhitzt werden, und dann werden der geschmolzenen Masse 750 g feinteiliges 1,3-Bis-(2-Tetrahydrofuryl)-5"=fluoruracil in kleinen
Mengen zugegeben, um durch Rühren eine gleichmäßiges Mischung zu erhalten. Die Mischung wird dann auf 400C abgekühlt, und
ess wird eine bestimmte Menge in 10 Kunststoffbehälter gegeben..
Die Behälter werden durch einen Kühltank mit einer Temperatur
von 15 - 20°C geleitet, um den Inhalt in einen Feststoff umzuwandeln. Die Öffnung der Behälter wird verschlossen, um Suppositorien
herzustellen. ■ -··,
709829/0890
10Og flüssiges Paraffin, 50 g Cetylalkohol und 797 g Vaseline
■werden bei 80°C geschmolzen, und der geschmolzenen Mischung
werden dann unter gründlichem Rühren 3 g Cholesterin -und 50 g
feinteiliges 1,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl) -5-fluoruracil zugegeben.
Die erhaltene Mischung wird bei Zimmertemperatur· stehengelassen, und sobald sie sich auf eine geeignete Härte verfestigt
hat, wird sie in einen Behälter gegeben, \im eine Salbe
herzustellen, . . ;
Tests hinsichtlich der biologischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Anti-Tumor-Zusammensetzung.
1. Akuter Toxizitätstest mit 1 j3-Bis-(2~tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil.
Mäuse (Züchtung ddy, männlich, 5 Wochen alt) werden eine Woche lang ernährt, dann läßt man sie 15 Stunden hungern, und danach
verabreicht man ihnen die Verbindung unter Zwang auf oralem Wege
Nach der Verabreichung werden die Mäuse in. Kunststoffkäfige gegeben,
mit freiem Zugang zu kräftigem Futter und Wasser, und es werden die Todesfälle nach 3 Tagen, 1 Woche, 2 Wochen und
3 Wochen festgestellt. Der LD^g-Wert wird nach dem von Litchfield
und Wilcoxon entwickelten Verfahren errechnet« Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. Als Vergleichspräparat
wird 1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil verwendet.
T a b e 1 1 e 1
Zeit
1,3-Bis- (2-tetrahydro- 1» ( 2-Tetrahydrofuryl) ·
furvl)-5-flupruracil ^-fluoruracil
3 Tage 2.985 mg/kg 1.000 rag/kg
1 Woche 2.780 mg/kg 960 mg/kg
2 Wochen 2.664 mg/kg 900 mg/kg
3 Wochen 2.564 mg/kg 800 mg/kg
709829/08 90 Ö^iGIMAL INSPECTED
2. Anti-Tumor-¥irksamkeit von 1,3-Bis-(2~tetrahydrofuryl)-5~
fluoruracil .
Als transplantierbare Tumore wurden bei Mäusen "Ehrlich"-Karzinome
und Sarkome 180 und bei Ratten "Yoshida"-Sarkome und
AH 130 verwendet. Zellen des Tumors werden in einer Anzahl von
5 x 10 subkutan in die Leistengegend der Versuchstiere (10 pro
Gruppe) eingepflanzt. Beginnend 24 Stunden nach der"Transplantation, werden 121,5 mg/kg 1,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
oder 90 mg/kg (äquimolare Menge in Bezug auf die erste Verbindung) 1-(2-Tetrahydrofuryl)-5~fluoruracil, suspendiert
in einer wässrigen Lösung von 5 Gew.-% Gummi arabicum,
den Tieren einmal täglich an 7 aufeinanderfolgenden Tagen oral verabreicht. Die Wirkung der Verbindung wird aufgrund des
Gewichts des Tumors am 10. Tag nach der Transplantation bestimmt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 2-5 aufgeführt·
Tabelle '2. .
(Anti-Tumor-Wirksamkeit gegen MEhrlich"-Karzinome)
Verbindung ' Gewicht des Inhibition,
Tumors (g) %
1,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)- 0,26 + 0,06 J57
5-fluoruracil "" ■ - -.'■
1-(2-Tetraliydrofuryl)-5- . 0,37 ,+ 0,14 .
fluoruracil . .
(Vergleichspräparat) . .. .
Vergleichstier (kein Präparat) . 0,61 +0,08
70 9 8 2 9/0 89 0 ORIGINAL IMSFEGTED
(Anti-Tumor-Wirksamkeit gegen Sarkom 180}
| Verbindung | Gewicht des Tumors (g) |
0}10 | 0,33 | 0,35 | Inhibitioö. | . - · | -Sarkom) | • | - |
| 1,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5- fluoruracil |
0,51 i | 0,11 | 0,68 | 69 ' | Inhibition | Inhibition (%) |
|||
| 1-(2-Tetrahydrofuryl) -5- £luoruracil (Vergleichspräparat) |
0,36 * | 0,09 | 0,60. | 64 ' | 42 | 56 | |||
| Vergleichstier (kein Präparat) | 1,00 + | 22 | |||||||
| T a b e 1 | 1 e 4 | 'Yoshida» | ftH-130) | ||||||
| • (Anti-Tumor-Wirksamkeit | gegen ' | Gewicht des Tumors (g) |
Gewicht des Tumors (g) |
||||||
| Verbindung | 2,59 + | 0,92 + | |||||||
| T,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)- S-f'luoruracil |
3,48 + | ||||||||
| 1-(2-Tetrahydrofuryl)-5- fluoruracil (Vergleichspräparat) |
4,48 +- | ||||||||
| Vergleichstier (kein Präparat) | 1 e _J> | ||||||||
| T a b e 1 | • gegen j | ||||||||
| (Anti-Tumor-Wirksamkeit | |||||||||
| Verbindung | |||||||||
| 1., 3-Bis- ( 2-tetrahydr of uryl) - 5-fluoruracil |
1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-
fluoruracil .
(Vergleichspräparat) 1,11 +, 0,17 47
Vergleichstier (kein Präparat) 2,10+0,50 ~
709829/0890
3. Inhibitionswirkung von 1,3-BIs-(2-tetrahyärofuryl)-5-fluoruracil
auf die Zellenimmunität, bestimmt nach, de?
verzögerten vMAntireaktiOEiM.
Eine vorbestimmte Menge einer/Xt-hanollösung . .
Picrylchlorid wird zwecks Sensibilisierung auf die rasierten Abdomen von Mäusen gegeben. 6 Tage nach dem ersten Tag der
Sensibilisierung werden den Tieren täglich 121*5" mg/kg
1,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil bzw. 90 mg/kg
(äquimolare Menge im Verhältnis zu der ersten Verbindung) 1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluorurac.il in Form einer 5 %-igeri
wässrigen Lösung von Gummi arabicum verabreicht» Am 7« Tag nach
der Sensibilisierung wird auf die Innenseite beider Ohren eines {jeden Tieres eine 1 %-lge (Gew.-%) Olivenöllösung von Plcrylchlorid
aufgetragen, um eine verzögerte "Antireaktion" hervorzurufen.
24 Stunden später wird die durch, die Reaktion hervorgerufene Dicke des Ohres gemess en, um den Prozentsatz der
Immunitätsinhibition zu berechnen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 aufgeführt. ' '
Verbindung
Dicke des Öhres
3)
1,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)
5-fluoruracil
1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil..
(Vergleichspräparat)
(Vergleichspräparat)
21,9 +
19,9 ± 4,2
Vergleichstier (kein Präparat) 27,2
•f 4.4
Inhibiticn. %
27
709829/08 9 0
ORIGINAL INSPECTED
4Y
4. Veränderungen der Konzentration von 5-Fluoruracil im Blut
en
und im Krebszellkgewebe nach Verstreichen einer gewissen Zeit
nach Verabreichung von 1,3-Bis-(S-totrahydrofuryl) -^-.fluoruracil
an von Krebs befallene Rattent ■
Zellen des Tumors AH-130 v/er-derj-j-u. einer Anzahl von .5 >i 10
: Xcnselhohle der
in die .-. ■·, .(fegend der/Versuchstiere (3 Tiere pro Gruppe)
subkutan eingepflanzt. Eine Woche nach der- Transplantation:
wird jedem Tier.1 m-Mol/kg 1,3-Bis-(2-tetrahydrofiaryl)~5-fluoruracil
bzw. 1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil als wässrige
Suspension oral verabreicht. Die Konzentration von 5-Fluoruracil
* en
im Blut und in dem Krebszel^/gewebs der Tiere wird 1,2, 4, 8
und 12 Stunden nach Verabreichung gemessen« 3)ie Erge"brj,isse sind
in Tabelle 7 und 8 aufgeführt. '■ ;
Tabelle 7
;
}
(Veränderungen der Konzentration von ^-Fluoruracil
im Blut) ■ . ;
Verbindung
Verstrichene Zeit
1,3-Bis-(2-tetrahydrof
uryl)-5-fluoruracil
1 Std.. 2 Std. 4 Std. 8. Std. 12. Std.
5,88 5,08 2,65 0,57 0,20
1-(2-Tetrahydrofuryl) ·
5-fluoruracil
bis 0,20 0,30 0,20 0*08 0,04
(Einheitj pg/ml)
709829/0890
ORiQi^AL INSPECTED
■-*<r-- 265036B
Tabelle 8 . '
(Veränderungen der Konzentration yon 5"Fluör\).racil
8Π..'
im KrebszeXygBwebe)
Ver-ßtr-ichene Zeit
Verbindung 1 Std. 2 Std. 4.Std. 8 Std. 12 Std«
1,3-Bis~(2-tetrahydro- . !
£uryl)-5-fluoruracil 8,93 7f53 7,53 5, AO 2,13
1-(2-Tetrahydrofuryl)- Ms zu Ms zu
5-fluoruracil 0,20 O5 35 O.,35 0,3A 0,20
'■ ■ (Einheitϊ
Die Ergebnisse der mit der erfindungsgemäßen Anti-Tumor-Zusammensetzung
durchgeführten biologischen Wirksamkeitstests lassen die folgenden Vorteile im Vergleich zu der bekannten
Anti-Tumor-Zusammensetzung, welche 1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
als ¥irkstoff enthält, erkennen: Die vorliegende
Zusammensetzung besitzt eine hervorragende Anti-^umor-Virksam-=
keit, welche 1- bis 2-mal so hoch ist wie die der herkömmlichen
auch. ;
Zusammensetzung, we.nn_ ydxe Wirkung mit der Art des für den
Versuch verwendeten Tumors schwankt. Sie besitzt eine geringere
Inhibitionswirkung auf die Zelleriimrnunität und nur etwa 1/3
der akuten Toxizität der herkömmlichen Zusammensetzung. Außerdem
ist die Konzentration von 5-Fluoruracil, die über längere Zeit
hinweg durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung im Blut und
in dem Krebszellkgewebe der Versuchstiere aufrechterhalten wird,
etwa 10- bis 20-mal so hoch wie bei der herkömmlichen Zusammensetzung. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist der bisher
verwendeten Zusammensetzung also weitaus überlegen«
709829/0890 ^RJQlNAC INSPECTED
Claims (4)
1. Anti-Tumor-Zusammensetzung, "dadurch gekennzeichnet, daß
sie eine pharmakologisch v/irksame Menge an 1, jS-Bis-C^-t
hydrofuryl^lp-fluo.ruracil sowie einen Arzneimittelträger
umfaßt.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur oralen Verabreichung,
dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 200 - 400 mg 1,3*-Bis~(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorurac.il pro Dosierungseinheit enthält. ■ ■
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 in Form eines Suppositor;luraör
dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 500 - 1000 mg ' ;
1,3-Bis-(2-tetrahydro.furyl)-5"fluoruracil enthält,
4. Zusammensetzung nach Anspruch 1 in Form einer Salbe»
dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 5-10 Gew.-^S
1,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracll enthält«
709829/0890
INSPECTED
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